Способ получения N-замещенных 5-бензоил-2-имино-4-тиазолинов Российский патент 2024 года по МПК C07D277/40 

Изобретение относится к способу получения N-замещенных 5-бензоил-2-имино-4-тиазолинов общей формулы 1:

где Ar = фенил или замещенный фенил, являющихся промежуточными продуктами в синтезе различных биологически активных соединений и потенциальными биологически активными соединениями [G.Wu, X. L. Qiu, L. Zhou, J. Zhu, R. Chamberlin, J. Lau, P. L. Chen,W. H. Lee, Cancer Res. 2008, 68, 8393; M. Tomizawa, S. Kagabu, I. Ohno, K. A. Durkin, J. E. Casida, J. Med. Chem. 2008, 51, 4213; T. Shimamura, J. Shibata, H. Kurihara, T. Mita, S. Otsuki, T. Sagara, H. Hirai, Y. Iwasawa, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3751; J. R. Lewis, Nat. Prod. Rep.1999, 16, 389; Alvarez, G., Perdomo, C, Coronel, C, Aguilera, E., Varela, J., Aparicio, G., Zolessi, F. R., Cabrera, N., Vega, C, Rolon, Molecules, 2017, 22(5), 709].

Известен способ получения N-замещенных 5-ацил-2-имино-4-тиазолинов окислительным тиоцианированием енаминокетонов 2 [Yuan L., Liu J., Huang К., Wang S., Jin Y., Lin J. // J. Org. Chem. 2022. Vol.87. N 14. P. 9171. doi: 10.1021/acs.joc.2c00918] с последующим аммонолизом:

Недостатком данного способа является необходимость предварительного получения енаминокетона 2, атом-неэкономичность, использование относительно дорогого (диацетоксийод)бензола как окислителя, многостадийность синтеза, необходимость тщательного соблюдения условий синтеза на стадии аммонолиза.

Известен способ получения N-арил-5-ацетил-4-метил-2-имино-4-тиазолинов окислительным тиоцианированием енамина ацетилацетона 3 [Matsui D., Tammori S. // J. Heterocycl. Chem. 2022. Vol.59. N 9. P. 1591. doi: 10.1002/jhet.4492] с последующей щелочной обработкой образующегося а-(родано)енаминокетона 4:

Недостатком данного способа является необходимость предварительного получения енаминокетона 3, атом-неэкономность, использование относительно дорогого (диацетоксийод)бензола как окислителя, использование экзотического и относительно дорогого трифторэтанола как растворителя.

Известен способ получения замещенных 5-ацил-2-имино-4-тиазолинов в ходе конвергентного процесса, включающего реакцию терминальных ацетиленов с серой в присутствии бутилата лития, и введение полученного этинилтиолата лития в реакцию с продуктом взаимодействия хлорангидридов карбоновых кислот с карбодиимидами [Wang Y., Zhang W.X., Wang Z., Xi Z. //Angew. Chem., Int. Ed. 2011. Vol.50. N 35. P. 8122. doi: 10.1002/anie.201101948]:

Недостатком данного способа является многостадийность процесса, необходимость работы в абсолютированных растворителях, использование пирофорного, дорогого и легко гидролизуемого бутиллития как сильного основания для активации терминального ацетилена, использование относительно дорогих карбодимидов как исходных реагентов. К недостаткам процесса также можно отнести длительность синтеза, а также ограниченную вариабельность продуктов.

