Способ получения 5-арил-4-тиоксо-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиридо[3,2-e][1,3]тиазин-7(8H)-онов Российский патент 2024 года по МПК C07D513/04 

Изобретение относится к способу получения 5-арил-4-тиоксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиридо[3,2-е][1,3]тиазин-7(8Н)-онов общей формулы 1:

где R = ароматический заместитель, являющихся:

- перспективными промежуточными продуктами в синтезе различных гетероциклических соединений [Murai, Т. (Ed.). (2019). Chemistry of Thioamides (Vol. 1). Singapore: Springer; Jagodzinski T.S. Thioamides as useful synthons in the synthesis of heterocycles // Chemical reviews. - 2003. - Vol. 103. - №.1. - P. 197-228. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/cr0200015]

- потенциальными анти-ВИЧ агентами [H. Chen, L. Hao, M. Zhu, Т. Yang, S. Wei, Z. Qin, P. Zhang, X. Li. Synthesis of bi-/tricyclic azasugars fused thiazinan-4-one and their HIV-RT inhibitory activity // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2014. - Vol. 24. - №15. - P. 3426-3429. https://doi.org/10.1016/j.bmc1.2014.05.079],

- потенциальными антипаразитными средствами [Silverberg LJ, Mal TK, Pacheco CN, Povelones ML, Malfara MF, Lagalante AF, OlsenMA, Yennawar HP, Sobhi HF, Baney KR, Bozeman RL, Eroh CS, Fleming MJ, Garcia TL, Gregory CL, Hahn JE, Hatter AM, Johns LL, Klinger TL, Li JJ, Menig AJ, Muench GC, Ramirez ME, Reilly J, Sacco N, Sheidy AM, Stoner MM, Thompson EN, Yazdani SF. Т3Р-Promoted Synthesis of a Series of 2-Aryl-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,3]thiazin-4-ones and Their Activity against the Kinetoplastid Parasite Trypanosoma brucei//Molecules. 2021, Vol. 26(20), paper 6099. doi: 10.3390/molecules26206099],

- потенциальными противосудорожными препаратами [Hiroshi I., Jun-Ichi Sh., Tomoyuki Y., Kazushige O., Hiroshi Y., Kota K., Shuichi S. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2015, 23, 1788-1799. doi 10.1016/j.bmc.2015.02.033],

- потенциальными противоопухолевыми агентами [Kapil A., Pooja Т., Jyoti S. // RSC Adv. 2014. Vol. 4. P. 3060-3064. doi 10.1039/C3RA43908A; Hamama W.S., Waly M.A., El-Hawary I.I., Zoorob H.H. // J. Heterocyclic Chem. 2016. Vol.53. P. 953 - 957. doi 10.1002/jhet.l631].

В литературе к настоящему времени описано несколько способов построения гетероциклической системы пиридо[3,2-е][1,3]тиазина.

Известен способ получения пиридо[3,2-е][1,3]тиазинов реакцией изатиниминов с 2-меркаптоникотиновой кислотой 2 в условиях активации микроволновым облучением мощностью 640 Вт в расплаве, согласно Схеме 1 [Dandia, А.; Arya, K.; Sati, М.; Gautam, S. Microwave assisted green chemical synthesis of novel spiro[indole-pyrido thiazines]: A system reluctant to be formed under thermal conditions // Tetrahedron. 2004. Vol. 60, P. 5253-5258. doi 10.1016/j.tet.2004.04.018]:

Недостатком данного способа является проведение реакции в относительно жестких условиях (в расплаве при микроволновом облучении), применимость подхода только к относительно активным субстратам (изатинимин), необходимость использования специального оборудования (микроволновый реактор), необходимость предварительного генерирования изатиниминов, а также относительная труднодоступность 2-меркаптоникотиновой кислоты.

Известен способ получения пиридо[3,2-е][1,3]тиазинов реакцией изатина, ароматических аминов с 2-меркаптоникотиновой кислотой 2 в условиях кислотного катализа ионной жидкостью ([MIM]⁺BF₄^-) на цеолитовой подложке ZSM-5 в присутствии воды при ультразвуковом облучении при 95°С [Arya, K.; Diwan Rawata, S.; Sasaib, H. Zeolite supported Brønsted-acid ionic liquids: An eco approach for synthesis of spiro[indole-pyrido[3,2-e]thiazine] in water under ultrasonication // Green Chem. 2012, 14, P. 1956-1963. doi 10.1039/C2GC35168D]:

Недостатком данного способа является использование экзотического и дорогого катализатора ZSM-5-([MIM]⁺BF₄^-), применимость подхода только к относительно активным карбонильным субстратам (изатины), необходимость использования специального оборудования, а также относительная трудно доступность 2-меркаптоникотиновой кислоты.

