ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящей заявке испрашивается приоритет по заявке США № 62/332,278, поданной 5 мая 2016 г., полное содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
У многоклеточных животных разнотипные стрессовые сигналы сходятся в одно событие фосфорилирования у серина 51 общего эффектора, фактора инициации трансляции eIF2α. В клетках млекопитающих этот шаг осуществляется с помощью четырех киназ eIF2α: PERK, которая отвечает за накопление несвернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме (ER); GCN2, которая отвечает за аминокислотное голодание и УФ облучение; PKR, которая отвечает за вирусную инфекцию и метаболический стресс, и HRI, которая отвечает за гемовый дефицит. Эта коллекция сигнальных путей была названа «интегрированной реакцией на стресс» (ISR), так как они сходятся в единое молекулярное событие. Фосфорилирование eIF2α приводит к ослаблению трансляции с последовательностями, что позволяет клеткам справиться с различными стрессами (Wek, R.C. et al, Biochem Soc Trans (2006) 34(Pt 1):7-11).
eIF2 (который состоит из трех субъединиц, α, β и γ) связывает GTP и инициатор Met-tRNA с образованием тройного комплекса (eIF2-GTP-Met-tRNAi), который, в свою очередь, связывается с субъединицой рибосомы 40S, сканируя 5'UTR mRNA для выбора инициирующего AUG. В результате фосфорилирования α-субъединицы, eIF2 становится конкурентным ингибитором GTP-фактора обмена (GEF), eIF2B (Hinnebusch, A.G. и Lorsch, J.R. Cold Spring Harbor Perspect Biol (2012) 4(10)). Прочное и непродуктивное связывание фосфорилированного eIF2 с eIF2B предотвращает загрузку комплекса eIF2 с GTP, тем самым блокируя образование тройного комплекса и снижение инициации трансляции (Krishnamoorthy, T. et al, Mol Cell Biol (2001) 21(15):5018-5030). Так как eIF2B является меньшим адъювантом, чем eIF2, то фосфорилирование только небольшой фракции общего eIF2 имеет сильное влияние на активность eIF2B в клетках.
eIF2B является комплексным молекулярным механизмом, состоящим из пяти различных субъединиц, с eIF2B1 по eIF2B5. eIF2B5 катализирует GDP/GTP реакцию обмена и, вместе с частично гомологичной субъединицой eIF2B3, составляет «каталитический центр» (Williams, D.D. et al, J Biol Chem (2001) 276:24697-24703). Три остальные субъединицы (eIF2B1, eIF2B2 и eIF2B4) являются высокогомологичными и образуют «регуляторный субкомплекс», который обеспечивает сайты связывания для субстрата eIF2B-eIF2 (Dev, K. et al, Mol Cell Biol (2010) 30:5218-5233). Обмен GDP с GTP в eIF2 катализируется с помощью специально предназначенного фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) eIF2B. В клетках eIF2B существует как декамер (B12 B22 B32 B42 B52) или димер двух пентамеров (Gordiyenko, Y. et al, Nat Commun (2014) 5:3902; Wortham, N.C. et al, FASEB J (2014) 28:2225-2237). Молекулы, такие как ISRIB, взаимодействуют с и стабилизируют димерную конформацию eIF2B, тем самым повышая внутреннюю активность GEF и делая клетки менее чувствительными к клеточным влияниям фосфорилирования eIF2α (Sidrauski, C. et al, eLife (2015) e07314; Sekine, Y. et al, Science (2015) 348:1027-1030). Сами по себе низкомолекулярные терапевтические средства, которые могут модулировать активность eIF2B, могут обладать потенциалом для ослабления PERK-ветви UPR и общей ISR, и поэтому использоваться для предотвращения и лечения различных заболеваний, таких как нейродегенеративное заболевание, лейкодистрофия, рак, воспалительное заболевание, заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболическое заболевание.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение представляет соединения, композиции и способы модулирования eIF2B (например, активации eIF2B) и ослабления сигнального пути ISR. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет модулятор eIF2B (например, активатор eIF2B), содержащий соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет способы использования соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или стереоизомера для лечения заболевания или расстройства, например, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, рака, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B или компонентов в метаболическом пути ISR (например, eIF2-пути).
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I):
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где D представляет собой соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил, соединенный мостиковой связью моноциклический гетероарил или кубанил, где каждый соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил, соединенный мостиковой связью моноциклический гетероарил или кубанил необязательно замещен 1-4 RX группами; L1 и L2 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен, 2-7-членный гетероалкилен, O или NRC, где каждый C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен, или 2-7-членный гетероалкилен является необязательно замещенным 1-5 RX; R1 и R2 каждый представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, силилокси-C1-C6 алкил; A и W каждый представляет собой независимо арил или 5-6-членный гетероарил, где каждый фенил или 5-6-членный гетероарил является необязательно замещенным 1-5 RY; каждый RX является независимо выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, -S(O)2RD, -OS(O)RD, -OS(O)2RD и G2; каждый RY является независимо выбранным из группы, включающей водород, C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD и G1; или 2 RY группы на смежных атомах, вместе с атомами к которым они присоединены, формируют 3-7-членное конденсированное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX; каждый G1 и G2 представляет собой независимо C3-C6 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, арил, или 5-6-членный гетероарил, где каждый C3-C6 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, арил, или 5-6-членный гетероарил является необязательно замещенным 1-3 RZ; каждый RZ является независимо выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, и -S(O)2RD; каждый RA представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, или -C(O)ORD; каждый из RB и RC представляет собой независимо водород или C1-C6 алкил; или RB и RC вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 RZ; каждый RD представляет собой независимо C1-C6 алкил, 2-7-членный гетероалкил, или галогено-C1-C6 алкил, где каждый C1-C6 алкил, 2-7-членный гетероалкил, или галогено-C1-C6 алкил является необязательно замещенным 1-5 RG; каждый RE представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил, или галогено-C1-C6 алкил; каждый RF представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил или галоген; каждый RG представляет собой независимо арил или 5-6 членный гетероарил, где каждый арил или 5-6 членный гетероарил является необязательно замещенным 1-5 RH; каждый RH представляет собой независимо C1-C6 алкил или галогено-C1-C6 алкил; m равен 1, 3, или 5; и t равен 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения D представляет собой соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил или кубанил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения D представляет собой соединенный мостиковой связью 4-6 членный моноциклический циклоалкил или кубанил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения D является выбранным из кубана, бицикло[1,1,1]пентана, бицикло[2,2,1]гептана, бицикло[2,2,2]октана, бицикло[2,1,1]гексана или бицикло[3,1,1]гептана, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения D является выбранным из кубана, бицикло[1,1,1]пентана, бицикло[2,2,2]октана, бицикло[2,1,1]гексана или бицикло[3,1,1]гептана, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения D выбран из: 
, 
, 
, 
, 
или 
.
В некоторых вариантах осуществления изобретения D выбран из: , , , или .
В некоторых вариантах осуществления изобретения D выбран из: 
, 
, 
, 
, 
или 
. В некоторых вариантах осуществления изобретения D выбран из: , , , или . В некоторых вариантах осуществления изобретения D является замещенным 1 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения RX представляет собой C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -OS(O)2RD, -S(O)2RD, -SRE, NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, NRBRC, или G2 (например, CH3, оксо, фторо, OH, циано, OCH3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, OC(O)CH3, C(O)NH2, OS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2 CH2CH3, C(O)OH, OC(O)RD, -C(O)CH3 или -SCH3). В некоторых вариантах осуществления изобретения RX представляет собой оксо, -ORA, или NRBRC (например, оксо, OH, OCH3, N(CH3)2 или OC(O)RD). В некоторых вариантах осуществления изобретения G2 представляет собой арил или 5-6 членный гетероарил (например, оксадиазолил или тетразолил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения D является замещенным 0 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения D представляет собой 
.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, O или NRC, где гетероалкилен является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения оба L1 и L2 представляют собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из L1 и L2 представляет собой независимо C1-C6 алкилен или C2-C6 алкенилен и другой из L1 и L2 представляет собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, и где каждый C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен и 2-7-членный гетероалкилен является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения оба L1 и L2 представляю собой C1-C6 алкилен или C2-C6 алкенилен и где каждый C1-C6 алкилен и C2-C6 алкенилен является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения оба L1 и L2 представляют собой C2-C6 алкенилен, необязательно замещенный 1-5 RX.
В некоторых вариантах осуществления изобретения RX представляет собой C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -OS(O)2RD, -S(O)2RD, -SRE, NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, NRBRC, или G2 (например, CH3, оксо, фторо, OH, циано, OCH3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, OC(O)CH3, C(O)NH2, OS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2 CH2CH3, C(O)OH, OC(O)RD, -C(O)CH3 или -SCH3). В некоторых вариантах осуществления изобретения RX представляет собой оксо, -ORA, или NRBRC (например, оксо, OH, OCH3, N(CH3)2 или OC(O)RD). В некоторых вариантах осуществления изобретения G2 представляет собой арил или 5-6 членный гетероарил (например, оксадиазолил или тетразолил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из L1 и L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2CH2CH2-*, CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, NHCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, CH(OH)-*, CH(OH)CH2CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2NHC(O)-*, NHC(O)OCH2-*, O-*, NH-*, S(O)2CH-*, S(O)2CH2CH2-*, S(O)2CH2CH2O-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из L1 и L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения L1 является независимо выбранным из CH2O-* и CH=CH-*, L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, NHCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, CH(OH)-*, CH(OH)CH2CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2NHC(O)-*, -NHC(O)OCH2-*, O-*, NH-*, S(O)2CH2-*, S(O)2CH2CH2-*, S(O)2CH2CH2O-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения L1 представляет собой CH2O-*, L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6 алкил, гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения как R1, так и R2 каждый независимо представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W представляют собой независимо фенил или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-5 RY. В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W независимо представляет собой фенил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой гетероарил (например, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения W представляет собой моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения W представляет собой бициклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения W представляет собой 10-членный гетероарил, 9-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 5-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения W представляет собой азотсодержащий гетероарил, кислородсодержащий гетероарил или серосодержащий гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещенный 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, алогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, триазинил, триазолил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых является необязательно замещенным группами 1-5 RY В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых является необязательно замещенным группами 1-5 RY. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
и 
.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY.
В некоторых вариантах осуществления изобретения A выбран из: , , , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения W выбран из: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген,галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CHF2, CH2CF3, CH3, CH2CH3, C(CH3)2OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, SCH3, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)CF3, S(O)2CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CH3, CH2CH3, OCH3, S(O)2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W является независимо замещенным 2 RY на смежных атомах, и 2 RY, вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют 3-7-членное конденсированное циклоалкильное, 3-7-членное конденсированное гетероциклильное, конденсированное арильное или 5-6-членное конденсированное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения 2 RY вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют пиразолильное, пирролильное, изоксазолильное, тиофенильное, фуранильное или диоксолановое кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой независимо C1-C6 алкил или галоген (например, CH3 или фтор).
В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил, пиперидинил, фенил или пиразолил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3) или галоген (например, хлор). В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3).
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение Формулы (I-a):
Формула (I-a)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где D представляет собой соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил, соединенный мостиковой связью моноциклический гетероарил или кубанил, где каждый соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил, соединенный мостиковой связью моноциклический гетероарил или кубанил необязательно замещен 1-4 RX группами; L1 и L2 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен или 2-7-членный гетероалкилен, где каждый C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен, или 2-7-членный гетероалкилен является необязательно замещенным 1-5 RX; R1 и R2 каждый представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, силилокси-C1-C6 алкил; A и W каждый представляет собой независимо фенил или 5-6-членный гетероарил, где каждый фенил или 5-6-членный гетероарил является необязательно замещенным 1-5 RY; каждый RX является независимо выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, оксо, галоген,галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD и -S(O)2RD; каждый RY является независимо выбранным из группы, включающей водород, C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, оксо, галоген,галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD и G1; или 2 RY группы на смежных атомах, вместе с атомами к которым они присоединены, формируют 3-7-членное конденсированное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX; каждый G1 представляет собой независимо C3-C6 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, арил, или 5-6-членный гетероарил, где каждый C3-C6 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, арил, или 5-6-членный гетероарил является необязательно замещенным 1-3 RZ; каждый RZ является независимо выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галоген,галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, и -S(O)2RD; каждый RA представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, или -C(O)ORD; каждый из RB и RC представляет собой независимо водород или C1-C6 алкил; или RB и RC вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 RZ; каждый RD представляет собой независимо C1-C6 алкил, 2-7-членный гетероалкил, или галогено-C1-C6 алкил, где каждый C1-C6 алкил, 2-7-членный гетероалкил, или галогено-C1-C6 алкил является необязательно замещенным 1-5 RG; каждый RE представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил, или галогено-C1-C6 алкил; каждый RF представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил или галоген; каждый RG представляет собой независимо арил или 5-6 членный гетероарил, где каждый арил или 5-6 членный гетероарил является необязательно замещенным 1-5 RH; каждый RH представляет собой независимо C1-C6 алкил или галогено-C1-C6 алкил; m равен 1, 3, или 5; и t равен 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-b):
Формула (I-b)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер,
где D представляет собой (1,2,3,4,6,7)-кубан, бицикло[1,1,1]пентан, бицикло[2,2,2]октан, бицикло[2,1,1]гексан, бицикло[2,2,1]гептан или бицикло[3,1,1]гептан, каждый из которых необязательно замещен группами 1-4 RX; L1 и L2 каждый независимо представляет собой CH2O-*, CH2CH2-*, CH2CH2CH2-*, CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, NHCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, CH(OH)-*, CH(OH)CH2CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2NHC(O)-*, NHC(O)OCH2-*, O-*, NH-*, S(O)2CH-*, S(O)2CH2CH2-*, S(O)2CH2CH2O-* или CH2C(O)-*, и«-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно; R1 и R2 каждый представляет собой независимо водород, CH3, CH2CH2OH, или CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3; A и W каждый представляет собой независимо фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, триазинил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY; каждый RX независимо выбран из CH3, оксо, фтора, OH, циано, OCH3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, OC(O)CH3, C(O)NH2, OS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2 CH2CH3, C(O)OH, OC(O)RD, -C(O)CH3, -SCH3 или G2; каждый RY независимо представляет собой хлор, фтор, йод, CF3, CHF2, CH2CF3, CH3, CH2CH3, C(CH3)2OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, SCH3, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)CF3, S(O)2CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1; или 2 RY группы на смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пиразолильное, пирролильное, изоксазолильное, тиофенильное, фуранильное или диоксоланильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1-2 RX; G1 и G2 представляют собой циклопропил, изоксазолил, фенил, пиперидинил, оксадиазолил или тетразолил, или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 RZ; каждый RD представляет собой CH2O необязательно замещенный 1-5 RG; каждый RG независимо представляет собой пиридил необязательно замещенный 1-5 RH; каждый RH независимо представляет собой CF3; каждый RZ независимо представляет собой CH3; и t равен 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-с):
Формула (I-c)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L1, L2, R1, R2, A, W, RX и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-d):
Формула (I-d)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L1, L2, A и W определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-e):
Формула (I-e)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, A, W, R1, R2 и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-f):
Формула (I-f)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, W, RY, R1, R2 и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-g):
Формула (I-g)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L1, L2, R1, R2, A, W, RX и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-h):
Формула (I-h)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, L1, R2, A, W, RX,, и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-i):
Формула (I-i)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, R1, R2, W, RX, RY и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-j):
Формула (I-j)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L1, L2, R1, R2, A, W, RX и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-k):
Формула (I-k)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, R1, R2, A, W, RX и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-l):
Формула (I-l)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, R1, R2, W, RX, RY и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение выбирают из любого соединения, указанного в таблице 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или его стереоизомера.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) (например, соединение Формулы (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k) или (I-l)) или его фармацевтически приемлемая соль составлено в виде фармацевтически приемлемой композиции, содержащей соединение по любому из предшествующих пунктов, и фармацевтически приемлемый носитель.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, рака, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B или компонентов в метаболическом пути ISR (например, пути eIF2) у субъекта, где способ включает введение соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или стереоизомера, или его композиции субъекту.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает лечение нейродегенеративного заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает болезнь исчезающего белого вещества головного мозга, детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС, лейкодистрофию, лейкоэнцефалопатию, гипомиелинизирующее или демиелинизирующее заболевание, синдром умственной отсталости, Болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, Болезнь Крейцфельда-Якоба, лобно-височную деменцию, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Гентингтона, деменцию (например, ВИЧ-ассоциированную деменцию или болезнь диффузных телец Леви), куру, болезнь Паркинсона, прогрессирующий ядерный паралич, таупатию или прионную инфекцию. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает болезнь исчезающего белого вещества головного мозга. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает психиатрическое заболевание, такое как агорафобия, болезнь Альцгеймера, нервная анорексия, амнезия, тревожное расстройство, биполярное расстройство, телесное дисморфическое расстройство, нервная булимия, клаустрофобия, депрессия, бредовое представление, синдром Диогена, нарушение координации, бессонница, синдром Мюнхгаузена, нарколепсия, расстройство личности по нарциссическому типу, обсессивно-компульсивное расстройство, психоз, фобическое расстройство, шизофрения, сезонное аффективное расстройство, шизоидное расстройство личности, лунатизм, социофобия, злоупотребление психоактивными веществами, поздняя дискинезия, синдром Туретта или трихотилломания. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает заболевание или расстройство с симптомами когнитивного нарушения или снижением когнитивных способностей, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, шизофрения, аутизм, лобно-височная деменция, деменция (например, ВИЧ-ассоциированная деменция или болезнь диффузных телец Леви), возрастная болезнь, хроническая травматическая энцефалопатия, ВИЧ-индуцируемое нейрокогнитивное нарушение, ВИЧ-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство, гипоксическое повреждение (например, раннее поражение головного мозга, хроническая перинатальная гипоксия), травматическое повреждение головного мозга или послеоперационная когнитивная дисфункция. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает синдром умственной отсталости. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает легкое когнитивное нарушение.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает лечение рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения рак включает рак поджелудочной железы, рак головного мозга, множественную миелому или рак секреторных клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает лечение рака в комбинации с химиотерапевтическим агентом для усиления памяти (например, долговременной памяти).
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает лечение воспалительного заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения воспалительное заболевание включает послеоперационную когнитивную дисфункцию, травматическое повреждение головного мозга, артрит (например, ревматоидный артрит, псориатический артрит или ювенильный идиопатический артрит), системную эритематозную волчанку (SLE), миастению гравис, диабет (например, юношеский диабет или сахарный диабет первого типа), синдром Гийена-Барре, энцефалопатию Хашимото, тироидит Хашимото, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, синдром Сергена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму (например, аллергическую астму), обыкновенные угри, глютеиновую болезнь, хронический простатит, воспаление органов таза, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит или атопический дерматит.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает лечение заболевания опорно-двигательного аппарата. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание опорно-двигательного аппарата включает мышечную дистрофию, рассеянный склероз, атаксию Фридрейха, мышечную атрофию (например, мышечную атрофию, саркопению, кахексию), миопатию с тельцами-включениями, прогрессирующую мышечную атрофию, болезнь двигательного нейрона, синдром карпального канала, эпикондилит, тендилит, позвоночную боль, мышечную боль, синдром мышечной болезненности, травмы, возникающие из-за постоянной нагрузки, или паралич.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает лечение метаболического заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения метаболическое заболевание включает неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), фиброз печени, ожирение, заболевание сердца, атеросклероз, артрит, цистиноз, фенилкетонурию, пролиферативную ретинопатию или синдром Кирнса-Сейра.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания или расстройства, относящихся к модулированию (например, снижению) активности или уровня eIF2B, модулированию (например, снижению) активности или уровня eIF2α, модулированию (например, повышению) фосфорилирования eIF2α, модулированию (например, повышению) активности пути фосфорилированного eIF2α или модулированию (например, повышению) активности ISR у субъекта, где способ включает введение соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или стереоизомера, или его композиции субъекту. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание может быть вызванным мутацией гена или белковой последовательности, относящихся к члену пути eIF2 (например, сигнального пути eIF2α или пути ISR).
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения лейкодистрофии, такой как болезнь исчезающего белого вещества головного мозга (VWMD) или детская атаксия с гипомиелинизацией центральной нервной системы. В некоторых вариантах осуществления изобретения лейкодистрофия характеризуется аминокислотной мутацией (например, аминокислотной делецией, аминокислотным добавлением или аминокислотным замещением) в tRNA синтазе. В некоторых вариантах осуществления изобретения введение соединения Формулы (I) повышает активность eIF2B у субъекта с лейкодистрофией, такой как болезнь исчезающего белого вещества головного мозга (VWMD) или детская атаксия с гипомиелинизацией центральной нервной системы.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания или расстройства, связанного с аминокислотной мутацией (например, аминокислотной делецией, аминокислотным добавлением или аминокислотным замещением) в гене или генном продукте (например, RNA или белке), который модулирует (например, снижает) синтез белка. В некоторых вариантах осуществления изобретения введение соединения Формулы (I) повышает остаточную активность GEF комплекса мутантного GEF у субъекта.
Еще один объект настоящего изобретения представляет композицию для использования в лечении нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, рака, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболического заболевания у субъекта, где композиция содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер.
В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает болезнь исчезающего белого вещества головного мозга, детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС, лейкодистрофию, лейкоэнцефалопатию, гипомиелинизирующее или демиелинизирующее заболевание, синдром умственной отсталости, Болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, Болезнь Крейцфельда-Якоба, лобно-височную деменцию, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Гентингтона, деменцию (например, ВИЧ-ассоциированную деменцию или болезнь диффузных телец Леви), куру, болезнь Паркинсона, прогрессирующий ядерный паралич, таупатию или прионную инфекцию. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает болезнь исчезающего белого вещества головного мозга. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает психиатрическое заболевание, такое как агорафобия, болезнь Альцгеймера, нервная анорексия, амнезия, тревожное расстройство, биполярное расстройство, телесное дисморфическое расстройство, нервная булимия, клаустрофобия, депрессия, бредовое представление, синдром Диогена, нарушение координации, бессонница, синдром Мюнхгаузена, нарколепсия, расстройство личности по нарциссическому типу, обсессивно-компульсивное расстройство, психоз, фобическое расстройство, шизофрения, сезонное аффективное расстройство, шизоидное расстройство личности, лунатизм, социофобия, злоупотребление психоактивными веществами, поздняя дискинезия, синдром Туретта или трихотилломания. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает заболевание или расстройство с симптомами когнитивного нарушения или снижением когнитивных способностей, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, шизофрения, аутизм, лобно-височная деменция, деменция (например, ВИЧ-ассоциированная деменция или болезнь диффузных телец Леви), возрастная болезнь, хроническая травматическая энцефалопатия, ВИЧ-индуцируемое нейрокогнитивное нарушение, ВИЧ-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство, гипоксическое повреждение (например, раннее поражение головного мозга, хроническая перинатальная гипоксия), травматическое повреждение головного мозга или послеоперационная когнитивная дисфункция. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает синдром умственной отсталости. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает легкое когнитивное нарушение.
В некоторых вариантах осуществления изобретения рак включает рак поджелудочной железы, рак головного мозга, множественную миелому или рак секреторных клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает лечение рака в комбинации с химиотерапевтическим агентом для усиления памяти (например, долговременной памяти).
В некоторых вариантах осуществления изобретения воспалительное заболевание включает послеоперационную когнитивную дисфункцию, травматическое повреждение головного мозга, артрит (например, ревматоидный артрит, псориатический артрит или ювенильный идиопатический артрит), системную эритематозную волчанку (SLE), миастению гравис, диабет (например, юношеский диабет или сахарный диабет первого типа), синдром Гийена-Барре, энцефалопатию Хашимото, тироидит Хашимото, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, синдром Сергена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму (например, аллергическую астму), обыкновенные угри, глютеиновую болезнь, хронический простатит, воспаление органов таза, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит или атопический дерматит.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание опорно-двигательного аппарата включает мышечную дистрофию, рассеянный склероз, атаксию Фридрейха, мышечную атрофию (например, мышечную атрофию, саркопению, кахексию), миопатию с тельцами-включениями, прогрессирующую мышечную атрофию, болезнь двигательного нейрона, синдром карпального канала, эпикондилит, тендилит, позвоночную боль, мышечную боль, синдром мышечной болезненности, травмы, возникающие из-за постоянной нагрузки, или паралич.
В некоторых вариантах осуществления изобретения метаболическое заболевание включает неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), фиброз печени, ожирение, заболевание сердца, атеросклероз, артрит, цистиноз, фенилкетонурию, пролиферативную ретинопатию или синдром Кирнса-Сейра.
Еще один объект настоящего изобретения представляет композицию для использования в лечении заболевания или расстройства, связанных с модулированием (например, снижением) активности или уровня eIF2B, модулированием (например, снижением) активности или уровня eIF2α, модулированием (например, повышением) фосфорилирования eIF2α, модулированием (например, повышением) активности пути фосфорилированного eIF2α или модулированием (например, повышением) активности ISR у субъекта, где композиция содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание может быть вызванным мутацией гена или белковой последовательности, относящихся к члену пути eIF2 (например, сигнального пути eIF2α или пути ISR).
Еще один объект настоящего изобретения представляет композицию для использования в лечении лейкодистрофии, такой как болезнь исчезающего белого вещества головного мозга (VWMD) или детская атаксия с гипомиелинизацией центральной нервной системы. В некоторых вариантах осуществления изобретения лейкодистрофия характеризуется аминокислотной мутацией (например, аминокислотной делецией, аминокислотным добавлением или аминокислотным замещением) в tRNA синтазе. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция, содержащая соединение Формулы (I), повышает активность eIF2B у субъекта с лейкодистрофией, такой как болезнь исчезающего белого вещества головного мозга (VWMD) или детская атаксия с гипомиелинизацией центральной нервной системы.
Другой объект настоящего изобретения представляет композицию для использования в лечении заболевания или расстройства, связанного с аминокислотной мутацией (например, аминокислотной делецией, аминокислотным добавлением или аминокислотным замещением) в гене или генном продукте (например, RNA или белке), которая модулирует (например, снижает) синтез белков. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция, содержащая соединение Формулы (I), повышает остаточную активность GEF комплекса мутантного GEF у субъекта.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам, включающим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер для использования, например, при модуляции (например, активации) eIF2B и ослабления пути сигнализации ISR.
Определения
Химические определения
Определения конкретных функциональных групп и химические термины описаны более подробно ниже. Химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версией CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., внутри обложки, и конкретные функциональные группы обычно определяются, как описано в ней. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Используемые здесь аббревиатуры имеют общепринятое значение в химическом и биологическом уровне техники. Химические структуры и формулы, изложенные здесь, построены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в химических областях техники.
Соединения, описанные здесь, могут содержать один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут существовать в различных изомерных формах, например энантиомерах и/или диастереомерах. Например, описанные здесь соединения могут быть в форме индивидуального энантиомера, диастереомера или геометрического изомера или могут быть в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение дополнительно охватывает соединения, описанные здесь как отдельные изомеры, по существу свободные от других изомеров и, альтернативно, в виде смесей различных изомеров.
Как используется здесь, чистое энантиомерное соединение по существу не содержит других энантиомеров или стереоизомеров соединения (то есть, в энантиомерном избытке). Другими словами, «S» форма соединения по существу свободна от «R» формы соединения и, таким образом, находится в энантиомерном избытке формы «R». Термин «энантиомерно чистый» или «чистый энантиомер» означает, что соединение содержит более чем 75 мас.%, более чем 80 мас.%, более чем 85 мас.%, более чем 90 мас.%, более чем 91 мас.%, более чем 92 мас.%, более чем 93 мас.%, более чем 94 мас.%, более чем 95 мас.%, более чем 96 мас.%, более чем 97 мас.%, более чем 98 мас.%, более чем 99 мас.%, более чем 99,5 мас.%, или более чем 99,9 мас.% энантиомера. В некоторых вариантах осуществления массы основаны на общей массе всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.
В композициях, представленных здесь, энантиомерно чистое соединение может присутствовать с другими активными или неактивными ингредиентами. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое R-соединение, может содержать, например, примерно 90% вспомогательного вещества и около 10% энантиомерно чистого R-соединения. В некоторых вариантах осуществления, энантиомерно чистое R-соединение в таких композициях может содержать, например, по меньшей мере примерно 95 мас.% R-соединения и не более 5 мас.% S-соединения от общей массы соединения. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое S-соединение, может содержать, например, около 90% вспомогательного вещества и около 10% энантиомерно чистого S-соединения. В некоторых вариантах осуществления энантиомерно чистое S-соединение в таких композициях может содержать, например, по меньшей мере около 95 мас.% S-соединения и не более около 5 мас.% R-соединения от общей массы соединения. В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент может быть составлен с небольшим количеством или без вспомогательного вещества или носителя.
Соединение, описанное здесь, может также включать одну или несколько изотопных замен. Например, H может находиться в любой изотопной форме, включая 1H, 2H (D или дейтерий) и 3H (T или тритий); C может быть в любой изотопной форме, включая 12C, 13C и 14C; O может быть в любой изотопной форме, включая 16O и 18O, и тому подобное.
Артикли «a» и «an» могут использоваться здесь для обозначения одного или более чем одного (то есть, по меньшей мере одного) из грамматических объектов артикля. В качестве примера «аналог» означает один аналог или более одного аналога.
Когда указан диапазон значений, он должен охватывать каждое значение и субдиапазон в пределах диапазона. Например, «C1-C6 алкил» предназначен для охвата C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 и C5-C6 алкила.
Следующие термины предназначены для того, чтобы иметь значения, представленные ниже, и полезны для понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.
«Алкил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, которая имеет от 1 до 20 атомов углерода («C1-C20 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 12 атомов углерода («C1-C12 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 8 атомов углерода («C1-C8 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода («C1-C6 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 5 атомов углерода («C1-C5 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода («C1-C4 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 3 атомов углерода («C1-C3 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 2 атомов углерода («C1-C2 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет 1 атом углерода («C1 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C2-C6 алкил»). Примеры C1-C6алкильных групп включают метил(C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изо-бутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил(C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) и н-гексил (C6). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C7), н-октил (C8) и тому подобные. Каждый пример алкильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный алкил») или замещенным («замещенный алкил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В конкретном варианте осуществления изобретения алкильная группа является незамещенным C1-10 алкилом (например, -CH3). В конкретном варианте осуществления изобретения алкильная группа является незамещенным C1-6 алкилом. Общие алкильные аббревиатуры включают Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) или i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
Термин «алкилен» сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкила, в качестве примера, но не ограничивается таким как -CH2CH2CH2CH2-. Как правило, алкильная (или алкенильная) группа будет иметь от 1 до 24 атомов углерода, причем те группы, которые имеют 10 или меньше атомов углерода, являются предпочтительными в настоящем изобретении. Термин «алкенилен» сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалетный радикал, полученный из алкена. Алкиленовая группа может быть описана как, например C1-C6-членный алкилен, где термин «членный» относится к не-водородным атомам внутри фрагмента.
«Алкенил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной углеводородной группы, которая имеет от 2 до 20 атомов углерода, одну или более углерод-углеродных двойных связей и не имеет тройных связей («C2-C20 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода («C2-C10 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода («C2-C8 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C2-C6 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода («C2-C5 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода («C2-C4 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода («C2-C3 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет 2 атома углерода («C2 алкенил»). Одна или более углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (такими как в 2-бутенил) или внешними (такими как в 1-бутенил). Примеры C2-C4 алкенильных группы включают этенил(C2), 1-пропенил (C3), 2-пропенил (C3), 1-бутенил (C4), 2-бутенил (C4), бутадиенил (C4) и тому подобные. Примеры C2-C6 алкенильных групп включают вышеупомянутые C2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C5), пентадиенил (C5), гексенил (C6) и тому подобные. Дополнительные примеры алкенилов включают гептенил (C7), октенил (C8), октатриенил (C8) и тому подобные. Каждый пример алкенильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный алкенил») или замещенным («замещенный алкенил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В конкретных вариантах осуществления изобретений, алкенильная группа является незамещенным C2-10 алкенилом. В конкретных вариантах осуществления изобретений, алкенильная группа является незамещенным C2-6 алкенилом.
«Арил» относится к радикальной моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системе (например, которая имеет 6, 10 или 14 π электронов разделенных в циклической системе) имеющей 6-14 кольцевых атомов углерода и ноль гетероатомов, входящих в ароматическую кольцевую систему («C6-C14 арил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет шесть кольцевых атомов углерода («C6 арил»; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет десять кольцевых атомов углерода («C10 арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет четырнадцать кольцевых атомов углерода («C14 арил»; например, антрацил). Арильная группа может быть описана как, например, C6-C10-членный арил, где термин «членный» относится к не-водородным атомам кольца внутри фрагмента. Арильная группа включает, но не ограничивается ими, фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил. Каждый пример арильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный алкенил») или замещенным («замещенный алкенил») одним или более заместителями. В конкретных вариантах осуществления изобретения арильная группа является незамещенным C6-C14 арилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения арильная группа является замещенным C6-C14 арилом.
В конкретных вариантах осуществления изобретения арильная группа является замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, C1-C8 алкила, галогено-C1-C8 алкила, галогенокси-C1-C8 алкила, циано, гидрокси, алкокси C1-C8 алкила и амино.
Примеры типичных замещенных арилов включают следующие
и
где R56 и R57 могут быть водородом и по меньшей мере один из R56 и R57 каждый независимо выбран из группы, включающей C1-C8 алкил, галогено-C1-C8 алкил, 4-10 членный гетероциклил, алканоил, алкокси-C1-C8 алкил, гетероарилокси, алкиламино, ариламино, гетероариламино, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, C(O)Oалкил, C(O)Oарил, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-алкил, S(O)-алкил, S(O)2-алкил, S-арил, S(O)-арил, S(O2)-арил; или R56 и R57 могут быть соединены с образованием циклического кольца (замещенного или незамещенного) с от 5 до 8 атомов, необязательно содержащего один или больше гетероатомов, выбранных из группы N, O или S.
Другие представители арильных групп имеют конденсированную гетероциклическую группу, включая следующие:
и
где каждый W' выбран из C(R66)2, NR66, O и S; и каждый Y' выбран из карбонила, NR66, O и S; и R66 представляют собой независимо водород, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10 членный гетероциклил.
«Арилен» и «гетероарилен» один или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила, соответственно. Не ограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридинил, пиримидинил, тиофенил, тиенил, фуранил, индолил, бензоксадиазолил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, тианафтанил, пирролопиридинил, индазолил, хинолинил,хиноксалинил, пиридопиразинил, хиназолинонил, бензоизоксазолил, имидазопиримидил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиофенил, фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурилтиенил, пиридил, пиримидил, бензотипзолил, пуринил, бензимидазолил, изохинолинил, тиадиазолил, оксадиазолил, пирролил, диазолил, триазолил, тетразолил, бензотиадиазолил, изотиазолил, пиразолопиримидинил, пирролопиримидинил, бензотриазолил, бензоксазолил или хинолил. Приведенные выше примеры могут быть замещенными или незамещенными и двухвалентные радикалы каждого вышеописанного гетероарильного ряда являются неограничивающими примерами гетероарилена.
«Галогено» или «галоген», сами по себе или как часть другого заместителя, означают, если не указано иное, атомы фтора (F), хлора (Cl), брома (Br) или йода (I). Термин «галогенид» сам по себе или как часть другого заместителя, относится к атомам фтора, хлора, брома или йода. В конкретных вариантах осуществления изобретения галогеновая группа представляет собой либо фтор либо хлор.
Дополнительно, термины такие как «галогеноалкил» должны включать моногалогеноалкил и полигалогеноалкил. Например, термин « галогено-C1-6 алкил» включает, но не ограничивается такими, как трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т. п.
Термин «гетероалкил» сам по себе или в сочетании с другим термином означает, если не указано иное, нециклическую стабильную прямую или разветвленную цепь или их комбинации, включая по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N, P, Si и S и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. Гетероатом(ы) O, N, P, S и Si могут быть помещены в любое внутреннее положение гетероалкильной группы или в положение, при котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры гетероалкильных групп включают, но не ограничиваются этим: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)2, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH2, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3 и -O-CH2-CH3. До двух или трех атомов могут быть последовательными, такими как, например, -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3. Когда «гетероалкил» изложен с последующим перечислением конкретных гетероалкильных групп, таких как -CH2O, -NRBRC, или тому подобные, должно быть понятно, что термины гетероалкил и -CH2O или -NRBRC не являются избыточными или взаимоисключающими. Скорее, конкретные гетероалкильные группы перечислены, чтобы добавить ясность. Таким образом, термин «гетероалкил» не следует интерпретировать здесь как исключение конкретных гетероалкильных групп, таких как -CH2O, -NRBRC или тому подобное.
Аналогичным образом, термин «гетероалкилен» сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалетный радикал, полученный из гетероалкила, в качестве примера, но не ограничивается таким как -CH2O- и -CH2CH2O-. Гетероалкиленовая группа может быть описана как, например 2-7-членный гетероалкилен, где термин «членный» относится к не-водородным атомам внутри фрагмента. Для гетероалкиленовых групп гетероатомы могут также занимать один или оба из концов цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и тому подобное). Кроме того, для алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп ориентация связывающей группы не подразумевается направлением, в котором записана формула связующей группы. Например, формула -C(O)2R'- может означать оба -C(O)2R'- и -R'C(O)2-.
«Гетероарил» относится к радикалу 5-10 членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системой (например, имеющей 6 или 10 π электронов разделенных в циклической системе) имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10 членный гетероарил»). В гетероарильной группе, которая содержит один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» также включает кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более арильными группами, где точка присоединения находится либо на арильном, либо на гетероарильном кольце, и в таких случаях, количество членов кольца обозначает количество членов кольца в конденсированной (арильной/гетероарильной) кольцевой системе. Бициклические гетероарильные группы, в которых одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и тому подобное), точка присоединения может быть на любом кольце, то есть, либо в кольце, несущем гетероатом (например, 2-индолил), либо в кольце, которое не содержит гетероатом (например, 5-индолил). Гетероарильная группа может быть описана как, например 6-10-членный гетероарил, где термин «членный» относится к не-водородным атомам внутри фрагмента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-10 членную ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 гетероатомы кольца, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10 членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-8 членную ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 гетероатомы кольца, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-8 членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-6 членную ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 гетероатомы кольца, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6 членный гетероарил»). В конкретных вариантах осуществления изобретения, 5-6-членный гетероарил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероарил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероарил имеет 1 кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Каждый пример гетероарильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный гетероарил») или замещенным («замещенный гетероарил») одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа является незамещенным 5-14 членным гетероарилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа является замещенным 5-14 членным гетероарилом.
Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Типичные 5-членные гетероарильные группы содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, тиазинил и татразинил, соответственно. Типичные 7-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Типичные 5,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Типичные 6,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.
Примеры типичных гетероарилов включают следующие формулы:
где каждый Y' выбран из карбонила, N, NR65, O и S; и R65 независимо представляет собой водород, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10 членный гетероарил.
«Циклоалкил» относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода («C3-C10 циклоалкил») и ноль гетероатомов в не-ароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода («C3-C8 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («C3-C6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («C3-C6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода («C5-C10 циклоалкил»). Циклоалкильная группа может быть описана как, например C4-C7-членный арил, где термин «членный» относится к не-водородным атомам кольца внутри фрагмента. Типичные C3-C6 циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклопропил (C3), циклопропенил(C3), циклобутил (C4), циклобутенил (C4), циклопентил(C5), циклопентенил (C5), циклогексил(C6), циклогексенил(C6), циклогексадиенил (C6) и тому подобные. Типичные C3-C8 циклоалкильные группы включают, без ограничения, вышеупомянутые C3-C6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C7), циклогептенил (C7), циклошептадиенил (C7), циклогептатриенил (C7), циклооктил (C8), циклооктенил (C8), кубанил (C8), бицикло[1,1,1]пентанил (C5), бицикло[2,2,2]октанил (C8), бицикло[2,1,1]гексанил (C6), бицикло[3,1,1]гептанил (C7) и тому подобное. Типичные C3-C10 циклоалкильные группы включают, без ограничения, вышеупомянутые C3-C8 циклоалкильные группы, а также циклононил (C9), циклононенил (C9), циклодецил (C10), циклодеценил (C10), октагидро-1H-инденил (C9), декагидронафталенил (C10), спиро[4,5]деканил (C10) и тому подобное. Как следует из вышеприведенных примеров, в конкретных вариантах осуществления изобретения, циклоалкильная группа представляет собой либо моноциклическую («моноциклический циклоалкил»), либо содержит конденсированную, соединенную мостиковой связью или спирокольцевую систему, такую как бициклическая система («бициклический циклоалкил») и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенный. «Циклоалкил» также включает кольцевые системы, где циклоалкильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более арильными группами, где точка присоединения находится на циклоалкильном кольце, и в таких случаях, количество атомов углерода по-прежнему указывает количество атомов углерода в циклоалкильной кольцевой системе. Каждый пример циклоалкильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный гетероарил») или замещенным («замещенный гетероарил») одним или более заместителями. В конкретных вариантах осуществления изобретений, циклоалкильная группа является незамещенным C3-C10 циклоалкилом. В конкретных вариантах осуществления изобретений, циклоалкильная группа является замещенным C3-C10 циклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения «циклоалкил» является моноциклической, насыщенной циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 10 атомов углерода в кольце («C3-C10 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильнаягруппа имеет от 3 до 8 атомов углерода («C3-C8 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («C3-C6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 6 атомов углерода («C5-C6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода («C5-C10 циклоалкил»). Примеры C5-C6 циклоалкильных групп включают циклопентил (C5) и циклогексил (C5). Примеры C3-C6 циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (C3) и циклобутил (C4). Примеры C3-C8 циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C7) и циклооктил (C8). Если не указано иное, каждый пример циклоалкильной группы независимо является незамещенным («незамещенный циклоалкил») или замещенным («замещенный циклоалкил») с одним или несколькими заместителями. В конкретных вариантах осуществления изобретений, циклоалкильная группа является незамещенным C3-C10 циклоалкилом. В конкретных вариантах осуществления изобретений, циклоалкильная группа является замещенным C3-C10 циклоалкилом.