Известен способ получения замещенных 5-ацил-4-фенил-2-(N-фенилтиокарбамоилимино)-4-тиазолинов реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения ацетиленовых кетонов 6 к 3-фениламино-5-фенилимино-1,2,4-дитиазолу 5 в этаноле или толуоле при нагревании [Глотова Т.Е., Дворко М.Ю., Албанов А.И., Кажева О.Н., Шилов Г.В., Дьяченко О.А. // ЖОрХ. 2008. Т. 44. №10. С.1554; Glotova Т.Е., Dvorko M.Y., Albanov A.I., Kazheva O.N., Shilov G.V., D'yachenko O.A. // Russ. J. Org. Chem. 2008. Vol.44. N 10. P. 1532. doi: 10.1134/S1070428008100230.]:

Недостатком данного способа является ограниченная вариабельность целевых иминотиазолинов, побочное образование производных бензотиазола 7. Кроме того, ацетиленовые кетоны 6 необходимо предварительно получать по реакции Йоцича, исходя из (фенилэтинил)магнийгалогенида и хлорангидридов карбоновых кислот с использованием абсолютированного диэтилового эфира. Недостатком также является необходимость предварительного получения 3-фениламино-5-фенилимино-1,2,4-дитиазола 5 через окисление 1,5-дифенил-2,4-дитиобиурета.

Наиболее близким аналогом (прототипом) к предлагаемому техническому решению является способ получения N-замещенных 5-бензоил-2-имино-4-тиазолинов общей формулы 1 взаимодействием легко доступного тиоцианатоацетофенона 8 с N,N'-диарилформамидинами 9 в ксилоле при нагревании (160°С) в течение 1 часа [Grothaus С.Е., Dains F.B. On the reactions of certain methylene hydrogen derivatives containing cyanide, thio-cyanate or sulfinate radicals // Journal of the American Chemical Society. 1936. Vol.58. №. 8. P. 1334-1336, doi: 10.1021/ja01299a006]:

Недостатками данного способа являются необходимость предварительного получения N,N'-диарилформамидинов (например, реакцией ароматических аминов с триэтилортоформиатом при 180°С [Roberts R. М. The reaction of diary Iformamidines with ethyl malonate // The Journal of Organic Chemistry. 1949. Vol.14. N 2. P. 277-284. https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jo01154a013], а также относительная продолжительность синтеза и использование токсичного ксилола, как растворителя. Процесс не является атом-эффективным, поскольку на образование продукта расходуется только один из анилиновых фрагментов N,N'-диарилформамидина, второй фрагмент теряется при образовании побочного продукта - ароматического амина. Кроме того, в оригинальной работе 1936 г. [Grothaus С.Е., Dains F.B. On the reactions of certain methylene hydrogen derivatives containing cyanide, thiocyanate or sulfinate radicals // Journal of the American Chemical Society. 1936. Vol.58. №. 8. P. 1334-1336. https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/ja01299a006] не приведены выходы и спектральные данные, что мешает оценить эффективность процесса и чистоту полученных продуктов.

Задачей изобретения является усовершенствование способа получения N-замещенных 5-бензоил-2-имино-4-тиазолинов 1.

Техническим результатом предлагаемого способа является сокращение числа стадий синтеза, сокращение времени протекания реакции и увеличение эффективности синтеза за счет минимизации потерь ароматических аминов в виде побочных продуктов.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается путем нагревания при 150°С тиоцианатоацетофенона 8 с триэтилортоформиатом НС(OEt)₃ и эквивалентным количеством ароматического амина в отсутствие растворителя в течение 20 минут. При этом сокращается число стадий для получения N-замещенных 5-бензоил-2-имино-4-тиазолинов 1, так как отсутствует необходимость предварительного получения N,N'-диарилформамидинов 9. Реакция протекает без добавления растворителя, поскольку реагент HC(OEt)₃ хорошо растворяет в себе как тиоцианатоацетофенон 8, так и исходный ароматический амин ArNH₂. Единственным образующимся побочным продуктом является безопасный этанол:

где Ar = фенил или замещенный фенил.

Повышение температуры выше указанного значения не дает значимого повышения выхода целевых продуктов, но приводит к осмолению реакционной массы. Время синтеза контролируется по конверсии исходных реагентов методом тонкослойной хроматографии, при этом уменьшение времени имеет следствием неполную конверсию, тогда как увеличение времени не приводит к увеличению выходов N-замещенных 5-бензоил-2-имино-4-тиазолинов 1.