Известен способ получения пиридо[3,2-е][1,3]тиазинов реакцией ароматических альдегидов и ароматических аминов с 2-меркаптоникотиновой кислотой 2 в условиях катализа 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-трикосатрифосфоринан-2,4,6-триоксидом (циклическим ангидридом 1-пропилфосфоновой кислоты) при 20°С в 2-метилтетрагидрофуране в присутствии пиридина [Silverberg LJ, Mal ТК, Pacheco CN, Povelones ML, Malfara MF, Lagalante AF, Olsen MA, Yennawar HP, Sobhi HF, Baney KR, Bozeman RL, Eroh CS, Fleming MJ, Garcia TL, Gregory CL, Hahn JE, Hatter AM, Johns LL, Klinger TL, Li JJ, Menig AJ, Muench GC, Ramirez ME, Reilly J, Sacco N, Sheidy AM, Stoner MM, Thompson EN, Yazdani SF. Т3Р-Promoted Synthesis of a Series of 2-Aryl-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,3]thiazin-4-ones and Their Activity against the Kinetoplastid Parasite Trypanosoma brucei II Molecules. 2021, Vol. 26(20), paper 6099. doi: 10.3390/molecules26206099]:

Недостатком данного способа является использование экзотического и дорогого реагента - 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-трикосатрифосфоринан-2,4,6-триоксида, а также относительная труднодоступность 2-меркаптоникотиновой кислоты.

Известен способ получения пиридо[3,2-е][1,3]тиазина рециклизацией 3-оксотиено[2,3-b]пиридина по реакции Шмидта под действием азида натрия в ДМФА в присутствии концентрированной серной кислоты [Hamama W.S., Waly М.А., El-Hawary Zoorob H.H. // J. Heterocyclic Chem. 2016. Vol. 53. P. 953-957. doi 10.1002/jhet. 1631]:

Недостатком данного способа является использование высокотоксичной азотистоводородной кислоты (образуется из NaN₃ и H₂SO₄), низкий выход продукта (52%), жесткие условия реакции (кипячение в ДМФА 5 ч).

Известен способ получения пиридо[3,2-е][1,3]тиазинов через циклизацию 2-хлорникотиноилизотиоцианатов, доступных в 2 стадии из 2-хлорникотиновой кислоты [Inami Н, Shishikura J, Yasunaga Т, Ohno K, Yamashita Н, Kato К, Sakamoto S. Synthesis, structure-activity relationships, and anticonvulsant activities of 2-amino-4H-pyrido[3,2-e][1,3]thiazin-4-one derivatives as orally active AMPA receptor antagonists. Bioorg Med Chem. 2015 Apr 15; 23(8):1788-99. doi: 10.1016/j.bmc.2015.02.033; Koščik, D., Kristian, P., Gonda, J., Dandarova, E. New synthesis of 2-amino-4-oxopyrido[3,2-e]-l,3-thiazines and 1-alkyl(aryl)pyrido[3,2-e]-2-thiouracils // Collection of Czechoslovak chemical communications. 1983. Vol. 48. №. 11. P. 3315-3328. doi: 10.1135/cccc19833315]:

Недостатком данного способа является многостадийность и длительность процесса.

Известен способ получения 3,3-диметил-1-оксо-6-фенил-1,2,7,8.9,10-гексагидро-3Н-[1,3]тиазино[6,5-с]изохинолина реакцией замещенного изохинолин-3-карбоксамида 3 с ацетоном в присутствии соляной кислоты при кипячении [Dyachenko I.V., Vovk М.V. Synthesis and transformations of new 3-oxo (thioxo)-1-phenyl-2, 3, 5, 6, 7, 8-hexahydroisoquinoline-4-carboxylic acid derivatives // Russian Journal of General Chemistry. 2012. Vol. 82. P. 697-702. doi 10.1134/S1070363212040160]:

Недостатком данного способа является необходимость предварительного получения карбоксамидов 3, низкая вариабельность исходных реагентов и, соответственно, продуктов.

Известен способ получения пиридо[3,2-е][1,3]тиазинов через реакцию 2-хлорникотинамидов с тиоэфирами в присутствии NaH при нагревании в N-метилпирролидоне [Couture A., Grandclaudon P., Huguerre Е. Synthese et reactivite d'aryl et alkyl-2(4H)pyrido[3,2-e]thiazine-1,3 ones-4 // Tetrahedron. 1989. Vol. 45. №13. P. 4153-4162. doi 10.1016/S0040-4020(01)81311-9]:

Недостатками данного способа являются необходимость предварительного получения тиоэфиров и 2-хлорникотинамидов, многостадийность процесса, необходимость использования сильных оснований (гидрид натрия) и относительно токсичного N-метилпирролидона как растворителя, относительно жесткие условия синтеза (нагревание при 140°С, 1 ч), умеренные выходы продуктов (62-69%).