«Гетероциклил» или «гетероциклический» относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, имеющей кольцевые атомы углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («3-10 членный гетероциклил»). В гетероарильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероциклическая группа может быть либо моноциклической («моноциклическая гетероциклическая»), либо конденсированной, соединенной мостиковой связью или спиро-кольцевой системой, такой как бициклическая система («бициклический гетероциклил») и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклические бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероциклил» также включает кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими циклоалкильными группами, где точка присоединения находится либо на циклоалкильном, либо на гетероциклильном кольце, или кольцевые системы, где гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, и в таких случаях число членов кольца продолжает обозначать количество членов кольца в гетероциклической кольцевой системе. Гетероциклическая группа может быть описана как, например, 3-7-членный гетероциклил, где термин «членный» относится к не водородным кольцевым атомам, то есть к углероду, азоту, кислороду, сере, бору, фосфору и кремнию, внутри фрагмента. Каждый пример гетероциклической группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный гетероциклил») или замещенным («замещенный гетероциклил») одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа является незамещенным 3-10 членным гетероциклилом. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа является замещенным 3-10 членным гетероциклилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа представляет собой 5-10-членную не ароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («5-10 членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа представляет собой 5-8-членную не ароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («5-8 членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа представляет собой 5-6 членную не ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6 членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероциклил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероциклил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероциклил имеет один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.
Типичные 3-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азирдинил, оксиранил, тиоренил. Типичные 4-членные гетероциклические группы,содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Типичные 5-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенл, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Типичные 5-членные гетероциклические группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Типичные 6-членные гетероциклические группы,содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Типичные 6-членные гетероциклические группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Типичные 6-членные гетероциклические группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Типичные 7-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Типичные 8-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Типичные 5-членные гетероциклильные группы, конденсированные с C6 арильным кольцом (также называемым здесь 5,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включает, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и тому подобное. Типичные 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным кольцом (также называемым здесь 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включает, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и тому подобное.
Конкретные примеры гетероциклильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:
где каждый W выбран из CR67, C(R67)2, NR67, O и S; и каждый Y выбран из карбонила, NR67, O и S; и R67 представляют собой независимо водород, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10 членный гетероарил. Эти гетероциклические кольца могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из ацила, ациламино, ацилокси, алкокси, алкоксикарбонила, алкоксикарбониламино, амино, замещенного амина, аминокарбонила (например, амидо), аминокарбониламина, аминосульфонила, сульфониламина, арила, арилокси, азидо, карбоксила, циано, циклоалкила, галогена, гидрокси, кето, нитро, тиола, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, -S(O)-арила, -S(O)2-алкила и -S(O)2-арила. Замещающие группы включают карбонил или тиокарбонил, которые обеспечивают, например, производные лактама и мочевины.
«Азотсодержащая гетероциклильная» группа означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую, по меньшей мере один атом азота, например, но без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.
«Амино» относится к радикалам -NR70R71, где R70 и R71 каждый независимо представляет собой независимо водород, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C6-C10 арил, и 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения амино относится к NH2.
«Циано» относится к радикалу -CN.
«Гидрокси» относится к радикалу -OH.
Алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы, как определено здесь, необязательно замещены (например, «замещенный» или «незамещенный» алкил, «замещенный» или «незамещенный» алкенил, «замещенный» или «незамещенный» алкинил, «замещенный» или «незамещенный» циклоалкил, «замещенный» или «незамещенный» гетероциклил, «замещенный» или «незамещенный» арил или «замещенная» или «незамещенная» гетероарильная группа). В общем, термин «замещенный», предшествующий термину «необязательно» или нет, означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий в группе (например, атом углерода или азота), заменен допустимым заместителем, например заместителем, который при замещении приводит к стабильному соединению, например, к соединению, которое самопроизвольно не подвергается трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминирование или другая реакция. Если не указано иное, «замещенная» группа имеет заместитель в одном или нескольких замещаемых положениях группы и когда замещено более одного положения в любой данной структуре, заместитель является либо одинаковым, либо различным в каждой позиции. Предполагается, что термин «замещенный» включает замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, такими как любой из заместителей, описанных здесь, что приводит к образованию стабильного соединения. В настоящем изобретении рассматриваются любые и все такие комбинации, чтобы получить стабильное соединение. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, как описано здесь, которые удовлетворяют валентности гетероатомов и приводят к образованию стабильного фрагмента.
Два или более заместителей необязательно могут быть присоединены с образованием арильных, гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп. Такие так называемые кольцеобразующие заместители обычно, хотя и не обязательно, обнаруживаются в циклической базовой структуре. В одном варианте осуществления изобретения, кольцеобразующие заместители присоединены к смежным элементам базовой структуры. Например, два кольцеобразующих заместителя, присоединенные к смежным элементам циклической базовой структуры, создают конденсированную кольцевую структуру. В одном варианте осуществления изобретения, кольцеобразующие заместители присоединены к одному члену базовой структуры. Например, два кольцеобразующих заместителя, присоединенные к одному члену базовой структуры, создают конденсированную кольцевую структуру. В еще одном варианте осуществления изобретения, кольцеобразующие заместители присоединены к одному члену базовой структуры.
«Противоион» или «анионный противоион» представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной аминогруппой для поддержания электронной нейтральности. Иллюстративные противоионы включают ионы галогенидов (например, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и тому подобное) и ионы карбоксилата (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и тому подобное).
Под термином «фармацевтически приемлемые соли» подразумеваются соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруженных в описанных здесь соединениях. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения оснований могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо чистым, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований включают натрий, калий, кальций, аммоний, органическую аминогруппу или магниевую соль или аналогичную соль. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислот могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо чистым, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, карбоновая, моногидрогенкарбоновая, фосфорная, моногидрогенфосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидрогенсульфурная, йодистоводородная или фосфористая кислоты и тому подобное, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобное. Также включены соли аминокислот, таких как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и тому подобное (смотри, например, Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения настоящего изобретения содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли основания или кислоты. Другие фармацевтически приемлемые носители, известные специалистам в данной области, пригодны для настоящего изобретения. Соли, как правило, более растворимы в водных или других протонных растворителях, которые являются соответствующими основными формами. В других случаях препарат может представлять собой лиофилизированный порошок в первом буфере, например, в 1 ммоль-50 ммоль гистидина, 0,1% -2% сахарозы, 2-7% маннита при рН от 4,5 до 5,5, который комбинируется со вторым буфером перед использованием.
Таким образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде солей, таких как фармацевтически приемлемые кислоты Настоящее изобретение включает такие соли. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Эти соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.
Нейтральные формы соединений предпочтительно восстанавливают путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.
В дополнение к солевым формам настоящее изобретение относится к соединениям, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанных здесь, представляют собой те соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях для получения соединений настоящего изобретения. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения настоящего изобретения химическими или биохимическими методами в среде ex vivo. Например, пролекарства можно медленно превращать в соединения настоящего изобретения, если их помещают в трансдермальный пластырь с подходящим ферментом или химическим реагентом.
Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и охватываются в объеме настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных настоящим изобретением, и предназначены для охвата настоящего изобретения.
Используемый здесь термин «соль» относится к кислотным или основным солям соединений, используемых в способах настоящего изобретения. Иллюстративными примерами приемлемых солей являются соли минеральной кислоты (соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т. п.), соли органических кислот (уксусная кислота, пропионовая кислота, глутаминовая кислота, лимонная кислота и тому подобное), четвертичный аммоний (метилйодид, этилйодид и тому подобное).
Некоторые соединения настоящего изобретения, обладающие асимметричными атомами углерода (оптическими или хиральными центрами) или двойными связями; энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизометрические формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или, как (D)- или (L)- для аминокислот и индивидуальные изомеры, охватывают объем настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения не включают те, которые известны в уровне техники, как слишком неустойчивые для синтеза и/или выделения. Настоящее изобретение относится к соединениям в рацемических и оптически чистых формах. Оптически активные (R)- и (S)-, или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием обычных методов. Когда описанные здесь соединения содержат олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если не указано иное, предполагается, что соединения включают как геометрические изомеры E, так и Z.
Используемый здесь термин «изомеры» относится к соединениям с одинаковым числом и видом атомов и, следовательно, к одной и той же молекулярной массе, но отличается структурным расположением или конфигурацией атомов.
Используемый здесь термин «таутомер» относится к одному из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и которые легко превращаются из одной изомерной формы в другую.
Специалистам должно быть ясно, что определенные соединения согласно этому изобретению могут существовать в таутомерных формах и все такие таутомерные формы соединений являются частью изобретения.
Термины «врачевание» или «лечение» относятся к любому признаку успеха при лечении или ослаблении повреждения, заболевания, патологии или состояния, включая любой объективный или субъективный параметр, такой как ослабление боли или выраженности симптома; ремиссия; уменьшение симптомов или причинения повреждений, патология или состояние, менее толерантные к пациенту; замедление скорости дегенерации или ухудшения; достижение финальной точки дегенерации, менее подтачивающей здоровье; улучшение физического или душевного состояния пациента. Лечение или ослабление симптомов может базироваться на объективных или субъективных параметрах, включая результаты врачебного осмотра, психоневрологического осмотра и/или психиатрической оценки. Например, определенные методы согласно данному документу лечат рак (например, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, множественную миелому, рак секреторных клеток), нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, лобно-височную деменцию), лейкодистрофию (например, болезнь исчезающего белого вещества головного мозга, детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС), постоперационную когнитивную дисфункцию, травматическое повреждение головного мозга, синдромы умственной отсталости, воспалительные заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболическое заболевание или заболевания или расстройства, связанные с нарушенной функцией eIF2B или компонентов в передаче сигнала или в сигнальном пути, включая ISR и сниженную активность пути eIF2). Например, определенные методы согласно данному документу лечат рак путем уменьшения или снижения или предотвращения возникновения, роста, метастазирования или прогрессирования рака или уменьшение симптома рака; лечат нейродегенеративное заболевание путем улучшения ментального благополучия, повышения умственного функционирования, замедления снижения умственной функции, уменьшения деменции, замедления наступления деменции, улучшения когнитивных навыков, уменьшения потери когнитивных навыков, улучшения памяти, уменьшения деградации памяти, уменьшения симптомов нейродегенерации или увеличения продолжительности жизни; лечат болезнь исчезающего белого вещества головного мозга путем снижения симптомов болезни исчезающего белого вещества головного мозга или снижения потери белого вещества или снижения потери миелина или повышения количества миелина или повышения количества белого вещества; лечат детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС путем уменьшения симптомов детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС или повышения уровня миелина или снижения исчезновения миелина; лечат синдром умственной отсталости путем уменьшения симптомов синдрома умственной отсталости, лечат воспалительное заболевание путем лечения симптомов воспалительного заболевания; лечат заболевания опорно-двигательного аппарата путем лечения симптомов заболевания опорно-двигательного аппарата; или лечат метаболические заболевания путем лечения симптомов метаболического заболевания. Симптомы заболевания, расстройства или состояния, описанные в данном документе (например, рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или состояния или заболевания, связанного с нарушенной функцией eIF2B или компонентов в пути передачи сигнала, включая фосфорилирование пути eIF2α, eIF2α или пути ISR), хорошо известны или легко определяются специалистами в данной области техники. Термин «лечение» и связанные с ним термины включают предотвращение повреждения, патологии, состояния или заболевания (например, предотвращение развития одного или более симптомов заболевания, расстройства или состояния, описанных в данном документе).
«Эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для достижения поставленной цели (например, достижение эффекта, для которого оно вводится, лечит болезнь, снижает ферментативную активность, повышает ферментативную активность или снижает один или более симптомов заболевания или состояния). Примером «эффективного количества» является количество, достаточное для обеспечения лечения, предотвращения или снижения симптома или симптомов заболевания, которое также может называться как «терапевтически эффективным количеством». «Профилактически эффективное количество» лекарства представляет собой количество лекарства, которое, когда его вводят субъекту, предполагает профилактическое действие, например, предотвращение или задержку возникновения (повторного возникновения) повреждения, заболевания, патологии или состояния или снижение вероятности возникновения (повторного возникновения) повреждения, заболевания, патологии или состояния или их симптомов. Полный профилактический эффект не обязательно наступает благодаря введению одной дозы и может наступить только после введения серии доз. Таким образом, профилактически эффективное количество может вводиться путем одного или более введений. Точное количество будет зависеть от цели лечения и устанавливаться специалистом с использованием известных методик (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
«Снижение» симптома или симптомов (и грамматические эквиваленты этого выражения) означает уменьшение тяжести или частоты симптома(ов) или устранение симптома(ов).
Термин «ассоциированный» или «связанный» в контексте вещества или активности или функции вещества, связанной с заболеванием (например, заболеванием или расстройством, описанными в данном документе, например, раком, нейродегенеративным заболеванием, лейкодистрофией, воспалительным заболеванием, заболеванием опорно-двигательного аппарата, метаболическим заболеванием или заболеванием или расстройством, связанным с нарушенной функцией eIF2B или компонентов в пути передачи сигнала, включая фосфорилирование пути eIF2α, eIF2α или пути ISR) означает, что заболевание вызвано (полностью или частично) или симптом заболевания вызван (полностью или частично) веществом или активностью или функцией вещества. Например, симптом заболевания или состояния, связанного с нарушенной функцией eIF2B, может быть симптомом, который (полностью или частично) является результатом снижения активности eIF2B (например, снижения активности или уровня eIF2B, повышения фосфорилирования или уровня фосфорилирования eIF2α или сниженной активности eIF2α или повышения активности фосфорилированной передачи сигнала eIF2α или сигнального пути ISR). В контексте данного документа возбудитель болезни, что рассматривается как связанный с заболеванием, является мишенью для лечения заболевания. Например, заболевание, связанное со сниженной активностью eIF2 или активностью пути eIF2, может лечиться агентом (например, соединением, как описано в данном документе), эффективным для повышения уровня или активности eIF2 или пути eIF2 или снижения активности фосфорилированного eIF2α или пути ISR. Например, заболевание, связанное с фосфорилированным eIF2α, может лечиться агентом (например, соединением, как описано в данном документе), эффективным для уменьшения уровня или активности фосфорилированного eIF2α или регулирования на снижение компонента или эффектора фосфорилированного eIF2α. Например, заболевание, связанное с eIF2α, может лечиться агентом (например, соединением, как описано в данном документе), эффективным для повышения уровня или активности eIF2 или регулирования на снижение компонента или эффектора eIF2.
«Контроль» или «контрольный эксперимент» используется в соответствии со своим обычным значением и относится к эксперименту, при котором на субъекты или реагенты эксперимента воздействуют таким же образом как и в параллельном эксперименте, за исключением пропуска процедуры, реагента или изменения эксперимента. В некоторых случаях контроль используют в качестве стандарта для сравнения при оценивании экспериментальных эффектов.
«Контактирование» используется в соответствии со своим обычным значением и относится к процессу, позволяющему, по меньшей мере, двум разным видам (например, химическим соединениям, включая биомолекулы или клетки) становиться достаточно близкими для реагирования, взаимодействия или физического контакта. Между тем, следует понимать, что продукт реакции может быть получен непосредственно из реакции между добавленными реагентами или из промежуточного продукта от одного или более добавленных реагентов, который может быть получен в реакционной смеси. Термин «контактирование» может включать позволение двум видам реагировать, взаимодействовать или физически контактировать, при которых два вида могут представлять собой соединение, как описано в данном документе, или белок или фермент (например, eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR). В некоторых вариантах осуществления изобретения контактирование включает позволение соединению, описанному в данном документе, взаимодействовать с белком или ферментом, которые вовлечены в сигнальный путь (например, eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR).
Как определено в данном документе, термин «ингибирование», «ингибировать», «угнетение» и тому подобное относительно взаимодействия белка-ингибитора (например, антагониста) означает негативное воздействие (например, уменьшение) активности или функции белка по сравнению с активностью или функцией белка в отсутствие ингибитора. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к снижению болезни или симптомов болезни. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к снижению активности пути передачи сигнала или сигнального пути. Таким образом, ингибирование включает, по меньшей мере отчасти, частичное или полное блокирование стимуляции, уменьшения, предотвращения или устранения активации или инактивации, десенсибилизации или подавления передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к снижению активности пути передачи сигнала или сигнального пути (например, eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2, пути, активированного с помощью фосфорилирования eIF2α или пути ISR). Таким образом, ингибирование включает, по меньшей мере отчасти, частичное или полное уменьшение стимуляции, уменьшение или снижение активации или инактивации, десенсибилизации или подавления передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка, повышенного при болезни (например, eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR, когда каждый связан с раком, нейродегенеративным заболеванием, лейкодистрофией, воспалительным заболеванием, заболеванием опорно-двигательного аппарата или метаболическим заболеванием). Ингибирование включает, по меньшей мере отчасти, частичное или полное уменьшение стимуляции, уменьшение или снижение активации или инактивации, десенсибилизации или подавления передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка (например, eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR), которые могут модулировать уровень другого белка или повышать клеточное выживание (например, снижение активности в фосфорилированном пути eIF2α может повышать клеточную выживаемость в клетках, у которых может быть или не быть повышение активности в фосфорилированном пути eIF2α по сравнению со здоровым контролем, или снижение активности в пути eIF2α может повышать клеточную выживаемость в клетках, у которых может быть или не быть повышения активности в пути eIF2α по сравнению со здоровым контролем).
Как определено в данном документе, термин «активация», «активирует», «активирование» и тому подобное относительно взаимодействия белка-активатора (например, агониста) означает позитивное влияние (например, повышение) на активность или функцию белка (например eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR) в сравнении с активностью или функцией белка в отсутствии активатора (например, соединения, описанного в данном документе). В некоторых вариантах осуществления изобретения активация относится к повышению активности пути передачи сигнала или сигнального пути (например, eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR). Таким образом, активация может включать, по меньшей мере отчасти, частичное или полное повышение стимулирования, повышение или способствование активации или активированию, повышение чувствительности или повышающее регулирование передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка, сниженного при заболевании (например, уровня eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR, связанного с раком, нейродегенеративным заболеванием, лейкодистрофией, воспалительным заболеванием, заболеванием опорно-двигательного аппарата или метаболическим заболеванием). Активация может включать, по меньшей мере отчасти, частичное или полное повышение стимулирования, повышение или способствование активации или активированию, повышение чувствительности или повышающее регулирование передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка (например, eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR), который может модулировать уровень другого белка или повышать выживание клеток (например, повышение активности eIF2α может повышать клеточную выживаемость клеток, у которых имеется или отсутствует снижение активности eIF2α безотносительно контроля заболевания).
Термин «модулирование» относится к повышению или снижению уровня молекулярной мишени или функции молекулярной мишени. В некоторых вариантах осуществления изобретения модулирование eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR может приводить к снижению тяжести одного или более симптомов заболевания, связанного с eIF2B, eIF2α или компонентом пути eIF2 или пути ISR (например, рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболического заболевания) или заболевания, которое не вызывается eIF2B, eIF2α или компонентом пути eIF2 или пути ISR, но при котором модулирование eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR может быть полезным (например, снижение уровня или уровня активности eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2).
Термин «модулятор» в контексте данного документа относится к модулированию (например, повышению или снижению) уровня молекулярной мишени или функции молекулярной мишени. В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является противораковым агентом. В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является нейропротекторным агентом. В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является агентом, повышающим память. В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является агентом, повышающим память (например, агентом, повышающим долговременную память). В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является противовоспалительным агентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является обезболивающим агентом.
«Пациент» или «субъект, нуждающийся в этом» относится к живому организму, страдающему от или предрасположенному к заболеванию или состоянию, которые могут лечиться путем введения соединения или фармацевтической композиции, как предусмотрено в данном документе. Неограничивающие примеры включают людей, других млекопитающих, крупный рогатый скот, крыс, мышей, собак, обезьян, коз, овец, коров, оленей и других немлекопитающих животных. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является домашнее животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является собака В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является попугай. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является сельскохозяйственное животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является кошка. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является лошадь. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является крупный рогатый скот. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является собака. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является представитель кошачьих. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является примат. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является обезьяна. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является мышь. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является экспериментальное животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является крыса. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является хомяк. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является подопытное животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является новорожденное животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является новорожденный человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является новорожденное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является пожилое животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является пожилой человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является пожилое млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является гериатрический пациент.
«Заболевание», «расстройство» или «состояние» относится к общему состоянию или состоянию здоровья пациента или субъекта, которых можно лечить соединением, фармацевтической композицией или способом, приводимым в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения и способы, описанные в данном документе, включают снижение или устранение одного или более симптомов заболевания, расстройства или состояния, например, с помощью введения соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин «сигнальный путь» в контексте данного документа относится к серии взаимодействий между клеточными или необязательно внеклеточными компонентами (например белками, нуклеиновыми кислотами, небольшими молекулами, ионами, липидами), которые передают изменение из одного компонента к одному или более других компонентов, которые, в свою очередь, могут передавать изменение к дополнительным компонентам, которые необязательно распространяются на компоненты других сигнальных путей.
«Фармацевтически приемлемый наполнитель» и «фармацевтически приемлемый носитель» относится к веществу, которое содействует введению активного агента субъекту и адсорбции активного агента субъектом и может быть включено в композиции согласно настоящему изобретению, не вызывая значительного побочного токсического действия на пациента. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают воду, NaCl, физиологический раствор, лактат Рингера, сахарозу, глюкозу, связующее, филлеры, разрыхлители, смазочные вещества, покрытия, подсластители, вкусоароматические добавки, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и красители и тому подобное. Такие препараты могут быть стерильными и, в случае необходимости, смешиваться со вспомогательными агентами, такими как смазочные вещества, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буфера, красящие и/или ароматизирующие вещества и подобные, которые без вреда реагируют с соединениями согласно изобретению. Специалист в данной области техники в состоянии идентифицировать другие фармацевтические наполнители, полезные для настоящего изобретения.
Термин «препарат» предназначен для включения лекарственной формы активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент при наличии других носителей или без них, оказывается окруженным носителем, который, вследствие чего, оказывается в сочетании с ним. Подобным образом включены саше и пастилки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, саше и пастилки для рассасывания могут быть использованы в качестве твердых дозированных форм, пригодных для перорального введения.
В контексте данного документа, термин «введение» означает пероральное введение, введение в качестве суппозитория, местный контакт, внутривенное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутриочаговое, внутриоболочечное, внутричерепное, интраназальное или подкожное введение или имплантацию медленно высвобождающего устройства, например, миниосмотического насоса, субъекту. Введение осуществляется многими путями, включая парентеральный или чрезсслизистый (например, букальный, сублингвальный, небный, десневой, носовой, вагинальный, ректальный или трансдермальный). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, интравентрикулярное и внутричерепное. Другие пути доставки включают использование липосомных препаратов, внутривенной инфузии, трансдермальных пластырей и т. п., но не ограничиваются ими. С помощью «совместного введения» предполагает, что композицию, описанную в данном документе, вводят в одно и тоже время, непосредственно перед или непосредственно после введения одного или более дополнительных терапий (например, противоракового агента, химиотерапевтического агента или агента для лечения нейродегенеративного заболевания). Соединение согласно изобретению можно вводить само по себе или путем комбинированного введения пациенту. Предполагается, что комбинированное введение включает одновременное или последовательное введение соединения индивидуально или в комбинации (более одного соединения или агента). Также, если желательно, препараты могут комбинироваться с другими активными веществами (например, для снижения метаболической деградации).
Термин «eIF2B» в контексте данного документа относится к гетеропентамерному эукариотическому фактору инициации трансляции 2B. eIF2B состоит из пяти субъединиц: eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 и eIF2B5. eIF2B1 относится к белку, связанному с геном Entrez gene 1967, OMIM 606686, Uniprot Q14232 и/или RefSeq (белок) NP_001405. eIF2B2 относится к белку, связанному с геном Entrez gene 8892, OMIM 606454, Uniprot P49770, и/или RefSeq (белок) NP_055054. eIF2B3 относится к белку, связанному с геном Entrez gene 8891, OMIM 606273, Uniprot Q9NR50, и/или RefSeq (белок) NP_065098. eIF2B4 относится к белку, связанному с геном Entrez gene 8890, OMIM 606687, Uniprot Q9UI10, и/или RefSeq (белок) NP_751945. eIF2B5 относится к белку, связанному с геном Entrez gene 8893, OMIM 603945, Uniprot Q13144, и/или RefSeq (белок) NP_003898.
Термины «eIF2альфа», «eIF2a» или «eIF2α» являются взаимозаменяемыми и относятся к белку «субъединицы eIF2S1 эукариотического фактора инициации трансляции 2 альфа». В вариантах осуществления изобретения «eIF2альфа», «eIF2a» или «eIF2α» относится к белку человека. В термины «eIF2альфа», «eIF2a» или «eIF2α» включены белок дикого типа и мутантные формы. В вариантах осуществления изобретения «eIF2альфа», «eIF2a» или «eIF2α» относятся к белку, связанному с Entrez Gene 1965, OMIM 603907, UniProt P05198 и/или RefSeq (белок) NP_004085. В вариантах осуществления изобретения упомянутые выше идентификационные номера относятся к белку и связанным нуклеиновым кислотам, известным на дату подачи этой заявки.
Соединения
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I):
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где D представляет собой соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил, соединенный мостиковой связью моноциклический гетероциклил или кубанил, где каждый соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил, соединенный мостиковой связью моноциклический гетероциклил или кубанил необязательно замещен 1-4 RX группами; L1 и L2 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен или 2-7-членный гетероалкилен, O или NRC, где каждый C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен, или 2-7-членный гетероалкилен является необязательно замещенным 1-5 RX; R1 и R2 каждый представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, силилокси-C1-C6 алкил; A и W каждый представляет собой независимо арил или 5-6-членный гетероарил, где каждый фенил или 5-6-членный гетероарил является необязательно замещенным 1-5 RY; каждый RX независимо выбран из группы, которая включает C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, оксо, галоген,галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, -S(O)2RD, -OS(O)RD, -OS(O)2RD, и фенил, 5-6-членный гетероарил; каждый RY независимо выбран из группы, которая включает водород, C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD, и G1; или 2 RY группы на смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членный конденсированный циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX; каждый G1 представляет собой независимо C3-C6 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил, где каждый C3-C6 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-3 RZ; каждый RZ необязательно выбран из группы, которая включает C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD и -S(O)2RD; каждый RA представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH или -C(O)ORD; каждый из RB и RC представляет собой независимо водород или C1-C6 алкил; или RB и RC вместе с атомом, к которому они присоединены формируют 3-7-членное гетероциклильное кольцо необязательно замещенное 1-3 RZ; каждый RD независимо представляет собой C1-C6 алкил, 2-7-членный гетероалкил, или галогено-C1-C6 алкил, где каждый C1-C6 алкил, 2-7-членный гетероалкил, или галогено-C1-C6 алкил необязательно замещен 1-5 RG; каждый RE независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, или галогено-C1-C6 алкил; каждый RF независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, или гало; каждый RG независимо представляет собой арил или 5-6 членный гетероарил, где каждый арил или 5-6 членный гетероарил необязательно замещен 1-5 RH; каждый RH независимо представляет собой C1-C6 алкил или галогено-C1-C6 алкил; m равен 1, 3 или 5; и t равен 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения D представляет собой соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил или кубанил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения D представляет собой соединенный мостиковой связью 4-6 членный моноциклический циклоалкил или кубанил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения D является выбранным из кубана, бицикло[1,1,1]пентана, бицикло[2,2,1]гептана, бицикло[2,2,2]октана, бицикло[2,1,1]гексана или бицикло[3,1,1]гептана, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения D является выбранным из кубана, бицикло[1,1,1]пентана, бицикло[2,2,2]октана, бицикло[2,1,1]гексана или бицикло[3,1,1]гептана, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения D выбран из: , , , , или .
В некоторых вариантах осуществления изобретения D выбран из: , , , или .
В некоторых вариантах осуществления изобретения D выбран из: , , , , или .
В некоторых вариантах осуществления изобретения D выбран из: , , , или .
В некоторых вариантах осуществления изобретения D является замещенным 1 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения RX представляет собой C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -OS(O)2RD, -S(O)2RD, -SRE, NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, NRBRC, или G2 (например, CH3, оксо, фторо, OH, циано, OCH3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, OC(O)CH3, C(O)NH2, OS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2 CH2CH3, C(O)OH, OC(O)RD, -C(O)CH3 или -SCH3). В некоторых вариантах осуществления изобретения RX представляет собой оксо, -ORA, или NRBRC (например, оксо, OH, OCH3, N(CH3)2 или OC(O)RD). В некоторых вариантах осуществления изобретения G2 представляет собой арил или 5-6 членный гетероарил (например, оксадиазолил или тетразолил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения D является замещенным 0 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения D представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, O или NRC, где гетероалкилен является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения оба L1 и L2 представляют собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из L1 и L2 представляет собой независимо C1-C6 алкилен или C2-C6 алкенилен и другой из L1 и L2 представляет собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, и где каждый C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен и 2-7-членный гетероалкилен является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения оба L1 и L2 представляю собой C1-C6 алкилен или C2-C6 алкенилен и где каждый C1-C6 алкилен и C2-C6 алкенилен является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения оба L1 и L2 представляют собой C2-C6 алкенилен, необязательно замещенный 1-5 RX.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX независимо представляет собой C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, оксо или -C(O)RD (например, CH3, OH, оксо, CH2OH, CH2OCH3 или C(O)CH3). В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой независимо C1-C6 алкил, оксо или -C(O)RD (например, CH3, оксо или C(O)CH3).
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из L1 и L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2CH2CH2-*, CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, NHCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, CH(OH)-*, CH(OH)CH2CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2NHC(O)-*, NHC(O)OCH2-*, O-*, NH-*, S(O)2CH-*, S(O)2CH2CH2-*, S(O)2CH2CH2O-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из L1 и L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения L1 является независимо выбранным из CH2O-* и CH=CH-*, L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, NHCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, CH(OH)-*, CH(OH)CH2CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2NHC(O)-*, -NHC(O)OCH2-*, O-*, NH-*, S(O)2CH2-*, S(O)2CH2CH2-*, S(O)2CH2CH2O-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения L1 представляет собой CH2O-*, L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6 алкил, гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения как R1, так и R2 каждый независимо представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой 5-6-членный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения W представляет собой моноциклический гетероарил 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения 2 RY группы на смежных атомах W вместе с атомами, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный конденсированный циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 RX, образующий бициклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения W представляет собой 10-членный гетероарил, 9-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 5-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой гетероарил, содержащий азот, кислород или серу, как допускается валентностью.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещенный 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, триазинил, триазолил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых является необязательно замещенным группами 1-5 RY В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых является необязательно замещенным группами 1-5 RY. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и . В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY.
В некоторых вариантах осуществления изобретения A выбран из: , , , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения W выбран из: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CHF2, CH2CF3, CH3, CH2CH3, C(CH3)2OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, SCH3, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)CF3, S(O)2CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CH3, CH2CH3, OCH3, S(O)2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W является независимо замещенным 2 RY на смежных атомах, и 2 RY, вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют 3-7-членное конденсированное циклоалкильное, 3-7-членное конденсированное гетероциклильное, конденсированное арильное или 5-6-членное конденсированное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения 2 RY вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют пиразолильное, пирролильное, изоксазолильное, тиофенильное, фуранильное или диоксолановое кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой независимо C1-C6 алкил или галоген (например, CH3 или фтор).
В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил, пиперидинил, фенил или пиразолил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3) или галоген (например, хлор). В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3).
В другом объекте настоящее изобретение относится к соединению Формулы (I-a):
Формула (I-a)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где D представляет собой соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил, соединенный мостиковой связью моноциклический гетероарил или кубанил, где каждый соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил, соединенный мостиковой связью моноциклический гетероарил или кубанил необязательно замещен 1-4 RX группами; L1 и L2 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен или 2-7-членный гетероалкилен, где каждый C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен, или 2-7-членный гетероалкилен является необязательно замещенным 1-5 RX; R1 и R2 каждый представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, силилокси-C1-C6 алкил; A и W каждый представляет собой независимо фенил или 5-6-членный гетероарил, где каждый фенил или 5-6-членный гетероарил является необязательно замещенным 1-5 RY; каждый RX является независимо выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD и -S(O)2RD; каждый RY является независимо выбранным из группы, включающей водород, C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD и G1; или 2 RY группы на смежных атомах, вместе с атомами к которым они присоединены, формируют 3-7-членное конденсированное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX; каждый G1 представляет собой независимо C3-C6 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, арил, или 5-6-членный гетероарил, где каждый C3-C6 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, арил, или 5-6-членный гетероарил является необязательно замещенным 1-3 RZ; каждый RZ является независимо выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, и -S(O)2RD; каждый RA представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, или -C(O)ORD; каждый из RB и RC представляет собой независимо водород или C1-C6 алкил; или RB и RC вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 RZ; каждый RD представляет собой независимо C1-C6 алкил, 2-7-членный гетероалкил, или галогено-C1-C6 алкил, где каждый C1-C6 алкил, 2-7-членный гетероалкил, или галогено-C1-C6 алкил является необязательно замещенным 1-5 RG; каждый RE представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил, или галогено-C1-C6 алкил; каждый RF представляет собой независимо водород, C1-C6 алкил или галоген; каждый RG представляет собой независимо арил или 5-6 членный гетероарил, где каждый арил или 5-6 членный гетероарил является необязательно замещенным 1-5 RH; каждый RH представляет собой независимо C1-C6 алкил или галогено-C1-C6 алкил; m равен 1, 3, или 5; и t равен 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения D представляет собой соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил или кубанил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения D представляет собой соединенный мостиковой связью 4-6 членный моноциклический циклоалкил или кубанил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения D является выбранным из кубана, бицикло[1,1,1]пентана, бицикло[2,2,2]октана, бицикло[2,1,1]гексана или бицикло[3,1,1]гептана, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами.
В некоторых вариантах осуществления изобретения D выбран из: , , , или .
В некоторых вариантах осуществления изобретения D выбран из: , , , или .
В некоторых вариантах осуществления изобретения D является замещенным 1 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения RX представляет собой оксо, -ORA, или NRBRC (например, оксо, OH, OCH3, N(CH3)2 или OC(O)RD). В некоторых вариантах осуществления изобретения D является замещенным 0 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения D представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения оба L1 и L2 представляют собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из L1 и L2 представляет собой независимо C1-C6 алкилен или C2-C6 алкенилен и другой из L1 и L2 представляет собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, и где каждый C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен и 2-7-членный гетероалкилен является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой независимо C1-C6 алкил, оксо или -C(O)RD (например, CH3, оксо или C(O)CH3). В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из L1 и L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения L1 представляет собой CH2O-*, L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6 алкил, гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения как R1, так и R2 каждый независимо представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещенный 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и . В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY.
В некоторых вариантах осуществления изобретения A выбран из: , , ,
, , , , , ,
, и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения W выбран из: , ,
, , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , 
, , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CH3, CH2CH3, OCH3, S(O)2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W является независимо замещенным 2 RY на смежных атомах, и 2 RY, вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют 3-7-членное конденсированное циклоалкильное, 3-7-членное конденсированное гетероциклильное, конденсированное арильное или 5-6-членное конденсированное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения 2 RY вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пиразолильное, пирролильное, изоксазолильное, фуранильное или диоксолановое кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой независимо C1-C6 алкил или галоген (например, CH3 или фтор).
В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-b):
Формула (I-b)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер,
где D представляет собой (1,2,3,4,6,7)-кубан, бицикло[1,1,1]пентан, бицикло[2,2,2]октан, бицикло[2,1,1]гексан, бицикло[2,2,1]гептан или бицикло[3,1,1]гептан, каждый из которых необязательно замещен группами 1-4 RX; L1 и L2 каждый независимо представляет собой CH2O-*, CH2CH2-*, CH2CH2CH2-*, CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, NHCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, CH(OH)-*, CH(OH)CH2CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2NHC(O)-*, NHC(O)OCH2-*, O-*, NH-*, S(O)2CH-*, S(O)2CH2CH2-*, S(O)2CH2CH2O-* или CH2C(O)-*, и«-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно; R1 и R2 каждый представляет собой независимо водород, CH3, CH2CH2OH, или CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3; A и W каждый представляет собой независимо фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, триазинил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY; каждый RX независимо выбран из CH3, оксо, фтора, OH, циано, OCH3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, OC(O)CH3, C(O)NH2, OS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2 CH2CH3, C(O)OH, OC(O)RD, -C(O)CH3, -SCH3 или G2; каждый RY независимо представляет собой хлор, фтор, йод, CF3, CHF2, CH2CF3, CH3, CH2CH3, C(CH3)2OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, SCH3, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)CF3, S(O)2CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1; или 2 RY группы на смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пиразолильное, пирролильное, изоксазолильное, тиофенильное, фуранильное или диоксоланильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1-2 RX; G1 и G2 представляют собой циклопропил, изоксазолил, фенил, пиперидинил, оксадиазолил или тетразолил, или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 RZ; каждый RD представляет собой CH2O необязательно замещенный 1-5 RG; каждый RG независимо представляет собой пиридил необязательно замещенный 1-5 RH; каждый RH независимо представляет собой CF3; каждый RZ независимо представляет собой CH3; и t равен 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-с):
Формула (I-c)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L1, L2, R1, R2, A, W, RX и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения RX представляет собой C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -OS(O)2RD, -S(O)2RD, -SRE, NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, NRBRC, или G2 (например, CH3, оксо, фторо, OH, циано, OCH3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, OC(O)CH3, C(O)NH2, OS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2 CH2CH3, C(O)OH, OC(O)RD, -C(O)CH3 или -SCH3). В некоторых вариантах осуществления изобретения RX представляет собой оксо, -ORA, или NRBRC (например, оксо, OH, OCH3, N(CH3)2 или OC(O)RD). В некоторых вариантах осуществления изобретения G2 представляет собой арил или 5-6 членный гетероарил (например, оксадиазолил или тетразолил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, O или NRC, где гетероалкилен является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения оба L1 и L2 представляют собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из L1 и L2 представляет собой независимо C1-C6 алкилен или C2-C6 алкенилен и другой из L1 и L2 представляет собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, и где каждый C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен и 2-7-членный гетероалкилен является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения оба L1 и L2 представляю собой C1-C6 алкилен или C2-C6 алкенилен и где каждый C1-C6 алкилен и C2-C6 алкенилен является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения оба L1 и L2 представляют собой C2-C6 алкенилен, необязательно замещенный 1-5 RX.
В некоторых вариантах осуществления изобретения RX представляет собой C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -OS(O)2RD, -S(O)2RD, -SRE, NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, NRBRC, или G2 (например, CH3, оксо, фторо, OH, циано, OCH3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, OC(O)CH3, C(O)NH2, OS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2 CH2CH3, C(O)OH, OC(O)RD, -C(O)CH3 или -SCH3). В некоторых вариантах осуществления изобретения RX представляет собой оксо, -ORA, или NRBRC (например, оксо, OH, OCH3, N(CH3)2 или OC(O)RD). В некоторых вариантах осуществления изобретения G2 представляет собой арил или 5-6 членный гетероарил (например, оксадиазолил или тетразолил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из L1 и L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2CH2CH2-*, CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, NHCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, CH(OH)-*, CH(OH)CH2CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2NHC(O)-*, NHC(O)OCH2-*, O-*, NH-*, S(O)2CH-*, S(O)2CH2CH2-*, S(O)2CH2CH2O-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из L1 и L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения L1 является независимо выбранным из CH2O-* и CH=CH-*, L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, NHCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, CH(OH)-*, CH(OH)CH2CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2NHC(O)-*, -NHC(O)OCH2-*, O-*, NH-*, S(O)2CH2-*, S(O)2CH2CH2-*, S(O)2CH2CH2O-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения L1 представляет собой CH2O-*, L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6 алкил, гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения как R1, так и R2 каждый независимо представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой 5-6-членный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения W представляет собой моноциклический гетероарил 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения 2 RY группы на смежных атомах W вместе с атомами, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный конденсированный циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 RX, образующий бициклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения W представляет собой 10-членный гетероарил, 9-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 5-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой гетероарил, содержащий азот, кислород или серу, как допускается валентностью.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещенный 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, триазинил, триазолил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых является необязательно замещенным группами 1-5 RY В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых является необязательно замещенным группами 1-5 RY. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и . В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY.
В некоторых вариантах осуществления изобретения A выбран из: , , , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения W выбран из: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CHF2, CH2CF3, CH3, CH2CH3, C(CH3)2OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, SCH3, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)CF3, S(O)2CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CH3, CH2CH3, OCH3, S(O)2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W является независимо замещенным 2 RY на смежных атомах, и 2 RY, вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют 3-7-членное конденсированное циклоалкильное, 3-7-членное конденсированное гетероциклильное, конденсированное арильное или 5-6-членное конденсированное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения 2 RY вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют пиразолильное, пирролильное, изоксазолильное, тиофенильное, фуранильное или диоксолановое кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой независимо C1-C6 алкил или галоген (например, CH3 или фтор).
В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил, пиперидинил, фенил или пиразолил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3) или галоген (например, хлор). В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-с):
Формула (I-d)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L1, L2, A и W определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-e):
Формула (I-e)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, A, W, R1, R2 и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 представляет собой C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 выбран из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* NH-*, S(O)2CH-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно.
C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -OS(O)2RD, -S(O)2RD, -SRE, NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, NRBRC, или G2 (например, CH3, оксо, фторо, OH, циано, OCH3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, OC(O)CH3, C(O)NH2, OS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2 CH2CH3, C(O)OH, OC(O)RD, -C(O)CH3 или -SCH3).
В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 выбран из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к W. В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 выбран из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к W.
В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6 алкил, гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения как R1, так и R2 каждый независимо представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W представляют собой независимо фенил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 RY группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещенный 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 
, 
, 
, 
, 
, , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и . В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY.
В некоторых вариантах осуществления изобретения A выбран из: , , ,
, , , , , ,
, и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения W выбран из: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CHF2, CH2CF3, CH3, CH2CH3, C(CH3)2OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, SCH3, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)CF3, S(O)2CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CH3, CH2CH3, OCH3, S(O)2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W является независимо замещенным 2 RY на смежных атомах, и 2 RY, вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют 3-7-членное конденсированное циклоалкильное, 3-7-членное конденсированное гетероциклильное, конденсированное арильное или 5-6-членное конденсированное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения 2 RY вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пиразолильное, пирролильное, изоксазолильное, фуранильное или диоксолановое кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой независимо C1-C6 алкил или галоген (например, CH3 или фтор).