Общими признаками предлагаемого способа и прототипа являются:

- использование тиоцианатоацетофенона в качестве исходного соединения;

- проведение реакции при нагревании. Отличительными признаками являются:

- однореакторность процесса, основанная на одновременном введении в реакцию тиоцианатоацетофенона, ароматического амина и триэтилортоформиата;

- отсутствие образования ароматического амина как побочного продукта процесса;

- проведение реакции в отсутствие растворителя;

- сокращение времени протекания реакции.

Пример 1. Получение 5-бензоил-2-имино-3-фенилтиазолина (1а).

Суспензию 0.5 г (2.82 ммоль) тиоцианатоацетофенона 8 в 0.7 мл (4.2 ммоль) триэтилортоформиата нагревают при перемешивании до 70°С до гомогенизации, после чего добавляют 0.26 мл (2.82 ммоль) анилина. Полученный раствор перемешивают 20 минут при 150°С (контроль по ТСХ по расходу исходных реагентов). Выпавший при охлаждении оранжевый порошок отфильтровывают, промывают охлажденным водным спиртом, высушивают при 50°С и перекристаллизовывают. Выход 0.41 г (51%) после перекристаллизации из н-BuOH, т.пл. 243-245°С. ИК-спектр, v, см^-1: 3115 сл (N-H); 1612 с, ш (С=С-С=О, C=N). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ_Н, м.д.: 7.05-7.09 м (1Н, H⁴-Ph), 7.35-7.39 м (2Н, Н³ H⁵Ph), 7.53-7.56 м (2Н, Н³ Н⁵ Bz), 7.62-7.66 м (3Н, Н² Н⁶ Ph, Н⁴ Bz), 7.80 д (2Н, Н² Н⁶ Bz, J 7.2 Гц), 7.89 с (1Н, Н⁴), 11.04 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ (DMSO-d₆), δ_С, м. д.: 118.4* (С²Н С^бН Ph), 123.2* (С⁴Н Ph), 127.9 (С⁵), 128.5* (С²Н С^бН Bz), 128.8* (С³Н С⁵Н Bz), 129.2* (С³Н С⁵Н Ph), 132.2* (С⁴Н Bz), 137.8 (С¹ Bz), 139.8 (C¹Ph), 149.7* (С⁴Н), 169.1 (C=NH), 185.9 (С=O). *Здесь и далее - сигналы в противофазе. Найдено, %: С, 68.46; Н, 4.43; N, 9.92. C₁₆H₁₂N₂OS (М 280.34). Вычислено, %: С, 68.55; Н, 4.31; N, 9.99. Т_пл=242-247°С

Пример 2. Получение 5-бензоил-2-имино-3-(4-метилфенил)тиазолина (1б).

Суспензию 0.5 г (2.82 ммоль) тиоцианатоацетофенона 8 в 0.7 мл (4.2 ммоль) триэтилортоформиата нагревают при перемешивании до 70°С до гомогенизации, после чего добавляют 2.82 ммоль пара-то луидина. Полученный раствор перемешивают 20 минут при 150°С (контроль по ТСХ по расходу исходных реагентов). Выпавший при охлаждении оранжевый порошок отфильтровывают, промывают охлажденным водным спиртом, высушивают при 50°С и перекристаллизовывают. Выход 0.43 г (52%) после перекристаллизации из н-BuOH, т.пл. 240-242°С. ИК-спектр, v, см^-1: 3060, 3185 сл (N-H); 1608 с, ш (С=С-С=О, C=N). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ_Н; м.д.: 2.27 с (3Н, СН₃), 7.20 д (2Н, Н³ Н⁵ Ar, J 8.3 Гц), 7.51-7.56 м (4Н, Н-Ar), 7.61-7.65 м (1Н, Н⁴ Bz), 7.77-7.79 м (2Н, Н² Н⁶ Bz), 7.87 с (1Н, Н⁴), 10.96 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ (DMSO-d₆), δ_С, м. д.: 20.5* (Me), 118.6* (С²Н С^бН Ar), 127.6 (С⁵), 128.4* (С²Н С^бН Bz), 128.7* (С³Н С⁵Н Bz), 129.6* (С³Н С⁵Н Ar), 132.1* (C⁴HBz), 132.4 (С⁴-Ме), 137.3 (С¹ Bz), 137.9 (C¹Ph), 149.9* (С⁴Н), 169.4 (C=NH), 185.8 (С=O). Найдено, %: С, 69.27; Н, 4.86; N, 9.48. C₁₇H₁₄N₂OS (М 294.37). Вычислено, %: С, 69.36; Н, 4.79; N, 9.52.