Известен способ получения пиридо[3,2-е][1,3]тиазинов через реакцию 2-тиоксо-1,2-дигидроникотинамидов 4 с избыточным количеством алифатического кетона или альдегида в присутствии пара-толулосульфокислоты при кипячении в течение 3 ч, с последующей нейтрализацией аммиаком, упариванием реакционной массы и очисткой через перекристаллизацию [Dunn A.D., Norrie R. The Synthesis of Pyrido-1,3-thiazines // Zeitschrift für Chemie. 1988. Vol. 28. №. 6. P. 212-214. doi: 10.1002/zfch. 19880280606]:

Недостатками данного способа являются необходимость проведения синтеза в нерегенерируемом избытке реагента (кетона или альдегида) как растворителя, относительно жесткие условия реакции, трудоемкая обработка реакционной массы при выделении продукта (необходимость пропускания аммиака для нейтрализации кислоты, упаривание в вакууме и перекристаллизация остатка), колеблющиеся выходы целевых продуктов (12-95%).

Наиболее близким аналогом (прототипом) к предлагаемому техническому решению является способ получения 2,2-диметил-4,7-диоксо-5-фенил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-пиридо[3,2-е][1,3]тиазин-6-карбонитрила 5, который основывается на обработке 6-амино-2-тиоксо-4-фенил-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3-карбоксамида 6 десятикратным избытком соляной кислоты в кипящем ацетоне в течение 5 минут [Krauze, A., Duburs, G. 2,3,5,8-Tetrahydropyrido[3,2-e]-1,3-thiazines // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2001. Vol. 37. P. 378-379. doi: 10.1023/A: 1017535922740]:

Преимуществом данного подхода является одновременная дополнительная функционализация - вместо енаминонитрильного NH₂-C=C-C=N фрагмента в исходном соединении 6 в продукте 5 за счет кислотного гидролиза под действием HCl образуется α-цианокарбонильный N≡C-CH-С(О)- фрагмент. Кроме того, описываемый способ является единственным, который позволяет получать частично насыщенные производные со скелетом 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-пиридо[3,2-е][1,3]тиазина. Однако серьезным недостатком данного метода является низкий выход продукта 5 (всего 28%), который обусловлен побочными процессами гидролиза - так, показано, что более продолжительная обработка 6 соляной кислотой приводит к расщеплению насыщенного 2-оксопиридинового цикла и образованию неразделимой смеси [Krauze, A., Duburs, G. 2,3,5,8-Tetrahydropyrido[3,2-e]-1,3-thiazines // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2001. Vol. 37. P. 378-379. doi: 10.1023/А:1017535922740]. Ограничением метода также является использование только простейшего кетона - ацетона - в качестве карбонильного компонента при конденсации. Кроме того, исходные тетрагидроникотинамиды типа 6 являются относительно труднодоступными соединениями [Britsun V.N., Esipenko A.N., Lozinskii М.О. Heterocyclization of thioamides containing an active methylene group // Chemistry of heterocyclic compounds. 2008. Vol. 44. P. 1429-1459. doi: 10.1007/s10593-009-0214-x].

Задачей изобретения является усовершенствование способа получения функционально замещенных 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-пиридо[3,2-е][1,3]тиазинов.

Техническим результатом предлагаемого способа является увеличение выходов целевых продуктов, ввиду проведения реакции в отсутствие сильных кислот, способных гидролизовать насыщенный 2-оксопиридиновый цикл, а также введения в реакцию более доступных исходных реагентов.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается путем насыщения водно-спиртового раствора 4-арил-6-оксо-3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния общей формулы 7 сероводородом с последующим добавлением избытка водного формальдегида и кратковременным нагреванием. При этом достигаются хорошие выходы целевых продуктов 1 (67-79%). Реакция не требует добавления кислотных катализаторов, поскольку сам сероводород, очевидно, выступает в роли кислотного катализатора достаточной силы. В то же время, кислотность сероводорода недостаточна для протекания гидролитических процессов. Кроме того, процесс предполагает превращение нитрильной группы под действием H₂S в первичную тиоамидную группу C(S)NH₂, которая обладает в целом более высокой реакционной способностью в отношении электрофильных агентов, чем амидная C(O)NHR. Важным преимуществом является наличие у продуктов 1 вторичного тиокарбамоильного фрагмента -C(S)NHR- способного к ентиолизации и дающего возможность дальнейшей трансформации через окисление, S-алкилирование и др.