В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил, пиперидинил, фенил или пиразолил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3) или галоген (например, хлор).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-f):
Формула (I-f)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, W, RY, R1, R2 и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 представляет собой C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 представляет собой 2-7-членный гетероалкилен, O или NRC, необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из L2 выбран из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2CH2CH2-*, CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, NHCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, CH(OH)-*, CH(OH)CH2CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2NHC(O)-*, NHC(O)OCH2-*, O-*, NH-*, S(O)2CH-*, S(O)2CH2CH2-*, S(O)2CH2CH2O-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -OS(O)2RD, -S(O)2RD, -SRE, NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, NRBRC, или G2 (например, CH3, оксо, фторо, OH, циано, OCH3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, OC(O)CH3, C(O)NH2, OS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2 CH2CH3, C(O)OH, OC(O)RD, -C(O)CH3 или -SCH3).
В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 выбран из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к W. В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 выбран из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к W.
В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6 алкил, гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения как R1, так и R2 каждый независимо представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещенный 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, триазинил, триазолил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых является необязательно замещенным группами 1-5 RY В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых является необязательно замещенным группами 1-5 RY. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и . В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY.
В некоторых вариантах осуществления изобретения A выбран из: , , , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения W выбран из: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CHF2, CH2CF3, CH3, CH2CH3, C(CH3)2OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, SCH3, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)CF3, S(O)2CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CH3, CH2CH3, OCH3, S(O)2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W является независимо замещенным 2 RY на смежных атомах, и 2 RY, вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют 3-7-членное конденсированное циклоалкильное, 3-7-членное конденсированное гетероциклильное, конденсированное арильное или 5-6-членное конденсированное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения 2 RY вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют пиразолильное, пирролильное, изоксазолильное, тиофенильное, фуранильное или диоксолановое кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой независимо C1-C6 алкил или галоген (например, CH3 или фтор).
В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил, пиперидинил, фенил или пиразолил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3) или галоген (например, хлор). В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-g):
Формула (I-g)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L1, L2, R1, R2, A, W, RX и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-h):
Формула (I-h)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, L1, R2, A, W, RX, и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-i):
Формула (I-i)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, R1, R2, W, RX, RY и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 представляет собой C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 представляет собой 2-7-членный гетероалкилен, O или NRC, необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из L2 выбран из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2CH2CH2-*, CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, NHCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, CH(OH)-*, CH(OH)CH2CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2NHC(O)-*, NHC(O)OCH2-*, O-*, NH-*, S(O)2CH-*, S(O)2CH2CH2-*, S(O)2CH2CH2O-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -OS(O)2RD, -S(O)2RD, -SRE, NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, NRBRC, или G2 (например, CH3, оксо, фторо, OH, циано, OCH3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, OC(O)CH3, C(O)NH2, OS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2 CH2CH3, C(O)OH, OC(O)RD, -C(O)CH3 или -SCH3).
В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 выбран из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к W. В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 выбран из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к W.
В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6 алкил, гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения как R1, так и R2 каждый независимо представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещенный 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, триазинил, триазолил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых является необязательно замещенным группами 1-5 RY В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых является необязательно замещенным группами 1-5 RY. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , и . В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY.
В некоторых вариантах осуществления изобретения A выбран из: , , , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения W выбран из: , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CHF2, CH2CF3, CH3, CH2CH3, C(CH3)2OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, SCH3, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)CF3, S(O)2CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CH3, CH2CH3, OCH3, S(O)2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W является независимо замещенным 2 RY на смежных атомах, и 2 RY, вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют 3-7-членное конденсированное циклоалкильное, 3-7-членное конденсированное гетероциклильное, конденсированное арильное или 5-6-членное конденсированное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения 2 RY вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют пиразолильное, пирролильное, изоксазолильное, тиофенильное, фуранильное или диоксолановое кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой независимо C1-C6 алкил или галоген (например, CH3 или фтор).
В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил, пиперидинил, фенил или пиразолил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3) или галоген (например, хлор). В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-j):
Формула (I-j)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L1, L2, R1, R2, A, W, RX и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-k):
Формула (I-k)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, R1, R2, A, W, RX и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-l):
Формула (I-l)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, R1, R2, W, RX, RY и t определен как для Формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения оба L1 и L2 представляют собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, необязательно замещенный 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из L1 и L2 представляет собой независимо C1-C6 алкилен или C2-C6 алкенилен и другой из L1 и L2 представляет собой независимо 2-7-членный гетероалкилен, и где каждый C1-C6 алкилен, C2-C6 алкенилен и 2-7-членный гетероалкилен является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой независимо C1-C6 алкил, оксо или -C(O)RD (например, CH3, оксо или C(O)CH3). В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из L1 и L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения L1 представляет собой CH2O-*, L2 является независимо выбранным из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 выбран из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к W. В некоторых вариантах осуществления изобретения L2 выбран из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, NHC(O)OCH2-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к W.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -OS(O)2RD, -S(O)2RD, -SRE, NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, NRBRC, или G2 (например, CH3, оксо, фторо, OH, циано, OCH3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, OC(O)CH3, C(O)NH2, OS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2 CH2CH3, C(O)OH, OC(O)RD, -C(O)CH3 или -SCH3).
В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения t равен 0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6 алкил, гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R1 и R2 независимо представляет собой водород и другой из R1 и R2 независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH, или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения как R1, так и R2 каждый независимо представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой 5-6-членный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения W представляет собой моноциклический гетероарил 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения 2 RY группы на смежных атомах W вместе с атомами, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный конденсированный циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 RX, образующий бициклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения W представляет собой 10-членный гетероарил, 9-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 5-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой гетероарил, содержащий азот, кислород или серу, как допускается валентностью.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещенный 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, триазинил, триазолил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых является необязательно замещенным группами 1-5 RY В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых является необязательно замещенным группами 1-5 RY. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W независимо выбраны из:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и . В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY, и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1. В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY.
В некоторых вариантах осуществления изобретения A выбран из: , , ,
, , , , , ,
, и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения W выбран из: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления изобретения A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из A и W является необязательно замещенным 1-5 RY и каждый RY представляет собой независимо C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CHF2, CH2CF3, CH3, CH2CH3, C(CH3)2OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, SCH3, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)CF3, S(O)2CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY представляет собой независимо хлор, фтор, йод, CF3, CH3, CH2CH3, OCH3, S(O)2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A и W является независимо замещенным 2 RY на смежных атомах, и 2 RY, вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют 3-7-членное конденсированное циклоалкильное, 3-7-членное конденсированное гетероциклильное, конденсированное арильное или 5-6-членное конденсированное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения 2 RY вместе с атомами, к которому они присоединены, формируют пиразолильное, пирролильное, изоксазолильное, тиофенильное, фуранильное или диоксолановое кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным 1-5 RX. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RX представляет собой независимо C1-C6 алкил или галоген (например, CH3 или фтор).
В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил, пиперидинил, фенил или пиразолил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещенным 1-5 RZ. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3) или галоген (например, хлор). В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RZ представляет собой независимо C1-C6 алкил (например, CH3).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) (например, соединение Формулы (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k) или (I-l)) или его фармацевтически приемлемая соль составлены в виде фармацевтически приемлемой композиции, содержащей соединение по любому из предшествующих пунктов, и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение выбирают из любого соединения, указанного в таблице 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или его стереоизомера.
Таблица 1: Иллюстративные соединения изобретения
Способы получения иллюстративных соединений
Соединения изобретения могут быть лучше поняты благодаря следующим схемам и способам синтеза, которые иллюстрируют пути, с помощью которых могут быть получены соединения. Соединения данного изобретения могут быть получены различными методами синтеза. Типичные методы синтеза показаны, но не ограничиваются ими, на Схемах 1-24. Переменные A, D, W, L1, L2, R1 и R2 определены как подробно описанные здесь, например, в Кратком изложении
Схема 1: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 1, соединения формулы (3), когда А и W являются одинаковыми, и L1 и L2 одинаковые и которые представляют собой соединения формулы (I), могут быть получены из соединений формулы (1). Карбоновые кислоты формулы (2А) могут быть соединены с аминами формулы (1) в условиях образования амидной связи с получением соединений формулы (3). Примеры условий, известных для получения амидов из смеси карбоновой кислоты и амина, включают, но не ограничиваются ими, добавление связывающего реагента, такого как, но не ограничиваясь ими, N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или 1-(3-диметиламинопропил) -3-этилкарбодиимида (EDC, EDAC или EDCI) или соответствующей гидрохлоридной соли, 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинового хлорида (BOPCl), N-[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазол-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфата N-оксида или 2-(7-азабензотриазол-1-ил) N, N, N', N'-тетраметилуроний гексафторфосфат или 1-[бис(диметиламино) метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфата (HATU), O-(бензотриазол-1-ил)-N, N, N', N'-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU), 2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфат (V) (HBTU) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P®). Связывающие реагенты могут быть добавлены в виде твердого вещества, раствора или в качестве реагента, связанного с твердым полимерным носителем.
В дополнение к связывающим реагентам, вспомогательные связывающие реагенты могут облегчать реакцию связывания. Вспомогательные связывающие реагенты, которые часто используются в реакциях связывания, включают, но не ограничиваются ими (диметиламино)пиридин (DMAP), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT) и 1-гидроксибензотриазол (HOBT). Реакцию можно проводить необязательно в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь ими, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или пиридин. Реакцию связывания можно проводить в растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, дихлорметан и этилацетат. Реакции можно проводить при температуре окружающей среды или нагревать. Нагрев может быть осуществлен либо традиционно, либо с микроволновым облучением.
Альтернативно, хлорангидриды формулы (2В) могут быть подвергнуты взаимодействию с аминами формулы (1), необязательно в присутствии основания, например, основания третичного амина, такого как, но не ограничиваясь ими, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин или ароматического основания, такого как пиридин, при комнатной температуре или нагревают в растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, дихлорметан с получением амидов формулы (3). Амины формулы (1) также могут быть соединены с хлорангидридами формулы (2В) в смеси воды и дихлорметана в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь им, гидроксид натрия.
Схема 2: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 2, соединения формулы (3), когда А и W являются одинаковыми или различными, и L1 и L2 одинаковые или различные и которые представляют собой соединения формулы (I), могут быть получены из соединений формулы (1). Амины формулы (1) могут быть защищены подходящей защитной группой (PG) для получения соединений формулы (4). Например, амины формулы (1) могут быть обработаны ди-трет-бутилдикарбонатом при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, тетрагидрофуран с получением соединений формулы (4), где PG представляет собой C(O)OC(СН3)3. Карбоновые кислоты формулы (2А) или хлорангидриды формулы (2В) могут быть соединены с аминами формулы (4) в условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 1, с получением соединений формулы (5). Защитную группу (PG) в формуле (5) можно удалить, чтобы получить соединения формулы (6). Например, защитные группы BOC могут быть удалены с использованием кислоты, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота или соляная кислота в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, метанол, 1,4-диоксан или дихлорметан или их смеси. Реакцию можно проводить при температуре окружающей среды или при повышенной температуре. Карбоновые кислоты формулы (7А) или хлориды кислот формулы (7В) могут быть соединены с аминами формулы (6) в условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 1, с получением соединений формулы (3), которые являются типичными соединениями формулы (I).
Схема 3: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 3, соединения формулы (9), которые представляют собой соединения формулы (I), когда t равно 0, могут быть получены из соединений формулы (6). Соединения формулы (6), которые могут быть получены, как описано на Схеме 2, могут быть подвергнуты взаимодействию с альдегидом формулы (8), где R100 отсутствует или представляет собой алкилен или гетероалкилен в присутствии восстановителя, такого как, но не ограничиваясь им, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия для получения соединений формулы (9). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, метанол, этанол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или их смеси.
Схема 4: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Альтернативно, соединения формулы (9), которые представляют собой соединения формулы (I), когда t равно 0, могут быть получены из соединений формулы (6), как показано на Схеме 4. Амины формулы (6) могут быть подвергнуты взаимодействию с бромидами формулы (10) в присутствии основания, такого как карбонат калия, но не ограничиваясь им, для получения соединений формулы (9). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид.
Схема 5: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Соединения формулы (13) и соединения формулы (14), которые представляют собой соединения формулы (I), где t равно 1, могут быть получены, как показано на Схеме 5. Амины формулы (6), которые могут быть получены, как описано на Схеме 2, могут быть обработаны 2-хлорацетилхлоридом в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат калия, с получением соединений формулы (11). Добавление обычно проводят при низкой температуре перед нагреванием до температуры окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран, вода или их смеси. Спирты формулы (12А) можно подвергнуть взаимодействию с соединениями формулы (11) в присутствии сильного основания, такого как, но не ограничиваясь этим, гидридом натрия, с получением соединений формулы (13). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N, N-диметилформамид. Альтернативно, спирты формулы (12А) можно подвергнуть взаимодействию с соединениями формулы (11) в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь ими, карбонат калия, необязательно с добавлением каталитического количества йодида калия, с получением соединений формулы (13). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре, необязательно в микроволновой печи и в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, ацетонитрил, ацетон или их смеси. Спирты формулы (12В), где n равно 1-6, могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (11) в присутствии сильного основания, такого как, но не ограничиваясь этим, гидрида натрия, с получением соединений формулы (14). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид.
Схема 6: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
A, показанные на Схеме 6, соединения формулы (15), которые представляют собой соединения формулы (I), где t равно 1 и L2 представляет собой C2-C7 гетероалкилен, могут быть получены из соединений формулы (6). Амины формулы (6) могут быть обработаны бис(трихлорметил) карбонатом с последующими спиртами формулы (12В) с получением соединений формулы (15). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран.
Схема 7: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Соединения формулы (18), которые представляют собой соединения формулы (I), где t равен 1 и R2 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил, гидрокси-C1-C6-алкил или силилокси-C1-C6 алкил, могут быть получены из соединений формулы (6), как показано на Схеме 7. Амины формулы (6) могут быть алкилированы алкилирующим агентом формулы (16), где Х представляет собой галогенид, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь ими, карбонат калия для получения соединений формулы (17). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, N,N-диметилформамид. Карбоновые кислоты формулы (7А) или хлориды кислот формулы (7В) могут быть соединены с аминами формулы (17) в условиях образования амидной связи, описанными на Схеме 1, с получением соединений формулы (18).
Схема 8: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 8, соединения формулы (20), которые представляют собой соединения формулы (I), где t равно 1, могут быть получены из аминов формулы (6). Амины формулы (6) можно подвергнуть взаимодействию с хлорформиатами формулы (19) в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, N,N-диизопропилэтиламин с получением соединений формулы (20). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, толуол, дихлорметан или их смеси.
Схема 9: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил, гидрокси-C1-C6-алкил или силилокси-C1-C6-алкил, могут быть получены из соединений формулы (5) как показано на Схеме 9. Амины формулы (5), которые могут быть получены, как описано на Схеме 2, могут быть алкилированы алкилирующим агентом формулы (21), где Х представляет собой галогенид, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, гидрид натрия, для получения соединений формулы (22). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид или их смеси. После удаления защитной группы (PG) соединения формулы (22) могут быть подвергнуты взаимодействию с карбоновыми кислотами формулы (7A) или хлорангидридами формулы (7B) при условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 2, с получением соединений формулы (I).
Схема 10: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 10, соединения формулы (25), которые представляют собой соединения формулы (I), где t равен 1, могут быть получены из соединений формулы (6). Амины формулы (6), которые могут быть получены, как описано на Схеме 2, могут быть подвергнуты взаимодействию с 2-гидроксиуксусной кислотой с получением соединений формулы (23) при условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 2. Соединения формулы (23) могут быть алкилированы алкилирующим агентом формулы (24), где Х представляет собой галогенид и n равен 0-5, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, гидрида натрия, с получением соединений формулы (25). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или их смеси.
Схема 11: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Соединения формулы (28), которые представляют собой соединения формулы (I), где t равен 1, могут быть получены из соединений формулы (23), как показано на Схеме 11. Соединения формулы (23), которые могут быть получены, как описано на Схеме 10, могут быть подвергнуты взаимодействию с метил-2-бромацетатом в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат цезия с получением соединений формулы (26). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран. Соединения формулы (26) можно обработать водным гидроксидом лития с получением соединений формулы (27). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран, метанол или их смеси. Соединения формулы (27) могут быть обработаны N-гидроксиацетимидамидом в присутствии связующего агента, такого как, но не ограничиваясь этим, 1-[бис (диметиламино) метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат (HATU) и основания, такого как, но не ограничиваясь этим, триэтиламин для получения соединений формулы (28). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, ацетонитрил.
Схема 12: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 12, соединения формулы (30), которые являются представителями соединений формулы (I), могут быть получены из соединений формулы (26). Соединения формулы (26), которые могут быть получены, как описано на Схеме 11, могут быть обработаны гидразинмоногидратом с получением соединений формулы (29). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, этанол. Соединения формулы (29) можно обработать 1,1'-карбонилдиимидазолом с получением соединений формулы (30). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан.
Схема 13: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Схема 13 описывает синтез соединений формулы (I), где D представляет собой ядро 2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-ил. Этил-4-амино-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат, который может быть получен, как описано здесь, может быть подвергнут взаимодействию с карбоновыми кислотами формулы (2А) или хлорангидридами формулы (2В) при условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 1, для получения соединений формулы (31). Соединения формулы (31) можно обработать метанольным раствором гидроксида натрия при температуре окружающей среды с получением соединений формулы (32). Кислоты формулы (32) могут быть обработаны дифенилфосфорилазидом в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, с последующей обработкой трет-бутанолом, с получением соединений формулы (33). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, толуол. Соединения формулы (33) можно обрабатывать кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, соляной кислотой при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан, с получением соединений формулы (34). Соединения формулы (34) могут быть подвержены взаимодействию с карбоновыми кислотами формулы (7А) или хлорангидридами формулы (7В) при условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 2, с получением соединений формулы (I).
Схема 14: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Схема 14 описывает синтез карбоновых кислот (37), (42) и (45), которые представляют собой кислоты формулы (2А) и формулы (7А).
Соединения формулы (35) может быть подвергнуто взаимодействию с этил-2-гидроксиацетатом в присутствии сильного основания, такого как, но не ограничиваясь этим, трет-бутоксид калия для получения соединений формулы (36). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран. Соединения формулы (36) можно обработать водным гидроксидом лития с получением соединений формулы (37). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран.
Спирты формулы (38) могут быть подвергнуты взаимодействию с трет-бутил-2-бромацетатом в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат калия с получением соединений формулы (39). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, N,N-диметилформамид. Соединения формулы (39) могут быть обработаны кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, соляная кислота для получения соединений формулы (37). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан.
Соединения формулы (40) можно подвергнуть взаимодействию с этил-3-бромпропаноатом в присутствии сильного основания, такого как, но не ограничиваясь этим, гидрид натрия для получения соединений формулы (41). Добавление обычно проводят при низкой температуре до нагревания до температуры окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран. Соединения формулы (41) можно обработать водным раствором гидроксида натрия для получения соединений формулы (42). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран.
Карбоновые кислоты формулы (43) могут быть подвергнуты взаимодействию с метиловым эфиром саркозина в условиях образования амидной связи, как описано на Схеме 1, с получением соединений формулы (44). Соединения формулы (44) можно обработать водным раствором гидроксида натрия для получения соединений формулы (45). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, этанол.
Схема 15: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 15, бромиды формулы (47), которые являются представителями соединений формулы (10) и (24), могут быть получены из спиртов формулы (46). Соединения формулы (46) можно подвергнуть взаимодействию с 1,2-дибромэтаном в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат калия, с получением соединений формулы (47). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, ацетонитрил.
Схема 16: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 16, соединения формулы (49), где А и W являются одинаковыми или различными, и L1 и L2 одинаковые или различные и которые представляют собой соединения формулы (I), могут быть получены из соединений формулы (48). Карбоновые кислоты формулы (7А) или хлориды кислот формулы (7В) могут быть соединены с аминами формулы (48) в условиях образования амидной связи, описанными на Схеме 1, с получением соединений формулы (49). Кетоны формулы (48) также могут быть восстановлены в присутствии восстановителя, такого как, но не ограничиваясь этим, боргидрид натрия в растворителях, таких как смесь метанола и дихлорметана, с получением спиртов формулы (50). Карбоновые кислоты формулы (7А) или хлориды кислот формулы (7В) могут быть соединены с аминами формулы (50) в условиях образования амидной связи, описанными на Схеме 1, с получением соединений формулы (51). Кетоны формулы (49) также могут быть восстановлены в присутствии восстановителя, такого как, но не ограничиваясь этим, боргидрид натрия в растворителях, таких как смесь метанола и дихлорметана, с получением спиртов формулы (51). Соединения формулы (48), формулы (49), формулы (50) и формулы (51) могут быть дополнительно дериватизированы, как показано в примерах ниже.
Схема 17: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 17, соединения формулы (52) может быть преобразовано в соединения формулы (6), которые, в свою очередь, способами, описанными на Схемах 2-8 и 10, могут быть превращены в соединения формулы (I). Соответственно, карбоновые кислоты формулы (2А) или хлорангидриды формулы (2В) могут быть соединены с аминами формулы (50) при условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 1, с последующим гидролизом сложного эфира с использованием условий, известных специалисту в данной области техники для получения соединений формулы (53). Соединения формулы (53) можно подвергнуть взаимодействию в условиях реакции Куртиуса, таких как обработка дифенилфосфорилазидом и триэтиламином в нагретом толуоле с последующим кислотным гидролизом с получением соединений формулы (6).
Схема 18: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 18, соединения формулы (6) могут быть превращены в соединения формулы (57), которые являются представителями соединений формулы (I). Соответственно, соединения формулы (6) могут быть связаны с защищенными аминокислотами формулы (54), где PG является подходящей защитной аминогруппой, используя условия связывания амидной связи, описанные на Схеме 1, с получением соединений формулы (55). Защитную группу PG в соединениях формулы (55) можно удалить в условиях, известных специалисту в данной области, для того, чтобы раскрыть первичный амин, который может быть связан с карбоновыми кислотами формулы (56), используя условия связывания амидной связи, описанные на Схеме 1 с получением соединений формулы (57).
Схема 19: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 19, соединения формулы (6) могут быть превращены в соединения формулы (59), которые являются представителями соединений формулы (I). Соединения формулы (6) можно подвергнуть взаимодействию с сульфонилхлоридами формулы (58) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в необязательно нагретом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид, с получением соединений формулы (59).
Схема 20: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 20, соединения формулы (6) могут быть превращены в соединения формулы (61), которые являются представителями соединений формулы (I). Соединения формулы (6) можно подвергнуть взаимодействию с изоцианатами формулы (60) в присутствии пиридина с получением соединений формулы (61).
Схема 21: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 21, соединения формулы (6) могут быть превращены в соединения формулы (63), которые являются представителями соединений формулы (I). Соединения формулы (6) можно подвергнуть взаимодействию с карбанохлоридатами формулы (62) в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтилами, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с получением соединений формулы (63).
Схема 22: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 22, соединения формулы (64) могут быть преобразованы в соединения формулы (65), которые являются представителями соединений формулы (I). Соединения формулы (64) могут быть восстановлены бромидом индия (III) и триэтилсиланом (Et3SiH) в разогретом дихлорметане с получением соединений формулы (65).
Схема 23: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 23, соединения формулы (66) могут быть превращены в соединения формулы (1). Соответственно, сложноэфирная часть соединений формулы (66) может быть гидролизована в условиях, известных специалисту в данной области, с получением соответствующих карбоновых кислот. Карбоновые кислоты могут быть обработаны в условиях реакции Куртиуса для завершения преобразования соединения формулы (67). Соединения формулы (67) можно подвергнуть взаимодействию с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания с получением ортогонально защищенного бис-амина (68). Соединения формулы (68) могут быть превращены в соединения формулы (1) в условиях каталитического гидрирования в присутствии кислоты, такой как 4 М соляная кислота, в растворителе, таком как нагретый диоксан. Соединения формулы (1) можно использовать, как описано на Схеме 1 или Схеме 2.
Схема 24: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как показано на Схеме 24, соединения формулы (68) могут быть превращены в соединения формулы (71). Соединения формулы (68) могут быть восстановлены аминированием соединений формулы (69), где R2b представляет собой необязательно замещенный C1-C6-алкил. Соединения формулы (69) могут быть обработаны в кислых условиях, известных специалисту в данной области, для селективного удаления трет-бутоксикарбонильной защитной группы, а затем связывания раскрытого амина с соединениями формулы (2А) с использованием условий реакции образования амидной связи, описанных на Схеме 1 с получением соединений формулы (70). Альтернативно, хлорангидриды формулы (2В) могут быть связаны с аминами также, как описано на Схеме 1. Бензилзащитную группу соединений формулы (70) можно удалить в условиях каталитического гидрирования, а затем раскрытый амин можно связать с карбоновыми кислотами формулы (7А) с получением соединений формулы (71). Соединения формулы (71) также могут быть получены реакцией с соответствующим хлорангидридом с ранее упомянутым раскрытым амином с использованием условий, описанных на Схеме 1. Соединения формулы (71) представляют собой соединения формулы (I).
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер обеспечиваются в эффективном количестве в фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество.
Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть получены любым способом, известным в области фармакологии. В общем, такие подготовительные способы включают в себя этапы, на которых соединение Формулы (I) («активный ингредиент») объединяют с носителем и/или одним или несколькими другими вспомогательными ингредиентами, а затем, при необходимости и/или желательно, формование и/или упаковку продукта в желаемую единичную или многодозовую единицу. Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы и/или проданы оптом, в виде единицы дозы и/или в виде единичных унифицированных доз. Используемый здесь термин «единичная доза» представляет собой дискретное количество фармацевтической композиции, содержащее заданное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента обычно равно дозировке активного ингредиента, который вводится субъекту и/или удобной фракции такой дозы, такой как, например, половина или одна треть такой дозы.
Относительные количества соединения формулы (I), фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции изобретения будут варьироваться в зависимости от идентичности, размера и/или состояния принимающего лечения субъекта и, кроме того, в зависимости от способа применения, которым должна быть введена композиция. В качестве примера композиция может содержать от 0,1 до 100% (мас./мас.) соединения Формулы (I).
Термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к не токсичному носителю, адъюванту, разбавителю или носителю, который не разрушает фармакологическую активность соединения, с которым он находится в готовой смеси. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, используемые при изготовлении фармацевтических композиций изобретения, являются любыми из тех, которые хорошо известны в фармацевтической композиции и включают инертные разбавители, диспергирующие и/или гранулирующие агенты, поверхностно-активные агенты и/или эмульгаторы, разрыхляющие агенты, связывающие агенты, консерванты, буферные агенты, смазывающие агенты и/или масла. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, используемые при изготовлении фармацевтических композиций изобретения, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества, основанные на целлюлозе, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, полиэтилен- полиоксипропиленовые блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
Композиции настоящего изобретения могут вводиться перорально, парентерально (включая подкожно, внутримышечно, внутривенно и внутрикожно), путем ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагаемые соединения или композиции вводят внутривенно и/или перорально.
Используемый здесь термин «парентеральный» включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутриглазную, интравитреальную, внутри суставную, внутри синовиальную, внутригрудную, интратекальную, внутрипеченочную, внутрибрюшинную интралезию и внутричерепную инъекцию или методы инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, подкожно, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций настоящего изобретения могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть составлены в соответствии со способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, неподвижные масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды.
Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению можно вводить перорально в любой приемлемой для перорального применения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и сушеный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии необходимы для перорального применения, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании могут быть добавлены некоторые подслащивающие, ароматизирующие или красящие вещества. В некоторых вариантах осуществления предлагаемая пероральная композиция формулируется для немедленного высвобождения или длительного/замедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления композиция подходит для буккального или подъязычного введения, включая таблетки, таблетки для рассасывания и пастилки. Соединение Формулы (I) также может быть в микроинкапсулированной форме.
Композиции настоящего изобретения могут быть доставлены трансдермально, посредством местного способа применения, составленного в виде аппликационных палочек, растворов, суспензий, эмульсий, гелей, кремов, мазей, паст, желе, красок, порошков и аэрозолей. Пероральные препараты включают таблетки, пилюли, порошок, драже, капсулы, жидкости, таблетки для рассасывания, облатки, гели, сиропы, суспензии, суспензии и т. д., пригодные для приема внутрь пациентом. Препараты твердой формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например, растворы воды или воды/пропиленгликоля. Композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать компоненты для обеспечения длительного высвобождения и/или комфорта. Такие компоненты включают высокомолекулярные, анионные мукомиметические полимеры, гелеобразующие полисахариды и тонкоизмельченные субстраты носителя лекарственного средства. Эти компоненты более подробно обсуждаются в патентах США № 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162 и 4,861,760. Все содержание этих патентов включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте для всех целей. Композиции настоящего изобретения также могут быть доставлены в виде микросфер для медленного высвобождения в организме. Например, микросферы можно вводить путем внутрикожной инъекции, содержащей в препарате микросфер, которые медленно высвобождают подкожно (см. Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; как биоразлагаемые и инъекционные гелевые составы (смотри, например, Gao Pharm. Res,12:857-863, 1995); или в качестве микросфер для перорального введения (смотри, например, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). В другом варианте осуществления изобретения, составы композиций настоящего изобретения могут быть доставлены с использованием липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или эндоцитируются, то есть с использованием рецепторных лигандов, прикрепленных к липосоме, которые связываются с рецепторами белков поверхностной мембраны клетки, приводящей к эндоцитозу. При использовании липосом, особенно там, где липосомная поверхность несет рецепторные лиганды, специфичные для клеток-мишеней, или иным образом предпочтительно направляется на конкретный орган, можно сосредоточить доставку композиций настоящего изобретения в клетки-мишени in vivo. (смотри, например, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). Композиции настоящего изобретения также могут быть доставлены в виде наночастиц.
Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения. Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения также можно вводить местно, особенно когда мишень лечения включает области или органы, легко доступные посредством местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижнего кишечного тракта. Подходящие местные составы легко готовят для каждой из этих областей или органов.
В некоторых вариантах осуществления, чтобы продлить действие лекарственного средства, часто желательно замедлять абсорбцию лекарственного средства от подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой водорастворимостью. Скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально вводимой лекарственной формы осуществляют путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном транспортном средстве.
Хотя описания фармацевтических композиций, представленные здесь, в основном направлены на фармацевтические композиции, которые подходят для введения людям, специалисту в данной области техники будет понятно, что такие композиции обычно подходят для введения животным всех видов. Модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, для изготовления композиций, подходящих для введения различным животным, хорошо понятна, и обычно опытный ветеринарный фармаколог может проектировать и/или выполнять такую модификацию с помощью обычных экспериментов.
Соединения, представленные здесь, например, соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или его стереоизомер, обычно составлены в виде единичной дозированной формы, например, единичной унифицированной дозированной формы, для удобства введения и однородности дозировка. Однако следует понимать, что общее ежедневное использование композиций настоящего изобретения будет решаться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от множества факторов, включая лечение заболевания и тяжесть заболевания; активность используемого конкретного активного ингредиента; используемый конкретный состав; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета субъекта; время введения, способ введения и скорость экскреции применяемого конкретного активного ингредиента; продолжительность лечения; препараты, используемые в комбинации или совпадающие с применяемым конкретным активным ингредиентом; и подобные факторы, хорошо известные в медицине.
Точное количество соединения, необходимое для достижения эффективного количества, будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости, например, от вида, возраста и общего состояния субъекта, степени тяжести побочных эффектов или расстройства, идентичности конкретного соединения(ий), способа введения и тому подобное. Желаемую дозу можно доставлять три раза в день, два раза в день, один раз в день, через день, каждый третий день, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели или каждые четыре недели. В некоторых вариантах осуществления желаемая доза может быть доставлена с использованием нескольких способов введения (например, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати, двенадцати, тринадцати, четырнадцати или более введений).
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или стереоизомера для введения один или несколько раз в день может включать от около 0,0001 до около 5000 мг, например, от около 0,0001 мг до около 4000 мг, от около 0,0001 мг до около 2000 мг, от около 0,0001 мг до около 1000 мг, от около 0,001 мг до около 1000 мг, от около 0,01 мг до около 1000 мг, от около 0,1 мг до около 1000 мг, от около 1 мг до 1000 мг, от около 1 мг до около 100 мг, от около 10 мг до около 1000 мг или от около 100 мг до около 1000 мг соединения на единицу дозированной формы.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер могут находиться в дозах, достаточных для доставки от около 0,001 до около 1000 мг/кг, например 0,001 мг/кг до около 500 мг/кг, от около 0,01 до около 250 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 100 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 50 мг/кг, около 0,1 мг/кг до около 40 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 25 мг/кг, от около 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг или около 1 мг/кг до около 50 мг/кг массы тела в день, один или несколько раз в день, для получения желаемого терапевтического эффекта.
Понятно, что диапазоны доз, как описано здесь, обеспечивают руководство для введения предоставленных фармацевтических композиций взрослым. Количество, которое должно вводиться, например, ребенку или подростку, может быть определено специалистом-практиком или специалистом в данной области и может быть ниже или идентично тому, которое вводится взрослым.
Также будет понятно, что соединение или композицию, например, соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, как описано здесь, можно вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими агентами. Соединения или композиции можно вводить в комбинации с дополнительными фармацевтическими агентами, которые улучшают их биодоступность, уменьшают и/или изменяют их метаболизм, ингибируют их экскрецию и/или изменяют их распределение в организме. Также будет понятно, что применяемая терапия может достигать желаемого эффекта для одного и того же расстройства и/или может достигать различных эффектов.
Соединение или композицию можно вводить одновременно с, перед или после одного или нескольких дополнительных фармацевтических агентов, которые могут быть полезны, например, в комплексных терапиях. Фармацевтические агенты включают терапевтически активные агенты. Фармацевтические агенты также включают профилактически активные агенты. Каждый дополнительный фармацевтический агент можно вводить в дозе и/или по расписанию, определенному для этого фармацевтического агента. Дополнительные фармацевтические агенты также могут вводиться вместе друг с другом и/или с соединением или композицией, описанной здесь, в разовой дозе или вводиться отдельно в разных дозах. Конкретная комбинация для использования в режиме лечения будет учитывать совместимость соединения изобретения с дополнительными фармацевтическими агентами и/или желаемым терапевтическим и/или профилактическим эффектом, который должен быть достигнут. В общем, ожидается, что дополнительные фармацевтические агенты, используемые в комбинации, будут использоваться на уровнях, которые не превышают уровней, при которых они используются индивидуально. В некоторых вариантах осуществления уровни, используемые в комбинации, будут ниже, чем используемые индивидуально.
Примеры дополнительных фармацевтических агентов включают, но не ограничиваются ими, антипролиферативные агенты, противораковые средства, антидиабетические средства, противовоспалительные агенты, иммунодепрессанты и обезболивающие агенты. Фармацевтические агенты включают небольшие органические молекулы, такие как лекарственные соединения (например, соединения, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, как это предусмотрено в Кодексе федеральных правил (CFR)), пептиды, белки, углеводы, моносахариды, олигосахариды, полисахариды, нуклеопротеины, мукопротеины, липопротеины, синтетические полипептиды или белки, небольшие молекулы, связанные с белками, гликопротеинами, стероидами, нуклеиновыми кислотами, ДНК, РНК, нуклеотидами, нуклеозидами, олигонуклеотидами, антисмысловыми олигонуклеотидами, липидами, гормонами, витаминами и клетками.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активный ингредиент (например, соединения, описанные здесь, включая варианты или примеры) содержится в терапевтически эффективном количестве, то есть в количестве, эффективном для достижения его предполагаемой цели. Фактическая сумма, эффективная для конкретного приложения, будет зависеть, в частности, от состояния, подлежащего лечению. При введении в способах лечения заболевания такие композиции будут содержать количество активного ингредиента, эффективное для достижения желаемого результата, например, модулирования активности молекулы-мишени (например, eIF2B, eIF2 или компонента пути передачи сигнала eIF2α или компонента фосфорилированного eIF2α или пути ISR) и/или сокращения, устранения или замедления прогрессирования симптомов болезни (например, симптомов рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или нарушения, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α или компонентом пути eIF2 или пути ISR). Определение терапевтически эффективного количества соединения изобретения хорошо соответствует возможностям специалистов в данной области, особенно в свете подробного описания настоящего изобретения.
Дозировка и частота (одна или несколько доз), вводимая млекопитающему, могут варьироваться в зависимости от множества факторов, например, страдает ли млекопитающее от другого заболевания, и его пути введения; размера, возраста, пола, здоровья, веса тела, индекса массы тела и диеты получателя; характера и степени симптомов заболевания, которое лечится (например, симптомов рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α, или компонента пути eIF2 или пути ISR), вида одновременного лечения, осложнения от заболевания, которое лечится или других проблем, связанных со здоровьем. Другие терапевтические режимы или агенты могут использоваться в сочетании с методами и соединениями изобретения заявителей. Регулирование и манипулирование установленными дозировками (например, частотой и продолжительностью) хорошо доступно специалистам в данной области.
Для любого соединения, описанного здесь, терапевтически эффективное количество может быть первоначально определено из анализов клеточной культуры. Целевыми концентрациями будут те концентрации активного соединения(ий), которые способны достигать описанных здесь способов, измеренных с использованием способов, описанных здесь или известных в данной области.
Как хорошо известно в данной области, терапевтически эффективные количества для использования у людей также могут быть определены на моделях животных. Например, дозу для человека можно сформулировать для достижения концентрации, которая была признана эффективной у животных. Дозировка у людей может быть откорректирована путем мониторинга эффективности соединений и доза корректируется в сторону увеличения или уменьшения, как описано выше. Корректировка дозы для достижения максимальной эффективности у людей на основе описанных выше способов и других методов хорошо соответствует возможностям обычного квалифицированного специалиста.
Дозировки могут варьироваться в зависимости от требований пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту в контексте настоящего изобретения, должна быть достаточной, чтобы влиять на полезный терапевтический ответ у пациента с течением времени. Размер дозы также будет определяться наличием, характером и степенью любых неблагоприятных побочных эффектов. Определение правильной дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции практикующего врача. Как правило, лечение начинается с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозировка увеличивается небольшими приращениями до достижения оптимального эффекта при обстоятельствах. Размеры дозировки и интервалы можно регулировать индивидуально, чтобы обеспечить уровни вводимого соединения, эффективного для конкретного клинического показания, которое лечится. Это обеспечит терапевтический режим, который соизмерим с серьезностью состояния болезни человека.
Используя приведенные здесь учения, можно планировать эффективный профилактический или терапевтический режим лечения, который не вызывает существенной токсичности и в то же время эффективен для лечения клинических симптомов, проявляемых конкретным пациентом. Это планирование должно включать тщательный выбор активного соединения путем учета таких факторов, как составная активность, относительная биодоступность, масса тела пациента, наличие и тяжесть неблагоприятных побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного агента.
Также объектом изобретения являются наборы (например, фармацевтические пакеты). Наборы изобретения могут быть полезны для профилактики и/или лечения заболевания (например, рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболеваний опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или других заболеваний или состояний, описанных здесь).
Представленные наборы могут содержать фармацевтическую композицию или соединение согласно изобретению и контейнер (например, флакон, ампулу, бутылку, шприц и/или раздаточную упаковку или другой подходящий контейнер). В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставленные наборы могут необязательно дополнительно включать второй контейнер, содержащий фармацевтическое вспомогательное вещество для разбавления или суспензию фармацевтической композиции или соединения изобретения. В некоторых вариантах осуществления предлагаемая фармацевтическая композиция или соединение, предусмотренные в контейнере и втором контейнере, объединяются с образованием одной стандартной лекарственной формы.
Таким образом, в одном аспекте представлены комплекты, включающие в себя первый контейнер, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или его стереоизомер или его фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления изобретения наборы полезны для предотвращения и/или лечения пролиферативного заболевания у субъекта. В некоторых вариантах осуществления наборы дополнительно включают в себя инструкции для введения соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или его стереоизомера или его фармацевтической композиции субъекту для предотвращения и/или лечения заболевания, которое здесь описано.
Способы лечения
Настоящее изобретение представляет соединения, композиции и способы, включающие соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, композиции и способы используются для предотвращения или лечения заболевания, расстройства или состояния. Примеры заболеваний, расстройств или состояний включают нейродегенеративное заболевание, лейкодистрофию, рак, воспалительное заболевание, заболевание опорно-двигательного аппарата или метаболическое заболевание, но не ограничиваются ими.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) модулированием (например, снижением) активности или уровня eIF2B, активности или уровня eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с модулированием сигнального пути, относящимся к компоненту пути eIF2 или пути ISR (например, фосфорилированию компонента пути eIF2 или пути ISR). В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) нейродегенерацией. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) гибелью или дисфункцией нервных клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) гибелью или дисфункцией глиальных клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) повышением уровня или активности eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) снижением уровня или активности eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание может быть вызвано мутацией в гене или белковой последовательности, относящихся к члену пути eIF2 (например, eIF2B, eIF2α или другой компонент). Примеры мутаций включают аминокислотную мутацию в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. В некоторых вариантах осуществления изобретения аминокислотная мутация (например, аминокислотное замещение, добавление или делеция) в определенном белке может вызывать структурное изменение, например, конформационное или стерическое изменение, которое влияет на функцию белка. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения аминокислоты в и вокруг активного сайта или закрывающие сайт связывания (например, сайт фосфорилирования, низкомолекулярный сайт связывания или белоксвязывающий сайт) могут мутировать таким образом, что оказывают воздействие на активность белка. В некоторых случаях аминокислотная мутация (например, аминокислотное замещение, добавление или делеция) может быть консервативной и может несущественно задевать структуру или функцию белка. Например, в некоторых случаях замещение серинового остатка треониновым остатком может незначительно воздействовать на функцию белка. В других случаях аминокислотная мутация может быть более драматичной, такой как замещение заряженной аминокислоты (например, аспарагиновой кислоты или лизина) большой, неполярной аминокислотой (например, фенилаланином или триптофаном) и вследствие этого значительно воздействовать на функцию белка. Природу мутаций, которые действуют на структуру или функцию гена или белка, можно легко идентифицировать, используя стандартные методы секвенирования, например, методы глубокого секвенирования, которые хорошо известны из уровня техники. В некоторых вариантах осуществления изобретения мутация в участнике пути eIF2 может действовать на связывание или активность соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или стереоизомера и вследствие этого модулировать лечение определенного заболевания, расстройства или состояния или их симптомов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотную мутацию (например, аминокислотное замещение, добавление или делецию) в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотное замещение в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотное добавление в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотную делецию в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина.
