ДИПЕПТИДНЫЕ МИМЕТИКИ НЕЙРОТРОФИНОВ NGF И BDNF Российский патент 2011 года по МПК C07K5/62 C07K5/68 C07K5/72 A61K38/05 A61P25/28 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям, обладающим агонистической или антагонистической активностью нейротрофинов NGF и BDNF и представляющим собой мономерные или димерные замещенные дипептиды, которые являются аналогами экспонированных наружу участков петель 1 или 4 этих нейротрофинов, близких к бета-изгибам этих петель или совпадающих с ними. Заявляемые соединения обладают нейропротективной и дифференцирующей активностями на клеточных моделях, увеличивают концентрацию фосфорилированной формы тирозинкиназы А и белков теплового шока Hsp32 и Hsp70 в концентрациях 10^-5-10^-9 М. Они также обладают нейропротективной, антипаркинсонической, противоинсультной, антиишемической, антидепрессивной, антиамнестической активностями на животных моделях и проявляют активность на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера. Эффекты in vivo заявляемые соединения проявляют в интервале доз 0,01-10 мг/кг при внутрибрюшинном введении. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 32 ил., 23 табл.

1. Соединения общей формулы (R-CH₂-CO-A-B-NH-R')n (I), где А и В - аминокислотные остатки дипептидной последовательности АВ, в которой
А представляет собой Glu, В представляет собой Lys, или
А представляет собой Lys, В представляет собой Glu, или
А представляет собой Gly, В представляет собой Lys, или
А представляет собой Ser, В представляет собой Lys, или
А представляет собой Asp, В представляет собой Ser, или
А представляет собой Lys, В представляет собой Lys, или
А представляет собой Met, В представляет собой Ser, или
А представляет собой Asp, В представляет собой Met и,
когда n=1, соединения представляют собой мономерные замещенные дипептиды,
где R выбирают из -H, НО(O)С-СН₂-, NH₂-(СН₂)₄-, и R' представляет собой -Н, -(СН₂)₃-СООН; и,
когда n=2, соединения представляют собой димеры, в которых мономерные дипептиды связаны спейсером -R-R- или спейсером -R'-R'-, и
где R выбирают из -Н, HO(O)C-CH₂-, HO-CH₂-, NH₂-(CH₂)₄-,
R' выбирают из -(CH₂)_m-, где m=1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5, или -(CH₂)₅-NH-C(O)-(СН₂)_3/2-;
или R представляет собой -(СН₂)₂- и R' представляет собой -(СН₂)₃-СООН.

2. Соединение по п.1, где R=HO(O)C-CH₂-; A=Glu; B=Lys; R'=H, n=1.

3. Соединения по п.1, где R=HO(O)C-CH₂-; A=Glu; B=Lys; R'=-(CH₂)_m-; m=1, или 1,5, или 2, или 2, 5, или 3; n=2.

4. Соединение по п.1, где R=HO(O)C-CH₂-; A=Glu; B=Lys; R'=-(CH₂)₅-NH-С(O)-(СН₂)_3/2-; n=2.

5. Соединение по п.1, где R=H; A=Lys; B=Glu; R'=H; n=1.

6. Соединение по п.1, где R=H; A=Lys; B=Glu; R'=-(СН₂)₃-; n=2.

7. Соединение по п.1, где R=NH₂-(CH₂)₄-; A=Lys; B=Glu; R=H; n=1.

8. Соединение по п.1, где R=NH₂-(CH₂)₄-; A=Lys; B=Glu; R'=-(СН₂)₃-; n=2.

9. Соединение по п.1, где R=H; A=Gly; B=Lys; R'=-(СН₂)₃-СООН; n=1.

10. Соединение по п.1, где R=-(CH₂)₂-; A=Gly; B=Lys; R'=-(СН₂)₃-СООН; n=2.

11. Соединение по п.1, где R=HO(O)C-CH₂-; A=Ser; B=Lys; R'=H; n=1.

12. Соединение по п.1, где R=HO(O)C-CH₂-; A=Ser; B=Lys; R'=-(СН₂)₃-; n=2.

13. Соединение по п.1, где R=HO-CH₂-; A=Lys; B=Lys; R'=-(СН₂)-3-; n=2.

14. Соединение по п.1, где R=H; A=Asp; B=Ser; R'=H; n=1.

15. Соединение по п.1, где R=HO(O)C-CH₂-; A=Met; B=Ser; R'=H; n=1.

16. Соединение по п.1, где R=HO(O)C-CH₂-; A=Met; B=Ser; R'=-(CH₂)_7/2-; n=2.

17. Способ лечения ишемических и геморрагических инсультов введением эффективного количества соединения по п.3, где m=3.

18. Способ лечения болезни Паркинсона введением эффективного количества соединения по п.3, где m=3.

19. Способ лечения болезни Альцгеймера введением эффективного количества соединения по п.3, где m=3.

20. Способ лечения депрессии введением эффективного количества соединения по п.12.