Водный этанол является предпочтительным растворителем, поскольку исходные тиолаты 7 в нем хорошо растворимы, тогда как продукты 1 растворимы плохо, выпадают в осадок из реакционной массы, что облегчает отделение продуктов. Использование других растворителей (метанол, изопропанол) также возможно, но менее целесообразно, поскольку метанол в целом более токсичен и менее доступен, а изопропанол, хотя доступнее и дешевле этанола, хуже растворяет исходные соединения, что в целом ведет к снижению выходов продуктов.

Исходные 4-арил-6-оксо-3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолаты N-метилморфолиния 7 легко получаются с высокими выходами реакцией коммерчески доступных реагентов - ароматических альдегидов, цианотиоацетамида, кислоты Мельдрума в присутствии N-метилморфолина в кипящем этаноле [Nesterov, V.N.; Krivokolysko, S.G.; Dyachenko, V.D.; Dotsenko, V.V.; Litvinov, V.P. Synthesis, properties, and structures of ammonium 4-aryl-5-cyano-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyridme-6-thiolates // Russ. Chem. Bull. 1997, 46, 990-996; Dyachenko, V.D.; Krivokolysko, S.G.; Litvinov, V.P. A new method for the synthesis of N-methylmorpholinium 4-aryl-5- cyano-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyridine-6-thiolates and their properties // Russ. Chem. Bull. 1997, 46, 1758-1762; Dyachenko, V.D.; Krivokolysko, S.G., Litvinov, V.P. Synthesis and some properties of 4-alkyl-5-cyano-6-mercapto-3,4-dihydropyridin-2(lH)-ones // Russ. Chem. Bull. 1997, 46, 1912-1915; Krivokolysko, S.G.; Dyachenko, V.D.; Litvinov, V.P. Synthesis and alkylation of N-methylmorpholinium 5-cyano-4-(3-and 4-hydroxyphenyl)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyridine-6-thiolates // Russ. Chem. Bull. 1999, 48, 2308-2311; Krivokolysko, S.G.; Chernega, A.N.; Litvinov, V.P. Synthesis, structure, and alkylation of N-methilmorpholinium 5-[2-cyanoethyl-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-thiocarbamoyl]-2,2-dimethyl-6-oxo-l,3-dioxa-4-cyclohexen-4-olate // Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38, 1269-1275; 63.

Dotsenko, V.V.; Lebedeva, LA.; Krivokolysko, S.G.; Povstyanoi, M.V.; Povstyanoi, V.M.; Kostyrko, E.O. Reaction of ethyl 4-aryl-6-bromomethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylates with N-methilmorpholinium 3-cyano-l,4-dihydro- and 3-cyano-l,4,5,6-tetrahydropyridine-2-thiolates // Chem. Heterocycl. Compd. 2012, 48, 462-469; Bibik, I.V.; Bibik, E.Yu.; Dotsenko, V.V.; Frolov, K.A.; Krivokolysko, S.G.; Aksenov, N.A.; Aksenova, I.V.; Shcherbakov, S.V.; Ovcharov, S.N. Synthesis and analgesic activity of new heterocyclic cyanothioacetamide derivatives // Russ. J. Gen. Chem. 2021, 91, 154-166; Krivokolysko, D.S.; Dotsenko, V.V.; Bibik, E.Yu., Samokish, A.A.; Venidiktova, Yu.S.; Frolov, K.A.; Krivokolysko, S.G.; Vasilin, V.K.; Pankov, A.A.; Aksenov, N.A.; Aksenova, I.V. New 4-(2-furyl)-1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-tetrahydronicotinonitriles: synthesis, structure, and analgesic activity // Russ. J. Gen. Chem. 2021, 91, 1646-1660; Dotsenko V.V., Frolov K.A., Pekhtereva T.M., Papaianina O.S., Suykov S.Yu., Krivokolysko S.G. // ACS Comb. Sci. 2014, 16, 543-550. doi: 10.1021/co5000807; Dotsenko V.V. Bushmarinov I.S., Goloveshkin A.S., Chigorina E.A., Frolov K.A., Krivokolysko S.G. // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2017, 192, 47-52. doi: 10.1080/10426507.2016.1224877]:

В целом весь процесс получения 5-арил-4-тиоксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиридо[3,2-е][1,3]тиазин-7(8Н)-онов 1 можно отразить так:

Интермедиаты процесса, тионикотинамиды 8, возможно выделить в индивидуальном виде, однако это не является ни необходимым, ни целесообразным в контексте их дальнейшего превращения в пиридо[3,2-е][1,3]тиазины 1.