В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотную мутацию (например, аминокислотное замещение, добавление или делецию) в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотное замещение в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотное добавление в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотную делецию в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Примеры мутаций включают V183F (субъединица eIF2B1), H341Q (eIF2B3), I346T (eIF2B3), R483W (eIF2B4), R113H (eIF2B5) и R195H (eIF2B5).
В некоторых вариантах осуществления изобретения аминокислотная мутация (например, аминокислотное замещение, добавление или делеция) в участнике пути eIF2 (например, белковой субъединице eIF2B) может воздействовать на связывание или активность соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или стереоизомера и вследствие этого модулировать лечение определенного заболевания, расстройства или состояния или их симптомов.
Нейродегенеративное заболевание
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используются для лечения нейродегенеративного заболевания. В контексте данного документа, термин «нейродегенеративное заболевание» относится к заболеванию или состоянию, при котором поражается функция нервной системы пациента. Примеры нейродегенеративного заболевания, которое может лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, описанными в данном документе, включает болезнь Александра, болезнь Альпера, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, атаксию-телеангиэктазию, болезнь Баттена (также известная как болезнь Шпильмайера-Фогта-Сьегрена-Баттена), губкообразную энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE), болезнь Канавана, кортико-базальную дегенерацию, болезнь Крейцфельда-Якоба, лобно-височную деменцию, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Гентингтона, ВИЧ-ассоциированную деменцию, болезнь Кеннеди, болезнь Краббе, куру, болезнь диффузных телец Леви, болезнь Мачадо-Джозефа (спиноцеребеллярная дегенерация типа 3), множественную системную атрофию, нарколепсию, нейроборрелиоз, болезнь Паркинсона, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Пика, первичный латеральный склероз, прионные инфекции, болезнь Рефсума, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга на фоне злокачественной анемии, шизофрению, спинально-церебеллярную атаксию (множественных типов с переменными характеристиками), спинальную мышечную атрофию, болезнь Стила-Ричардсона-Ольшевского или сухотку спинного мозга.
В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает болезнь исчезающего белого вещества головного мозга, детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС, лейкодистрофии, лейкоэнцефалопатию, гипомиелинизирующее или демиелинизирующее заболевание, синдром умственной отсталости, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крейцфельда-Якоба, лобно-височную деменцию, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Гентингтона, деменцию (например, ВИЧ-ассоциированную деменцию или болезнь диффузных телец Леви), куру, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона или прионную болезнь.
В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает болезнь исчезающего белого вещества головного мозга, детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС, лейкодистрофии, лейкоэнцефалопатию, гипомиелинизирующее или демиелинизирующее заболевание или синдром умственной отсталости.
В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает психиатрическое заболевание, такое как агорафобия, болезнь Альцгеймера, нервная анорексия, амнезия, тревожное расстройство, cиндром дефицита внимания, биполярное расстройство, телесное дисморфическое расстройство, нервная булимия, клаустрофобия, депрессия, бредовое представление, синдром Диогена, нарушение координации, бессонница, синдром Мюнхгаузена, нарколепсия, расстройство личности по нарциссическому типу, обсессивно-компульсивное расстройство, психоз, фобическое расстройство, шизофрения, сезонное аффективное расстройство, шизоидное расстройство личности, лунатизм, социофобия, злоупотребление психоактивными веществами, поздняя дискинезия, синдром Туретта или трихотилломания.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используются для лечения болезни исчезающего белого вещества головного мозга. Примеры способов лечения болезни исчезающего белого вещества головного мозга включают снижение или устранение симптома болезни исчезающего белого вещества головного мозга, снижение исчезновения белого вещества, снижение исчезновения миелина, увеличение количества миелина или увеличение количества белого вещества у субъекта, но не ограничиваются ими.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используются для лечения детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС. Примеры способов лечения детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС включают снижение или устранение симптома детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС, повышение уровня миелина или снижение исчезновения миелина у субъекта, но не ограничиваются ими.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используются для лечения синдрома умственной отсталости. Примеры способов лечения синдрома умственной отсталости включают снижение или устранение симптома синдрома умственной отсталости, но не ограничиваются ими.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используются для лечения нейродегенерации. Примеры способов лечения нейродегенерации включают улучшение умственного состояния, повышение ментальной функции, замедление снижения ментальной функции, снижение деменции, отсрочивание наступления деменции, улучшение когнитивных навыков, снижение потери когнитивных навыков, улучшение памяти, снижение деградации памяти или продление продолжительности существования, но не ограничиваются ими.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используются для лечения лейкоэнцефалопатии или демиелинизирующего заболевания. Примеры лейкоэнцефалопатии включают прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, токсическую лейкоэнцефалопатию, лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом, лейкоэнцефалопатию с нейроаксональными сфероидами, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, гипертензивную лейкоэнцефалопатию, макроцефалическую лейкоэнцефалопатию с субкортикальными цистами, амиотрофия Шарко-Мари-Тута и болезнь Девика, но не ограничиваются ими. Лейкоэнцефалопатия может включать демиелинизирующее заболевание, унаследованное или приобретенное. В некоторых вариантах осуществления изобретения приобретенное демиелинизирующее заболевание может быть воспалительным демиелинизирующим заболеванием (например, инфекционным воспалительным демиелинизирующим заболеванием или неинфекционным воспалительным демиелинизирующим заболеванием), токсическим демиелинизирующим заболеванием, метаболическим демиелинизирующим заболеванием, гипоксическим демиелинизирующим заболеванием, травматическим демиелинизирующим заболеванием или ишемическим демиелинизирующим заболеванием (например, болезнь Бинсвангера). Примеры способов лечения лейкоэнцефалопатии или демиелинизирующего заболевания включают снижение или устраниение симптома лейкоэнцефалопатии или демиелинизирующего заболевания, снижение потери миелина, повышение количества миелина, снижение потери белого вещества у субъекта или повышение количества белого вещества у субъекта, но не ограничиваются ими.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используются для лечения травматического поражения или вызванного токсинами поражения нервной системы (например, мозга). Примеры травматического поражения мозга включают абсцесс головного мозга, сотрясение мозга, ишемию, кровоизлияние в головной мозг, перелом черепа, диффузную аксональную травму, бодрствующую кому или поражение, относящееся к травматическому повреждению нервной системы, которое вызывает повреждение в органах или ткани, но не ограничиваются ими. Примеры вызванных токсинами поражений головного мозга включают токсическую энцефалопатию, менингиты (например, бактериальные менингиты или вирусные менингиты), менингоэнцефалит, энцефалит (например, японский энцефалит, восточный лошадиный энцефалит, энцефалит Западного Нила), синдром Гийена-Барре, хорею Сиденгама, гидрофобию, проказу, нейросифилис, прионную инфекцию или воздействие химических веществ (например, арсена, олова, толуола, этанола, марганца, фторида, дихлорбифенилтрихлорэтана (DDT), дихлордифенилдихлорэтилена (DDE), тетрахлорэтилена, полибромированный дифениловый эфир, пестициды, ингибитор натриевых каналов, ингибитор калиевых каналов, ингибитор хлорных каналов, ингибитор кальциевых каналов или ингибитор гематоэнцефалического барьера), но не ограничиваются ими.
В других вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используются для улучшения памяти у субъекта. Было доказано, что стимулирование памяти облегчается при помощи ослабленного и сниженного путем фосфорилирования повышенного eIF2α. Регуляторы трансляции, такие как соединения, описанные в данном документе (например, соединение Формулы (I)), выполняют роль терапевтических агентов, которые улучшают память при заболеваниях человека, связанных с потерей памяти, таких как болезнь Альцгеймера и другие неврологические состояния, которые активируют UPR или ISR в нейронах и тем самым оказывают негативное воздействие на укрепление памяти, такие как Болезнь Паркинсона, шизофрения, боковой амиотрофический склероз и прионные инфекции. Кроме того, мутация в eIF2γ, которая разрывает целостность комплекса, связывает интеллектуальное нарушение (синдром умственной отсталости или ID) с ослабленной инициацией передачи у человека. Таким образом, два заболевания с ослабленной функцией eIF2-ID и VWM-представляют разные фенотипы, но оба главным образом поражают головной мозг и отрицательно влияют на способность к обучению. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или состояние представляют собой неудовлетворительную память (например, рабочую память, долговременную память, кратковременную память или укрепление памяти).
В еще других вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используются в способах для улучшения памяти у субъекта (например, рабочей памяти, долговременной памяти, кратковременной памяти или укрепления памяти). В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является не принадлежащее человеческому роду млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является одомашненное животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является собака. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является птица. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является лошадь. В вариантах осуществления изобретения пациентом является представитель крупного рогатого скота. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является примат.
Рак
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используются для лечения рака. Используемый здесь термин «рак» относится к ракам и карциномам человека, саркомам, аденокарциномам, лимфомам, лейкозам, меланомам и т. д., включая солидный рак и рак лимфатической системы, почек, молочной железы, легких, мочевого пузыря, толстой кишки, яичника, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка, мозга, головы и шеи, кожи, матки, яичка, глиомы, пищевода, рака печени, включая гепатокарциному, лимфому, включая B-острую лимфобластную лимфому, неходжкинские лимфомы (например, лимфомы Беркитта, мелкоклеточную и крупноклеточну лимфомы) лимфома Ходжкина, лейкемию (включая AML, ALL и CML) и/или множественную миелому. В некоторых других случаях «рак» относится к раку легких, раку молочной железы, раку яичников, лейкемии, лимфоме, меланоме, раку поджелудочной железы, саркоме, раку мочевого пузыря, раку кости, раку мозга, раку шейки матки, раку толстой кишки, раку пищевода, раку желудка, раку печени, раку головы и шеи, раку почек, миеломе, раку щитовидной железы, раку предстательной железы, метастатическому раку или карциноме.
Используемый здесь термин «рак» относится ко всем типам рака, новообразованию или злокачественным опухолям, обнаруженных у млекопитающих, включая лейкемию, лимфому, карциному и саркому. Иллюстративные виды рака, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают лимфому, саркому, рак мочевого пузыря, рак кости, опухоль головного мозга, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почки, миелому, рак щитовидной железы, лейкемию, рак предстательной железы, рак молочной железы (например, ER положительный, отрицательный ER, устойчивость к химиотерапии, резистентность к герцептину, HER2 положительный, устойчивый к доксорубицину, устойчивый к тамоксифену, протоковая карцинома, долевая карцинома, первичный, метастатический), рак яичников, рак поджелудочной железы, рак печени (например, гепатоцеллюлярная карцинома), рак легкого (например, немелкоклеточная карцинома легких, плоскоклеточная карцинома легких, аденокарцинома, крупноклеточная карцинома легкого, мелкоклеточная карцинома легкого, карциноид, саркома), мультиформную глиобластому, глиому или меланому. Дополнительные примеры включают рак щитовидной железы, эндокринной системы, головного мозга, груди, шейки матки, толстой кишки, головы и шеи, печени, почек, легких, немелкоклеточный рак легкого, меланому, мезотелиомы, яичника, саркому, рак желудка, матки или медуллобластому, Болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, нейробластому, глиому, мультиформную глиобластому, рак яичников, рабдомиосаркому, первичный тромбоцитоз, первичную макроглобулинемию, первичные опухоли головного мозга, рак, злокачественную инсулиному поджелудочной железы, злокачественный карциноид, рак мочевого пузыря, предраковые поражения кожи, рак яичка, лимфомы, рак щитовидной железы, нейробластому, рак пищевода, рак мочеполовой системы, злокачественную гиперкальциемию, рак эндометрия, рак коры надпочечников, новообразования эндокринной или экзокринной поджелудочной железы, рак щитовидной железы медуллярного типа, медуллярная карцинома щитовидной железы, меланому, колоректальный рак, папиллярный рак щитовидной железы, гепатоцеллюлярную карциному, рак соска молочной железы, листовидную цистосаркому, лобулярную карциному, протоковую карциному, рак звездчатых клеток поджелудочной железы, рак жиронакапливающих клеток или рак предстательной железы.
Термин «лейкемия» относится в целом к прогрессирующим, злокачественным заболеваниям органов кроветворения и обычно характеризуется искаженной пролиферацией и развитием лейкоцитов и их предшественников в крови и костном мозге. Лейкемия обычно клинически классифицируется на основе (1) продолжительности и характера болезни - острой или хронической; (2) типа задействованной ячейки; миелоидная (миелогенная), лимфоидная (лимфогенная) или моноцитарная; и (3) увеличение или не увеличение числа аномальных клеток в крови-лейкемических или алейкемических (сублейкемических). Иллюстративные лейкозы, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают, например, острый нелимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз взрослых, нелейкемический лейкоз, лейкозная лейкемия, базофильный лейкоз, недифференцируемый лейкоз, лейкоз крупного рогатого скота, хронический миелоцитарный лейкоз, гематодермия, эмбриональный лейкоз, эозинофильная лейкемия, лейкемия Гросса, лейкоз ворсистых клеток, гемобластический лейкоз, гемоцитобластный лейкоз, гистиоцитарный лейкоз, лейкемия стволовых клеток, острый моноцитарный лейкоз, лейкопенический лейкоз, лимфолейкоз, лимфобластный лейкоз, лимфоцетарный лейкоз, лимфогенный лейкоз, лимфоидный лейкоз, лимфосаркома клеточного лейкоза, тучноклеточный лейкоз, мегакариоцитный лейкоз, микромиелобластный лейкоз, лейкоз миелобластов, миелоцитаный лейкоз, миелоидный миелолейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, лейкемия Негели, плазмоклеточный лейкоз, множественная миелома, плазмоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, лейкемия клетки Ридера, лейкемия Шиллинга, недифференцированный бластный лейкоз, сублейкемический лейкоз или лейкоз недифференцированных клеток.
Термин «саркома» обычно относится к опухоли, которая состоит из вещества, подобного эмбриональной соединительной ткани, и обычно состоит из плотно упакованных клеток, встроенных в фибриллярное или гомогенное вещество. Саркомы, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают хондросаркому, фибросаркому, лимфосаркому, меланосаркому, миксосаркому, остеосаркому, саркому Абемети, инфильтрирующую липому, липосаркому, альвеолярную саркому мягких тканей, амелобластосаркому, ботриоидную саркому, хлорлейкоз, хориокарциному, эмбриональную саркому, саркому опухоли Вильмса, саркому эндометрия, стромальную саркому, саркому Юинга, фасциальную саркому, фибробластическую саркому, гигантоклеточную саркому, гранулоцитарную саркому, саркому Ходжкина, идиопатическую множественную геморрагическую саркому, иммунобластную саркому В-клеток, лимфому, иммунобластную саркому Т-клеток, саркому Дженсена, саркому Капоши, саркому Купфера, ангиосаркому, лейкосаркому, злокачественную мезенхимому, паростальную саркому, ретикулоцитарную саркому, саркому Руса, саркому серозной кисты, синовиальную саркому или телеангиэктальтическую саркому.
Под термином «меланома» понимают опухоль, возникающую из меланоцитарной системы кожи и других органов. Меланомы, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают, например, акральную лентигинозную меланому, амеланотическую меланому, эпителиоидный невус, меланому Клодмана, меланому S91, меланому Harding-Passey, ювенильную меланому, ограниченный предраковый меланоз, злокачественную меланому, узловатую меланому, подногтевую меланому или поверхностную распространяющуюся меланому.
Термин «карцинома» относится к злокачественному новообразованию, состоящему из эпителиальных клеток, склонных проникать в окружающие ткани и вызывать метастазы. Иллюстративные карциномы, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают, например, медуллярную карциному щитовидной железы, семейную медуллярную карциному щитовидной железы, ацинарную аденокарциному, аденокарциному, аденокистозную карциному, аденоидо-кистозную карциному, аденоматозную карциному, карциному коры надпочечника, авеолярную карценому, аденоматоз легких, базальноклеточную карциному, базально-клеточную карциному, базалоидную карциному, базоспиноцеллюлярную карциному, бронхоальвеолярную карциному, бронхиолярную карциному, бронхогенную карциному, мозговидную карциному, холангиоцеллюлярный рак, хориокарциному, перстневидно-клеточный рак, комедонную карциному, карциному тела, решетчатую карценому, распространенную карциному плевры, рак кожи, цилиндрическую карциному, карциному цилиндрической клетки, протоковую карциному, карциному из эпителия протоков, карценому твердую, эмбриональный рак, карценому подобную мозговому веществу, эпидермоидную карциному, карциному эпителия аденоидов, экзофитную карценому, рак из язвы, фиброзную карценому, слизеподобную карценому, слизеобразующий рак, гигантоклеточную карциному, карциному гигантской клетки, аденокарциному, гранулезоклеточную опухоль, базально-клеточный рак, гематоидную карценому, злокачественную карценому, аденому из клеток Гюртле, гиалоидную карценому, карценому, напоминающую надпочечник, детскую тератокарциному, внутриэпителиальный рак, внутриэпидермальную карциному, внутриэпителиальный рак, карциному Кромпечера, карценому клетки Кульчицкого, крупноклеточный рак, чечевицеобразную карциному, хрусталиковую карциному, липоматозную карциному, лобулярную карциному, лимфоэпителиальную карциному, медуллярную карциному, костномозговую карциному, меланотическую карциному, карциному неба, слизеобразующий рак, слизеобразующую карциному, карциному слизистой, слизеобразующий плоскоклеточный рак, карциному слизистой, карценому слизистой, миксоматозную карциному, носоглоточную карцинома, овсяно-клеточный рак, карциному оссификата, остеоидную карциному, папиллярную карциному, околопортальную карциному, преинвазивный рак, карциному щипцовой клетки, флегмонозную карциному, светлоклеточный рак почки, карциному резервной клетки, саркомоподобный рак, карциному слизистой носа, фиброкарциному, карциному мошонки, слизистый рак, недифференцированный рак, мелкоклеточный рак, соленоидную карциному, рак из сферических клеток, псевдосаркому, губчатый рак, плоскоклеточную карциному, плоскоклеточный рак, шовную карценому, карциному гемангиомы, карценому из гладких мышечных волокон и сосудистой ткани, переходно-клеточный рак, бугристую карциному, тубулярный рак, туберозною карциному, бородавчатый рак или ворсинчатую карциному.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используется для лечения рака поджелудочной железы, рака молочной железы, множественной миеломы, рака секреторных клеток. Например, некоторые способы лечения рака включают уменьшение или снижение или предотвращение возникновения, роста, метастазирования или прогрессирования рака. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут быть использованы для лечения рака путем уменьшения или устранения симптомов рака. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер могут быть использованы в качестве одного агента в композиции или в сочетании с другим агентом в композиции для лечения рака, описанного в данном документе (например, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, множественная миелома, рак секреторных клеток).
Воспалительное заболевание
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используют для лечения воспалительного заболевания. Используемый здесь термин «воспалительное заболевание» относится к заболеванию или состоянию, характеризующимся аберрантным воспалением (например, повышенным уровнем воспаления по сравнению с контролем, таким как здоровый человек, не страдающий от заболевания). Примеры воспалительное заболеваний включают послеоперационную когнитивную дисфункцию, травматическое повреждение головного мозга, артрит (например, ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит), системную эритематозную волчанку (SLE), миастению гравис, юношеский диабет, сахарный диабет 1 типа, синдром Гийена-Барре, энцефалопатию Хашимото, тироидит Хашимото, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, синдром Сергена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму (например, аллергическую астму), обыкновенные угри, глютеиновую болезнь, хронический простатит, воспалительное заболевание кишечника, воспаление органов таза, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит и атопический дерматит. Белки, связанные с воспалением и воспалительными заболеваниями (например, аберрантная экспрессия, являющаяся симптомом или причиной или маркером заболевания) включают интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-18 (IL-18), TNF-a (фактор некроза опухоли-альфа) и C-реактивный белок (CRP).
В некоторых вариантах осуществления изобретения воспалительное заболевание включает послеоперационную когнитивную дисфункцию, артрит (например, ревматоидный артрит, псориатический артрит или ювенильный идиопатический артрит), системную эритематозную волчанку (SLE), миастению гравис, диабет (например, юношеский диабет или сахарный диабет первого типа), синдром Гийена-Барре, энцефалопатию Хашимото, тироидит Хашимото, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, синдром Сергена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму (например, аллергическую астму), обыкновенные угри, глютеиновую болезнь, хронический простатит, воспаление органов таза, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит, атеросклероз или атопический дерматит.
В некоторых вариантах осуществления изобретения воспалительное заболевание включает в себя послеоперационную когнитивную дисфункцию, которая относится к снижению когнитивной функции (например, памяти или способности к целенаправленной деятельности (например, рабочей памяти, рассуждений, гибкости задачи, скорости обработки или решения проблем)) после операции.
В других вариантах осуществления способ лечения является методом профилактики. Например, способ лечения послеоперационной когнитивной дисфункции может включать предотвращение послеоперационной когнитивной дисфункции или симптома послеоперационной когнитивной дисфункции или снижение тяжести симптома послеоперационной когнитивной дисфункции путем введения описанного здесь соединения до операции.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используют для лечения воспалительного заболевания (например, воспалительного заболевания, описанного здесь) путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер могут быть использованы в качестве одного агента в композиции или в сочетании с другим агентом в композиции для лечения воспалительного заболевания (например, воспалительного заболевания, описанного здесь).
Заболевания опорно-двигательного аппарата
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используются для лечения заболевания опорно-двигательного аппарата. В контексте данного документа, термин «заболевание опорно-двигательного аппарата» относится к заболеванию или состоянию, при котором опорно-двигательная система (например, мышцы, связки, сухожилия, хрящ или кости) подвергается расшатыванию. Иллюстративные заболевания опорно-двигательного аппарата, которые можно лечить соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером или стереоизомером, включают мышечную дистрофию (например, мышечную дистрофию Дюшенна, мышечную дистрофию Беккера, дистальную дистрофию мышц, врожденную мышечную дистрофию, мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, фасцикулогумуральную мышечная дистрофия или миотоническую мышечную дистрофию), рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, первичный боковой склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующий бульбарный паралич, псевдобульбарный паралич, атрофию спинного мозга, прогрессирующую спинобульбарную мышечную атрофию, спастичность спинного мозга, атрофию остистой мышцы, миастения гравис, невралгия, фибромиалгия, болезнь Мачадо-Джозефа, синдром фасцикулярной судороги, атаксия Фридрейха, патология мышечной атрофии (например, атрофия мышц, саркопения, кахексия), миопатия вирусных включений, болезнь моторных нейронов или паралич.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используют для лечения заболевания опорно-двигательного аппарата (например, заболевания опорно-двигательного аппарата, описанного здесь) путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления способ лечения включает лечение мышечной боли или мышечной жесткости, связанной с заболевания опорно-двигательного аппарата. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер могут быть использованы в качестве одного агента в композиции или в сочетании с другим агентом в композиции для лечения заболевания опорно-двигательного аппарата (например, заболевания опорно-двигательного аппарата, описанного здесь).
Метаболические заболевания
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используют для лечения метаболического заболевания. Используемый здесь термин «метаболическое заболевание» относится к заболеванию или состоянию, влияющему на метаболический процесс у субъекта. Иллюстративные метаболические заболевания, которые могут лечиться соединением Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером или его стереоизомером, включают безалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольный стеатоз печени (NAFLD), фиброз печени, ожирение, сердечные заболевания, атеросклероз, артрит, цистиноз, диабет (например, диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет), фенилкетонурия, пролиферативная ретинопатия или болезнь Кернса-Сайре.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер используют для лечения метаболического заболевания (например, метаболического заболевания, описанного здесь) путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления способ лечения включает уменьшение или устранение симптома, включающего повышенное кровяное давление, повышенный уровень сахара в крови, увеличение веса, усталость, помутнение зрения, боль в животе, метеоризм, запор, диарею, желтуху и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер могут быть использованы в качестве одного агента в композиции или в сочетании с другим агентом в композиции для лечения метаболического заболевания (например, заболевания опорно-двигательного аппарата, описанного здесь).
Способы увеличения синтеза белка
В другом объекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или его стереоизомер могут быть полезны в тех случаях, когда желательно увеличить выход продукции белка, например, в системах, свободных от клеток in vitro, для производства белка.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу увеличения экспрессии белка в клеточной или in vitro экспрессирующей системе, причем способ включает введение эффективного количества соединения в клеточную или экспрессирующую систему, где соединение представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер. В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ увеличения экспрессии белка клеткой и включает введение эффективного количества описанного здесь соединения (например, соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или стереоизомера) к клетке. В других вариантах осуществления способ представляет собой способ увеличения экспрессии белка с помощью экспрессирующей системы in vitro и включает введение эффективного количества описанного здесь соединения (например, соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомер или стереоизомер) в экспрессирующую систему белка in vitro (например, без клеток).
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу увеличения экспрессии белка при заболевании, нарушении или состоянии, характеризующемся аберрантными или пониженными уровнями продуцирования белка (например, лейкодистрофия, лейкоэнцефалопатия, гипомиелинизирующее или демиелинизирующее заболевание, заболевание,мышечной дистрофии или саркопения).
В некоторых вариантах осуществления соединения, представленные здесь, представлены в виде фармацевтических композиций, включающих соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В вариантах осуществления способа соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер совместно вводят со вторым агентом (например, терапевтическим агентом). В других вариантах осуществления способа соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер совместно вводят со вторым агентом (например, терапевтическим агентом), который вводят в терапевтически эффективном количестве. В вариантах осуществления второй агент является агентом для улучшения памяти.
Комбинированная терапия
В одном объекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, а также второй агент (например, второй терапевтический агент). В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит второй агент (например, второй терапевтический агент) в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой агент для лечения рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевание опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR.
Соединения, описанные здесь, могут быть использованы в комбинации друг с другом, известными другими активными агентами, которые, как известно, полезны при лечении рака, нейродегенеративного заболевания, воспалительного заболевания, заболевание опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR или с дополнительными агентами, которые могут быть неэффективными в одиночку, но могут способствовать эффективности активного агента.
В некоторых вариантах осуществления совместное введение включает введение одного активного агента в пределах 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часов второго активного агента. Совместное введение включает введение двух активных агентов одновременно, приблизительно одновременно (например, в пределах примерно 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут друг от друга) или последовательно в любом порядке. В некоторых вариантах осуществления совместное введение может быть осуществлено путем совместного приготовления, то есть путем приготовления единственной фармацевтической композиции, включающей оба активных агента. В других вариантах осуществления активные агенты могут быть приготовлены отдельно. В другом варианте осуществления активные и/или вспомогательные агенты могут быть связаны или конъюгированы друг с другом. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения могут быть объединены со способами лечения рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α, или компонента пути eIF2 или пути ISR.
В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой противораковое средство. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой химиотерапевтический препарат. В вариантах осуществления второй агент является агентом для улучшения памяти. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения нейродегенеративного заболевания. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения лейкодистрофии. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения болезни исчезающего белого вещества головного мозга. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения заболевания умственной отсталости. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения рака поджелудочной железы. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения рака молочной железы. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения множественной миеломы. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения миеломы. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения рака секреторной клетки.. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для снижения фосфорилирования eIF2α. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для ингибирования пути, активированного фосфорилированием eIF2α. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для ингибирования пути, активируемого eIF2α. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для ингибирования интрегрированной стрессовой реакции. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой противовоспалительное средство. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения послеоперационной когнитивной дисфункции. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения травматического повреждения мозга. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения заболевания опорно-двигательного аппарата. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения метаболического заболевания. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой антидиабетический агент.
Противораковые агенты
«Противораковый агент» используется в соответствии со своим обычным значением и относится к композиции (например, соединению, лекарству, антагонисту, ингибитору, модулятору), обладающей антинеопластическими свойствами или способностью угнетать рост или пролиферацию клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковый агент является химиотерапевтическим. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковый агент является агентом, идентифицированным в данном документе, полезным для применения в способах лечения рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковый агент является агентом, утвержденным FDA USA или подобным органом государственного регулирования и контроля другой страны, для лечения рака. Примеры противораковых агентов включают MEK (например MEK1, MEK2 или MEK1 и MEK2) ингибиторы (например XL518, CI-1040, PD035901, селуметиниб/ AZD6244, GSK1120212/траметиниб, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосфамид, хлорамуцил, бусульфан, мелфалан, мехлорэтамин, ирамустин, тиотепа, нитрозомочевину, хлорметин (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мейфалан), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевину (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин), триазены (декарбазин), антиметаболиты (например, 5-азатиоприн, лейковорин, капецитабин, флударабин, гемцитабин, пеметрексед, ролтитрексед, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или пиримидиновые аналоги (например, фторурацил, флоксоуридин, цитарабин), пуриновые аналоги (например, меркаптопурин, тиогуанини, пентостатин), и т.п.), растительные алкалоиды (например, винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин, подофиллотоксин, паклитаксел, доцетаксел и т.п.), ингибиторы топоизомеразы (например, иринотекан, топотекан, амсакрин, этопозид (VP 16), этопозидфосфат, тенипозид, и т.п.), противоопухолевые антибиотики (например, доксорубицин, адриамицин, даунорубицин, эпирубицин, актиномицин, блеомицин, митомицин, митоксантрон, пликамицин, и т.п.), соединения платины (например, цисплатин, оксалоплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенная мочевина (например, гидроксимочевина), производное метилгидразина (например, прокарбазин), адренокортикальный супрессор (например, митотан, аминоглутетимид), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназа), ингибиторы сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, ворманин или LY294002, Syk ингибиторы, mTOR ингибиторы, антитела (например, ритуксан), госсифол, генасенс, полифенол E, хлорофузин, полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA), бриостатин, родственный фактору некроза опухоли лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), 5-аза-2'-дезоксицитыдин, полностью транс-ретиноевую кислоту, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (Gleevec.RTM.), гелданамицин, 17-N-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-эпи-l, 25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелизин; альдеслейкин; ALL-TK антагонисты; альтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; анндрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; противодорсализационный морфогенетический белок-1; антиандроген, антиэстроген; антинеопластонантисмысловые олигонуклеотиды; афидоколина глицинат; генные модуляторы апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновая кислота; ара-CDP-DL-PTBA; аргининдеаминаза; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1 ; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасестрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстаироспорин; производные бета-лактамов; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бысазиридинилспермин; биснафид; бистратен A; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионина сульфоксимин; кальципотриол; кальфостин C; производные кампотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамидаминотриазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; хрящевой ингибитор; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; хлорохиноксалинсульфонамид; сикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмуцин A; коллисмуцин B; комбретастатин A4; аналог комбретастатин; конагенин; крамбесцидин 816; кристанол; криптофицин 8; производные криптофицина A; курацин A; циклопентатрахеноны; циклоплптпм; цмпемицин; цитабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин B; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексаяроксан; дексверопамил; диазихинон; дидемин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенилспиромустин; докосанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эдельфосин; едреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; эстрогеновые агонисты; эстрогеновые антагонисты; этанибазол; этопозида фосфат; экземестан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордаунорубицина гидрохлорид; форфенымекс; форместан; фостриэцин; фотемустин; гадолиния тексапирин; галлиума нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; херегулин; гексаметилена бисацетамид; гиперицин; ибандроновая кислота; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофосин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; йобенгуан; йододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин B; итасетрон; джасплакинолид; кахалалид F; ламелларина-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; лейкоз-ингибирующий фактор; лейкоцит-альфа интерферон; леупролид+эстроген+прогестерон; леупрорелин; левамисол; лиарозол; аналог неразветвленного полиамина; липофильный дисахарид пептида; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплптин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорыбин; луртотекан; лютеций тексаприм; лизофиллин; литические пептиды; мейтансин; манностатин A; маримастат; масопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибитор матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; ошибочно двухцепочечная RNA; митогвазон; митолактол; аналоги митомицину; митонафид; митотоксин фактор роста фибробластов - сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональное антитело, хорионический гонадотропный гормон человека; монофосфориллипид A+миобактериальная клеточная стенка; мопидамол; ингибитор гена множественной устойчивости к лекарственным препаратам; терапию, базирующуюся на множественном онкосупрессоре 1; горчичный противораковый агент; микапероксид B; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налаксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нейтральную эндопептидазу; нилутамид; нисамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; 06-бензилгуанин; октреотид; оксиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; оральный цитокиновый индуктор; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксаунамицин; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин;пегаспаргас; пелдезин; пентосанполисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазыпицибанил; пилокаприна гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин A; плацетин B; ингибитор активатора плазминогена; платиновый комплекс; соединения платины; платинотриаминовый комплекс; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасом; иммунный модулятор на основе протеина А; ингибитор протеинкиназы C; ингибиторы протеинкиназы С, микроальгал; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибитор пурин-нуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; пиридоксилированный гемоглобинполиоксиэтиленовый конъюгат; raf антагонисты; ролтитрексед; рамосетрон; ингибиторы ras-фарнезилпротеинтрансферазы; ras-ингибиторы; ras-GAP ингибитор; деметилированный ретеллиптин; рениума Re 186 этидронат; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; роквинимекс; рубихинон B1; рибоксил; сафингол; сайнтопин; SarCNU; саркофитол A; сарграмостим; Sdi 1 миметики; семустин; ингибитор старения 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы передачи сигнала; модуляторы передачи сигнала; одноцепочечный антигенсвязывающий белок; сизофуран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; сольверол; соматомединсвязывающий белок; сонермин; спарфосовая кислота; спикамицин D; спиромустин; спленопептин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; суперактивный антагонист вазоактивного пептида кишечника; сурадиста; сурамин; свайсонин; синтетические глюкозаминогликаны; таллимустин; тамоксифена метйодид; тауромустин; тазоротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; танипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; тромбопоэтиновый миметик; тимолфасин; агонист тимопоэтинового рецептора; тимотринан; тиреотропный гормон; олова этилэтиопурпурин; тирапазаминтитаноцена бихлорид; титаноцена бихлорид; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третионин; триацетилуредин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; UBC ингибиторы; убенимекс; ингибирующий фактор роста мочеполового синуса; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин B; векторную систему, эритромицитгенная терапия; веларесол; верамин; вердины; вертопорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; зиностатина стималамер, адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, активицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелазин; альдеслейкин; альтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастазол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитыдин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; димезилат биснафида; бизелезин; блеомицина сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбатимер карбоплатин; кармустин; карабицина гидрохлорид; карзелезин; седефингол; хлорамбуцил; сиролемицин; кладрибин; кристанола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; декарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазигуон; доксорубицин; доксорубицина гидроксихлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эсорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустинфосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозидфосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриэцин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; имофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rlL.sub,2), интерферон альфа-2a; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-nl; интерферон альфа-n3; интерферон бета-la; интерферон гамма-lb; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотид ацетат; летрозол; леупролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; масопрокол; мейтансин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаломицин; ормаплатин; оксисуран; пергаспаргас; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; текстолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкоронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урамустин; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепедина сульфат; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винроседина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зоробицина гидрохлорид, агенты, которые угнетают клетки в фазах G2-M и/или модулируют образование или стабильность микротрубочек, (например, таксол (то есть паклитаксел), таксотер, соединения, содержащие таксановый каркас, эрбулозол (то есть R-55104), доластатин 10 (то есть DLS-10 и NSC-376128), мивобулина изетионат (то есть как CI-980), винкристин, NSC-639829, дискодермолид (то есть как NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, то есть E-7010), альториртины (например альториртин A и альториртин C), спонгистатины (например, спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), сематодина гидрохлорид (то есть LU-103793 и SC-D-669356), эпотилоны (например эпотилон A, эпотилон B, эпотилон C (то есть дезоксиэпотилон A или dEpoA), эпотилон D (то есть KOS-862, dEpoB, и дезоксиэпотилон B), эпотилон E, эпотилон F, эпотилон B N-оксид, эпотилон A N-оксид, 16-аза-эпотилон B, 21-аминоэпотилон B (то есть BMS-310705), 21-гидроксиэпотилон D (то есть дезоксиэпотилон F и dEpoF), 26-фторэпотилон, ауристатин PE (то есть NSC-654663), соблидотин (то есть TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, то есть LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, то есть LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 (Aventis), винкристина сульфат, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, то есть WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, то есть ILX-651 и LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM- 132 (Armad), AM- 138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), криптофицин 52 (то есть LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, то есть AVE-8063A и CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, то есть AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, и RPR-258062A), витилевуамид, тубулизин A, канаденсол, центауредин (то есть NSC-106969), T-138067 (Tularik, то есть T-67, TL-138067 и TI- 138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, то есть DDE-261 и WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), онкоцидин A 1 (то есть BTO-956 и DIME), DDE- 313 (Parker Hughes Institute), фиджианолид B, лаулималид, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, то есть SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, то есть MF-569), наркозин (также известный как NSC-5366), наскапин, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), гемиастерлин, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, то есть MF-191), TMPN (Arizona State University), ванадоцена ацетилацетонат, T-138026 (Tularik), монсатрол, инаноцин (то есть NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, то есть T-900607), RPR-115781 (Aventis), элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, десэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин A и Z-элеутеробин), карибаеозид, карибаеолин, галихондрин B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), диазонамид A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), тассалонолид A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), диозостатин, (-)-фенилагистин (то есть NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), миосеверин B, D-43411 (Zentaris, то есть D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (то есть SPA-110, трифторацетатная соль) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), ресверастатинфосфат натрия, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes) и SSR-25041 1 (Sanofi), стероиды (например, дексаметазон), финастерид, ингибиторы ароматазы, агонисты гонадотропинвысвобождающего гормона (GnRH), такие как гозерелин или леупролид, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестроала ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтилстилбестрол, этинилестрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), иммуностимуляторы (например, бацилла Кальмета-Герена (BCG), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.п.), моноклональные антитела (например, анти-CD20, анти-HER2, анти-CD52, анти-HLA-DR и анти-VEGF моноклональные антитела), иммунотоксины (например, конъюгат анти-CD33 моноклонального антитела и калихимицина, конъюгат анти-CD22 моноклонального антитела и экзотоксина синегнойной палочки и т.п.), радиоиммунотерапию (например, анти-CD20 моноклональное антитело, конъюгированное с U1ln, 90Y или 131I и т. п.), триптолид, гомогаррингтонин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, топотекан, итраконазол, виндезин, серивастатин, винкристин, дезоксиаденозин, сертралин, питавастатин, иринотекан, клофазимин, 5-нонилокситриптамин, вемурафениб, дабрафениб, эрлотиниб, гефинитиб, ингибиторы EGFR, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)-направленная терапия или терапевтическое средство (например, гефинитиб (Iressa™), эрлотиниб (Tarceva™), цетуксимаб (Erbitux™), лапатиниб (Tykerb™), панитумумаб (Vectibix™), вандетаниб (Caprelsa™), афатиниб/BIBW2992, CI-1033/канертиниб, нератиниб/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, дакомитиниб/PF299804, OSI-420/ дезметила эрлотиниб, AZD8931, AEE788, пелитиниб/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), сорафениб, иматиниб, сунитиниб, дазатиниб или подобное, но не ограничиваются ими.
«Химиотерапевтическое средство» или «химиотерапевтический агент» используются в соответствии с их обычным значением и относятся к химической композиции или соединению, обладающему антионеопластическими свойствами или способностью ингибировать рост или пролиферацию клеток.
Кроме того, соединения, описанные в данном документе, могут вводиться совместно с обычными иммунотерапевтическими агентами, включая иммуностимуляторы (например, бацилла Кальмета-Герена (BCG), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.п.), моноклональные антитела (например, анти-CD20, анти-HER2, анти-CD52, анти-HLA-DR и анти-VEGF моноклональные антитела), иммунотоксины (например, конъюгат анти-CD33 моноклонального антитела и калихимицина, конъюгат анти-CD22 моноклонального антитела и экзотоксина синегнойной палочки и т.п.) и радиоиммунотерапию (например, анти-CD20 моноклональное антитело, конъюгированное с mIn, 90Y или 131I и т. п.), но не ограничиваясь ими.
В другом варианте осуществления изобретения соединения, описанные в данном документе, могут вводиться совместно с обычными радиотерапевтическими агентами, включая радионуклиды, такие как 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, mAg, mIn, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, и 212Bi, необязательно конъюгированные с антителами, направленными против опухолевых антигенов, но не ограничиваясь ими.
Дополнительные агенты
В некоторых вариантах осуществления изобретения вторым агентом для использования в комбинации с соединением (например, соединением Формулы (I)) или его композицией, описанными в данном документе, является агент для использования в лечении нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболического заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения вторым агентом для использования в комбинации с соединением (например, соединением Формулы (I)) или его композицией, описанными в данном документе, является агент, одобренный FDA USA или подобным органом государственного регулирования и контроля другой страны, для лечения заболевания, расстройства или состояния, описанных в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения второй агент, используемый в лечении нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболического заболевания, включает анти-психотическое лекарственное средство, антидепрессант, противотревожное лекарственное средство, болеутоляющее средство, стимулянт, седативное средство, обезболивающее средство, противовоспалительный агент, бензодиазепин, ингибиторы холинэстеразы, нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID), кортикостероид, ингибитор MAO, бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов, антацид или другой агент, но не ограничивается ими. Примеры вторых агентов могут включать донепезил, галантамин, ривастигмин, мемантин, леводопу, допамин, прамипексол, ропинирол, ротиготин, доксапрам, оксазепам, кветиапин, селегилин, разагилин, энтакапон, бензатропин, тригексифенидил, рилузол, диазепам, хлородиазепоксид, лоразепам, алпразолам, буспирон, гепирон, испапирон, гидроксизин, пропроналол, гидроксизин, мидазолам, трифтазин, метилфенидат, атомоксетин, метилфенидат, пемолин, перфеназин, дивальпроекс, вальпроевую кислоту, сертралин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам; пароксетин, флувоксамин, тразодон, десвенлафаксин, дулоксетин, венлафаксин, амитриптилин, амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, нортриптилин, протриптилин, тримипрамин, мапротилин, бупропион, нефазодон, вортиоксетин, литий, клозапин, флуфеназин, галоперидол, палиперидон, локсапин, тиотиксен, пимозид, тиоридазин, рисперидон, аспирин, ибупрофен, напроксен, ацетаминофен, азатиоприн, метотрексат, микофеноловую кислоту, лефлуномид, дибензоилметан, цилостазол, пентоксифиллин, дулоксетин, каннабиноид (например, набилон), симетикон, магалдрат, соли аллюминия, соли кальция, соли натрия, соли магния, альгиновую кислоту, акарабозу, албиглутид, алоглиптин, метформин, инсулин, лизиноприл, атенолол, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, симвастатин, розувостатин и тому подобное, но не ограничиваются ими.