Пример 3. Получение 5-бензоил-2-имино-3-(4-иодфенил)тиазолина (1в).

Суспензию 0.5 г (2.82 ммоль) тиоцианатоацетофенона 8 в 0.7 мл (4.2 ммоль) триэтилортоформиата нагревают при перемешивании до 70°С до гомогенизации, после чего добавляют 2.82 ммоль 4-иоданилина. Полученный раствор перемешивают 20 минут при 150°С (контроль по ТСХ по расходу исходных реагентов). Выпавший при охлаждении оранжевый порошок отфильтровывают, промывают охлажденным водным спиртом, высушивают при 50°С и перекристаллизовывают. Выход 0.36 г (43%) после перекристаллизации из н-BuOH. Т.пл. 247-249°С. ИК-спектр, v, см^-1: 3115 сл (N-H); 1614 с, ш (С=С-С=О, C=N). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ_Н, м.д.: 7.50-7.56 м (4Н, Н-Ar), 7.63-7.70 м (3Н, H-Ph), 7.80 д (2Н, Н²Н^б Bz, ³J 8.2 Гц), 7.90 с (1Н, Н⁴), 11.12 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ (DMSO-d₆), δ_C, м. д.: 86.3 (C-I), 120.4* (С²Н С⁶Н Ar), 128.0 (С⁵), 128.5* (С²Н С⁶Н Bz), 128.8* (С³Н С⁵Н Bz), 132.3* (С⁴Н Bz), 137.7 (С¹ Bz), 137.8* (С³Н С⁵Н Ar), 139.6 (С¹ Ar), 149.4* (С⁴Н), 168.5 (C=NH), 186.0 (С=O). Найдено, %: С, 47.16; Н, 2.95; N, 6.84. C₁₆H₁₁IN₂OS (М 406.24). Вычислено, %: С, 47.30; Н, 2.73; N, 6.90.

Как видно из приведенных примеров конкретного выполнения, время синтеза N-замещенных 5-бензоил-2-имино-4-тиазолинов 1 сокращается, а эффективность, препаративная легкость выполнения и безопасность процесса улучшаются при одновременном введении в реакцию тиоцианатоацетофенона, ароматического амина и триэтилортоформиата без введения дополнительных катализаторов и растворителей.

На основании изложенного следует вывод, что предлагаемое техническое решение является новым, обладает отличительными признаками и может быть масштабировано для использования в тонком органическом синтезе.

Изобретение относится к способу получения N-замещенных 5-бензоил-2-имино-4-тиазолинов общей формулы 1, где Ar = фенил или замещенный фенил, которые являются интермедиатами в синтезе биологически активных молекул различного спектра действия. Способ включает использование тиоцианатоацетофенона в качестве исходного соединения и характеризуется тем, что тиоцианатоацетофенон, ароматический амин и триэтилортоформиат вводят в реакцию одновременно при перемешивании в течение 20 мин при 150°С. Предлагаемый способ позволяет сократить время реакции и число стадий процесса. 3 пр.

Способ получения N-замещенных 5-бензоил-2-имино-4-тиазолинов общей формулы 1

,

где Ar = фенил или замещенный фенил, включающий использование тиоцианатоацетофенона в качестве исходного соединения, отличающийся тем, что тиоцианатоацетофенон, ароматический амин и триэтилортоформиат вводят в реакцию одновременно при перемешивании в течение 20 мин при 150°С.