Общими признаками предлагаемого способа и прототипа являются:

- использование производных 2-тиоксоникотиновой кислоты в качестве исходных соединений;

- использование реакции конденсации производного 2-тиоксоникотиновой кислоты с карбонильным соединением в присутствии кислоты как принципиального подхода к построению пиридо[3,2-е][1,3]тиазиновой системы;

- наблюдаемая в ходе реакции трансформация функциональных групп в молекулах исходных производных 2-тиоксоникотиновой кислоты;

- однореакторный подход к синтезу (отказ от многостадийности процесса, сборка системы пиридо[3,2-е][1,3]тиазина в рамках одной синтетической операции);

- образование частично насыщенной системы 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-пиридо[3,2-е][1,3]тиазина в результате реакции.

Отличительными признаками являются:

- использование водного раствора формальдегида вместо ацетона;

- отказ от использования сильной соляной кислоты как катализатора;

- использование сероводорода как реагента для трансформации нитрильной группы в тиоамидную и одновременно в роли кислотного катализатора для дальнейшей реакции с формальдегидом;

- отсутствие кислотно-промотируемых гидролитических процессов;

- использование доступных 4-арил-6-оксо-3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния как исходных производных 2-тиоксоникотиновой кислоты.

- наличие в структуре образующихся производных пиридо[3,2-е][1,3]тиазина вторичного тиоамидного фрагмента -C(S)NH-, что допускает дальнейшую легкую функционализацию по атому серы.

Пример 1. Получение 4-тиоксо-5-(2-хлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиридо[3,2-е][1,3]тиазин-7(8Н)-она (1а).

Через раствор 5 ммоль соли 1а в 20 мл 70%-ного этанола при 20°С барботируют сероводород, полученный при взаимодействии сульфида алюминия и воды, после появления первых признаков помутнения добавляют 3 мл водного раствора формальдегида (ГОСТ 1625-2016, плотность 1,1 г/см³). Смесь доводят до кипения, отфильтровывают через бумажный складчатый фильтр и оставляют на 12 ч. Образовавшийся кристаллический осадок отделяют, промывают этанолом, петролейным эфиром и сушат 3 ч при 60°С. Выход 1.119 г (72%), желтый мелкокристаллический порошок, т.пл. 225°С (разл.). ПК спектр, ν, см^-1: 3118 ш (2NH), 1695 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.44 уш. д (1H, С(O)СН, ²J_HH 16.4 Гц); 3.06 д.д. (1H, С(O)СН, ²J_HH 16.4 Гц, ³J_HH 8.0 Гц); 4.59 д.д. (1H, NHCH, ²J_HH 12.5 Гц, ³J_HH 5.9 Гц); 4.70 д.д (1H, NHCH, ²J_HH 12.5 Гц, ³J_HH 3.3 Гц); 5.58 уш.д (1H, С⁵Н, ³J_HH 8.0 Гц); 7.12-7.15 м (1H, С⁴Н Ar); 7.24-7.26 м (2Н, С³Н Ar и С⁶Н Ar); 7.44-7.46 м (1H, С⁵Н Ar); 9.90 уш. д.д (1H, C(S)NH, ³J_HH 3.3 Гц, ³J_HH 5.9 Гц); 10.72 с (1H, C(O)NH). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ, δ, м.д.: 36.5* (С⁵Н), 36.8 (СС=O), 42.3 (SCH₂), 111.9 (CC=S), 127.5* (С³Н Ar), 127.7* (С⁴Н Ar), 128.6* (С⁶Н Ar), 129.9* (С⁵Н Ar), 132.5 (CCl), 138.3 (С¹ Ar), 143.4 (NHCS), 168.4 (С=O), 189.6 (C=S). * Сигналы в противофазе. Масс-спектр (HRMS, ESI-TOF), m/z: 332.9616 [М-Н+Na]⁺, 354.9461 [М-2Н+2Na]⁺ C₁₃H₁₁ClN₂OS₂. М - Н+Na 332.8041, М - 2Н+2Na 354.7859.

Пример 2. Получение 5-(4-метоксифенил)-4-тиоксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиридо[3,2-е] [1,3]тиазин-7(8Н)-она (1б).