Агенты природного происхождения или дополнительные средства также могут использоваться в сочетании с соединением формулы (I) или его композицией для лечения нейродегенеративного заболевания, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболического заболевания. Примеры агентов природного происхождения или дополнительных средств включают омега-3 жирные кислоты, карнитин, ситиколин, куркумин, гинко, витамин E, витамин B (например, витамин B5, витамин B6 или витамин B12), гуперзин А, фосфатидилсерин, розмарин, кофеин, мелатонин, ромашку аптечную, зверобой продырявленный, триптофан и тому подобное.
ПРИМЕРЫ
Для того чтобы описанное здесь изобретение могло быть более понятным, излагаются следующие примеры. Синтетические и биологические примеры, описанные в этой заявке, предлагаются для иллюстрации соединений, фармацевтических композиций и способов, представленных здесь, и никоим образом не должны истолковываться как ограничивающие их объем.
Протоколы синтеза
Предлагаемые здесь соединения могут быть получены из легко доступных исходных материалов с использованием модификаций конкретных протоколов синтеза, изложенных ниже, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Понятно, что, когда указаны типичные или предпочтительные условия процесса (то есть температуры реакции, время, мольные отношения реагентов, растворителей, давлений и т. д.), могут быть использованы и другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистами в данной области с помощью рутинных процедур оптимизации. Общая схема, относящаяся к способам получения иллюстративных соединений изобретения, дополнительно описана в разделе «Способы получения соединений».
Кроме того, как будет очевидно специалистам в данной области, обычные защитные группы могут быть необходимы для предотвращения нежелательных реакций некоторых функциональных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты хорошо известны в данной области. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 и ссылках, цитируемых в нем.
Аббревиатуры
ХИАД для химической ионизации атмосферного давления; DCI для химической ионизации десорбции; ДМСО для диметилсульфоксида; ИЭР для ионизации электрораспылением; ВЭЖХ для высокоэффективной жидкостной хроматографии; ЖХ/МС для жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии; МС для масс-спектра; ЯМР для ядерного магнитного резонанса; psi для фунтов на квадратный дюйм; и ТСХ для тонкослойной хроматографии.
Пример 1: N,N'-(бицикло[2,2,2]окстан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 100)
50 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, загружали бицикло[2,2,2]октан-1,4-диамин дигидрохлорид (PharmaBlock, CAS#2277-93-2, 100 мг, 0.455 ммоль), 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту (205 мг, 1,001 ммоль), и (1-циано-2-етокси-2-оксоетилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбениевый гексафторфосфат (COMU®, 485 мг, 1,092 ммоль). Содержимое колбы помещали в сухую атмосферу азота, а затем с помощью шприца добавляли N,N-диметилформамид (10 мл). Перемешиваемую суспензию охлаждали до 0 oC, и затем вводили по каплям через шприц N,N-диизопропилетиламин (0,66 мл, 3,78 ммоль) (реакционная смесь становилась ярко-желтой). Реакционной смеси разрешали нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли водой и белое нерастворимое твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество обрабатывали метанолом и затем собирали фильтрованием. Таким образом получали указанное в названии соединение в виде белого твердого вещества (93,5 мг, 40% выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч./млн 7,51-7.44 (m, 4H), 7,02 (dd, J=11.4, 2,9 Гц, 2H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 2H), 4.43 (s, 4H), 1,90 (s, 12H). МС (+ИЭР) m/z 513 (M+H)+, МС (-ИЭР) m/z 511 (M-H)-.
Пример 2: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 101)
Пример 2A: трет-бутил (4-аминобицикло[2,2,2]октан-1-ил)карбамат
Бицикло[2,2,2]октан-1,4-диамин дигидрохлорид (PharmaBlock, CAS#2277-93-2, 200 мг, 1,43 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). Раствор подщелачивают 50% -ным водным раствором гидроксида натрия. После перемешивания в течение 15 минут (небольшая экзотермия) смесь разбавляли водой и рассолом и экстрагировали дихлорметаном (3 × 150 мл). Органические слои высушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая свободное основание в виде белого твердого вещества. Свободное основание, бицикло[2,2,2]октан-1,4-диамин (176 мг, 1,255 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (274 мг, 1,255 ммоль) и тетрагидрофуран (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водным карбонатом натрия. Органический слой промыли рассолом, затем высушивали (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного продукта в виде не совсем белого твердого вещества (258 мг, выход 86%). 1H ЯМР (метанол-d4) δ ч./млн 1,91-1,85 (m, 7H), 1,65-1,60 (m, 2H), 1.40 (s, 12H). МС (DCI-NH3) m/z 241 (M+H)+.
Пример 2B: трет-бутил (4-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил)карбамат
В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали 2-(4-хлор-3-фторфенокси) уксусную кислоту (234 мг, 1,144 ммоль), трет-бутил (4-аминобицикло[2,2,2]октан-1-ил)карбамат (Пример 2А, 250 мг, 1,040 ммоль) и COMU® (535 мг, 1,248 ммоль). Содержимое колбы помещали в сухую атмосферу азота, а затем с помощью шприца вводили N,N-диметилформамид (4 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды, по каплям через шприц добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,545 мл, 3,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (рН=10). Нерастворимое бежевое твердое вещество собирали фильтрованием и тщательно промывали водой. Материал очищали колоночной хроматографией на Analogix® IntelliFlash ™ -310 (картридж с силикагелем Isco RediSep® 40 г, от 70:30 до 0:100 гептан/этилацетат). Фракции № 15-31 объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде белого твердого вещества (69,5 мг, выход 15,65%). 1H ЯМР (CDCl3) δ ч./млн 7.31 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=10.3, 2,9 Гц, 1H), 6,64 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 2,05-1,91 (m, 12H), 1.42 (s, 9H). МС (+ИЭР) m/z 426 (M+H)+, m/z 853 (2M+H)+. МС (-ИЭР) m/z 425 (M-H)-.
Пример 2C: N-(4-аминобицикло[2,2,2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид гидрохлорид
В 4 мл флакон, снабженный магнитной мешалкой, загружали трет-бутил-(4-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил) карбамат (Пример 2B, 69 мг, 0,162 ммоль). Добавляли метанол (1 мл) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды, в то время как через шприц добавляли 4 М HCl в диоксане (1,2 мл, 4,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 89 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде белого твердого вещества (58,3 мг, выход 99%). 1H ЯМР (метанол-d4) δ ч./млн 7.36 (t, J=8,7 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=11,0, 2,9 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=9,0, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 4.43 (s, 2H), 2,15-2,08 (m, 6H), 1,94 1,87 (m, 6H). МС (+ИЭР) m/z 327 [M+H]+. МС (-ИЭР-) m/z 325 (M-H)-.
Пример 2D: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид
В 4 мл флакон, снабженный магнитной мешалкой, загружали N-(4-аминобицикло[2,2,2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси) ацетамида гидрохлорид (Пример 2C, 25 мг, 0,069 ммоль), 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси) уксусную кислоту (18,26 мг, 0,083 ммоль) и COMU(® (41,3 мг, 0,096 ммоль). Пробирку запечатывали резьбовой крышкой с перегородкой, и содержимое помещали в сухую атмосферу азота. N,N-Диметилформамид (0,5 мл) вводили через шприц и перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали по каплям N,N-диизопропилэтиламином (0,1 мл, 0,573 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Аликвоту распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой проверяли с помощью ТСХ (80:20 этилацетат/гептан). Было очевидно, что новое пятно с Rf выше, чем у исходного материала. ЖХ/МС подтвердил, что этот основной новый материал имел правильную массу для указанного в заголовке соединения. Основную часть реакции разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои дважды промывали рассолом, затем сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества. Это неочищенное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на Analogix® IntelliFlash ™ -310 (картридж с силикагелем Isco RediSep® 12 г, 70:30 гептан/этилацетат) с получением белого твердого вещества, которое перемешивали с трет-бутилметиловым эфиром. Растворитель перелили из одного сосуда в другой и твердое вещество сушили на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11,0 мг, выход 30,2%). 1H ЯМР (CDCl3) δ ч./млн 8.43 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7.34-7,28 (m, 2H), 6,73 (dd, J=10.3, 2,9 Гц, 1H), 6,65 (ddd, J=8,9, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 6,10 (d, J=2,8 Гц, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2,08 (s, 12H). МС (+ИЭР) m/z 530 (M+H)+. МС (ИЭР) m/z 528 (M-H)-.
Пример 3: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(4-хлорфенил)пропанамид (Соединение 102)
Пример 3A: 3-(4-хлорфенил)пропаноил хлорид
В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали белые кристаллы 3-(4-хлорфенил) пропановой кислоты (Aldrich, CAS # 2019-34-3, 100 мг, 0,542 ммоль). Колбу закрывали перегородкой, прикрепленной к барботеру. Через шприц вводили безводный дихлорметан (2 мл) с получением раствора, который перемешивали при температуре окружающей среды. Через шприц добавляли оксалилхлорид (0,142 мл, 1,625 ммоль) с последующим добавлением N,N-диметилформамида (0,042 мкл, 0,542 мкмоль), при котором точка выделения газа была очевидной. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла, которое использовалось на следующей стадии.
Пример 3B: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(4-хлорфенил)пропанамид
Пример 3А повторно растворяли в дихлорметане (3 мл) и затем суспензию N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси) ацетамида гидрохлорид (Пример 112А, 174 мг, 0,542 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли к реакционной смеси. Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере сухого азота и через шприц вводили триэтиламин (0,302 мл, 2,167 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20,5 часов. Реакционную смесь обрабатывали водной лимонной кислотой. Органический слой промыли рассолом, затем высушивали (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества бежевого цвета, которое обрабатывали трет-бутилметиловым эфиром. Нерастворимое твердое вещество кремового цвета собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией на Analogix® IntelliFlash ™ -310 (картридж с силикагелем Isco RediSep® 24 г, от 90:10 до 85:15 дихлорметан/ацетон, контролируемая длина волны: 220 нм) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (97,9 мг, выход 40%). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,07 (dd, J=11.4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4.47 (s, 2H), 2,77 (dd, J=8,6, 6,9 Гц, 2H), 2.31 (dd, J=8,5, 7,1 Гц, 2H), 2,20 (s, 6H). МС (+ИЭР) m/z 451 (M+H)+. МС (-ИЭР) m/z 449 (M-H)-.
Пример 4: N,N'-(пентацикло[4,2,0,02,5,03,8,04,7]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлорфенокси)-ацетамид] (Соединение 103)
Пример 4A: кубан-1,4-диамин дигидрохлорид
В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали кубан-1,4-дикарбоновую кислоту (Aldrich, CAS # 32846-66-5, 800 мг, 4,16 ммоль), триэтиламин (1,16 мл, 8,32 ммоль), дифенилфосфорилазид (1,8 мл, 8,35 ммоль) и трет-бутанол (12,8 мл). Колбу снабжали обратным холодильником, снабженным сушильной трубкой для сульфата кальция, и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционной смеси дают остыть до температуры окружающей среды и затем выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Осадок собирали фильтрованием и промывали водой. Твердое вещество растворяли в горячей смеси дихлорметана, тетрагидрофурана, этилацетата и этанола. Этот теплый раствор сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением твердого бежевого вещества, которое обрабатывали эфиром и собирали фильтрованием. Неочищенный, бис-(трет-бутоксикарбонил)-защищенное промежуточное соединение суспендировали в метаноле (30 мл) и обрабатывали 4 М HCl в диоксане (30 мл, 120 ммоль, 47,4 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением бледно-коричневого твердого вещества, которое промывали диэтиловым эфиром и затем этилацетатом. Твердое вещество растворяли в горячем метаноле и обрабатывали ацетоном для инициирования осаждения. Промежуточное твердое вещество указанное в заголовке собирали фильтрованием (125 мг, выход 14,5%). 1H ЯМР (метанол-d4) δ ч./млн 4,23 (s, 6H). МС (DCI-NH3) m/z 135 (M+H)+, m/z 152 (M+NH4)+, m/z 169 (M+NH4+NH3)+.
Пример 4B: N,N'-(пентацикло[4,2,0,02,5,03,8,04,7]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлорфенокси)ацетамид]
В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали кубан-1,4-диамина дигидрохлорид (Пример 4А, 77 мг, 0,372 ммоль). Содержимое колбы помещали в сухую атмосферу азота, затем раствор 2-(4-хлорфенокси) ацетилхлорида (Aldrich, CAS # 4122-68-3, 160 мг, 0,781 ммоль) в дихлорметане (4 мл) вводили через шприц. Эту перемешиваемую суспензию обрабатывали триэтиламином (0,4 мл, 2,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере сухого азота в течение 17 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и твердый остаток распределяли между трет-бутилметиловым эфиром и ледяной водой. Предполагалось, что материал, который был нерастворим в любом слое, был продуктом и собирался фильтрованием. Это неочищенное бежевое твердое вещество растворяли в теплой смеси тетрагидрофурана и этанола. Добавляли силикагель (1,2 г) и растворитель удаляли в вакууме. Эту смесь, адсорбированную на силикагеле, помещали в верхнюю часть картриджа с 4 г силикагеля Practichem, на котором удаляли верхние 1,6 г силикагеля. Картридж был снова собран и подсоединен к верхней части картриджа с силикагелем 24 г Isco RediSep® и сборка элюировалась дихлорметаном/ацетоном от 100:0 до 90:10 на Analogix® IntelliFlash ™ -310 (контролируемая длина волны: 220 нм) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (25,6 мг, выход 14,6%). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч./млн 8,82 (s, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 6,98 (d, J=8,9 Гц, 4H), 4.49 (s, 4H), 3,96 (s, 6H). МС (+ИЭР) m/z 471 (M+H)+. МС (-ИЭР) m/z 469 (M-H).
Пример 5: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(4-хлор-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)пропанамид (Соединение 104)
Пример 5A: метил 3-(4-хлор-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)пропаноат
В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали 5-хлорпиридин-3(2H)-он (Maybridge, CAS # 660425-07-0, 350 мг, 2,68 ммоль) и карбонат цезия (1310 мг, 4,02 ммоль). Пробирку запечатывали перегородкой и помещали в сухую азотную атмосферу, а затем через шприц вводили N, N-диметилформамид (7 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды, в то время как метил 3-бромпропаноат (0,351 мл, 3,22 ммоль) добавляли через шприц. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, нейтрализовали водной лимонной кислотой и экстрагировали этилацетатом (дважды). Объединенные органические слои промывали рассолом, затем сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией на Analogix® IntelliFlash ™ -310 (картридж с силикагелем 40 г Isco RediSep®, от 70:30 до 65:35 гептан/этилацетат), чтобы получить указанное в заголовке промежуточное соединение в виде прозрачного бесцветного масла (479 мг, выход 82%). 1H ЯМР (CDCl3) δ ч./млн 7,72 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6,96 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.42 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,83 (t, J=7,1 Гц, 2H). МС (DCI-NH3) m/z 217 (M+H)+, m/z 234 (M+NH4)+.
Пример 5B: 3-(4-хлор-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)пропановая кислота
В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали метил-3-(4-хлор-6-оксопиридазин-1(6H)-ил) пропаноат (пример 5А, 100 мг, 0,462 ммоль). Добавляли диоксан (2,3 мл) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды, в то время как добавляли серную кислоту, 5 N водный раствор (2,3 мл, 11,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 17,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и маслянистый остаток растворяли в дихлорметане. Раствор сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде белого твердого вещества (33,5 мг, выход 35,8%). 1H ЯМР (CDCl3) δ ч./млн 7,76 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7,01 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.44 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,89 (t, J=7,0 Гц, 2H). МС (DCI-NH3) m/z 203 (M+H)+, m/z 220 (M+NH4)+.
Пример 5C: 3-(4-хлор-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)пропаноил хлорид
В 4 мл флакон, снабженный магнитной мешалкой, загружали 3-(4-хлор-6-оксопиридазин-1(6H)-ил) пропановую кислоту (Пример 5B, 47,7 мг, 0,235 ммоль). Флакон был запечатан колпачком с перегородкой, с сделанным отверстием для барботера, и содержимое флакона помещали в сухую атмосферу азота. Через шприц вводили дихлорметан (1 мл) и перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали оксалилхлоридом (0,1 мл, 1,142 ммоль) и каталитическим N,N-диметилформамидом (0,018 мкл, 0,235 мкмоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 45 минут летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное промежуточное соединение хлорангидрид использовали на следующей стадии.
Пример 5D: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(4-хлор-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)пропанамид
Промежуточное соединение хлорангидрид, Пример 5C, повторно растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли твердый N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси) ацетамид гидрохлорид (Пример 112А, 76 мг, 0,235 ммоль) и флакон повторно запечатывали резьбовой крышкой с перегородкой, с сделанным отверстием для барботера. Триэтиламин (0,2 мл, 1,435 ммоль) добавляли по каплям через шприц (рекционная смесь становилась темной). Реакционную смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Дихлорметан выпаривали и остаток обрабатывали водой с pH=4. Нерастворимый материал собирали фильтрованием и промывали водой. Оставшееся твердое вещество очищали колоночной хроматографией на Analogix® IntelliFlash ™ -310 (картридж с силикагелем Isco RediSep® 12 г, от 95:5 до 70:30 дихлорметан/ацетон, контролируемая длина волны: 220 нм) с получением 46,9 мг (выход 42,4%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,05 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,25 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11.4, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4.47 (s, 2H), 4,19 (t, J=7.3 Гц, 2H), 2.48 (t, J=7.3 Гц, 2H), 2,20 (s, 6H). МС (+ИЭР) m/z 469 (M+H)+. МС (-ИЭР) m/z 467 (M-H)-.
Пример 6: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-[3-(2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 105)
Пример 6A: этил 2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)ацетат
К раствору этил-2-гидроксиацетата (0,167 мл, 1,762 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутоксид калия (1,850 мл, 1,850 ммоль). Через 10 минут добавляли 2-бром-5-(трифторметил) пиразин (0,2 г, 0,881 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (215 мг, 0,859 ммоль, выход 98%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,76 (dd, J=1.4, 0,7 Гц, 1H), 8,63 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,16 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,19 (t, J=7,1 Гц, 3H). 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 65.37 МС (ИЭР+) m/z 251 (M+H)+.
Пример 6B: 2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)уксусная кислота
К раствору этил-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси) ацетата (215 мг, 0,859 ммоль) (неочищенный из предыдущей реакции) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли гидроксид лития (82 мг, 3,44 ммоль) и воду (1,00 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (2 мл) и экстрагируют этилацетатом. Водный слой отделяли и подкисляли 2н. HCl (водн.) до рН=3. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×20 мл). Объединенные органические фракции сушат с MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 0,675 ммоль, выход 79%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 13,09 (s, 1H), 8,76 (t, J=1,0 Гц, 1H), 8,60 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,01 (s, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн -64,84. МС (ИЭР+) m/z 223 (M+H)+.
Пример 6C: N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамид гидрохлорид
К Примеру 22А (3,45 г, 15 ммоль) в дихлорметане (10 мл)/метаноле (1 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (53,8 мл, 215 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем концентрировали с получением 2,91 г указанного в заголовке соединения (выход 100%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,90 (m, 4H), 7,55 (d, J=8, 1H), 7,22 (d, J=2, 1H), 6,98 (dd, J=8, 2, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 301 (M+H)+.
Пример 6D: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-[3-(2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид
К суспензии N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси) ацетамида гидрохлорида (0,05 г, 0,148 ммоль, Пример 6С) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,078 мл, 0,444 ммоль) и 2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси) уксусную кислоту (0,036 г, 0,163 ммоль, Пример 6В), а затем 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат (0,062 г, 0,163 ммоль, HATU). Реакционную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом. Органический слой сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (24 г) и элюировали гептаном и этилацетатом (от 0 до 100%) с получением 25 мг указанного в заголовке соединения (выход 33,4%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,77 (s, 1H), 8,74 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,55 (d, J=1.3 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,25 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 4,85 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн -64,74. МС (ИЭР+) m/z 552 (M+NH4)+.
Пример 7: N,N'-(бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диил)бис[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамид] (Соединение 106)
К суспензии N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамида гидрохлорида (50 мг, 0,148 ммоль, Пример 6С) в тетрагидрофуране (1 мл)/N,N-диметилформамиде (0,1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,078 мл, 0,444 ммоль) и 2-(3,4-дихлорфенокси)уксусную кислоту (36,0 мг, 0,163 ммоль) с последующим добавлением 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат (61,9 мг, 0,163 ммоль, HATU). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 40 мг указанного в заголовке соединения (выход 53,6%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71 (s, 2H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,26 (d, J=2,9 Гц, 2H), 6,98 (dd, J=9,0, 3,0 Гц, 2H), 4.49 (s, 4H), 2,27 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 505 (M+H)+, МС (ИЭР+) m/z 546 (M+41)+.
Пример 8: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 107)
К суспензии Примера 112A (30 мг, 0,093 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,8 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,049 мл, 0,280 ммоль) и 2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси) уксусную кислоту (22,82 мг, 0,103 ммоль, Пример 6В) с последующим добавлением 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфата (39,1 мг, 0,103 ммоль, HATU). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, 5-95% градиент CH3CN в буфере (0,1% CF3CO2H/H2O с получением 30 мг (выход 65,7%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,78-8,72 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,56-8,53 (m, 1H), 7.49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=11.4, 2,8 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,85 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 506 (M+NH4)+.
Пример 9: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(1H-индазол-6-ил)окси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 108)
Пример 9A: трет-бутил (3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусной кислоты (Aldlab Chemicals, 2,01 г, 9,84 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (3,96 мл, 22,7 ммоль), а затем 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфат (V) (3,02 г, 7,94 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут и затем добавляли трет-бутил(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил) карбамат (PharmaBlock, 1,5 г, 7,57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл) и затем промывали CH2Cl2 (25 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3 × 5 мл) и объединенные органические фракции сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, от 10% этилацетат/гептан до 80% этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (2,65 г, 6,89 ммоль, выход 91%). МС (ИЭР+) m/z 402 (M+NH4)+.
Пример 9B: N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид-2 трифторуксуная кислота
К раствору продукта примера 9A (0,79 г, 2,05 ммоль) в CH2Cl2 (7 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (3,16 мл, 41,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, 2,07 ммоль, 100% выход), который переносили на следующую стадию без очистки. МС (ИЭР+) m/z 285 (M+H)+.
Пример 9C: трет-бутил-2-((1H-индазол-5-ил)окси)ацетат
К раствору 6-гидрокси-1H-индазола (0,89 г, 6,64 ммоль) и трет-бутилбромацетата (1,07 мл, 7,30 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли бис(триметилсилил) амид калия (1 М в тетрагидрофуране, 7,96 мл, 7,96 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (5 мл) и разбавляли CH2Cl2 (5 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3 × 5 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, от 5% этилацетат/гептаны до 100% этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (0,56 г, 2,26 ммоль, выход 34%). МС (ИЭР+) m/z 249 (M+H)+.
Пример 9D: 2-((1H-индазол-6-ил)окси)уксусная кислота-трифторуксуная кислота
К раствору продукта Примера 9C (0,56 г, 2,26 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (3,92 мл, 50,9 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов и затем концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, 2,36 ммоль,> 100% выход), который переносили на следующую стадию без очистки. МС (ИЭР+) m/z 193 (M+H)+.
Пример 9E: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(1H-индазол-6-ил)окси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
К смеси продукта Примера 9B (0,1 г, 0,195 ммоль) и продукта Примера 9D (0,090 г, 0,293 ммоль) в диметилацетамиде (3 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,136 мл, 0,780 ммоль), а затем 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфат (V) (0,078 г, 0,205 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем ее гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и разбавляли CH2Cl2 (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3 × 3 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, 20-100% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доводили до рН 10 гидроксидом аммония)) с получением указанного в заголовке соединения (0,04, 0,087 ммоль, выход 45%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 12,82 (s, 1H), 8,71 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11.4, 2,9 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,83 (ddt, J=7,5, 4,6, 1,7 Гц, 2H), 4.46 (d, J=3.4 Гц, 4H), 2,26 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 459 (M+H)+.
Пример 10: N,N'-(бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диил)бис{2-[(1H-индазол-6-ил)окси]ацетамид} (Соединение 109)
Пример 10A: трет-бутил (3-(2-((1H-индазол-6-ил)окси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору продукта Примера 9D (0,20 г, 0,56 ммоль) в диметилацетамиде (4 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,26 мл, 1,51 ммоль), а затем 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (0,201 г, 0,530 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 минут, затем добавляли трет-бутил-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил) карбамат (PharmaBlock, 0,10 г, 0,504 ммоль). Смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 часов и затем гасят насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл), разбавляют CH2Cl2 (15 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3 × 5 мл) и объединенные органические фракции сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, градиент метанола в 20-100% в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доводили до рН 10 с помощью гидроксид аммония)) с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 0,33 ммоль, выход 65%). МС (ИЭР+) m/z 373 (M+H)+.
Пример 10B: 2-((1H-индазол-6-ил)окси)-N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид-3-трифторуксуная кислота
К раствору продукта Примера 10А (0,12 г, 0,33 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (0,51 мл, 6,6 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов и затем концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 0,36 ммоль,> 100% выход), который переносили на следующую стадию без очистки. МС (ИЭР+) m/z 273 (M+H)+.
Пример 10C: N,N'-(бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диил)бис{2-[(1H-индазол-6-ил)окси]ацетамид}
К смеси продукта Примера 10B (0,10 г, 0,16 ммоль) и продукта Примера 9D (0,055 г, 0,18 ммоль) в диметилацетамиде (2 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,17 мл, 0,98 ммоль), а затем 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфат (V) (0,065 г, 0,17 ммоль). Эту смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 часов и ее непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ (Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, 20-100% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доводят до рН 10 гидроксидом аммония)) с получением указанного в заголовке соединения (0,055 г, 0,12 ммоль, выход 76%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 12,82 (s, 2H), 8,72 (s, 2H), 7,92 (t, J=1.3 Гц, 2H), 7,62 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,88 (d, J=2,1 Гц, 2H), 6,82 (dd, J=8,8, 2,1 Гц, 2H), 4,47 (s, 4H), 2,27 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 445 (M-H)+.
Пример 11: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(3-метил-1,2-бензоксазол-6-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 110)
Пример 11A: трет-бутил 2-((3-метилбензо[d]изоксазол-6-ил)окси)ацетат
Смесь 5-гидрокси-3-метилбензо[d]изоксазола (Chontech, 1,0 г, 6,70 ммоль), карбоната калия (1,85 г, 13,4 ммоль) и трет-бутилбромацетата (1,03 мл, 7,04 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревали до 65 °С и оставляли перемешиваться в течение 16 часов. Затем смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и разбавляли этилацетатом (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 5 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, 5% этилацетат/гептан до 100% этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г, 5,51 ммоль, выход 82%). МС (ИЭР+) m/z 264 (M+H)+.
Пример 11B: 2-((3-метилбензо[d]изоксазол-6-ил)окси)уксусная кислота
К раствору продукта Примера 11A (1,7 г, 6,46 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (7,46 мл, 97 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г, 6,49 ммоль, 100% выход), который переносили на следующей стадии без очистки. МС (ИЭР+) m/z 208 (M+H)+.
Пример 11C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(3-метил-1,2-бензоксазол-6-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
К смеси продукта примера 9B (0,20 г, 0,390 ммоль) и продукта Примера 11B (0,204 г, 0,51 ммоль) в диметилацетамиде (3 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,272 мл, 1,56 ммоль), а затем 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфат (V) (0,156 г, 0,410 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и разбавляли CH2Cl2 (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3 × 3 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, 20-100% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доводили до рН 10 с гидроксид аммония)) с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 0,38 ммоль, выход 97%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,67 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,17 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,44 (d, J=6,6 Гц, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,24 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 474 (M+H)+.
Пример 12: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(4-фтор-1H-индазол-6-ил)окси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 111)
Пример 12A: трет-бутил 2-((4-фтор-1H-индазол-6-ил)окси)ацетат
Смесь 4-фтор-1Н-индазол-6-ола (ArkPharm, Inc., 1,0 г, 6,57 ммоль), карбоната калия (1,82 г, 13,2 ммоль) и трет-бутилбромацетата (1,01 мл, 6,90 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) нагревали до 65 °С и оставляли перемешиваться в течение 16 часов. Смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и гасят насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и разбавляют этилацетатом (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 5 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, 5% этилацетат/гептаны до 100% этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, 3,04 ммоль, выход 46%). МС (ИЭР+) m/z 267 (M+H)+.
Пример 12B: 2-((4-фтор-1H-индазол-6-ил)окси)уксусная кислота
К раствору продукта Примера 12А (0,81 г, 3,04 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (2,34 мл, 30,4 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением твердых веществ, которые повторно осаждали из этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г, 2,99 ммоль, выход 98%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,03 (s, 1H), 6,72 (t, J=1.3 Гц, 1H), 6,60 (dd, J=11,7, 1,8 Гц, 1H), 4,75 (s, 2H).
Пример 12C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(4-фтор-1H-индазол-6-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
К смеси продукта Примера 9B (0,15 г, 0,29 ммоль) и продукта Примера 12B (0,14 г, 0,32 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,20 мл, 1,17 ммоль), а затем 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилсуроний гексафторфосфат (V) (0,18 г, 0,31 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и разбавляли CH2Cl2 (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3 × 3 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2 75% этилацетат/гептаны) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 0,23 ммоль, выход 79%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 13,19 (s, 1H), 8,75 (d, J=12,0 Гц, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,86 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,78 (t, J=1,4 Гц, 1H), 6,69 (dd, J=11,6, 1,8 Гц, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,28 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 475 (M+H)+.
Пример 13: N,N'-(бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диил)бис[2-(4-хлорфенокси)ацетамид] (Соединение 112)
Бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диаминдигидрохлорид (Pharmablock, 2,588 г, 15,13 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (1/1, 60 мл) обрабатывали карбонатом калия (10,45 г, 76 ммоль), охлаждали до 0°C и затем обрабатывали 2-(4-хлорфенокси) ацетилхлоридом (4,72 мл, 30,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и гексаном и сушили на воздухе с получением 5,635 г (86%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,66 (s, 2H), 7,42-7,26 (m, 4H), 7,00-6,87 (m, 4H), 4.39 (s, 4H), 2,23 (s, 6H). МС (APCI) m/z 436 (M+H)+.
Пример 14: 2-(4-хлорфенокси)-N-(3-{[2-(4-хлорфенокси)этил]амино}бицикло-[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 113)
Пример 14A: трет-бутил (3-(2-(4-хлорфенокси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)карбамат
трет-Бутил (3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил) карбамат гидрохлорида (Pharmablock, 0,469 г, 2 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (1/1, 6 мл) обрабатывают карбонатом калия (0,732 г, 5,30 ммоль), охлаждают до 0 °С и затем обрабатывают 2-(4-хлорфенокси) ацетилхлоридом (0,312 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и гексаном и сушили на воздухе с получением 0,471 г (57,4%) указанного в заголовке соединения. МС (ХИАД) m/z 367 [M+H]+.
Пример 14B: N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)ацетамид
Раствор Примера 14А (0,471 г, 1,148 ммоль) в диоксане (3 мл) обрабатывали 4 н. HCl в диоксане (3 мл) и перемешивали при 25°C в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением 0,347 г (100%) указанного в заголовке соединения. МС (ХИАД) m/z 267 [M+H]+.
Пример 14C: 2-(4-хлорфенокси)-N-(3-{[2-(4-хлорфенокси)этил]амино}бицикло-[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Раствор Примера 14B (0,1 г, 0,33 ммоль) и 2-(4-хлорфенокси) ацетальдегид (0,051 г, 0,3 ммоль) в метанольном буфере pH4 (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем обрабатывали цианоборогидратом натрия (0,062 г, 0,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов и затем распределяли между дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2 × 30 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 мкм 100 Å AXIA ™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, 10-80% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в вода)) с получением 0,076 г (60%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,83 (s, 1H), 7,41-7,25 (m, 4H), 7,06-6,92 (m, 4H), 4,44 (s, 2H), 4,15 (t, J=5,1 Гц, 2H), 3,28-3,24 (m, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (APCI) m/z 422 (M+H)+.
Пример 15: 2-(4-хлорфенокси)-N-{3-[2-(3-метилфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]-пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 114)
К раствору 2-(м-толилокси) уксусной кислоты (13,7 мг, 0,0801 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (0,5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,052 мл, 0,299 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфата (71,3 мг, 0,187 ммоль) и Пример 14B (20,1 мг, 0,0701 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Неочищенную реакцию очищали с помощью ВЭЖХ (2-связные C8 5 мкм 100 Å колонки 30 мм × 75 мм каждый, скорость потока 50 мл/мин, 5-90% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,74 (d, J=17,9 Гц, 2H), 7.39-7,27 (m, 2H), 7,16 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,05-6,91 (m, 2H), 6,86-6,64 (m, 3H), 4.39 (d, J=16,7 Гц, 4H), 2,26 (m, 9H). МС (APCI) m/z 415.370 (M+H)+.
Пример 16: 2-(4-хлорфенокси)-N-{3-[2-(4-метилфенокси)ацетамидо]бицикло-[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 115)
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 15, путем замены 2-(м-толилокси) уксусной кислоты на 2-(п-толилокси) уксусную кислоту (13,7 мг, 0,0801 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7.38-7,27 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 4.38 (d, J=24,1 Гц, 4H), 2,26 (s, 6H), 2,22 (s, 3H). МС (APCI) m/z 415.330 (M+H)+.
Пример 17: 2-(4-хлор-3-метилфенокси)-N-{3-[2-(4-хлорфенокси)ацетамидо]бицикло-[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 116)
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 15, путем замены 2-(м-толилокси)уксусной кислоты на 2-(4-хлор-3-метилфенокси) уксусную кислоту (16,6 мг, 0,0801 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,76 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7.37-7,25 (m, 3H), 6,97 (m, 3H), 6,97 (dd, J=9,5, 2,8 Гц, 1H), 4,40 (d, J=8,2 Гц, 4H), 2,27 (m, J=5,1 Гц, 9H). МС (APCI) m/z 449,2 (M+H)+.
Пример 18: 2-(4-хлорфенокси)-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]бицикло-[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 117)
Указанное в заголовке соединение получают, используя способ, описанный в Примере 15, путем замены 2-(м-толилокси) уксусной кислоты на 2-(3,4-дихлорфенокси) уксусную кислоту (18,2 мг, 0,0801 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,52 (dd, J=8,9, 4,6 Гц, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7,23 (t, J=3.3 Гц, 1H), 7,00-6,94 (m, 4H), 4,44 (d, J=20,4 Гц, 4H), 2,26 (s, 6H). МС (APCI) m/z 469,230 (M+H)+.
Пример 19: 2-(4-хлорфенокси)-N-{3-[2-(3-хлорфенокси)ацетамидо]бицикло-[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 118)
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в Примере 15, путем замены 2-(м-толилокси) уксусной кислоты на 2-(3-хлорфенокси) уксусную кислоту (15,4 мг, 0,0801 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,78 (d, J=5,1 Гц, 2H), 7.36-7,27 (m, 3H), 7,06-6,88 (m, 6H), 4,43 (d, J=12,4 Гц, 4H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 435,280 (M+H)+.
Пример 20: 2-(4-хлорфенокси)-N-{3-[2-(3-фторфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 119)
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 15, путем замены 2-(м-толилокси) уксусной кислоты на 2-(3-фторфенокси) уксусную кислоту (14,1 мг, 0,0801 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7.37-7,28 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 3H), 4,43 (d, J=8,7 Гц, 4H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 419,280 (M+H)+.
Пример 21: 2-(4-хлорфенокси)-N-{3-[2-(4-фторфенокси)ацетамидо]бицикло-[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 120)
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 15, путем замены 2-(м-толилокси) уксусной кислоты на 2-(4-фторфенокси) уксусную кислоту (14,1 мг, 0,0801 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,76 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7.37-7,28 (m, 2H), 7,17-7,06 (m, 2H), 7,02-6,92 (m, 4H), 4,40 (d, J=10,8 Гц, 4H), 2,26 (s, 6H). МС (APCI) m/z 419,260 (M+H)+.
Пример 22: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 121)
Пример 22A: трет-бутил (3-(2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору 2-(3,4-дихлорфенокси) уксусной кислоты (3,53 г, 15,98 ммоль) и трет-бутил-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил) карбамата (Pharmablock, 3,2 г, 14,53 ммоль) в N, N-диметилформамиде (50 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (12,69 мл, 72,6 ммоль) и фтор-N, N, N ', N'-тетраметилформамидиния гексафторфосфат (8,28 г, 21,79 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали, разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (3 × 100 мл), сушили (Na2SO4),фильтровали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали метил-трет-бутиловым эфиром (15 мл) и сушили в высоком вакууме, получая 4,2 г (72,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. МС (ХИАД) m/z 402 [M+H]+.
Пример 22B: N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамид
К раствору Примера 22А (5,5 г, 13,57 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (30 мл, 389 ммоль) при 0 °С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (300 мл). Водную фазу доводят до рН= 8 насыщенным NaHCO3 и экстрагируют дихлорметаном (4 × 150 мл). Объединенный органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 4 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ХИАД) m/z 302 [M+H]+.
Пример 22C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид
К раствору 2-(4-хлор-3-фторфенокси) уксусной кислоты (0,033 г, 0,161 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,064 мл, 0,366 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат (0,061 г, 0,161 ммоль) и Пример 22B (0,044 г, 0,146 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и концентрировали. ВЭЖХ-очистка (Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 мкм 100 Å колонка AXIA ™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, 10-80% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,72 (s, 2H), 7,55 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,26 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 489 (M+H)+.
Пример 23: 2-(4-хлор-2-фторфенокси)-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 122)
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 22С, путем замены 2-(4-хлор-3-фторфенокси) уксусной кислоты на 2-(4-хлор-2-фторфенокси) уксусную кислоту (33 мг, 0,161 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,76-8,66 (m, 2H), 7,54 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=11,2, 2,5 Гц, 1H), 7,26 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,08 (t, J=9,0 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). МС (APCI) m/z 489 (M+H)+.
Пример 24: N-(3-{[2-(4-хлор-2-фторфенокси)этил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамид (Соединение 123)
Пример 24A: 1-(2-бромэтокси)-4-хлор-2-фторбензол
Суспензию 4-хлор-2-фторфенола (0,88 г, 6 ммоль) и карбоната калия (1,244 г, 9 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывали 1,2-дибромэтаном (2,56 мл, 24 ммоль) и перемешивали при 90 °С в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали, промывали водой и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. МС (ХИАД) m/z 254 [M+H]+.
Пример 24B: N-(3-{[2-(4-хлор-2-фторфенокси)этил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамид
Суспензию Примера 24A (0,05 г, 0,148 ммоль) и Примера 22B (0,038 г, 0,148 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) обрабатывали карбонатом калия (0,051 г, 0,37 ммоль) и перемешивали при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали на ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 мкм 100 Å AXIA ™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, 10-80% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоты в воде)) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,89 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=11,0, 1,9 Гц, 1H), 7.33-7,21 (m, 3H), 6,99 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,27 (t, J=5,0 Гц, 2H), 2,29 (s, 6H). МС (APCI) m/z 475 (M+H)+.
Пример 25: N-(3-{[2-(4-хлор-3-фторфенокси)этил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамид (Соединение 124)
Пример 25A: 1-(2-бромэтокси)-4-хлор-3-фторбензол
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 24А, путем замены 4-хлор-2-фторфенола на 4-хлор-3-фторфенол (0,88 г, 6 ммоль). МС (ХИАД) m/z 254 [M+H]+.
Пример 25B: N-(3-{[2-(4-хлор-3-фторфенокси)этил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 24B, путем замещения 1-(2-бромэтокси) -4-хлор-2-фторбензола на 1-(2-бромэтокси)-4-хлор-3-фторбензол (0,05 г, 0,148 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,91 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,26 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 6,90 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,23 (t, J=4,9 Гц, 2H), 2.31 (s, 6H). МС (APCI) m/z 475 (M+H)+.
Пример 26: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{[2-(3,4-дихлорфенокси)этил]амино}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 125)
Пример 26A: 4-(2-бромэтокси)-1,2-дихлорбензол
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 24А, путем замены 4-хлор-2-фторфенола на 3,4-дихлорфенол (0,88 г, 6 ммоль). МС (ХИАД) m/z 270 [M+H]+.
Пример 26B: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{[2-(3,4-дихлорфенокси)этил]амино}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанном в Примере 24B, путем замещения 1-(2-бромэтокси)-4-хлор-2-фторбензола на 4-(2-бромэтокси)-1,2-дихлорбензол (0,05 г, 0,148 ммоль). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,90 (s, 1H), 7,57 (dd, J=12,2, 8,9 Гц, 2H), 7,28 (dd, J=18,4, 2,9 Гц, 2H), 7,01 (ddd, J=18,0, 8,9, 2,9 Гц, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,0 Гц, 2H), 2.30 (s, 6H); ). МС (APCI) m/z 491 (M+H)+.
Пример 27: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-метоксифенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 126)
Пример 27A: трет-бутил 2-(4-хлор-3-метоксифенокси)ацетат
Раствор 4-хлор-3-метоксифенола (1 г, 6,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) обрабатывали трет-бутил-2-бромацетатом (1,024 мл, 6,94 ммоль) и карбонатом калия (1,743 г, 12,61 ммоль) и нагревали при 65 °С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали водой. Органический экстракт сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая 1,72 г (100%) указанного в заголовке соединения. МС (ХИАД) m/z 273 [M+H]+.
Пример 27B: 2-(4-хлор-3-метоксифенокси)уксусная кислота
Раствор Примера 27A (1,72 г, 6,31 ммоль) в диоксане (8 мл) обрабатывали 4 н. HCl в диоксане (8 мл) и перемешивали при 25°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,365 г, 100%). МС (ХИАД) m/z 173 [M+H]+.