Через раствор 5 ммоль соли 1б в 20 мл 70%-ного этанола при 20°С барботируют сероводород, полученный при взаимодействии сульфида алюминия и воды, после появления первых признаков помутнения добавляют 3 мл водного раствора формальдегида (ГОСТ 1625-2016, плотность 1,1 г/см³). Смесь доводят до кипения, отфильтровывают через бумажный складчатый фильтр и оставляют на 12 ч. Образовавшийся кристаллический осадок отделяют, промывают этанолом, петролейным эфиром и сушат 3 ч при 60°С. Выход 1.027 г (67%), желтый мелкокристаллический порошок, т.пл. 224-226°С. ПК спектр, ν, см^-1: 3249, 3190 (2NH), 1687 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.42 д.д (1H, С(O)СН, ²J_HH 16.1 Гц, ³J_HH 3.9 Гц); 2.98 д.д (1H, С(O)СН, ²J_HH 16.1 Гц, ³J_HH 7.2 Гц); 3.73 с (3Н, МеО); 4.56 д.д (1H, NHCH, ²J_HH 12.8 Гц, ³J_HH 6.1 Гц); 4.69 д.д (1H, NHCH, ²J_HH 12.8 Гц, ³J_HH 3.5 Гц); 5.49 уш.д (1H, С⁵Н, ³J_HH 7.2 Гц); 6.84 д (2Н, Ar, ³J_HH 8.3 Гц); 7.08 д (2Н, Ar, ³J_HH 8.3 Гц); 9.93 уш. д.д (1Н, C(S)NH, ³J_HH 3.5 Гц, ³J_HH 6.1 Гц); 10.69 с (1H, C(O)NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 36.4 (С⁵Н), 37.1 (СС=O), 43.3 (SCH₂), 55.6 (МеО), 112.1 (CC=S), 114.5 (2СН Ar), 127.8 (2CH Ar), 140.7 (С¹ Ar), 143.9 (NHCS), 155.4 (С⁴ Ar), 169.3 (С=O), 189.7 (C=S). Найдено, %: С 54.79; Н 4.66; N 9.07. C₁₄H₁₄N₂O₂S₂. Вычислено, %: С 54.88; Н 4.61;N 9.14. М 306.41.

Пример 3. Получение 5-(2-метилфенил)-4-тиоксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиридо[3,2-е] [1,3]тиазин-7(8Н)-она (1в).

Через раствор 5 ммоль соли 1в в 20 мл 70%-ного этанола при 20°С барботируют сероводород, полученный при взаимодействии сульфида алюминия и воды, после появления первых признаков помутнения добавляют 3 мл водного раствора формальдегида (ГОСТ 1625-2016, плотность 1,1 г/см³). Смесь доводят до кипения, отфильтровывают через бумажный складчатый фильтр и оставляют на 12 ч. Образовавшийся кристаллический осадок отделяют, промывают этанолом, петролейным эфиром и сушат 3 ч при 60°С. Выход 1.147 г (79%), светло-желтый мелкокристаллический порошок, т.пл. 241-243°С. ПК спектр, ν, см^-1: 3256, 3202 (2NH), 1683 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.29 с (3Н, Me); 2.44 д.д (1H, С(O)СН, ²J_HH 16.3 Гц, ³J_HH 3.8 Гц); 3.05 д.д (1H, С(O)СН, ²J_HH 16.3 Гц, ³J_HH 7.4 Гц); 4.63 д.д (1H, NHCH, ²J_HH 12.7 Гц, ³J_HH 5.8 Гц); 4.71 д.д (1Н, NHCH, ²J_HH 12.7 Гц, ³J_HH 3.4 Гц); 5.53 уш.д (1H, С⁵Н, ³J_HH 7.4 Гц); 7.07-7.15 м (4Н, Ar); 9.89-9.92 уш. м (1H, C(S)NH); 10.75 с (1H, C(O)NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 18.9 (Me), 36.3 (С⁵Н), 37.2 (СС=O), 42.8 (SCH₂), 114.2 (CC=S), 125.8, 126.2, 126.3, 126.5 (4СН Ar), 130.5 (С² Ar), 134.9 (С¹ Ar), 143.6 (NHCS), 168.3 (С=O), 189.7 (C=S). Найдено, %: С 57.82; Н 4.95; N 9.76. C₁₄H₁₄N₂OS₂. Вычислено, %: С 57.90; Н 4.86; N 9.65. М 290.41.

Пример 4. Получение 4-тиоксо-5-(2-этоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиридо[3,2-е] [1,3]тиазин-7(8Н)-она (1г).