Пример 27C: трет-бутил (3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору 2-(4-хлор-3-фторфенокси) уксусной кислоты (6,09 г, 29,8 ммоль) и трет-бутил(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил) карбамата (Pharmablock, 5,9 г, 29,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (70 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (15,59 мл, 89 ммоль) и 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата (16,97 г, 44,6 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов, разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (3 × 100 мл), сушили (Na2SO4),фильтровали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали метил-трет-бутиловым эфиром (15 мл) и полученное твердое вещество сушили в высоком вакууме с получением 6,07 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ХИАД) m/z 385 [M+H]+.
Пример 27D: N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид
К раствору Примера 27C (9 г, 23,39 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (30 мл, 389 ммоль) при 0 °С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (300 мл). Водную фазу доводят до pH 8 с помощью NaHCO3 и затем экстрагируют дихлорметаном (4×150 мл). Объединенный органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением 6 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ХИАД) m/z 285 [M+H]+
Пример 27E: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-метоксифенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид
К раствору Примера 27B (0,037 г, 0,171 ммоль) и Примера 27D (0,05 г, 0,156 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,07 мл, 0,39 ммоль) и 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (0,065 г, 0,171 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов и концентрировали. Остаток переносили в метанол (1 мл)/диметилсульфоксид (1 мл) и осадок собирали фильтрованием. Осадок промывали метанолом (2 мл) и сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,50 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7.31 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 6,76 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,54 (dd, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 484 (M+H)+.
Пример 28: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[4-(метансульфонил)-фенокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 127)
Пример 28A: 2-хлор-N-(3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Раствор Примера 27D (0,93 г, 2,90 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (5 мл) обрабатывают карбонатом калия (1 г, 7,24 ммоль), охлаждают до 0°C и обрабатывают 2-хлорацетилхлоридом (0,254 мл, 3,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов и фильтровали. Осадок промывали водой и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (0,853 г, 82%). МС (ХИАД) m/z 362 [M+H]+.
Пример 28B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[4-(метансульфонил)фенокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Суспензию Примера 28A (0,03 г, 0,083 ммоль), 4-(метилсульфонил) фенола (28,6 мг, 0,166 ммоль), карбоната калия (0,023 г, 0,166 ммоль) и йодида калия (0,002 г, 0,009 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали в микроволновой печи (Personal Chemistry, 300 Вт) при температуре 140 ° С в течение 45 минут. Реакционную смесь фильтровали, промывали ацетонитрилом и фильтрат концентрировали. Остаток очищали на ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 мкм 100 Å AXIA ™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, 10-80% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением 0,021 г (51%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,77 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,92-7,81 (m, 2H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 2H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 498 (M+H)+.
Пример 29: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-метилпиридин-2-ил)метокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 128)
Раствор (6-метилпиридин-2-ил) метанола (39 мг, 6,5 эквивалента, 0,31 ммоль) в диметилформамиде (0,3 мл) обрабатывали гидридом натрия (10 мг, 0,36 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. К смеси добавляли раствор Примера 28А (18 мг, 0,048 ммоль) в диметилформамиде (0,250 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, фильтруют и концентрируют до сухого состояния. Остаток растворяли в 1:1 диметилсульфоксид/метаноле и очищали c помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (2-связные C8 5 мкм 100 Å колонки 30 мм × 75 мм каждая, скорость потока 50 мл/мин, 5-90% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоты в воде)) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8.34 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=22,4, 7,9 Гц, 2H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,26 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 448.3 (M+H)+.
Пример 30: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(3-фторфенил)метокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 129)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на (3-фторфенил) метанол (40 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,79 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,43-7.35 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,16-7,07 (m, 1H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 451.3 (M+H)+.
Пример 31: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(4-хлорфенил)метокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 130)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на (4-хлорфенил) метанол (45 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,48 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,46-7.36 (m, 4H), 7,11-7,03 (m, 1H), 6,90-6,83 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 467.3 (M+H)+.
Пример 32: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(3-хлорфенил)метокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 131)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на (3-хлорфенил) метанол (45 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,51-7,28 (m, 5H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 467.3 (M+H)+.
Пример 33: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[2-(3-фторфенил)этокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 132)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на 2-(3-фторфенил) этанол (45 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.32 (td, J=8,1, 6,4 Гц, 1H), 7,12-6,97 (m, 4H), 6,84 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,64 (t, J=6,7 Гц, 2H), 2,85 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,22 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 465.3 (M+H)+.
Пример 34: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[2-(3-хлорфенил)этокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 133)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на 2-(3-хлорфенил) этанол (49 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,48 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.32 (dd, J=4,8, 2,9 Гц, 2H), 7.32-7,22 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,84 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,64 (d, J=6,7 Гц, 2H), 2,85 (d, J=6,6 Гц, 1H), 2,22 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 481.3 (M+H)+.
Пример 35: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 134)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на 2-(4-фторфенил) этанол (44 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,48 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.35-7,25 (m, 2H), 7,17-7,09 (m, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,91-6,83 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,62 (d, J=6,8 Гц, 2H), 2,83 (d, J=6,7 Гц, 1H), 2,21 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 465.3 (M+H)+.
Пример 36: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[2-(4-хлорфенил)этокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 135)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на 2-(4-хлорфенил) этанол (49 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,48 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7.31-7,26 (m, 2H), 7,05 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,62 (d, J=6,7 Гц, 2H), 2,83 (d, J=6,7 Гц, 2H), 2,21 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 481.3 (M+H)+.
Пример 37: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[2-(3-метилфенил)этокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 136)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на 2-(м-толил) этанол (43 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,48 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,17 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 6,91-6,83 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,62 (d, J=7,0 Гц, 2H), 2,79 (d, J=6,9 Гц, 2H), 2,26 (d, J=0,7 Гц, 3H), 2,21 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 461.3 (M+H)+.
Пример 38: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[2-(4-метилфенил)этокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 137)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на 2-(п-толил) этанол (43 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,48 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,11 (dd, J=8,7, 6.3 Гц, 4H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,59 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2,78 (d, J=6,9 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 1H), 2,20 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 461.3 (M+H)+.
Пример 39: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(3-цианофенил)метокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 138)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на 3-(гидроксиметил) бензонитрил (42 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,82 (td, J=1,7, 0,7 Гц, 1H), 7,76 (d, J=1.3 Гц, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,57 (td, J=7,7, 0,5 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,85 (dd, J=2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 458.3 (M+H)+.
Пример 40: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(4-цианофенил)метокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 139)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на 4-(гидроксиметил) бензонитрил (42 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,87-7,79 (m, 2H), 7,57 (h, J=1,2 Гц, 2H), 7,48 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,92-6,83 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 458.3 (M+H)+.
Пример 41: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(3-метилфенил)метокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 140)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на м-толилметанол (38 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,48 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,24 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,19-7,11 (m, 3H), 7,05 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,29 (d, J=0,7 Гц, 3H), 2,24 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 447.3 (M+H)+.
Пример 42: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[3-(диметиламино)фенил]метокси}-)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 141)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на (3-(диметиламино)фенил) метанол (47 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,16 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,71-6,59 (m, 3H), 4,45 (d, J=1,7 Гц, 4H), 3,80 (s, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,24 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 476.3 (M+H)+.
Пример 43: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(4-фторфенил)метокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 142)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на (4-фторфенил) метанол (40 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,45-7.39 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 2H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,25 (s, 6H; ). МС (APCI+) m/z 451,2 (M+H)+.
Пример 44: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}-ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 143)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на 2-(4-(диметиламино)фенил) метанол (52 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,85 (ddd, J=9,1, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,73-6,64 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,56 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,71 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,21 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 490.3 (M+H)+.
Пример 45: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(4-метилфенил)метокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 144)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на п-толилметанол (39 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H), 4,46 (d, J=3,1 Гц, 4H), 3,80 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 447,2 (M+H)+.
Пример 46: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{2-[3-(диметиламино)фенил]этокси}-ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 145)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 29, заменяя (6-метилпиридин-2-ил) метанол на 2-(3-(диметиламино)фенил) метанол (52 мг, 0,31 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,10 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,62-6,49 (m, 3H), 4,45 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,62 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2,86 (s, 6H), 2,77 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2,21 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 490.3 (M+H)+.
Пример 47: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(3-хлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 146)
Указанное в заголовке соединение получают, используя способ, описанный в Примере 27Е, путем замещения Примера 27B на 2-(3-хлорфенокси) уксусную кислоту (0,022 г, 0,1 ммоль). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.32 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 7,02 (ddd, J=7,9, 2,0, 0,9 Гц, 2H), 6,93 (ddd, J=8.3, 2,4, 0,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 454.3 (M+H)+.
Пример 48: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(3-хлорфенокси)пропанамид (Соединение 147)
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 27Е, путем замещения Примера 27B на 3-(3-хлорфенокси) пропановую кислоту (0,024 г, 0,1 ммоль). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,29 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 7,03-6,94 (m, 2H), 6,87 (dddd, J=23.3, 9,0, 2,6, 1,1 Гц, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,17 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (APCI) m/z 468.3 (M+H)+.
Пример 49: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-4-(3-хлорфенокси)бутанамид (Соединение 148)
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 27Е, путем замещения Примера 27B на 4-(3-хлорфенокси) бутановую кислоту (0,028 г, 0,1 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.34-7,26 (m, 2H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=7,0, 1,2 Гц, 1H), 6,94-6,81 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,97 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,21 (s, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,89 (t, J=6,9 Гц, 2H). МС (APCI) m/z 482.3 (M+H)+.
Пример 50: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 149)
Пример 50A: 2-хлор-N-(3-(2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получают, используя способ, описанный в Примере 28A, путем замены Примера 27D на Пример 22B (1,118 г, 3,31 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 50B:
Раствор 2-(4-фторфенил) этанола (54 мг, 0,39 ммоль) в диметилформамиде (0,3 мл) обрабатывают гидридом натрия (18 мг, 0,71 ммоль) и перемешивают в течение 30 минут. К смеси добавляли раствор Примера 50А (22,5 мг, 0,060 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,250 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, фильтруют и концентрируют до сухого состояния. Остаток растворяли в 1:1 диметилсульфоксид/метаноле и очищали c помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (2-связные C8 5 мкм 100 Å колонки 30 мм × 75 мм каждая, скорость потока 50 мл/мин, 5-90% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоты в воде)) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.33-7,28 (m, 1H), 7,25 (dd, J=11,2, 2,6 Гц, 2H), 7,16-7,07 (m, 2H), 7,04-6,97 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,63 (d, J=6,8 Гц, 2H), 2,83 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,22 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 481,2 (M+H)+.
Пример 51: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{2-[2-(3-фторфенил)этокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 150)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил) этанол на 2-(3-фторфенил) этанол (54 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,40-7.30 (m, 1H), 7,24 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,07-6,96 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,65 (t, J=6,7 Гц, 2H), 2,86 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 481,2 (M+H)+.
Пример 52: 2-[2-(3-хлорфенил)этокси]-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 151)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил) этанол на 2-(3-фторфенил) этанол (60 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.37-7,27 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 3H), 6,98 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,65 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,85 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 497,1(M+H)+.
Пример 53: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{2-[2-(3-метилфенил)этокси]-ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 152)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил) этанол на 2-(м-толил) этанол (52 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,24 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,17 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,08-6,96 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,62 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2,80 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 477,2 (M+H)+.
Пример 54: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{2-[(6-метилпиридин-2-ил)метокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 153)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил) этанол на (6-метилпиридин-2-ил) метанол (47 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,24 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,71-7,64 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,24 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,27 (s, 7H). МС (ХИАД+) m/z 464,2 (M+H)+.
Пример 55: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{2-[2-(4-метилфенил)этокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 154)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил) этанол на 2-(п-толил) этанол (53 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,54 (s, 1H), 7,24 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,16-7,07 (m, 4H), 6,98 (dd, J=8,9, 3,0 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,60 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2,79 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,21 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 477.3 (M+H)+.
Пример 56: 2-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]бицикло-[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 155)
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил) этанол на 2-(4-хлорфенил) этанол (61 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.34 (d, J=6.3 Гц, 2H), 7,29 (d, J=2.3 Гц, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,63 (t, J=6,7 Гц, 2H), 2,83 (t, J=6,7 Гц, 2H), 2,22 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 497,1 (M+H)+.
Пример 57: 2-[(4-хлорфенил)метокси]-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 156)
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил) этанол на (4-хлорфенил) метанол (55 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,45-7.35 (m, 4H), 7,24 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 4,49 (d, J=16,5 Гц, 4H), 3,84 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 483,2 (M+H)+.
58: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{2-[(4-фторфенил)метокси]ацетамидо}-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 157)
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил) этанол на (4-хлорфенил) метанол (49 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,45-7.38 (m, 2H), 7,24 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 6,98 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 467,2 (M+H)+.
Пример 59: 2-[(3-хлорфенил)метокси]-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 158)
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил) этанол на (3-хлорфенил) метанол (55 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,54 (s, 1H), 7,49-7.32 (m, 3H), 7,24 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 483,1 (M+H)+.
Пример 60: 2-[(4-цианофенил)метокси]-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 159)
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил) этанол на 4-(гидроксиметил) бензонитрил (52 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,87-7,78 (m, 2H), 7,65-7,50 (m, 3H), 7,24 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 474,2 (M+H)+.
Пример 61: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{2-[(4-метилфенил)метокси]-ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 160)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил)этанол на п-толилметанол (47 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=5,5, 2,5 Гц, 3H), 7,17 (d, J=7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 4,46 (s, 4H), 3,80 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 463,2 (M+H)+.
Пример 62: 2-[(3-цианофенил)метокси]-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 161)
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил)этанол на 3-(гидроксиметил)бензонитрил (52 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,83 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,63-7,50 (m, 2H), 7,24 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 474,2 (M+H)+.
Пример 63: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{2-[(3-метилфенил)метокси]-ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 162)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил)этанол на п-толилметанол (47 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.32-7,23 (m, 2H), 7,14 (dd, J=14,7, 6,7 Гц, 3H), 6,98 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 4,47 (d, J=4,1 Гц, 4H), 3,82 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2,25 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 463,2 (M+H)+.
Пример 64: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-[(3-хлорфенил)метокси]пропанамид (Соединение 163)
Пример 64A: этил 3-((3-хлорбензил)окси) пропаноат
Раствор (3-хлорфенил)метанола (1 г, 7,01 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали на ледяной бане и обрабатывали гидридом натрия (0,365 г, 9,12 ммоль) после перемешивания в течение 1 часа при 0 °С, добавляли этил-3-бромпропаноат (1,021 мл, 9,12 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 30 минут, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом (3 × 300 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с 0-30% этилацетатом в гептане с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 64B: 3-((3-хлорбензил)окси)пропановая кислота
Раствор Примера 64А (0,51 г, 2,101 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) обрабатывают гидроксидом натрия (10,51 мл, 10,51 ммоль) и перемешивают при 25 °С в течение 18 часов. Реакционную смесь нейтрализуют 6 н. водным раствором HCl. Осадок промывали водой и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (0,408 г, 90%).
Пример 64C: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-[(3-хлорфенил)метокси]пропанамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 27Е, путем замены Примера 27B на Пример 64B (0,032 г, 0,1 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,43-7.31 (m, 3H), 7,25 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,91-6,82 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,62 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.32 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2,22 (s, 6H). МС (APCI) m/z 482 (M+H)+.
Пример 65: (3-хлорфенил)метил {3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)-ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}карбамат (Соединение 164)
Пример 27D (0,1 г, 0,311 ммоль) добавляли к раствору бис(трихлорметил)карбоната (0,102 г, 0,342 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Вышеуказанный раствор (1 мл) добавляли к (3-хлорфенил)метанолу (71,3 мг, 0,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 72 часов, концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, 10-80% градиента ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением указанного в заголовке соединения (0,027 г, 59%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,45-7.35 (m, 3H), 7.31 (dd, J=7,2, 1,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,18 (s, 6H). МС (APCI) m/z 454 (M+H)+.
Пример 66: 2-(3-хлорфенил)этил {3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)-ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}карбамат (Соединение 165)
Указанное в заголовке соединение получали по способу, описанному в Примере 65, путем замещения (3-хлорфенил)метанола на 2-(3-хлорфенил)этан-1-ол (0,078 г, 0,5 ммоль) (0,029 г, 61%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,67 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,22 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,92-6,79 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,15 (s, 6H). МС (ХИАД) m/z 468 [M+H]+.
Пример 67: 3-(3-хлорфенил)пропил {3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}карбамат (Соединение 166)
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 65, путем замещения (3-хлорфенил)метанола на 3-(3-хлорфенил)пропанан-1-ол (0,085 г, 0,5 ммоль) (0,031 г, 65%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.32 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,17 (dt, J=7,6, 1.3 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,68-2,59 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,84 (s, 2H). МС (APCI) m/z 482 (M+H)+.
Пример 68: 3-[(3-хлорфенил)метокси]-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}пропанамид (Соединение 167)
К раствору Примера 64B (9 мг, 0,042 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,3 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,017 мл, 0,0,096 ммоль), 1-[бис (диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (16 мг, 0,042 ммоль) и Пример 22B (13 мг, 0,039 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Неочищенную реакцию очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 мкм 100 Å AXIA ™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, 10-80% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением указанного в заголовке соединения (14,2 мг, 74%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,42-7.31 (m, 3H), 7,29-7,23 (m, 2H), 6,98 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,62 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.32 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2,22 (s, 6H). МС (APCI) m/z 499 (M+H)+.
Пример 69: 4-(3-хлорфенокси)-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}бутанамид (Соединение 168)
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 68, путем замещения Примера на 64В 4-(3-хлорфенокси)бутановую кислоту (0,009 г, 0,042 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (14,3 мг, 75%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,29 (t, J=8.3 Гц, 1H), 7,26 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,03-6,95 (m, 3H), 6,95-6,84 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,97 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,19 (d, J=7,4 Гц, 2H), 1,89 (t, J=6,9 Гц, 2H). МС (APCI) m/z 499 (M+H)+.
Пример 70: 3-(3-хлорфенокси)-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]бицикло-[1,1,1]пентан-1-ил}пропанамид (Соединение 169)
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в Примере 68, путем замещения Примера 64В на 3-(3-хлорфенокси)пропановую кислоту (0,008 г, 0,042 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (14,2 мг, 76%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,29 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,04-6,95 (m, 3H), 6,94-6,85 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,17 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2,23 (s, 6H); ). МС (APCI) m/z 485 (M+H)+.
Пример 71: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-[3-(2-{2-[3-(диметиламино)фенил]этокси}-ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 170)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 50B, заменяя 2-(4-фторфенил)этанол на 2-(3-(диметиламино)фенил)этанол (63 мг, 0,39 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,25 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,10 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 6,63-6,51 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,64 (t, J=6,9 Гц, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,78 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 506.3 (M+H)+.
Пример 72: 2-(3-хлорфенокси)-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 171)
Пример 72A: 2-хлор-N-(3-(2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получают, используя способ, описанный в Примере 28A, путем замены Примера 27D на Пример 22B (1,118 г, 3,31 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 72: 2-(3-хлорфенокси)-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид
Раствор Примера 72A (37,8 мг, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли к 3-хлорфенолу (0,021 мл, 0,200 ммоль) и карбонату калия (27,6 мг, 0,200 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение 2 ч, концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 мкм 100 Å AXIA ™ 250 × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, 10-80% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением указанного в заголовке соединения (0,033 г, 70%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.32 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,05 (t, J=2,2 Гц, 1H), 7,02 (ddd, J=7,9, 2,0, 0,9 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 6,93 (ddd, J=8,4, 2,4, 0,9 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 471 (M+H)+.
Пример 73: (3-хлорфенил)метил {3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}карбамат (Соединение 172)
Пример 22B (0,1 г, 0,296 ммоль) добавляли к раствору бис(трихлорметил)карбоната (0,097 г, 0,326 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Этот раствор (0,25 мл) добавляли к (3-хлорфенил)метанолу (0,052 г, 0,368 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов, концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 мкм 100 Å AXIA™ 250 × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, 10-80% градиента ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением указанного в заголовке соединения (0,016 г, 45%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,54 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,45-7.36 (m, 3H), 7.30 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,26 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,18 (s, 6H). МС (APCI) m/z 471 (M+H)+.
Пример 74: 2-(3-хлорфенил)этил {3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}карбамат (Соединение 173)
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в Примере 73, путем замещения (3-хлорфенил)метанола 2-(3-хлорфенил) на этан-1-ол (0,058 г, 0,386 ммоль) (0,019 г, 53%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,65 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.33-7,29 (m, 2H), 7,26 (ddd, J=8,1, 2,1, 1,2 Гц, 1H), 7,24 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,20 (dt, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,13 (s, 6H). МС (APCI) m/z 485 (M+H)+.
Пример 75: 3-(3-хлорфенил)пропил {3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}карбамат (Соединение 174)
Указанное в заголовке соединение получают, используя способ, описанный в Примере 73, путем замещения (3-хлорфенил)метанола на 3-(3-хлорфенил)пропанан-1-ол (0,063 г, 0,386 ммоль) (0,0195 г, 53%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,70 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.32 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,28 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,18 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,84 (s, 2H). МС (APCI) m/z 499 (M+H)+.
Пример 76: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 175)
Пример 76A: трет-бутил 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)ацетат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 27A, заменяя 4-хлор-3-метоксифенол на 6-(трифторметил)пиридин-3-ол (0,8 г, 4,91 ммоль). МС (ХИАД) m/z 278 [M+H]+.
Пример 76B: 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 27B, заменяя трет-бутил-2-(4-хлор-3-метоксифенокси)ацетат на пример 76A (1,32 г, 4,76 ммоль). МС (ХИАД) m/z 222 [M+H]+.
Пример 76C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид
К раствору Примера 76B (7,57 г, 34,2 ммоль) и Примера 27D (8,85 г, 31,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (13,59 мл, 78,0 ммоль) и 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (13,02 г, 34,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25 ° С. Смесь разбавляли водой (500 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 400 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (3 × 100 мл), сушили (Na2SO4),фильтровали при пониженном давлении. Остаток отбирали в дихлорметан (200 мл), нагревали с обратным холодильником для растворения всех твердых веществ и оставляли при 25 °С в течение 18 часов с образованием твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали небольшим количеством дихлорметана с получением указанного в заголовке соединения (9,33 г, выход 61,4%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,81 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,47 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 489 (M+H)+.
Пример 77: N,N'-(бицикло[2,1,1]гексан-1,4-диил)бис[2-(4-хлорфенокси)ацетамид] (Соединение 176)
К трифторуксусной кислоте (1 мл, 12,98 ммоль) добавляли бензил(4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамат гидрохлорид (MacroChem, 30 мг, 0,106 ммоль) и перемешивали при 80 °С в течение 90 минут Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли N,N-диметилформамид (2,1 мл), триэтиламин (0,104 мл, 0,743 ммоль), 4-хлорфеноксиуксусную кислоту (Aldrich, 50 мг, 0,265 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H -1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфата (121 мг, 0,318 ммоль, HATU) в последовательном порядке. Реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Полученный раствор фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 20-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 0,073 ммоль, выход 68%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,45 (s, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7,00-6,94 (m, 4H), 4,43 (s, 4H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 6H). МС (APCI) m/z 449 (M+H)+.
Пример 78: N,N'-(бицикло[2,1,1]гексан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 177)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 77, заменяя 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту (коммерчески доступную от Aldlab Chemicals) на 4-хлорфеноксиуксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,48 (s, 2H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 2H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 2H), 4,48 (s, 4H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 6H). МС (APCI) m/z 485 (M+H)+.
Пример 79: N,N'-(бицикло[3,1,1]гептан-1,5-диил)бис[2-(4-хлорфенокси)ацетамид] (Соединение 178)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 77, заменяя бензил (5-аминобицикло[3,1,1]гептан-1-ил)карбамат гидрохлорид (коммерчески доступный от Curpys) на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,22 (s, 2H), 7.38-7,29 (m, 4H), 7,00-6,92 (m, 4H), 4,40 (s, 4H), 2,20-2,12 (m, 4H), 1,78 (dd, J=25,2, 6,9 Гц, 6H). МС (APCI) m/z 463 (M+H)+.
Пример 80: N,N'-(бицикло[3,1,1]гептан-1,5-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 179)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 77, заменяя бензил (5-аминобицикло[3,1,1]гептан-1-ил)карбамат гидрохлорид (коммерчески доступный от Curpys) на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамат гидрохлорид и 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту (коммерчески доступная от Aldlab Chemicals) на 4-хлорфеноксиуксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,25 (s, 2H), 7,48 (t, J=8,8 Гц, 2H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,83 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 4,44 (s, 4H), 2,21-2,12 (m, 4H), 1,87-1,68 (m, 6H). МС (ИЭР+) m/z 463 (M+H)+.
Пример 81: бензил{4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,1,1]гексан-1-ил}карбамат (Соединение 180)
N,N-диметилформамид (9,9 мл), триэтиламин (0,97 мл, 6,93 ммоль) и гексафторфосфат 1-[бис (диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафлорофосфат (0,489 г, 1,29 ммоль, HATU) добавляли к смеси бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамат гидрохлорида (MacroChem, 0,28 г, 0,99 ммоль) и 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусной кислоты (Aldlab Chemicals, 0,223 г, 1,09 ммоль) в последовательном порядке. Реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Полученный раствор фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 20-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водного раствора бикарбоната аммония, доводят до рН 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, 0,83 ммоль, выход 84%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,45 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.39-7,28 (m, 5H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,14-1,95 (m, 2H), 1,83-1,65 (m, 6H). МС (DCI) m/z 450 (M+NH4)+.
Пример 82: бензил{5-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[3,1,1]гептан-1-ил}карбамат (Соединение 181)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 81, заменяя бензил (5-аминобицикло[3,1,1]гептан-1-ил)карбамат гидрохлорид (коммерчески доступный от Curpys) на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,25 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7.38-7,28 (m, 5H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,25-2,14 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,83-1,69 (m, 6H). МС (DCI) m/z 464 (M+NH4)+.
Пример 83: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(пиразолo[1,5-a]пиримидин-5-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 182)
Пример 83A: трет-бутил 2-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-5-илокси)ацетат
К раствору пиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ола (Ark Pharm, 0,25 г, 1,85 ммоль) и трет-бутилбромацетата (Combi-Blocks, 0,41 мл, 2,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли бис (триметилсилил)амид калия (Aldrich, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 3,33 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 10 минут добавляли 30 г силикагеля и полученную суспензию концентрировали при пониженном давлении до свободно текучего порошка и порошок непосредственно очищали флэш-хроматографией (SiO2, 25-100% этилацетат в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 1,04 ммоль, выход 56%). МС (ИЭР+) m/z 250 (M+H)+.
Пример 83B: 2-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-5-илокси)уксусная кислота
К продукту Примера 83A (0,25 г, 1,0 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, 1,0 ммоль, 100% выход). МС (ИЭР+) m/z 194 (M+H)+.
Пример 83C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(пиразолo[1,5-a]пиримидин-5-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Продукт Примера 9A (35 мг, 0,091 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (1,0 мл, 12,98 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли продукт Примера 83B (19,3 мг, 0,10 ммоль), N,N-диметилформамид (3,0 мл), триэтиламин (0,076 мл, 0,546 ммоль) и 1-[бис (диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат (48 мг, 0,13 ммоль, HATU) в последовательном порядке. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 часа реакционную смесь фильтровали через микроволокнистую стеклянную фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 50 × 100 мм, скорость потока 90 мл/мин, 5-100% градиента ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоты)] с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 0,067 ммоль, выход 74,1%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,84 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,80 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,11-6,04 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 460 (M+H)+.
Пример 84: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(3,4-дифторфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 183)
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 83C, заменяя 2-(3,4-дифторфенокси)уксусную кислоту (коммерчески доступную из Combi-Blocks) на продукт Примера 83B. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,72 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.37 (dt, J=10,6, 9.3 Гц, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,80 (dtd, J=9,2, 3,2, 1,7 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,27 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 455 (M+H)+.
Пример 85: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(3-метил-1H-индазол-6-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 184)
Пример 85A: трет-бутил 2-((3-метил-1H-индазол-6-ил)окси)ацетат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 83A, заменяя 3-метил-1Н-индазол-6-ол (коммерчески доступный от Ark Pharm) на пиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ол. МС (ИЭР+) m/z 263 (M+H)+.
Пример 85B: 2-((3-метил-1H-индазол-6-ил)окси)уксусная кислота, трифторуксуная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 83B, заменяя продукт Примера 85A на продукт Примера 83A. МС (ХИАД) m/z 207 [M+H]+.
Пример 85C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(3-метил-1H-индазол-6-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа связывания, описанного в Примере 83C, заменяя продукт Примера 85B на продукт Примера 9A и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, 5-100% -ный градиент ацетонитрила в буфере (буфер углекислоты, полученный путем барботирования пузырьков углекислого газа через деионизированную воду в течение 15 минут непосредственно перед использованием)]. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 12.39 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,82-6,77 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,27 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 473 (M+H)+.
Пример 86: N,N'-(бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диил)бис[2-(3,4-дифторфенокси)ацетамид] (Соединение 185)
трет-Бутил (3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)карбамат гидрохлорид (Combi-Blocks, 20 мг, 0,085 ммоль) объединяли с дихлорметаном (1,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 12,98 ммоль) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 минут и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл). Tриэтиламин (0,059 мл, 0,43 ммоль), 2-(3,4-дифторфенокси)уксусная кислота (Combi-Blocks, 35 мг, 0,187 ммоль) и 1-[бис (диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат (78 мг, 0,204 ммоль, HATU) были добавлены в последовательном порядке. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 20 минут полученную смесь фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [индивидуально заполненная YMC TriArt ™ C18 Hybrid 20 мкм колонка, 30×150 мм, скорость потока 70 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 0,071 ммоль, выход 83%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 2H), 7.37 (dt, J=10,7, 9.3 Гц, 2H), 7,09 (ddd, J=12,6, 6,8, 3,0 Гц, 2H), 6,80 (dtd, J=9,2, 3.3, 1,7 Гц, 2H), 4,44 (s, 4H), 2,27 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 439 (M+H)+.
Пример 87 N,N'-(бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 186)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 86, заменяя 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту (коммерчески доступную от Aldlab Chemicals) на 2-(3,4-дифторфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,72 (s, 2H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 2H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 2H), 4,48 (s, 4H), 2,27 (s, 6H). МС (ИЭР-) m/z 468 (M-H).
Пример 88: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{2-[(1H-индазол-6-ил)окси]ацетамидо}бицикло[2,1,1]гексан-1-ил)ацетамид (Соединение 187)
Пример 88A: трет-бутил 2-((1H-индазол-5-ил)окси)ацетат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 83A, заменяя 6-гидрокси-1H-индазол (коммерчески доступный от Aldrich) на пиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ол. МС (ИЭР+) m/z 249 (M+H)+.
Пример 88B: 2-((1H-индазол-6-ил)окси)уксусная кислота, трифторуксуная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 83B, заменяя продукт Примера 88A на продукт Примера 83A. МС (ИЭР+) m/z 193 (M+H)+.
Пример 88C: N-(4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид, трифторуксуная кислота
Продукт Примера 81 (110 мг, 0,254 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (2,0 мл, 26,0 ммоль) и перемешивали при 80°C комнатной температуре в герметичной пробирке в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем концентрировали in vacuo. Полученный остаток растворяли в метаноле (3,0 мл) и фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [индивидуальная набивка YMC TriArt ™ C18 Hybrid 20 мкм колонка 50 × 150 мм, скорость потока 130 мл/мин, 3-60% градиента ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоты)] с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 0,230 ммоль, выход 91%). МС (ИЭР+) m/z 299 (M+H)+.
Пример 88D: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{2-[(1H-индазол-6-ил)окси]ацетамидо}бицикло[2,1,1]гексан-1-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 81, заменяя продукт Примера 88C на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид и продукт Примера 88B на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 12,81 (br s, 1H), 8,49 (d, J=3,2 Гц, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,92-6,81 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 6H). МС (ИЭР+) m/z 473 (M+H)+.
Пример 89: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,1,1]гексан-1-ил]ацетамид (Соединение 188)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 81, заменяя продукт Примера 88C на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид и продукт Примера 76B на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,46 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,56 (dd, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 6H). МС (ИЭР+) m/z 502 (M+H)+.
Пример 90: N-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 189)
Пример 90A: N-{3-[(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)амино]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид
К смеси продукта Примера 27D (240 мг, 0,76 ммоль) и K2CO3 (524 мг, 3,79 ммоль) добавляли N,N-диметилформамид (4,0 мл), а затем (2-бромэтокси)-терт-бутилдиметилсилан (0,488 мл, 2,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 47 °С в течение 16 часов, фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [индивидуальная набивка YMC TriArt ™ C18 Hybrid 20 мкм колонка, 30×150 мм, скорость потока 90 мл/мин, 5-100%-ный градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до рН 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г, 0,32 ммоль, выход 42%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,60 (s, 1H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,57 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2,56 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2,27 (br s, 1H), 1,96-1,91 (m, 6H), 0,87-0,84 (m, 9H), 0,03 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 443 (M+H)+.
Пример 90B N-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 81, заменяя продукт примера 90A на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамат гидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 120 °C) δ ч./млн 8,25 (s, 1H), 7,43-7.34 (m, 2H), 6,97 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,77 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,68 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,43 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2.38 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 629 (M+H)+.
Пример 91: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид (Соединение 190)
Продукт Примера 90 (40 мг, 0,064 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Одной порцией добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (Aldrich, 1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,32 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в метаноле (3,0 мл), фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (буфер углекислоты, полученный путем барботирования пузырьков углекислого газа через деионизированную воду в течение 15 минут непосредственно перед использованием)] с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 0,031 ммоль, выход 48,9%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,83-8,71 (m, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=11,5, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,21-4,80 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,40-3.33 (m, 2H), 2,45-2,28 (m, 6H). МС (ИЭР+) m/z 515 (M+H)+.
Пример 92: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-N-(2-гидроксиэтил)-2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамид (Соединение 191)
Пример 92A =N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-N-(3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 81, заменяя продукт Примера 90A на бензил(4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамат гидрохлорид и продукт Примера 76B на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту. МС (ИЭР+) m/z 646 (M+H)+.
Пример 92B N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-N-(2-гидроксиэтил)-2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 91, заменяя продукт примера 92A на продукт Примера 90. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,80 and 8,72 (two s, 1H, amide rotamers), 8,40-8.36 (m, 1H), 7,83-7,78 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 5,20-4,99 (m, 3H), 4,52-4,41 (m, 2H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,44-3.30 (m, 2H), 2,46-2,24 (m, 6H). МС (ИЭР+) m/z 515 (M+H)+.
Пример 93: бензил{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}карбамат (Соединение 192)
Бензилхлорформиат (Aldrich, 50% раствор в толуоле, 40 мг, 0,12 ммоль) добавляли к раствору продукта Примера 27D (30 мг, 0,11 ммоль) и основания Хьюнига (0,055 мл, 0,32 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в метаноле (3 мл), фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонку, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, 5-100% градиента ацетонитрила в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доводят до рН 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 0,064 ммоль, выход 61%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,40-7,27 (m, 5H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,1 Гц, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,18 (br s, 6H). МС (ИЭР-) m/z 417 (M-H)-.
Пример 94: бензил{4-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]бицикло[2,1,1]гексан-1-ил}карбамат (Соединение 193)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 81, заменяя 2-(3,4-дихлорфенокси)уксусную кислоту (коммерчески доступную от Aldrich) на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,47 (s, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,40-7,29 (m, 5H), 7,25 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 6H). МС (ИЭР-) m/z 447 (MH)-.
Пример 95: бензил{5-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]бицикло[3,1,1]гептан-1-ил}карбамат (Соединение 194)
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 81, заменяя бензил(5-аминобицикло[3,1,1]гептан-1-ил)карбамата гидрохлорид (коммерчески доступный от Curpys) на бензил(4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид и 2-(3,4-дихлорфенокси)уксусную кислоту (коммерчески доступная от Aldrich) на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,25 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7.38-7,27 (m, 5H), 7,23 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,24-2,13 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,82-1,67 (m, 6H). МС (ИЭР-) m/z 461 (M-H)-.
Пример 96 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-{2-[(4-фтор-1H-индазол-6-ил)окси]ацетамидо}-бицикло[2,1,1]гексан-1-ил)ацетамид (Соединение 195)
Пример 96A: N-(4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 88С, заменяя продукт примера 94 на продукт Примера 81 и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD™ колонка, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 5-100% градиента ацетонитрила в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доводят до рН 10 гидроксидом аммония)]. МС (ИЭР+) m/z 315 (M+H)+.
Пример 96B: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-{2-[(4-фтор-1H-индазол-6-ил)окси]ацетамидо}бицикло[2,1,1]гексан-1-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 81, заменяя продукт Примера 12В на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту, продукт Примера 96A на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамат гидрохлорид и основание Хьюнига на триэтиламина.. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 13,08 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,25 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 6,77 (br s, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 6H). МС (ИЭР+) m/z 507 (M+H)+.
Пример 97: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-[4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,1,1]гексан-1-ил]ацетамид (Соединение 196)
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 81, заменяя продукт Примера 96A на бензил(4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид и продукт примера 76B на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,46 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,25 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,83-1,79 (m, 6H). МС (ИЭР+) m/z 518 (M+H)+.
Пример 98: N-{3-[2-(3-хлор-4-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-метилацетамид (Соединение 197)
Пример 98A
К раствору продукта Примера 22А (220 мг, 0,55 ммоль) в N, N-диметилацетамиде (3,5 мл) добавляли одну часть гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 26 мг, 0,66 ммоль). Затем добавляли тетрагидрофуран (2,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 минут добавляли метилйодид (0,051 мл, 0,82 ммоль) в одной порции. После перемешивания в течение еще 10 минут добавляли метанол (2,0 мл) и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении до примерно 3 мл, фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, градиент ацетонитрила 35-75% в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 0,19 ммоль, выход 35%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 120 °C) δ ч./млн 7,44 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,14 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,97-6,88 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1.39 (d, J=0,6 Гц, 9H). МС (ИЭР+) m/z 415 (M+H)+.
Пример 98B: N-{3-[2-(3-хлор-4-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-метилацетамид
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 83C, заменяя продукт Примера 98A на продукт примера 9A и 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту (коммерчески доступный от Aldlab Chemicals) на продукт Примера 83B. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 120 °C) δ ч./млн 8,25 (s, 1H), 7,46-7.37 (m, 2H), 7,14 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,92 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2.37 (br s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 501/503 (M+H)+.
Пример 99: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-N-метилацетамид (Соединение 198)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 83C, заменяя продукт Примера 98A на продукта Примера 9A и 2-(3,4-дихлорфенокси)уксусную кислоту (коммерчески доступный от Aldrich) на продукт Примера 83B. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 120 °C) δ ч./млн 8,27 (s, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,20 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,15 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 6,92 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2.37 (br s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 519/517 (M+H)+.
Пример 100: N-{3-[2-(4-хлорфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-метилацетамид (Соединение 199)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 83C, заменяя продукт Примера 98A на продукта Примера 9A и 2-(4-хлорфенокси)уксусную кислоту (коммерчески доступный от Aldrich) на продукт Примера 83B. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 120 °C) δ ч./млн 8,21 (s, 1H), 7,44 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.30-7,26 (m, 2H), 7,14 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,92 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2.37 (br s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 483/485 (M+H)+.
Пример 101: N2-(4-хлорфенил)-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-N2-метилглицинамид (Соединение 200)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 83C, заменяя продукт Примера 22A на продукта Примера 9A и гидрохлорид 2-((4-хлорфенил)(метил)амино)уксусную кислоту (коммерчески доступный от Aldrich) на продукт Примера 83B. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,25 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,98 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 6,62-6,56 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,21 (br s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 482/484 (M+H)+.
Пример 102: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-N2-(4-хлорфенил)-N2-метилглицинамид (Соединение 201)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 81, заменяя гидрохлорид 2-((4-хлорфенил)(метил)амино)уксусную кислоту (коммерчески доступный от Enamine) на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и продукт Примера 9B на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 120 °C) δ ч./млн 8,17 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,46-7.36 (m, 5H), 6,98 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,25 (br s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 494 (M+H)+.
Пример 103: N2-(4-хлорфенил)-N-{4-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[2,1,1]гексан-1-ил}-N2-метилглицинамид (Соединение 202)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 81, заменяя гидрохлорид 2-((4-хлорфенил)(метил)амино)уксусную кислоту (коммерчески доступный от Enamine) на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и продукт Примера 96A на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,43 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,22 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,95 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 6,61-6,56 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,77-1,71 (m, 6H). МС (ИЭР+) m/z 496/498 (M+H)+.
Пример 104: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-N2-(4-хлорфенил)глицинамид (Соединение 203)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 81, заменяя продукт Примера 9B на бензил(4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид и 2-((4-хлорфенил)амино)уксусной кислоты (коммерчески доступный от Enamine) на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,65 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,09-7,00 (m, 3H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,52-6,46 (m, 2H), 5,97 (t, J=5,9 Гц, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,54 (d, J=5,9 Гц, 2H), 2,19 (br s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 452 (M+H)+.
Пример 105: 4-хлор-N-[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтил]-N-метилбензамид (Соединение 204)
Пример 105A: метил 2-(4-хлор-N-метилбензамидо)ацетат
4-Хлорбензойную кислоту (0,617 г, 3,94 ммоль), гидрохлорид метилового эфира саркозина (Ark Pharm, 0,55 г, 3,94 ммоль) и триэтиламин (1,65 мл, 11,8 ммоль) объединяли с N,N-диметилацетамидом (8 мл) смесь перемешивали при температуре окружающей среды. В одну порцию добавляли 1-[бис (диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат (1,798 г, 4,73 ммоль, HATU). После перемешивания в течение 1 часа добавляли диметилсульфоксид (2 мл) и полученный раствор фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, 5-45% градиента ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоты)] с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г, 1,24 ммоль, выход 32%). МС (ИЭР+) m/z 242 (M+H)+.
Пример 105B: 2-(4-хлор-N-метилбензамидо)уксусная кислота
Продукт Примера 105A (0,46 г, 1,738 ммоль) растворяли в этаноле (30 мл), добавляли водный раствор гидроксида натрия (2,5 М, 10 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Смесь распределяли между дихлорметаном (2 × 100 мл) и водной лимонной кислотой (10 мас.%, 100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР-) m/z 226 (M-H)-.