Через раствор 5 ммоль соли 1 г в 20 мл 70%-ного этанола при 20°С барботируют сероводород, полученный при взаимодействии сульфида алюминия и воды, после появления первых признаков помутнения добавляют 3 мл водного раствора формальдегида (ГОСТ 1625-2016, плотность 1,1 г/см³). Смесь доводят до кипения, отфильтровывают через бумажный складчатый фильтр и оставляют на 12 ч. Образовавшийся кристаллический осадок отделяют, промывают этанолом, петролейным эфиром и сушат 3 ч при 60°С. Выход 1.138 г (71%), бежевый мелкокристаллический порошок, т.пл. 237-239°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3125 ш (2NH), 1693 (С=O). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.33 т (3Н, Me, ³J_HH 6.9 Гц); 2.45 уш.д (1H, С(O)СН, ²J_HH 16.4 Гц); 3.02 д.д (1Н, С(O)СН, ²J_HH 16.4 Гц, ³J_HH 8.2 Гц); 4.07 к (2Н, ОСН₂, ³J_HH 6.9 Гц); 4.59 д.д (1H, NHCH, ²J_HH 12.8 Гц, ³J_HH 6.1 Гц); 4.70 д.д (1H, NHCH, ²J_HH 12.8 Гц, ³J_HH 3.4 Гц); 5.62 уш.д (1H, С⁵Н, ³J_HH 8.2 Гц); 7.08 д.д (1H, Ar, ³J_HH 7.5 Гц, ³J_HH 7.6 Гц); 7.15 д (1Н, Ar, ³J_HH 8.3 Гц); 7.54 д.д (1H, Ar, ³J_HH 7.5 Гц, ³J_HH 8.3 Гц); 7.96 д (1H, Ar, ³J_HH 7.6 Гц); 10.08-10.12 уш. м (1H, C(S)NH); 10.93 с (1H, C(O)NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.6 (Me), 36.6 (С⁵Н), 37.3 (СС=O), 42.8 (SCH₂), 64.3 (ОСН₂), 112.1 (CC=S), 112.8, 120.7 (2СН Ar), 120.8 (С¹ Ar), 128.7, 134.2 (2СН Ar), 143.6 (NHCS), 157.7 (С² Ar), 168.7 (С=O), 189.5 (C=S). Найдено, %: С 56.28; Н 5.12; N 8.64. C₁₅H₁₆N₂O₂S₂. Вычислено, %: С 56.22; Н 5.03; N 8.74. М 320.43.

Пример 5. Получение 5-(2,5-диметоксифенил)-4-тиоксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиридо[3,2-е][1,3]тиазин-7(8Н)-она (1д).

Через раствор 5 ммоль соли 1д в 20 мл 70%-ного этанола при 20°С барботируют сероводород, полученный при взаимодействии сульфида алюминия и воды, после появления первых признаков помутнения добавляют 3 мл водного раствора формальдегида (ГОСТ 1625-2016, плотность 1,1 г/см³). Смесь доводят до кипения, отфильтровывают через бумажный складчатый фильтр и оставляют на 12 ч. Образовавшийся кристаллический осадок отделяют, промывают этанолом, петролейным эфиром и сушат 3 ч при 60°С.

Выход 1.295 г (77%), светло-желтый мелкокристаллический порошок, т.пл. 213°С (нач. разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3110-3134 ш (2NH), 1698 (С=O). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.43 уш.д (1H, С(O)СН, ²J_HH 16.3 Гц); 3.03 д.д (1H, С(O)СН, ²J_HH 16.3 Гц, ³J_HH 8.3 Гц); 3.75 с (3Н, МеО); 3.84 с (3Н, МеО); 4.57 д.д (1H, NHCH, ²J_HH 12.6 Гц, ³J_HH 6.4 Гц); 4.68 д.д (1H, NHCH, ²J_HH 12.6 Гц, ³J_HH 3.6 Гц); 5.59 уш.д (1H, С⁵Н, ³J_HH 8.3 Гц); 7.13 д (1H, Ar, ³J_HH 9.0 Гц); 7.18 д.д (1Н, Ar, ³J_HH 9.0 Гц, ⁴J_HH 2.9 Гц); 7.58 д (1H, Ar, ⁴J_HH 2.9 Гц); 9.94-9.96 уш. м (1H, C(S)NH); 10.81 с (1H, C(O)NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 36.5 (С⁵Н), 36.9 (CC=O), 42.4 (SCH₂), 55.6, 56.3 (2МеО), 112.1 (CC=S), 112.9,113.2,119.8 (3СН Ar), 120.9 (С¹ Ar), 143.8 (NHCS), 152.8, 153.1 (2СОМе), 168.6 (С=O), 189.4 (C=S). Найдено, %: С 53.51; Н 4.78; N 8.40. C₁₅H₁₆N₂O₃S₂. Вычислено, %: С 53.55; Н 4.79; N 8.33. М 336.43.

Пример 6. Получение 5-(3,4,5-триметоксифенил)-4-тиоксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиридо[3,2-е][1,3]тиазин-7(8Н)-она (1е).

Через раствор 5 ммоль соли 1е в 20 мл 70%-ного этанола при 20°С барботируют сероводород, полученный при взаимодействии сульфида алюминия и воды, после появления первых признаков помутнения добавляют 3 мл водного раствора формальдегида (ГОСТ 1625-2016, плотность 1,1 г/см³). Смесь доводят до кипения, отфильтровывают через бумажный складчатый фильтр и оставляют на 12 ч. Образовавшийся кристаллический осадок отделяют, промывают этанолом, петролейным эфиром и сушат 3 ч при 60°С. Выход 1.264 г (69%), светло-желтый мелкокристаллический порошок, т.пл. 252-254°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3241, 3193 (2NH), 1694 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.40 д.д (1H, С(O)СН, ²J_HH 16.2 Гц, ³J_HH 4.5 Гц); 2.68 д.д (1Н, С(O)СН, ²J_HH 16.2 Гц, ³J_HH 7.1 Гц); 3.62 с (3Н, МеО); 3.73 уш. с (6Н, 2МеО); 4.58 д.д (1H, NHCH, ²J_HH 12.9 Гц, ³J_HH 6.4 Гц); 4.72 д.д (1H, NHCH, ²J_HH 12.9 Гц, ³J_HH 3.8 Гц); 5.52 уш.д (1H, С⁵Н, ³J_HH 7.1 Гц); 6.49 уш. с (2Н, Ar); 9.96 уш. д.д (1H, C(S)NH, ³J_HH 3.8 Гц, ³J_HH 6.4 Гц); 10.73 с (1H, C(O)NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 36.9 (С⁵Н), 37.3 (CC=O), 43.7 (SCH₂), 55.7 (2МеО), 59.9 (МеО), 113.1 (CC=S), 104.2 (2СН Ar), 136.5, 140.7, 141.3 (С¹ Ar, C⁴ Ar, NHCS), 152.7 (С³ Ar, С⁵ Ar), 169.1 (С=O), 189.9 (C=S). Найдено, %: С 52.38; Н 4.91; N 7.72. C₁₆H₁₈N₂O₄S₂. Вычислено, %: С 52.44; Н 4.95; N 7.64. М 366.46.

Как видно из приведенных примеров конкретного выполнения, 5-арил-4-тиоксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиридо[3,2-е][1,3]тиазин-7(8Н)-оны 1 могут быть получены с использованием доступных исходных реагентов - 4-арил-6-оксо-3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния 7, выходы пиридотиазинов 1 существенно выше выходов, показанных в прототипе, реакция протекает в отсутствие сильных кислот, способных гидролизовать насыщенный 2-оксопиридиновый цикл.

На основании изложенного следует вывод, что предлагаемое техническое решение является новым, обладает отличительными признаками и может быть масштабировано для использования в тонком органическом синтезе.

Изобретение относится к способу получения функционально замещенных 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-пиридо[3,2-е][1,3]тиазинов. Предложен способ получения 5-арил-4-тиоксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиридо[3,2-e][1,3]тиазин-7(8H)-она общей формулы 1, где R = ароматический заместитель, который выбран из 2-С1С₆Н₄, 4-МеОС₆Н₄, 2-МеС₆Н₄, 2-EtOC₆H₄, 2,5-(МеО)₂С₆Н₃ или 3,4,5-(МеО)₃С₆Н₂, включающий реакцию 4-арил-6-оксо-3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолата N-метилморфолиния с сероводородом и далее с избытком водного раствора формальдегида при кратковременном нагревании до кипения в водно-спиртовой среде. Техническим результатом предлагаемого способа является увеличение выходов целевых продуктов, проведение реакции в отсутствие сильных кислот, а также введение в реакцию более доступных исходных реагентов. 6 пр.

Способ получения 5-арил-4-тиоксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиридо[3,2-e][1,3]тиазин-7(8H)-она общей формулы 1:

где R = ароматический заместитель, который выбран из 2-С1С₆Н₄, 4-МеОС₆Н₄, 2-МеС₆Н₄, 2-EtOC₆H₄, 2,5-(МеО)₂С₆Н₃ или 3,4,5-(МеО)₃С₆Н₂, включающий реакцию 4-арил-6-оксо-3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолата N-метилморфолиния с сероводородом и далее с избытком водного раствора формальдегида при кратковременном нагревании до кипения в водно-спиртовой среде.