Пример 105C: 4-хлор-N-[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло-[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтил]-N-метилбензамид
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 81, заменяя продукт Примера 9В на бензил(4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид и продукт примера 105B на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 120 °C) δ ч./млн 8,17 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,46-7.36 (m, 5H), 6,98 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,25 (br s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 494 (M+H)+.
Пример 106: N2-ацетил-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло-[1,1,1]пентан-1-ил}-N2-(4-хлорфенил)глицинамид (Соединение 205)
К раствору продукта Примера 104 (25 мг, 0,055 ммоль) в пиридине (1,0 мл) добавляли ацетилхлорид (7,9 мкл, 0,11 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 часа добавляли метанол (1 мл) и полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл), фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, 5-100% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоты)] с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 0,049 ммоль, выход 88%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 120 °C) δ ч./млн 8,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46-7.36 (m, 5H), 7,00 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 2,25 (br s, 6H), 1,86 (s, 3H). МС (ИЭР+) m/z 494 (M+H)+.
Пример 107: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 206)
Пример 107A: 2-((6-метилпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота, 2,5 гидроксид натрия
Этил 2-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]ацетат (Aldrich-CPR, 1,0 г, 5,12 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл) и добавляли одной порцией водный раствор гидроксида натрия (2,5 М, 5,12 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 минут и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде натриевой соли с 2,5 эквивалентом наполнителя гидроксида натрия (1,4 г, 5,12 ммоль, количественный). МС (ИЭР+) m/z 168 (M+H)+.
Пример 107B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
N,N-диметилформамид (1,0 мл), пиридин (1,0 мл, 12,4 ммоль) и 1-[бис (диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат (100 мг, 0,26 ммоль, HATU) добавляли к смеси продукта примера 107A (73 мг, 0,241 ммоль) и продукта примера 9B (84 мг, 0,21 ммоль) в последовательном порядке. Реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доводят до рН 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 0,08 ммоль, выход 38%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71 (s, 2H), 8,16 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2,26 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 434 (M+H)+.
Пример 108: 2-(бензилокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 207)
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 107B, заменяя бензилоксиуксусную кислоту (коммерчески доступную от Aldrich) на продукта Примера 107A. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.30 (ddd, J=7,7, 5,0, 3,8 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,24 (br s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 433 (M+H)+.
Пример 109: 2-(бензилокси)-N-{3-[2-(4-хлорфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 208)
Пример 109A: трет-бутил (3-(2-(4-хлорфенокси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору трет-бутил (3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)карбамата (PharmaBlock, 1,1 г, 5,55 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли триэтиламин (2,32 мл, 16,64 ммоль), а затем 4-хлорфеноксиацетилхлорид (Aldrich, 0,866 мл, 5,55 ммоль). Смеси оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 4 часов и затем полученные твердые вещества выделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 5,45 ммоль, выход 98%). МС (ИЭР+) m/z 384 (M+NH4)+.
Пример 109B: N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)ацетамид, трифторацетат
К раствору продукта примера 109A (2,0 г, 5,45 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (8,40 мл, 109 ммоль). Смеси дают перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 часов и концентрируют в вакууме. Полученный остаток обрабатывали эфиром/гептаном с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (1,5 г, 3,94 ммоль, выход 72%). МС (ИЭР+) m/z 302 (M+NH4)+.
Пример 109C: 2-(бензилокси)-N-{3-[2-(4-хлорфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 107B, заменяя бензилоксиуксусную кислоту (коммерчески доступную от Aldrich) на продукт Примера 107A и продукт Примера 109B на продукт Примера 9B. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7,40-7,27 (m, 7H), 6,99-6,93 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,24 (br s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 415 (M+H)+.
Пример 110: N,N'-(бицикло[3,1,1]гептан-1,5-диил)бис[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамид (Соединение 209)
Пример 110A: бензил(5-(2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо)бицикло[3,1,1]гептан-1-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 81, заменяя 2-(3,4-дихлорфенокси)уксусную кислоту (коммерчески доступную от Aldrich) на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и бензил (5-аминобицикло[ 3,1,1]гептан-1-ил)карбамата гидрохлорид (коммерчески доступного от Curpys) на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,25 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7.38-7,27 (m, 5H), 7,23 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,24-2,13 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,82-1,67 (m, 6H). МС (ИЭР+) m/z 480 (M+NH4)+.
Пример 110B: N,N'-(бицикло[3,1,1]гептан-1,5-диил)бис[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамид
Продукт Примера 110А (25 мг, 0,054 ммоль) перемешивали в трифторуксусной кислоте (0,5 мл, 6,49 ммоль) при 75 °С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем концентрировали in vacuo. К полученному остатку добавляли N,N-диметилформамид (2,0 мл), 2-(3,4-дихлорфенокси)уксусную кислоту (коммерчески доступную от Aldrich, 17,9 мг, 0,081 ммоль), триэтиламин (38 мкл, 0,27 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат (30,8 мг, 0,081 ммоль, HATU) в последовательном порядке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный раствор фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% TFA)] с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 0,03 ммоль, выход 56%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,26 (s, 2H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,23 (d, J=2,9 Гц, 2H), 6,96 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 2H), 4,46 (s, 4H), 2,21-2,12 (m, 4H), 1,86-1,69 (m, 6H). МС (ИЭР+) m/z 415 (M+H)+.
Пример 111: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(6-метилпиридин-3-ил)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 210)
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 107B, заменяя 2-(6-метилпиридин-3-ил)уксусную кислоту (коммерчески доступную от Enamine) на продукт примера 107A. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,27 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,21 (br s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 418 (M+H)+.
Пример 112: 4-{[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтокси]метил}бензойная кислота (Соединение 211)
Пример 112A: N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид гидрохлорид
Смесь Примера 9А (1,20 г, 3,12 ммоль) и 4 н. HCl (в диоксане, 4,68 мл, 18,71 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи. Твердые вещества фильтруют, промывают этилацетатом и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,985 г, 98%). МС (ИЭР+) m/z 284,9 (M+H)+.
Пример 112B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-(2-гидроксиацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Смесь Примера 112А (0,475 г, 1,479 ммоль), 2-гидроксиуксусной кислоты (0,193 г, 1,775 ммоль) 70% в воде, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат (HATU, 0,675 г, 1,775 ммоль) и триэтиламин (0,618 мл, 4,44 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь обрабатывали водой и рассолом и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на 40 г колонке с силикагелем, используя флэш-систему Biotage® Isolera ™ One, элюируя смесью гептана/этилацетата (1:9) с этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения (0,323 г, 64%). МС (ИЭР+) m/z 342,9 (M+H)+.
Пример 112C: метил 4-((2-((3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)амино)-2-оксоэтокси)метил)бензоат
Смесь Примера 112B (100,0 мг, 0,292 ммоль) и 60% гидрида натрия в минеральном масле (12,84 мг, 0,321 ммоль) в тетрагидрофуране (3,5 мл) перемешивали в течение 10 минут. Добавляли метил-4-(бромметил)бензоат (73,5 мг, 0,321 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили рассолом и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на 12 г колонке с силикагелем, используя флэш-систему Biotage® Isolera ™ One, элюируя смесью гептана/этилацетата (от 4:6 до 1:9) с получением указанного в заголовке соединения (55,1 г, 39%). МС (ХИАД+) m/z 491,1 [M+H]+.
Пример 112D: 4-{[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтокси]метил}бензойная кислота
Раствор примера 112C (53,0 мг, 0,108 ммоль) в тетрагидрофуране (1,2 мл) и метаноле (0,8 мл) обрабатывали раствором LiOH (7,76 мг, 0,324 ммоль) в воде (0,6 мл). Смесь перемешивают в течение 6 часов и концентрируют. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, проводимым на колонке Zorbax Rx-C18 (размер частиц 250 × 21,2 мм, 7 мкм) с использованием градиента от 10% до 95% ацетонитрила: 0,1% водной трифторуксусной кислоты в течение 30 минут при скорости потока 18 мл/мин с получением указанного в заголовке соединения (22,7 мг, 44%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7,97-7,85 (m, 2H), 7,54-7.39 (m, 3H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 476,9 (M+H)+.
Пример 113: 3-{[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтокси]метил}бензойная кислота (Соединение 212)
Пример 113A: метил 3-((2-((3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)амино)-2-оксоэтокси)метил)бензоат
Смесь Примера 112B (100,0 мг, 0,292 ммоль) и 60% гидрида натрия в минеральном масле (12,84 мг, 0,321 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали в течение 10 минут. Добавляли 3-(бромметил)бензоат (73,5 мг, 0,321 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили рассолом и экстрагировали этилацетатом (дважды). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на 12 г колонке с силикагелем, используя флеш-систему Biotage® Isolera ™ One, элюируя смесью гептанов/этилацетата (от 4:6 до 1:9) с получением указанного в заголовке соединения (46,1 г, 32%). МС (ХИАД+) m/z 491,1 [M+H]+.
Пример 113B: 3-{[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтокси]метил}бензойная кислота
Раствор Примера 113A (45,0 мг, 0,092 ммоль) в тетрагидрофуране (1,2 мл) и метаноле (0,8 мл) обрабатывают раствором LiOH (6,59 мг, 0,275 ммоль) в воде (0,6 мл). Смесь перемешивают в течение 6 часа и затем концентрируют. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (11,8 мг, 27%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7,91 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,86 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,60 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,53-7,42 (m, 2H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 476,9 (M+H)+.
Пример 114: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(5-хлоропиридин-2-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 213)
К смеси Примера 112B (50 мг, 0,146 ммоль) и 5-хлор-2-фторпиридина (0,018 мл, 0,175 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) добавляли 60% NaH в минеральном масле (7,58 мг, 0,190 г), Смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой и рассолом и экстрагировали этилацетатом (дважды). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (см. протокол Примера 112D) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (23,9 мг, 28,8%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,16 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,22 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 454,0 (M+H)+.
Пример 115: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 214)
Смесь Примера 112B (65 мг, 0,190 ммоль), 2-фтор-5-(трифторметил)пиридина (0,027 мл, 0,228 ммоль) и 60% NaH в минеральном масле (25,03 мг, 0,626 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) перемешивали в течение 2,5 часов. Реакционную смесь гасили водой и рассолом и экстрагировали этилацетатом (дважды). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (см. протокол Примера 112D) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (10,3 мг, 9%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,67 (s, 2H), (s, 1H), 8,07 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,11-6,95 (m, 2H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,21 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 487,8 (M+H)+.
Пример 116: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(5-цианопиридин-2-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 215)
Смесь Примера 112B (80,2 мг, 0,234 ммоль), 6-фторникотинонитрила (51,4 мг, 0,421 ммоль) и карбоната цезия (152 мг, 0,468 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь гасили водой и рассолом и экстрагировали этилацетатом (дважды). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (см. протокол Примера 112D) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (68,7 мг, 53%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,77-8,55 (m, 3H), 8,15 (dd, J=8,7, 2.3 Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (ddd, J=9,7, 6,6, 1,8 Гц, 2H), 6,81 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,20 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 444,9 (M+H)+.
Пример 117: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(5-хлор-4-метилпиридин-2-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 216)
Смесь Примера 112B (65 мг, 0,190 ммоль), 5-хлор-2-фтор-4-метилпиридин (0,026 мл, 0,228 ммоль) и 60% NaH в минеральном масле (25,03 мг, 0,626 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь гасили водой и рассолом и экстрагировали этилацетатом (дважды). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (см. протокол Примера 112D) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (7,0 мг, 6,3%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,83 (dd, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2,21 (s, 6H). МС (APCI+) m/z 468,1 (M+H)+.
Пример 118: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 217)
Пример 118A: метил[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтокси]ацетат
К смеси Примера 112B (600,0 мг, 1,751 ммоль) и метил-2-бромацетата (0,282 мл, 2,98 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли карбонат цезия (1711 мг, 5,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали рассолом и экстрагировали этилацетатом (дважды). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на 40 г колонке с силикагелем, используя флэш-систему Biotage® Isolera ™ One, элюируя гептанами/этилацетатом (5:95) с получением указанного в заголовке соединения (0,310 г, 43%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,21 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 415,0 (M+H)+.
Пример 118B: [2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтокси]уксусная кислота
Раствор Примера 118A (0,345 г, 0,832 ммоль) в тетрагидрофуране (4,5 мл) и метаноле (3 мл) обрабатывают раствором LiOH (0,060 г, 2,495 ммоль) в воде (2 мл). Смесь перемешивали в течение 6 часов и концентрировали до тех пор, пока большинство растворителей не испарилось. Оставшуюся легкую суспензию обрабатывали 5% лимонной кислотой до рН=3. Полученную суспензию фильтровали. Собранное твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 401,0 (M+H)+.
Пример 118C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Смесь Примера 118B (71,5 мг, 0,178 ммоль), N-гидроксиацетимидамида (15,86 мг, 0,214 ммоль), 1-[бис (диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]гексафторфосфат 3-оксида пиридиния (HATU, 81 мг, 0,214 ммоль) и триэтиламин (0,037 мл, 0,268 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) перемешивали в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли 10 мг молекулярных сит 4Å и реакционную смесь нагревали до 81°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат обрабатывали рассолом и экстрагировали этилацетатом (дважды). Объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (42,5 мг, 54%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,72 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,50 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,86 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2,25 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 439,0 (M+H)+.
Пример 119: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 218)
Пример 119A: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(2-гидразинил-2-оксоэтокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид
Смесь Примера 118А (0,245 г, 0,591 ммоль) и моногидрата гидразина (0,046 мл, 1,477 ммоль) в этаноле нагревали при 80 °С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали. Концентрат очищали на 12 г колонке с силикагелем, используя флэш-систему Biotage® Isolera ™ One, элюируя смесью метанол/этилацетат (1:9) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 9.32 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,28 (d, J=4,0 Гц, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,26 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 415,0 (M+H)+.
Пример 119B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Смесь Примера 119A (50,0 мг, 0,121 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (23,45 мг, 0,145 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (см. протокол Примера 112D) с получением указанного в заголовке соединения (34,2 мг, 64%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 12.37 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,22 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 440,9 (M+H)+.
Пример 120: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[4-(пентафтор-λ6-сульфанил)фенокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 219)
Смесь Примера 28А (60,0 мг, 0,166 ммоль), 4-(пентафтортио)фенола (54,9 мг, 0,249 ммоль) и карбоната калия (45,9 мг, 0,332 ммоль) в ацетоне (2 мл) нагревали при 120 °С в микроволновом реакторе Biotage® Initiator в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали. Концентрат обрабатывали рассолом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (54,1 мг, 60%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,75 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,82 (d, J=9.3 Гц, 2H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,12-7,00 (m, 3H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 544,8 (M+H)+.
Пример 121: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(2,6-диметилпиридин-4-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 220)
Смесь Примера 28А (65,0 мг, 0,180 ммоль), 2,6-диметилпиридин-4-ола (33,2 мг, 0,270 ммоль), карбоната калия (49,7 мг, 0,360 ммоль) и йодида калия (2,091 мг, 0,013 ммоль) в ацетоне (2,5 мл) нагревали при 140 °С в микроволновом реакторе Biotage® Initiator в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрировали. Концентрат обрабатывали рассолом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (53,2 мг, 53%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,88 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,57 (s, 6H), 2,25 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 448,1 (M+H)+.
Пример 122: 2-[(6-трет-бутилпиридин-3-ил)окси]-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 221)
Смесь Примера 28А (65,0 мг, 0,180 ммоль), 6-(трет-бутил)пиридин-3-ола (40,8 мг, 0,270 ммоль) и карбоната калия (49,7 мг, 0,360 ммоль) в ацетоне (2 мл) нагревали при 120 °С в микроволновом реакторе Biotage® Initiator в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали. Концентрат обрабатывали рассолом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (49,8 мг, 47%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,72 (d, J=15,7 Гц, 2H), 8,26 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,55-7.37 (m, 3H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=8,9, 3,0, 1,2 Гц, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 1.30 (s, 9H). МС (ИЭР+) m/z 476,2 (M+H)+.
Пример 123: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[5-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 222)
Смесь Примера 28А (70,0 мг, 0,194 ммоль), 5-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ола (57,4 мг, 0,291 ммоль) и карбоната калия (53,6 мг, 0,388 ммоль) в ацетоне (2,5 мл) нагревали при 120 °С в микроволновом реакторе Biotage® Initiator в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали. Концентрат обрабатывали рассолом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (32,9 мг, 47%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,80 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8.39 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,26 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 522,0 (M+H)+.
Пример 124: метил 2-хлор-5-[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтокси]бензоат (Соединение 223)
Пример 124A: 2-(4-хлор-3-(метоксикарбонил)фенокси)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 9C и в Примере 9D, за исключением того, что заменяли метил-2-хлор-5-гидроксибензоат на 6-гидрокси-1H-индазол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,43 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,25 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,10 (dd, J=8,9, 3,2 Гц, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
Пример 124B: метил 2-хлор-5-[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтокси]бензоат
К смеси Примера 9В (0,16 г, 0,401 ммоль), Примера 124А (0,123 г, 0,502 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,350 мл, 2,006 ммоль) в N, N-диметилформамиде (5,0 мл), добавляли 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфат (V) (0,229 г, 0,602 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли в высоком вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10 ~ 95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде на колонке Phenomenex® C18 5 мкм) с получением 171 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71 (d, J=11,6 Гц, 2H), 7,52 7,42 (m, 2H), 7.37 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,15 (dd, J=8,9, 3,1 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,47 (d, J=6,6 Гц, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,25 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 510,9 (M+H)+.
Пример 125: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[4-хлор-3-(гидроксиметил)фенокси]-ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 224)
Смесь Примера 124 (0,13 г, 0,254 ммоль) и тетрагидробората лития (0,055 г, 2,54 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) перемешивали при 40 °С в течение 24 часов. Смесь концентрировали в высоком вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10 ~ 95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде на колонке 5 нм Phenomenex® C18) с получением 66 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (d, J=2,8 Гц, 2H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,12 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85-6,77 (m, 2H), 5,40 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,51-4,41 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 482,9 (M+H)+.
Пример 126: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-хлоропиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 225)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 124, за исключением того, что вместо 2-((6-хлорпридин-3-ил)окси)уксусной кислоты использовали 2-(4-хлор-3-(метоксикарбонил)фенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71 (d, J=14,8 Гц, 2H), 8,08 (dd, J=2,8, 0,9 Гц, 1H), 7,49-7.36 (m, 3H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 454,0 (M+H)+.
Пример 127: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 226)
Смесь Примера 28A (0,06 г, 0,166 ммоль), 6-хлор-5-метилпиридин-3-ола (0,048 г, 0,332 ммоль), карбоната калия (0,046 г, 0,332 ммоль) и йодида калия (1,930 мг, 0,012 ммоль) в ацетоне (2,0 мл) перемешивали при 140 °С в микроволновом реакторе Biotage® Initiator (0-450 Вт) в течение 45 минут. Суспензию фильтровали и фильтр промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10 ~ 85% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде на колонке Phenomenex® C18 5 мкм), получая 59 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,70 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,93 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,50 7,41 (m, 2H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 6H). МС (ИЭР-) m/z 466,0 (M-H)-..
Пример 128: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 227)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 127, за исключением того, что вместо 6-хлор-5-фторпридин-3-ола использовали 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,73 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=10,2, 2,6 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (ИЭР-) m/z 470,0 (M-H)-..
Пример 129: 2-(3-амино-4-хлорфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 228)
Пример 129A: 2-(4-хлор-3-нитрофенокси)уксусная кислота
К раствору 4-хлор-3-нитрофенола (2,2 г, 12,68 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25,0 мл) при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (3,50 г, 25,4 ммоль) и трет-бутилбромацетат (2,138 мл, 14,58 ммоль). Эту смесь нагревали до 65 °С и перемешивали в течение 1,5 часов. Смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и распределяют между этилацетатом (50 мл) и H2O (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, 0-10% этилацетат/гептаны) с получением 3,8 г трет-бутил-2-(4-хлор-3-нитрофенокси)ацетата. К смеси трет-бутил-2-(4-хлор-3-нитрофенокси)ацетата (3,65 г, 12,68 ммоль) в метаноле (30 мл) и воде (10 мл) добавляли NaOH (12,68 мл, 63,4 ммоль) (5 M в воде). Эту смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, которое растворяли в воде. рН доводили до ~ 1 с помощью 1н. HCl и полученное белое твердое вещество выделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 8,64 ммоль, выход 68,1%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,64 7,56 (m, 2H), 7,22 (dd, J=9,0, 3,0 Гц, 1H), 4,70 (s, 2H).
Пример 129B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-(2-(4-хлор-3-нитрофенокси)-ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Указанное в названии соединение получают, как описано в Примере 124B, за исключением того, что в примере 129A используют 2-(4-хлор-3-(метоксикарбонил)фенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,73 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,69-7,57 (m, 2H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,27 (dd, J=9,0, 3,0 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,23 (s, 6H).
Пример 129C: 2-(3-амино-4-хлорфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид
К смеси Примера 129B (0,19 г, 0,381 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли Ra-Ni 2800, водную суспензию (0,4 г, 3,41 ммоль) в 50 мл сосуд для реакций под давлением и реакционный сосуд встряхивали под водородом (50 psi) и температуре окружающей среды в течение 5 часов. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10 ~ 85% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде на колонке Phenomenex® C18 5 мкм) с получением 72 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,67 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 6.34 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,12 (dd, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 467,9 (M+H)+.
Пример 130: 2-[(2-амино-6-метилпиридин-3-ил)окси]-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 229)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 127, за исключением того, что вместо 2-амино-6-метилпридин-3-ола использовали 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 14,26 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.37 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,59 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2,28 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 449,1 (M+H)+.
Пример 131: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 230)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 127, за исключением того, что вместо 5-(трифторметил)пиридин-3-ола использовали 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,78 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,58 (dd, J=15,7, 2,2 Гц, 4H), 7,73 (t, J=2.3 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 488,0 (M+H)+.
Пример 132: 2-хлор-5-[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтокси]пиридин-3-карбоновая кислота (Соединение 231)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 127, за исключением того, что вместо 2-хлор-5-гидроксиникотиновой кислоты использовали 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 10,66 (s, 1H), 8,71 (d, J=19,7 Гц, 2H), 8,11 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,68 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,22 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 497,9 (M+H)+.
Пример 133: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(2,6-диметилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 232)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 127, за исключением того, что вместо 2,6-диметилпиридин-3-ола использовали 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,73 (d, J=13,7 Гц, 2H), 7,81 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,57-7,44 (m, 2H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,54 (s, 6H), 2,24 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 448,1 (M+H)+.
Пример 134: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 233)
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 127, за исключением того, что вместо 2-(трифторметил)пиридин-4-ола использовали 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,79 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,57 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,24 (dd, J=5,8, 2,4 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 488,1 (M+H)+.
Пример 135: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(5,6-диметилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 234)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 127, за исключением того, что вместо 5,6-диметилпиридин-3-ола использовали 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,80 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,29 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,91 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2,25 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 448,1 (M+H)+.
Пример 136: 2-[(6-ацетилпиридин-3-ил)окси]-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]0-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 235)
Микроволновый флакон емкостью 2,5 мл загружали Примером 28A (35 мг, 1 эквивалент, 0,096 ммоль), K2CO3 (27 мг, 0,19 ммоль), 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этаноном (27 мг, 0,19 ммоль) и калий йодидом (1,2 мг, 0,07 эквивалента, 0,05 ммоль). К этой смеси добавляют ацетон (1,5 мл). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи Biotage® Initiator в течение 45 минут при 140°C (0-450 Вт). По завершении, смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде/метаноле 1:1 и очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 мкм 100 Å AXIA ™ (30 мм × 150 мм). Использовали градиент ацетонитрила (А) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (В) со скоростью потока 50 мл/мин (0-0,5 мин 5% А, 0,5-8,5 мин линейного градиента 5-100% А, 8,7-10,7 минут 100% А, 10,7 -11,0 мин линейного градиента 100-5% А) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8.39 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,28 (s, 6H). МС (APCI) m/z 462.3 (M+H)+.
Пример 137: 2-[(2-амино-6-хлоропиридин-3-ил)окси]-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 236)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что замещали 2-амино-6-хлорпиридин-3-ол на 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,12-6,99 (m, 2H), 6,86 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 6,48 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2.31 (s, 6H). МС (APCI) m/z 469,2 (M+H)+.
Пример 138: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 237)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что вместо 2-хлор-6-метилпиридин-3-ола использовали 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,12-6,99 (m, 2H), 6,86 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 6,48 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2.31 (s, 6H). МС (APCI) m/z 469,2 (M+H)+.
Пример 139: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-цианопиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 238)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что вместо 5-гидроксипиколинонитрила добавляли 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,45 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,97 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,56-7,45 (m, 2H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 445,2 (M+H)+.
Пример 140: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 239)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что вместо 2-этил-6-метилпиридин-3-ола использовали 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,96 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 1,23 (t, J=7,6 Гц, 3H). МС (APCI) m/z 462.3 (M+H)+.
Пример 141: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(5-хлор-6-фторпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 240)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что вместо 5-хлор-6-фторпиридин-3-ола использовали 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,92-7,84 (m, 2H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,89-6,84 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 472,2 (M+H)+.
Пример 142 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 241)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что вместо 6-метоксипиридин-3-ола использовали 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,83 (dd, J=3,1, 0,7 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=9,0, 0,6 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 450,2 (M+H)+.
Пример 143: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-циано-5-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 242)
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 136, за исключением того, что вместо 5-гидрокси-3-метилпиколинонитрила используют 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,28 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 459,1 (M+H)+.
Пример 144: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 243)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что вместо 6-хлор-4-метилпиридин-3-ола используют 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,88 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.34 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,88-6,80 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,23 (d, J=0,8 Гц, 3H). МС (APCI) m/z 468,2 (M+H)+.
Пример 145: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 244)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что вместо 6-фтор-5-метилпиридин-3-ола используют 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,68 (s, 1H), 7,55-7,43 (m, 2H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,47 (d, J=7,4 Гц, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,21 (dt, J=1,4, 0,7 Гц, 3H). МС (APCI) m/z 452,2 (M+H)+.
Пример 146 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(2-фтор-6-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 245)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что вместо 2-фтор-6-метилпиридин-3-ола используют 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,48 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,45-7.37 (m, 1H), 7,10 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2,25 (s, 6H). МС (APCI) m/z 452,2 (M+H)+.
Пример 147 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 246)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением замены 6-фтор-5-метоксипиридин-3-ола на 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.37 (t, J=2,6 Гц, 1H), 7.30 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,28 (s, 6H). МС (APCI) m/z 468,2 (M+H)+.
Пример 148 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 247)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что заменяли 6-фтор-4-метилпиридин-3-ол на 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,66 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,12-6,99 (m, 2H), 6,90-6,82(m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,27 (s, 9H). МС (APCI) m/z 452,2 (M+H)+.
Пример 149 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 248)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением замещения 6-изопропилпиридин-3-ола на 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,40 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,99 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 7,79 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,29-3,16 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 1,29 (d, J=7,0 Гц, 6H). МС (APCI) m/z 462.3 (M+H)+.
Пример 150 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 249)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что заменяли 6-фтор-2-метилпиридин-3-ол на 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,49 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,46-7.38 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 1H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2,26 (s, 6H). МС (APCI) m/z 452,2 (M+H)+.
Пример 151 2-[(6-амино-5-хлоропиридин-3-ил)окси]-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 250)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением замены 6-амино-5-хлорпиридин-3-ола на 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,71 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,64 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 469,2 (M+H)+.
Пример 152 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-циклопропилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 251)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением замены 6-циклопропилпиридин-3-ола на 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,28 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 7,54-7,42 (m, 2H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,22-1,15 (m, 2H), 1,04-0,94 (m, 2H). МС (APCI) m/z 460.3 (M+H)+.
Пример 153 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 252)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что заменяли 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон на 6-метокси-2-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,47 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7.32 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 6,63 (dd, J=8,8, 0,8 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,78 (s,3H), 2.35 (s, 3H), 2,26 (s, 6H). МС (APCI) m/z 464,2 (M+H)+.
Пример 154 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 253)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что заменяли 6-метокси-5-метилпиридин-3-ола на 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,64 (dd, J=3,0, 0,8 Гц, 1H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=3,0, 0,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,11 (t, J=0,8 Гц, 3H). МС (APCI) m/z 464,2 (M+H)+.
Пример 155 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 254)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что заменяли 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ол на 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,49 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=2.3, 0,9 Гц, 1H), 8,02 (d, J=3.3 Гц, 1H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (dt, J=11,4, 3,6 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,76 (dd, J=3.3, 0,9 Гц, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,46 (d, J=5,4 Гц, 2H), 2,27 (d, J=12,5 Гц, 6H). МС (APCI) m/z 459,2 (M+H)+.
Пример 156 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(фуро[3,2-b]пиридин-6-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 255)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 136, за исключением того, что заменяли фуро[3,2-b]пиридин-6-ол на 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанон. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8.37 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,17 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,28 (s, 6H). МС (APCI) m/z 460,2 (M+H)+.
Пример 157 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 201)
Смесь Примера 112B (0,06 г, 0,175 ммоль) и 3-хлор-6-(трифторметил)пиридазина (0,038 г, 0,210 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли гидрид натрия (8,75 мг, 0,219 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем смесь концентрировали в высоком вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10 ~ 85% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® Luna® C18 5 мкм 100 Å AXIA ™ (250 мм × 21,2 мм)) с получением 26,5 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,77 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,15 (d, J=9.3 Гц, 1H), 7,55 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,22 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 488,9 (M+H)+.
Пример 158 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-(метансульфонил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 257)
Смесь Примера 112B (0,06 г, 0,175 ммоль), 5-хлор-2-(метилсульфонил)пиридина (0,034 г, 0,175 ммоль) и карбоната цезия (0,057 г, 0,175 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (0,5 мл) облучали в микроволновом реакторе Biotage® Initiator при 120°C (0-450 Вт) в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10 ~ 85% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® Luna® C18 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 21,2 мм)) с получением 28 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (d, J=7,0 Гц, 2H), 8,60 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,12 6,99 (m, 2H), 6,81 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,21 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 431,0 (M+H)+.
Пример 159 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 258)
Пример 159A 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ол
К холодному раствору 5-бром-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксола (5,75 мл, 42,2 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли 2,0 М раствор изопропилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (28,1 мл, 56,1 ммоль) в течение 5-10 минут при поддержании температуры в диапазоне 10-20 oC. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение еще 15 минут и затем оставляли для достижения комнатной температуры с непрерывным перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, по каплям добавляли триизопропилборат (12,74 мл, 54,9 ммоль) в течение 2 минут и перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 10°C и медленно добавляли 10% раствор H2SO4 (50 мл), что приводило к небольшой экзотермической реакции до 20 oC. После перемешивания в течение 15 минут смесь распределяли между водой и этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 100 мл трет-бутилметилового эфира и охлаждали до 0 °С. Добавляли 30% раствор пероксида водорода в воде медленно (5,39 мл, 52,7 ммоль), затем воду (60 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при нагревании до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали раствором тиосульфата натрия и рассолом. Органический слой сушили сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали на силикагеле (0-50% этилацетата в гептане), получая 6,43 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 9,75 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,75 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,52 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1H). МС (ИЭР-) m/z 173,1 (M-H)-.
Пример 159B 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 127, за исключением того, что вместо 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ола (пример 159A) использовали 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,67 (d, J=9,1 Гц, 2H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,10 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 498,9 (M+H)+.
Пример 160 2-{[6-(аминометил)пиридин-3-ил]окси}-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 259)
Смесь Примера 28А (0,038 г, 0,089 ммоль), трет-бутил ((5-гидроксипиридин-2-ил)метил)карбамата (0,04 г, 0,178 ммоль), карбоната калия (0,025 г, 0,178 ммоль) и йодид калия (1,036 мг, 6,24 мкмоль) в ацетоне (1,5 мл) перемешивали при 140°C (0-450 Вт) в микроволновом реакторе Biotage® Initiator в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрировали. Смесь остатка, 4 н. HCl в диоксане (1,1 мл) и дихлорметане (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После концентрирования остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10 ~ 85% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/минуту на колонке Phenomenex® Luna® C18 5 мкм 100 Å AXIA ™ (250 мм × 21,2 мм)) с получением 48 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,80 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8.34 (dd, J=2,7, 0,8 Гц, 1H), 8.31-8,16 (m, 3H), 7,54-7,40 (m, 3H), 7,08 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,86 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,12 (q, J=5,8 Гц, 2H), 2,27 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 449,1 (M+H)+.
Пример 161 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-йодофенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 260)
Пример 161A: 2-(4-хлор-3-йодофенокси)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 129А, за исключением того, что вместо 4-хлор-3-нитрофенола добавляли метил-4-хлор-3-иодфенол.. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 12,97 (s, 1H), 7,46 7.38 (m, 2H), 6,95 (dd, J=8,9, 3,0 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H).
Пример 161B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-йодофенокси)ацетамидо]бицикло-[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид
Указанное в названии соединение получают, как описано в Примере 124B, за исключением того, что в примере 161A используют 2-(4-хлор-3-(метоксикарбонил)фенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,73 (d, J=6,2 Гц, 2H), 7,56 7,46 (m, 3H), 7,08 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=8,9, 3,0 Гц, 1H), 6,86 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 4,48 (d, J=11,4 Гц, 4H), 2,28 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 578,8 (M+H)+.
Пример 162 2-[4-хлор-3-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)фенокси]-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 261)
Смесь Примера 161B (0,1 г, 0,173 ммоль), (3,5-диметилизоксазол-4-ил)борной кислоты (0,036 г, 0,259 ммоль) и карбоната натрия (0,173 мл, 0,345 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) дегазировали и продували аргоном. Затем добавляли бис(трифенилфосфин)палладий (II)хлорид (0,012 г, 0,017 ммоль) и смесь барботировали аргоном в течение 5 минут. Судно герметизировали и затем нагревали в микроволновом реакторе Biotage® Initiator при 145°C (0-450 Вт) в течение 60 минут. Суспензию охлаждали и фильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (15 ~ 95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/минуту на колонке Phenomenex® Luna® C18 5 мкм 100 Å AXIA ™ (250 мм × 21,2 мм)) с получением 62 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,73 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,98 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,90-6,83 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,10 (s, 3H). МС (ИЭР+) m/z 548,0 (M+H)+.
Пример 163 2-[4-хлор-3-(цианометил)фенокси]-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 262)
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта в соответствии с процедурой, описанной в Примере 162. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71 (d, J=15,1 Гц, 2H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,15 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,9, 3,1 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,45 (d, J=7,8 Гц, 4H), 4,03 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 492,0 (M+H)+.
Пример 164 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 263)
Смесь Примера 28А (0,1 г, 0,235 ммоль), 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанона (0,065 г, 0,471 ммоль), карбоната кали (0,065 г, 0,471 ммоль) и йодида калия (2,73 мг, 0,016 ммоль) в ацетоне (2,0 мл) перемешивали при 140 °С (0-450 Вт) в микроволновом реакторе Biotage® Initiator в течение 45 минут. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали. Этот остаток и NaBH4 (0,089 г, 2,35 ммоль) в метаноле перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10 ~ 85% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® Luna® C18 5 мкм 100 Å AXIA ™ (250 мм × 21,2 мм)) с получением 59 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,74 (d, J=26,6 Гц, 2H), 8.30 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,81-7,60 (m, 2H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,85 (q, J=6,5 Гц, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 1.37 (d, J=6,5 Гц, 3H). МС (ИЭР+) m/z 464,0 (M+H)+.
Пример 165 метил 5-[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло-[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтокси]пиридин-2-карбоксилат (Соединение 264)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 127, за исключением замещения метил 5-гидроксипиколината на 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,80 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,53 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,62 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=5,8, 2,6 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,24 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 431,0 (M+H)+.
Пример 166 2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]-N-[3-(2-{[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 265)
Пример 166A: 2-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)окси)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 129A, за исключением того, что вместо примера 159A используют 4-хлор-3-нитрофенол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 13,10 (s, 1H), 7.30 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,13 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,69 (s, 2H).
Пример 166B: N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)окси)ацетамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примерах 9А и в Примере 9В, за исключением того, что вместо 2-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)окси)уксусной кислоты (пример 166А) использовали 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 9,01 (s, 3H), 8,88 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,11 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,21 (s, 6H).
Пример 166C: 2-хлор-N-(3-(2-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)окси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 28A, за исключением того, что вместо примера 166B использовали пример 27D. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,81 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7.30 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,12 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 388,9 (M+H)+.
Пример 166D: 2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]-N-[3-(2-{[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 127, за исключением того, что заменяют Пример 166C на Пример 28A и 2-(трифторметил)пиридин-4-ол на 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,79 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,57 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,43 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.30 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=5,7, 2,5 Гц, 1H), 7,12 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 516,0 (M+H)+.
Пример 167 2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]-N-[3-(2-{[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 266)
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 127, за исключением того, что заменяют Пример 166C на Пример 28A и 6-(трифторметил)пиридин-3-ол на 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,77 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,43 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,10 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z,516,0 (M+H)+.
Пример 168 2-[(6-цианопиридин-3-ил)окси]-N-(3-{2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 267)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 127, за исключением того, что заменяли Пример 166С на Пример 28А и 5-гидроксипиколинонитрил на 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,77 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,43 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,97 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,10 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (ИЭР-) m/z 470,9 (M-H)-.
Пример 169 2-[(6-циклопропилпиридин-3-ил)окси]-N-(3-{2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 268)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 127, за исключением того, что заменяли Пример 166С на Пример 28А и 6-циклопропилпиридин-3-ол на 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол,1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (d, J=20,8 Гц, 2H), 8,21 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 7.30 (dd, J=15.3, 8,9 Гц, 2H), 7,10 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,10 (tt, J=8,2, 4,9 Гц, 1H), 1,04 0,92 (m, 2H), 0,88 (dt, J=4,8, 3,1 Гц, 2H). МС (ИЭР+) m/z 488,1 (M+H)+.
Пример 170 2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]-N-[3-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 269)
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 127, за исключением того, что заменяют Пример 166C на Пример 28A и 5-(трифторметил)пиридин-3-ол на 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,76 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,56 (dd, J=15,2, 2,2 Гц, 2H), 7,71 (t, J=2.3 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,10 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 516,0 (M+H)+.
Пример 171 2-[(2-цианопиридин-4-ил)окси]-N-(3-{2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 270)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 127, за исключением того, что заменяли Пример 166С на Пример 28А и 4-гидроксипиколинонитрил на 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,76 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,65 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7.33 7,21 (m, 2H), 7,10 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 473,0 (M+H)+.
Пример 172 2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]-N-(3-{2-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 271)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 127, за исключением того, что заменяли Пример 166С на Пример 28А и 6-метоксипиридин-3-ол на 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,65 (d, J=1,6 Гц, 2H), 7,81 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7.38 (dd, J=8,9, 3,1 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,10 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,78 6,69 (m, 2H), 4,40 (d, J=3,2 Гц, 4H), 3,75 (s, 3H), 2,24 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 478,1 (M+H)+.
Пример 173: N,N'-(2-оксобицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 272)
Пример 173A: этил 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат
Смесь этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (11,70 мл, 73,4 ммоль), этана-1,2-диола (12,29 мл, 220 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,397 г, 7,34 ммоль) в толуоле (200) перемешивали при 120 °С аппарате с насадкой Дина-Старка в течение 180 минут. Реакционную смесь нейтрализуют N-этил-N-изопропилпропан-2-амином и концентрируют. Остаток очищали на силикагеле (0-30% этилацетата в гептане) с получением 12,77 г указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 4,01 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,81 (s, 4H), 2.32 (tt, J=10,4, 3,8 Гц, 1H), 1,83 1,71 (m, 2H), 1,66 1,57 (m, 1H), 1,62 1.38 (m, 5H), 1,13 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 173B: этил 8-ацетил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат
К раствору диизопропиламина (5,19 мл, 36,4 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана при 0 °С добавляли н-бутиллитий (14,56 мл, 2,5 М в гексане) медленно ниже 5 °С. После перемешивания в течение 30 минут раствор охлаждали до -78 °С в атмосфере азота, добавляли раствор этил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (6,0 г, 28,0 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) медленно и смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. Затем медленно добавляли ацетилхлорид (2,59 мл, 36,4 ммоль) для поддержания температуры ниже -60 °С и смесь перемешивали при -70 °С в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали на силикагеле (0 ~ 70% этилацетата в гептане) с получением 6,78 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 4,19 4,11 (m, 2H), 3,85 (s, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,10 2,01 (m, 2H), 1,90 (ddd, J=13,9, 9,6, 4,6 Гц, 2H), 1,54 (th, J=13,6, 4,7 Гц, 4H), 1,18 (dd, J=7,6, 6,5 Гц, 3H).
Пример 173C: этил 1-ацетил-4-оксоциклогексанкарбоксилат
Смесь Примера 173В (6,5 г, 25,4 ммоль) и HCl (21,13 мл, 127 ммоль) в ацетоне (60 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 5,46 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 4,16 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,17 (s, 3H), 2.35 2,07 (m, 8H), 1,17 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 173D: этил 4-(бензиламино)-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат
Смесь этил-1-ацетил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (Пример 173С, 9,7 г, 45,7 ммоль), бензиламина (14,98 мл, 137 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфокислоты (0,087 г, 0,457 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали при 130 °С в аппарате с насадкой Дина-Старка в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток перемешивали со смесью 50 мл этилацетата и 100 мл 3 н. водной HCl в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрованием, промывали смесью этилацетат/гептан и сушили на воздухе, получая 11,3 г указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. Фильтрат нейтрализуют 6 н. водным NaOH и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали на силикагеле (0 ~ 70% этилацетата в гептане) с получением еще 0,77 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 9,73 (t, J=6,2 Гц, 2H), 7,87 7,12 (m, 5H), 4,09 (m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,08 (dt, J=20,7, 13,4 Гц, 6H), 1,16 (t, J=7,1 Гц, 3H). МС (ИЭР+) m/z 302,1 (M+H)+.
Пример 173E: Этил 4-амино-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат гидрохлорид
К смеси этил-4-(бензиламино)-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилата гидрохлорида (Пример 173D, 11,2 г, 33,2 ммоль) в тетрагидрофуране (110 мл) в 50 мл сосуд для реакций под давлением добавляли 20% Pd(OH)2/C, мокрой (2,2 г, 1,598 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 50 °С под давлением 50 psi водорода в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, промывая твердые вещества 1000 мл метанола. Фильтрат концентрировали с получением 7,9 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,46 (s, 3H), 4,07 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,17 2,05 (m, 2H), 2,04 1,78 (m, 6H), 1,14 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 173F: Этил 4-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат
К суспензии Примера 173Е (7,8 г, 31,5 ммоль) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (22,00 мл, 126 ммоль) и 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту (7,41 г, 36,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл), 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил) -1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфата (V) (14,97 г, 39,4 ммоль) и полученный коричневый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Добавляли воду и смесь перемешивали в течение 15 минут. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали на воздухе, получая 12,1 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,87 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,06 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,01-1,84 (m, 6H), 1,14 (t, J=7,1 Гц, 3H). МС (ИЭР+) m/z 398,0 (M+H)+.
Пример 173G: 4-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота
Суспензию Примера 173F (11,37 г, 28,6 ммоль) и гидроксида натрия (7,15 мл, 57,2 ммоль) (8 М раствор) в метаноле (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток подкисляли 1 н. водным раствором HCl. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакуумной печи с получением 9,9 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 12,49 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,83-6,74 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,01-1,81 (m, 7H). МС (ИЭР-) m/z 368,1 (M-H)-.
Пример 173H: трет-бутил (4-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-ил)карбамат
Смесь Примера 173G (0,33 г, 0,892 ммоль) дифенилфосфорилазида (0,193 мл, 0,892 ммоль) и триэтиламина (0,124 ммоль, 0,892 ммоль) в толуоле (3 мл) нагревали при 110 °С в течение примерно 45 минут. К полученному желтому раствору добавляли трет-бутанол (0,427 мл, 4,46 ммоль) и реакционную смесь нагревали при примерно 110°C в течение примерно 16 часов. Смесь концентрировали и остаток распределяли между насыщенным NaHCO3 и этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали на силикагеле (10 ~ 100% этилацетата в гептане), получая 106 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 173I: N,N'-(2-оксобицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]
Смесь Примера 173H (0,1 г, 0,227 ммоль) и 4 н. хлористого водорода в диоксане (4,0 мл, 16,00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 45 минут. Затем смесь концентрировали и остаток использовали без дополнительной очистки. Смесь этого остатка, 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусной кислоты (0,058 г, 0,284 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,198 мл, 1,134 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2000 мл) обрабатывают 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфатом (V) (0,129 г, 0,340 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали в высоком вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (20 ~ 95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® Luna® C18 5 мкм 100 Å AXIA ™ (250 мм × 21,2 мм)) с получением 96 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,88 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,45 (td, J=8,9, 2,4 Гц, 2H), 7,03 (ddd, J=15,1, 11,4, 2,8 Гц, 2H), 6,80 (dddd, J=10.3, 9,0, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,45 2.33 (m, 2H), 2,08 1,91 (m, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,80 (td, J=11,8, 4,5 Гц, 2H). МС (ИЭР+) m/z 527,0 (M+H)+.
Пример 174 N,N'-(2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 273)
Смесь Примера 173 (65 мг, 0,123 ммоль) и тетрагидробората натрия (23,32 мг, 0,616 ммоль) в смеси метанол/дихлорметан (1,0 мл, 1:1) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (20 ~ 95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® Luna® C18 5 мкм 100 Å AXIA ™ (250 мм × 21,2 мм)) с получением 54 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,49 7.39 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,00 (ddd, J=12,5, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,78 (dddd, J=9,0, 7,9, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 5,04 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,00 (dt, J=8,7, 3,7 Гц, 1H), 2,23 (ddd, J=12,2, 9,5, 2.3 Гц, 1H), 2,03 (ddd, J=12.3, 10,5, 4,7 Гц, 1H), 1,88 (t, J=12,9 Гц, 2H), 1,86 1,78 (m, 1H), 1,75 (ddd, J=12,9, 7,8, 2,4 Гц, 4H). МС (ИЭР+) m/z 528,9 (M+H)+.
Пример 175 N,N'-(бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диил)бис{2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамид} (Соединение 274)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 124B, за исключением того, что заменяли Пример 166B на Пример 9B и Пример 166A на 2-(4-хлор-3-(метоксикарбонил)фенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,65 (s, 2H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,10 (d, J=2,6 Гц, 2H), 6,73 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 2H), 4,41 (s, 4H), 2,24 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 526,8 (M+H)+.
Пример 176 метил 2-хлор-5-{2-[(3-{2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)амино]-2-оксоэтокси}бензоат (Соединение 275)
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 124B, за исключением того, что заменяют Пример 166B на Пример 9B. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,73 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.37 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7.30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 7,09 (m, 2H), 6,75 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,26 (s, 6H). МС (ИЭР-) m/z 536,8 (M-H)-.
Пример 177 2-[4-хлор-3-(гидроксиметил)фенокси]-N-(3-{2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 276)
Смесь Примера 176 (0,07, 0,130 ммоль) и тетрагидробората лития (0,028 г, 1,299 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) перемешивали при 40 ° С в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10 ~ 95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® Luna® C18 5 мкм 100 Å AXIA ™ (250 мм × 21,2 мм)) с получением 23 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,70 (d, J=16,9 Гц, 2H), 7.31 (dd, J=10,7, 8,8 Гц, 2H), 7,15 (dd, J=14,7, 2,9 Гц, 2H), 6,84 (dd, J=8,7, 3,2 Гц, 1H), 6,77 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,43 (d, J=8,4 Гц, 4H), 2,27 (s, 6H). МС (ИЭР-) m/z 509,0 (M-H)-.
Пример 178 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(2-цианопиридин-4-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 277)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 127, за исключением того, что вместо 4-гидроксипиколинонитрила добавляли 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,76 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,56 8,49 (m, 1H), 7,68 7,63 (m, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,25 (dd, J=5,8, 2,6 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 445,0 (M+H)+.
Пример 179 2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]-N-(3-{2-[4-(пентафтор-λ6-сульфанил)фенокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 278)
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Примере 127, за исключением того, что заменяют Пример 166C на Пример 28A и 4-(пентафтортиола)фенол на 6-хлор-5-метилпиридин-3-ол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,73 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,85-7,76 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,73 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 572,9 (M+H)+.
Пример 180 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-(дифторометокси)пиридин-3-ил]метокси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 279)
Микроволновый флакон емкостью 2,5 мл загружали Примером 112B (35 мг, 1 эквивалент, 0,102 ммоль), Cs2CO3 (66 мг, 0,2 ммоль), 5-(хлорметил)-2-(дифторметокси)пиридином (39 мг, 0,2 ммоль) и йодидом калия (1,2 мг, 0,07 эквивалента, 0,07 ммоль). Добавили ацетон (1,5 мл). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи Biotage® Initiator в течение 45 минут при 140°C (0-450 Вт). По завершении, смесь затем фильтровали и концентрировали досуха. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде/метаноле 1:1 и очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 мкм 100 Å AXIA ™ (30 мм × 150 мм). Использовали градиент ацетонитрила (А) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (В) со скоростью потока 50 мл/мин (0-0,5 мин 5% А, 0,5-8,5 мин линейного градиента 5-100% А, 8,7-10,7 минут 100% А, 10,7 -11,0 мин линейного градиента 100-5% А) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8.32-8,21 (m, 1H), 7,93 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54-7,43 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 2H), 6,84 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). МС (APCI) m/z 500,1 (M+H)+.
Пример 181 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метокси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 280)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 180, за исключением того, что заменяли 5-(хлорметил)-2-(дифторметокси)пиридин на 5-(хлорметил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,60 (dd, J=2,6, 0,7 Гц, 1H), 8,51-8,45 (m, 1H), 8,00 (dd, J=8,4, 2.3 Гц, 1H), 7,91 (dd, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=1,7, 0,7 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,58 (dd, J=2,6, 1,7 Гц, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). МС (APCI) m/z 500,2 (M+H)+.
Пример 182 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-метоксипиридин-3-ил)метокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 281)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 180, за исключением того, что заменяли 5-(хлорметил)-2-(дифторметокси)пиридин на 5-(хлорметил)-2-метоксипиридин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,13 (dd, J=2,4, 0,7 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,87-6,79 (m, 2H), 4,46 (d, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 2,23 (s, 6H). МС (APCI) m/z 464,2 (M+H)+.
Пример 183 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(2,6-диметилпиридин-4-ил)метокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 282)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 180, за исключением того, что заменяли 4-(хлорметил)-2,6-диметилпиридин на 5-(хлорметил)-2-(дифторметокси)пиридин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,66 (s, 2H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,66 (s, 6H), 2,27 (s, 6H). МС (APCI) m/z 462,2 (M+H)+.
Пример 184 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(6-цианопиридин-3-ил)метокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 283)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 180, за исключением того, что заменяли 5-(хлорметил)пиколинонитрила гидрохлорида на 5-(хлорметил)-2-(дифторметокси)пиридин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,82-8,74 (m, 1H), 8,02 (qd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,89-6,81 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). МС (APCI) m/z 459,1 (M+H)+.
Пример 185 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метокси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 284)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 180, за исключением того, что заменяли 5-(хлорметил)-2-(трифторметил)пиридина на 5-(хлорметил)-2-(дифторметокси)пиридин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,76 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,08 (ddd, J=8,1, 2,0, 0,9 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,1, 0,9 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). МС (APCI) m/z 502,1(M+H)+.
Пример 186 2-[(5-циклопропилпиразин-2-ил)окси]-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 285)
Пример 186A: этил-2-((5-циклопропилпиразин-2-ил)окси)ацетат
К этил-2-гидроксиацетату (1,475 г, 14 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутоксид калия (20 мл, 1 М в тетрагидрофуране, 20 ммоль). Через 5 минут добавляли 2-бром-5-циклопропилпиразин (1,752 г, 8,8 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакцию гасили добавлением воды (20 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу концентрировали с получением 1,97 г этилового эфира 2-((5-циклопропилпиразин-2-ил)окси)ацетата в виде твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР+) m/z 223 (M+H)+.
Пример 186B 2-((5-циклопропилпиразин-2-ил)окси)уксусная кислота
К раствору этил-2 -((5-циклопропилпиразин-2-ил)окси)ацетата (1,96 г, 8,8 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли 2 М водный раствор гидроксида калия (11 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали Затем водную смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл). Затем водную фазу подкисляли 2 н. водным раствором HCl до рН ~ 3 и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4. Органическую фазу фильтровали и концентрировали с получением 0,6 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,22 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,13 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,80 (m, 2H). МС (ИЭР+) m/z 195 (M+H)+.
Пример 186C 2-[(5-циклопропилпиразин-2-ил)окси]-N-{3-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид
К смеси гидрохлорида N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамида (0,169 г, 0,5 ммоль, Пример 6С) и 2-((5-циклопропилпиразин-2-ил)окси)уксусной кислоты (Пример 186В, 0,097 г, 0,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,194 г, 1,5 ммоль) с последующим добавлением 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфата (0,209 г, 0,55 ммоль, HATU). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем разбавляли дихлорметаном (60 мл). Смесь промывают водой (50 мл × 2) и 0,02 М водным раствором Na2CO3 (50 мл × 2), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая 0,24 г твердого остатка. Твердое вещество растворяли в этилацетате/метаноле (1:1, 3 мл) и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (80 г), элюировали гептаном и этилацетатом (от 10 до 60%), с получением 81 мг указанного в заголовке соединения (выход 34%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,72 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,55 (d, J=8, 1H), 7,24 (d, J=2, 1H), 6,98 (dd, J=8, 2, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,13 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,82 (m, 2H). МС (ИЭР+) m/z 477 (M+H)+.
Пример 187 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{[2-(3,4-дихлорфенил)-2-оксоэтил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 286)
Смесь гидрохлорида N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамида (Пример 112А, 0,096 г, 0,3 ммоль), 2-бром-1 -(3,4-дихлорфенил)этанона (0,096 г, 0,36 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (0,116 г, 0,9 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали 0,1 М водным раствором Na2HPO3 (60 мл × 3). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая 0,16 г твердого остатка. Твердое вещество растворяли в этилацетате (1,5 мл) и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (80 г), элюируя гептаном и этилацетатом (от 70 до 100%) с получением 40 мг указанного в заголовке соединения (выход 28%), в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,60 (s, 1H), 8,18 (d, J=2, 1H), 7,94 (dd, J=8, 2, 1H), 7,82 (d, J=8, 1H), 7,48 (t, J=8, 1H), 7,07 (dd, J =8, 2, 1H), 6,85 (dd, J=8, 2, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 1,97 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 471 (M+H)+.
Пример 188 N-(3-{[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамид (Соединение 287)
К гидрохлориду N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамида (0,338 г, 1 ммоль, Пример 6С) и N,N-диизопропилэтиламину (0,45 г, 3,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 2-хлор-1-(4-хлорфенил)этанон (0,208 г, 1,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при 45°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 0,1 М водным раствором Na2HPO3 (80 мл × 3). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая 0,46 г остатка. Остаток растворяли в этилацетате (2 мл) и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (80 г), элюировали гептаном и этилацетатом (от 70 до 100%) с получением 286 мг указанного в заголовке соединения (выход 63%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,60 (s, 1H), 8,00 (d, J=8, 2H), 7,60 (d, J=8, 2H), 7,54 (d, J=8, 1H), 7,25 (d, J=2, 1H), 6,98 (dd, J=8, 2, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,84 (m, 1H), 1,96 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 453 (M+H)+.
Пример 189 N-(3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамид (Соединение 288)
Смесь N-(3-{[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамида (пример 188, 0,254 г, 0,56 ммоль) и боргидрида натрия (0,085 г, 2,24 ммоль) в метаноле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили 1 N водный HCl (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и подщелачивали 2 М водным раствором карбоната натрия до рН ~ 10. Смесь экстрагировали этилацетатом (25 мл x 3). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая 0,26 г остатка. Остаток растворяли в этилацетате (2 мл) и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (40 г), элюируя этилацетатом и метанолом (от 0 до 8%), получая 182 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, J=8, 1H), 7.36 (m, 4H), 7,25 (t, J=2, 1H), 6,98 (dd, J =8, 2, 1H), 5.35 (d, J=5, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,58 (d, J=8, 2H), 2.36 (m, 1H), 1,95 (m, 6H). МС (ИЭР+) m/z 455 (M+H)+.
Пример 190 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 289)
К гидрохлориду N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамида (пример 112А, 0,642 г, 2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,9 г, 7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 2-хлор-1-(4-хлорфенил)этанон (0,416 г, 2,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл). Смесь перемешивали при 45°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 0,1 М водным раствором Na2HPO3 (80 мл × 3). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая 0,88 г остатка. Остаток растворяли в этилацетате (2 мл) и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (80 г), элюировали гептаном и этилацетатом (от 70 до 100%) с получением 359 мг указанного в заголовке соединения (выход 41%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,60 (s, 1H), 8,00 (d, J=8, 2H), 7,60 (d, J=8, 2H), 7,49 (d, t=8, 1H), 7,06 (dd, J=8, 2, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,84 (m, 1H), 1,96 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 437 (M+H)+.
Пример 191 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 290)
Смесь 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3 -{[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамида (0,341 г, 0,78 ммоль, Пример 190) и боргидрида натрия (0,118 г, 3,12 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили 1 N водный HCl (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и подщелачивали 2 М водным карбонатом натрия до рН ~ 10. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл x 2). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая 0,36 г остатка. Остаток растворяли в этилацетате (2 мл) и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (40 г), элюируя этилацетатом и метанолом (от 0 до 9%), получая 310 мг указанного в заголовке соединения (выход 90%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,60 (s, 1H), 7,48 (t, J=8, 1H), 7.36 (m, 4H), 7,06 (dd, J =8, 2, 1H), 6,84 (m, 1H), 5.36 (d, J=5, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,59 (d, J=8, 2H), 2.35 (m, 1H), 1,95 (m, 6H). МС (ИЭР+) m/z 439 (M+H)+.
Пример 192 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{[2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-оксоэтил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 291)
К гидрохлориду N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамида (пример 112А, 0,321 г, 1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,45 г, 3,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 2-хлор-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанон (0,23 г, 1,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и затем промывали 2 М водным раствором карбоната натрия (50 мл × 3). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая 0,46 г остатка. Остаток растворяли в этилацетате (2 мл) и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (80 г), элюируя гептаном и этилацетатом (от 70 до 100%) с получением 164 мг указанного в заголовке соединения (выход 36%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,60 (s, 1H), 7,97 (dd, J=8, 2, 1H), 7,83 (dd, J=8, 2, 1H), 7,76 (d, t=8, 1H), 7,47 (d, t=8, 1H), 7,04 (dd, J=8, 2, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 1,95 (s, 6H). МС (ИЭР+) m/z 455 (M+H)+.
Пример 193 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{[2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 292)
Смесь 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3 -{[2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-оксоэтил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамида (пример 192, 0,15 г, 0,33 ммоль) и боргидрида натрия (0,050 г, 1,32 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили 1 N водный HCl (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем подщелачивали 2 М водным раствором карбоната натрия до рН ~ 10. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл x 2). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая 0,36 г остатка. Остаток растворяли в этилацетате (2 мл) и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (40 г), элюируя этилацетатом и метанолом (от 0 до 9%), получая 127 мг указанного в заголовке соединения (выход 84%), в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,60 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7.35 (dd, J =8, 1, 1H), 7,21 (dd, J =7, 1, 1H), 7,06 (dd, J=8, 2, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,48 (d, J=5, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,61 (d, J=8, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,95 (m, 6H). МС (ИЭР+) m/z 457 (M+H)+.
Пример 194: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(4-хлорфенил)-3-оксопропанамид (Соединение 293)
Пример 194A: 3-(4-хлорфенил)-3-оксопропановая кислота
В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали КОН (1,35 г, 24,1 ммоль). Добавляли воду (28,2 мл) и при перемешивании при комнатной температуре добавляли метил-3-(4-хлорфенил)-3-оксопропаноат (3 г, 14,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 44 часов. Основную водную реакционную смесь дважды промывали метил-трет-бутиловым эфиром (2 × 10 мл), затем охлаждали на ледяной бане и медленно обрабатывали 1 н. водным раствором HCl. Полученный белый осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (209 мг, 1,05 ммоль, выход 7,4%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 12,72 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,60 (d, J=8,7 Гц, 2H), 4,04 (s, 2H).
Пример 194B: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(4-хлорфенил)-3-оксопропанамид
В 4-мл флакон, снабженный магнитной мешалкой, загружали продукт Примера 194A (87 мг, 0,44 ммоль), продукт Примера 112A (128 мг, 0,40 ммоль) и (1-циано-2-этокси -2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбония гексафторфосфат (COMU, 206 мг, 0,48 ммоль). Пробирку запечатывали резьбовой крышкой с перегородкой, и содержимое помещали в сухую атмосферу азота. N,N-Диметилформамид (ДМФ) (2 мл) вводили с помощью шприца с получением раствора, который перемешивали при температуре окружающей среды, по каплям через шприц добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,21 мл, 1,20 ммоль). Когда добавление завершено, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20,5 часов. Реакционную смесь распределяли между разбавленной водной лимонной кислотой (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Органический слой дважды промывали рассолом (2 × 5 мл), затем сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое перемешивали с горячей водой. Воду декантировали и остаток обрабатывали метил-трет-бутиловым эфиром с получением бледно-желтого твердого вещества, которое выделяли фильтрованием и объединяли с дополнительным материалом, как описано ниже. Фильтрат сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 мкм 100 Å AXIA ™ (30 мм × 75 мм), градиент ацетонитрила (А) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (В) при скорости потока 50 мл/мин (0-1,0 мин 5% А, 1,0-8,5 мин линейный градиент 5-100% А, 8,5-11,5 мин 100% А, 11,5-12,0 мин линейный градиент 95-5% А) для получения дополнительных твердых веществ. Твердые вещества объединяли с получением указанного в заголовке соединения (136 мг, 0,29 ммоль, выход 73%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 7,93 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,48 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7.32 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,76 (dd, J=10.3, 3,0 Гц, 1H), 6,67 (ddd, J=8,8, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 4.39 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,48 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 465 (M+H)+.
Пример 195: (2E)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(4-хлорфенил)проп-2-енамид (Соединение 294)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием описанных выше методик. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,74 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7.39 (d, J=15,8 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,86 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,54 (d, J=15,9 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,29 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 449 (M+H)+.
Пример 196: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{2-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 295)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 107B, с заменой продукта Примера 6С на продукт Примера 9В, дали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71 (br s, 2H), 8,16 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 6,99 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2,26 (br s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 450 (M+H)+.
Пример 197: 2-{[2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил]окси}-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 296)
Смесь Примера 28А (60,0 мг, 0,166 ммоль), 2,6-бис (трифторметил)пиридин-4-ола (57,6 мг, 0,25 ммоль) и карбоната калия (45,9 мг, 0,33 ммоль) в ацетоне (2,5 мл) нагревали при 130 °С в микроволновом реакторе Biotage® Initiator в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали рассолом и экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 0,063 ммоль, выход 38%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,82 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,26 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 556,0 (M+H)+.
Пример 198: N,N'-[(2S)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 297)
Пример 198A: этил 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат
Смесь этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (11,70 мл, 73,4 ммоль), этан-1,2-диола (12,29 мл, 220 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (1,397 г, 7,34 ммоль) в толуоле (200 мл) перемешивают при 120 °С с помощью аппарата с насадкой Дина-Старка в течение 180 минут. Реакционную смесь нейтрализуют N-этил-N-изопропилпропан-2-амином и затем концентрируют. Остаток очищали на силикагеле (0-30% этилацетат в гептане) с получением 12,77 г указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 4,01 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,81 (s, 4H), 2.32 (tt, J=10,4, 3,8 Гц, 1H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,62-1.38 (m, 5H), 1,13 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 198B: этил 8-ацетил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат
К раствору диизопропиламина (5,19 мл, 36,4 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0 °С добавляли н-бутиллитий медленно ниже 5 °С. После перемешивания в течение 30 минут раствор охлаждали до -78°C в атмосфере азота и медленно добавляли раствор Примера 198A (6,0 г, 28,0 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. Затем медленно добавляли ацетилхлорид (2,59 мл, 36,4 ммоль) для поддержания температуры ниже -60 °С и смесь перемешивали при -70 °С в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали на силикагеле (0-70% этилацетата в гептане) с получением 6,78 г указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 4,19-4,11 (m, 2H), 3,85 (s, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,90 (ddd, J=13,9, 9,6, 4,6 Гц, 2H), 1,54 (th, J=13,6, 4,7 Гц, 4H), 1,18 (dd, J=7,6, 6,5 Гц, 3H).
Пример 198C: этил 1-ацетил-4-оксоциклогексан-1-карбоксилат
Смесь Примера 198B (6,5 г, 25,4 ммоль) и HCl (21,13 мл, 127 ммоль) в ацетоне (60 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая 5,46 г указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 4,16 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,17 (s, 3H), 2.35 2,07 (m, 8H), 1,17 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 198D: этил 4-(бензиламино)-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат
Смесь Примера 198С (9,7 г, 45,7 ммоль), бензиламина (14,98 мл, 137 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (0,087 г, 0,457 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали при 130 °С в аппарате с ловушкой Дина-Старка в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток перемешивали со смесью этилацетата (50 мл) и 3 н. HCl (100 мл) в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрованием, промывали смесью этилацетат/гептан, сушили на воздухе, получая 11,3 г указанного в заголовке соединения в виде соли HCl. Фильтрат нейтрализуют 6 н. NaOH и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Остаток очищали на силикагеле (0-70% этилацетата в гептане) с получением еще 0,77 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 9,73 (t, J=6,2 Гц, 2H), 7,87-7,12 (m, 5H), 4,09 (m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,08 (dt, J=20,7, 13,4 Гц, 6H), 1,16 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР+) m/z 302,1 (M+H)+.
Пример 198E: этил 4-амино-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат, соляная кислота
К смеси Примера 198D (11,2 г, 33,2 ммоль) в тетрагидрофуране (110 мл) в сосуде под давлением 50 мл добавляли 20% Pd(OH)2/C, мокрый (2,2 г, 1,598 ммоль) и реакцию встряхивают при 50 °С под давлением 50 psi водорода в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердые вещества удаляли фильтрованием и промывали метанолом (1 л). Фильтрат и промывку концентрировали с получением 7,9 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,46 (s, 3H), 4,07 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 2,04-1,78 (m, 6H), 1,14 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 198F: этил 4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат
К суспензии Примера 198Е (7,8 г, 31,5 ммоль) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (22,00 мл, 126 ммоль) и 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту (7,41 г, 36,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл), 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфата (V) (14,97 г, 39,4 ммоль) и полученный коричневый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Добавляли воду и смесь перемешивали в течение 15 минут. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали на воздухе, получая 12,1 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,87 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,06 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,01-1,84 (m, 6H), 1,14 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР+) m/z 398,0 (M+H)+.
Пример 198G: 4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота
Суспензию Примера 198F (11,37 г, 28,6 ммоль) и гидроксида натрия (7,15 мл, 57,2 ммоль, 8 М раствор) в метаноле (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли и остаток подкисляли 1н. HCl. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакуумной печи с получением 9,9 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 12,49 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,83-6,74 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,01-1,81 (m, 7H); МС (ИЭР-) m/z 368,1 (M-H)-.
Пример 198H: N-(4-амино-3-оксобицикло[2,2,2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид
Смесь Примера 198G (3,24 г, 8,76 ммоль), дифенилфосфорилазида (2,84 мл, 13,14 ммоль) и триэтиламина (3,66 мл, 26,3 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревали при 110 °С в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в 150 мл 3 н. раствора HCl. Смесь перемешивали в течение 16 часов, получая суспензию. Осадок фильтровали, промывали этилацетатом и сушили на воздухе, получая указанное в заголовке соединение (1,63 г) в виде соли HCl в виде белого твердого вещества. Затем фильтрат подщелачивали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали на силикагеле (0-10% метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г) в виде свободного основания. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,49 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,12-1,79 (m, 8H).
Пример 198I: N-(4-амино-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид гидрохлорид
Смесь Примера 198H (2,5 г, 6,63 ммоль) и боргидрида натрия (1,254 г, 33,1 ммоль) в смеси метанол/дихлорметан (50 мл) в соотношении 1:1 перемешивали в течение 24 часов. Летучие вещества удаляли и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фракцию отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Затем остаток обрабатывали 4 н. HCl в диоксане. Суспензию обрабатывали ультразвуком и концентрировали. Остаток сушили в вакууме, получая 2,82 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,97 (s, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (t, J=8,9 Гц, 1H), 6,95 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,74 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,83 (d, J=9,1 Гц, 1H), 2,24 (td, J=10,8, 9,9, 5.3 Гц, 1H), 1,96-1,51 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 343,0 (M+H)+.
Пример 198J: N,N'-(2-оксобицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]
Смесь Примера 198H (0,5 г, 1,325 ммоль), 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусной кислоты (0,339 г, 1,657 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,157 мл, 6,63 ммоль) в N, N-диметилформамиде (20 мл) обрабатывали 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-гексафторфосфата тетраметилизоуронием (V) (0,756 г, 1,988 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, чтобы увидеть полное превращение. Добавляли воду и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакуумной печи при 50 °С в течение 2 часов, получая 0,64 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,88 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,45 (td, J=8,9, 2,4 Гц, 2H), 7,03 (ddd, J=15,0, 11,4, 2,8 Гц, 2H), 6,80 (dddd, J=10.3, 8,9, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,45-2.33 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 4H), 1,81 (td, J=11,6, 6.3 Гц, 2H); МС (ИЭР+) m/z 527,0 (M+H)+.
Пример 198K: N,N'-(2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]
К раствору Примера 198J (0,63 г, 1,195 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и метаноле (10 мл) порциями добавляли боргидрид натрия (0,226 г, 5,97 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Летучие вещества удаляли и остаток растирали с дихлорметаном/метанолом, получая 0,32 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и остаток очищали на силикагеле (10-100% этилацетата в гептане) с получением 0,21 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,49-7.39 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,00 (ddd, J=12,4, 11,4, 2,8 Гц, 2H), 6,78 (tdd, J=9,1, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 5,04 (s, 1H), 4,41 (d, J=13.3 Гц, 4H), 4,00 (dd, J=9,6, 3,1 Гц, 1H), 2,23 (ddd, J=12,1, 9,4, 2,2 Гц, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,84-1,68 (m, 6H); МС (ИЭР+) m/z 529,1 (M+H)+.
Пример 198L: N,N'-[(2S)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]
Указанное в заголовке соединение выделяли хиральным препаративным SFC (сверхкритическая жидкостная хроматография) Примера 198K в качестве второго пика, элюированного из колонки. Подготовительный SFC был выполнен в системе THAR/Waters SFC 80 под управлением программного обеспечения SuperChrom™. Препаративная система SFC была оснащена 8-контактным подготовительным колонковым переключателем, насосом CO2, насосом-модификатором, автоматическим регулятором обратного давления (ABPR), УФ-детектором и 6-позиционным коллектором фракции. Подвижная фаза состояла из сверхкритического CO2, поставляемого Дьюаром из несертифицированного сухим коагуляционным CO2 под давлением до 350 psi с модификатором метанола со скоростью потока 70 г/мин. Колонна находилась при температуре окружающей среды, и регулятор противодавления был настроен на поддержание 100 бар. Образец растворяли в смеси метанол/дихлорметан (1:1) в концентрации 10 мг/мл. Образец загружали в поток модификатора в 1 мл (10 мг) инъекциях. Мобильную фазу проводили изократически при 30% метаноле:CO2. Сбор фракций был вызван временем. Прибор был оснащен колонкой Chiralpak® AD-H с размерами 21 мм, в.д. × 250 мм длины с 5 мкм частиц. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,49-7.39 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,00 (ddd, J=12,4, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,78 (dddd, J=9,0, 8,0, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,41 (d, J=13,5 Гц, 4H), 4,00 (dd, J=9,4, 3,0 Гц, 1H), 2,23 (ddd, J=12.3, 9,4, 2.3 Гц, 1H), 2,03 (ddd, J=12.3, 10,5, 4,7 Гц, 1H), 1,89 (d, J=10,7 Гц, 2H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,74 (ddd, J=12,6, 6,7, 2,4 Гц, 5H); МС (ИЭР+) m/z 529,1 (M+H)+.
Пример 199: N,N'-[(2R)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 298)
Указанное в заголовке соединение выделяли с использованием хиральной препаративной SFC, описанной в примере 198, в качестве первого пика, элюированного из колонки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53-7,43 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,04 (ddd, J=12.3, 11,5, 2,9 Гц, 2H), 6,82 (tdd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,45 (d, J=13,5 Гц, 4H), 4,04 (dd, J=9,6, 3,1 Гц, 1H), 2,27 (ddd, J=12,2, 9,4, 2,2 Гц, 1H), 2,07 (ddd, J=12,2, 10,4, 4,7 Гц, 1H), 1,96-1,72 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 529,1 (M+H)+.
Пример 200: N,N'-(2-метоксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 299)
К суспензии примера 198K (0,05 г, 0,094 ммоль) и гидроксида калия (6,62 мг, 0,118 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,0 мл) при 0 °С добавляли йодметан (7,38 мкл, 0,118 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (проводили на колонке Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 мкм 100 Å AXIA ™ (250 мм × 21,2 мм) или колонке Phenomenex® Luna® C18 (2) 10 мкм 100 Å AXIA ™ (250 мм × 50 мм). Использовали градиент ацетонитрила (А) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (В) при скорости потока 25 мл/мин. Линейный градиент использовали от приблизительно 5% А до приблизительно 95% А в течение приблизительно 10 минут. Метод обнаружения был УФ при длинах волн 218 нМ и 254 нМ) с получением 18 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 7.32 (td, J=8,6, 3,7 Гц, 2H), 6,78-6,70 (m, 2H), 6,75-6,61 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 4.35 (d, J=5,7 Гц, 4H), 3,73 (ddd, J=9,2, 3,8, 1,6 Гц, 1H), 3.34 (s, 3H), 2,65-2,45 (m, 3H), 2,17-1,81 (m, 7H); МС (ИЭР-) m/z 541,2 (M-H)-.
Пример 201: N,N'-[2-(диметиламино)бицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 300)
Смесь Примера 198J (100 мг, 0,190 ммоль), диметиламина (0,119 мл, 0,237 ммоль) и тетраизопропоксититана (IV) (0,167 мл, 0,569 ммоль) в дихлорэтане (2,0 мл) перемешивали при 85 °С в микроволновом флаконе в течение 8 часов. Флакон охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (201 мг, 0,948 ммоль) и смесь перемешивали при 85 °С в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде в течение 15 минут при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 мм × 21,2 мм)), чтобы получить 6 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,95 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (td, J=8,9, 4,6 Гц, 2H), 7,10 (td, J=11.3, 2,8 Гц, 2H), 6,88 (td, J=8,6, 2,7 Гц, 2H), 4,66-4,50 (m, 4H), 4.34 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2,84 (dd, J=21,6, 4,7 Гц, 6H), 2.37 (td, J=11,9, 10,4, 2,8 Гц, 1H), 2.32-2,08 (m, 4H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,97-1,74 (m, 3H), 1,52 (ddd, J=22,1, 14,1, 8,1 Гц, 1H); МС (ИЭР+) m/z 556,1 (M+H)+.
Пример 202: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-гидрокси-4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 301)
Смесь примера 198I (0,1 г, 0,219 ммоль), 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусной кислоты (0,073 г, 0,328 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,153 мл, 0,876 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) обрабатывали 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфатом (V) (0,125 г, 0,328 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Летучие вещества удаляли в высоком вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде в течение 15 минут при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 мм × 21,2 мм)) с получением 47 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,40 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,55-7,40 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 6,99 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,77 (ddd, J=9,0, 3,0, 1,2 Гц, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,05 (d, J=9.3 Гц, 1H), 2,23 (dd, J=13,2, 9,5 Гц, 1H), 2,04-1,85 (m, 4H), 1,81-1,68 (m, 5H); МС (ИЭР+) m/z 546,0 (M+H)+.
Пример 203: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3S)-3-гидрокси-4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 302)
Указанное в заголовке соединение выделяли хиральным препаративным SFC Примера 202 в качестве второго пика, элюированного с колонки, используя методики, описанные в Примере 198. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,40 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,55-7,40 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 6,99 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,77 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,00 (d, J=4.3 Гц, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,04 (dt, J=8,1, 3,2 Гц, 1H), 2,23 (dd, J=13,1, 9,6 Гц, 1H), 2,04-1,81 (m, 4H), 1,86 1,68 (m, 5H); МС (ИЭР+) m/z 545,9 (M+H)+.
Пример 204: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3R)-3-гидрокси-4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 303)
Указанное в заголовке соединение выделяли хиральным препаративным SFC Примера 202 в качестве первого пика, элюированного с колонки, используя методики, описанные в Примере 198. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,40 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,55 7.36 (m, 4H), 6,98 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,77 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,04 (d, J=9,0 Гц, 1H), 2,23 (dd, J=13,2, 9,6 Гц, 1H), 2,04-1,81 (m, 4H), 1,83-1,68 (m, 5H); МС (ИЭР+) m/z 546,0 (M+H)+.
Пример 205: бензил[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтил]карбамат (Соединение 304)
Условия реакции и очистки, описанные в примере 107B, замещающие ((бензилокси)карбонил)глицин (Aldrich) на продукт Примера 107A, дают указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,40-7,27 (m, 6H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,55 (d, J=6,2 Гц, 2H), 2,22 (br s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 476 (M+H)+.
Пример 206: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамидо}-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 305)
Пример 206A: 2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ол
К холодному раствору 5-бром-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксола (5,75 мл, 42,2 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли 2,0 М раствор изопропилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (28,1 мл, 56,1 ммоль) в течение 5-7 минут, поддерживая температуру около 10-20 °C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут и затем оставляли для достижения комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и по каплям в течение 2 минут добавляли триизопропилборат (12,74 мл, 54,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до 10 °С и медленно добавляли 10% раствор серной кислоты (50 мл) к реакционной смеси, что приводило к небольшой экзотермической температуре до 20 °С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут и переносили в разделяющую воронку. Для растворения солей добавляли немного воды. Водный слой отделяли и промывали этилацетатом. Объединенные органические фракции промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем остаток растворяли в трет-бутилметиловом эфире (100 мл), охлаждали до 0°C и в реакционную смесь медленно добавляли 30% раствор перекиси водорода в воде (5,39 мл, 52,7 ммоль), затем воду (60 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при нагревании до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали 10% раствором тиосульфата натрия и рассолом. Органический слой сушили сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали на силикагеле (0-50% этилацетата в гептане), получая 6,43 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 9,79 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,79 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,56 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1H).
Пример 206B: 2-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)окси)уксусная кислота
К раствору Примера 206А в N, N-диметилформамиде (30 мл) при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (4,76 г, 34,5 ммоль) и трет-бутилбромацетат (2,91 мл, 19,82 ммоль). Эту смесь нагревали до 65 °С и оставляли перемешиваться в течение 1,5 часов. Смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил[(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетата, который использовали без дополнительной очистки. Этот неочищенный продукт растворяли в метаноле (60 мл) и воде (20,00 мл) и обрабатывали 5 М раствором гидроксида натрия (17,35 мл, 87 ммоль). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток подкисляли 1 н. раствором HCl. Полученный осадок собирали фильтрованием, сушили на воздухе, получая указанное в заголовке соединение (3,28 г, 14,13 ммоль, выход 81%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 13,10 (s, 1H), 7.30 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,13 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,69 (s, 2H); МС (ИЭР-) m/z 231,0 (M-H)-.
Пример 206C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамидо}-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид
Указанное в названии соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 202, заменяя Пример 206B на 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,49-7,40 (m, 2H), 7,28 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81-6,67 (m, 2H), 4.39 (d, J=2,6 Гц, 4H), 3,99 (dd, J=9,7, 3,1 Гц, 1H), 2,24 (ddd, J=12,4, 9,5, 2,4 Гц, 1H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,96-1,69 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 557,0 (M+H)+.
Пример 207: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-гидрокси-4-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 306)
Пример 207A: 2-хлор-N-{4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид
К смеси Примера 198H (0,6 г, 1,591 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,389 мл, 7,95 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляли 2-хлорацетилхлорид (0,198 г, 1,750 ммоль) по каплям и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали на силикагеле (0-75% этилацетата в гептане) с получением 0,43 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,86 (d, J=13,7 Гц, 2H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 2.37-1,75 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 417,0 (M+H)+.
Пример 207B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-гидрокси-4-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид
Смесь Примера 207А (0,043 г, 0,103 ммоль), 5-(трифторметил)пиридин-3-ола (0,034 г, 0,206 ммоль), карбоната калия (0,028 г, 0,206 ммоль) и йодида калия (1,198 мг, 7,21 мкмоль) в ацетоне (1,0 мл) перемешивали при 140°C в микроволновой печи объемом 2 мл в течение 45 минут. Охлажденную суспензию фильтровали и неочищенный материал очищали ВЭЖХ (10-85% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм) с получением 44 мг 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-оксо-4-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси} ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамида в виде светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в смеси метанол/дихлорметан (1:1, 2 мл) и обрабатывали боргидридом натрия (0,019 г, 0,515 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением 32 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,58-8,50 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,49-7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6,98 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,77 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,03 (dd, J=9,8, 3,1 Гц, 1H), 2,29-2,18 (m, 1H), 2,04-1,76 (m, 4H), 1,80-1,68 (m, 5H); МС (ИЭР+) m/z 546,1 (M+H)+.
Пример 208: (2S)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиацетамид (Соединение 307)
Указанное в названии соединение получали с использованием описанных выше методик. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 7.35 (s, 4H), 7.32 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,77-6,71 (m, 2H), 6,66 (ddd, J=8,9, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 5,00 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4.37 (s, 2H), 3,54 (d, J=3,6 Гц, 1H), 2,45 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 453 (M+H)+.
Пример 209: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-гидрокси-4-(2-{[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 308)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 207, заменяя 2-(трифторметил)пиридин-4-ол на 5-(трифторметил)пиридин-3-ол. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,53 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,49-7.39 (m, 2H), 7,43-7.34 (m, 2H), 7,19 (dd, J=5,8, 2,5 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,77 (dt, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,05 (dd, J=9,5, 3,0 Гц, 1H), 2,23 (dd, J=13,2, 9.3 Гц, 1H), 2,02-1,74 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 546,2 (M+H)+.
Пример 210: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[3-оксо-2-(2,2,2-трифторoэтил)-2,3-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 309)
Примеры 210A и B: трет-бутил {[5-хлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетат (A) и трет-бутил {[5-хлор-6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетат (B)
В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали трет-бутил-2-гидроксиацетат (1,07 г, 8,10 ммоль) и 4,5-дихлор-2-(2,2,2-трифторэтил)пиридазин-3(2H)-он (FCH Group, CAS: 97137-16-1; 2 г, 8,10 ммоль). Содержимое колбы помещали в сухую азотную атмосферу и через шприц вводили тетрагидрофуран (ТГФ) (16 мл). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды, по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0 М в ТГФ, 8,10 мл, 8,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 65 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали разбавленной водной лимонной кислотой (2 × 10 мл) и рассолом (1 × 10 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенную смесь, которую очищали колоночной хроматографией (SiO2, 10-35% этилацетат/гептан) с получением более раннего элюированного целевого соединения А (577 мг, 1,7 ммоль, выход 21%) и более позднее элюирующее соединение B (768 мг, 2,2 ммоль, выход 28%). Соединение заголовка A: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 7,77 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,71 (q, J=8.3 Гц, 2H), 1,45 (s, 9H); МС (ИЭР+) m/z 343 (M+H)+. Title Compound B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 7,68 (s, 1H), 4,80 (q, 8.3 Гц, 2H), 4,80 (s, 2H), 1,50 (s, 9H); МС (ИЭР+) m/z 343 (M+H)+.
Пример 210C: трет-бутил {[3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетат
Продукт Примера 210A (575 мг, 1,7 ммоль) и тетрагидрофурана (ТГФ) (14 мл) были добавлены к 5% Pd/C (влажный, 131 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламина (0,47 мл, 3,4 ммоль) в 20 мл. Смесь перемешивали в течение 22 часов при 50 psi водорода и 25 °С. Смесь затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (397 мг, 1,3 ммоль, выход 77%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 7,70 (d, J=4,8 Гц, 1H), 6.36 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,80 (q, J=8,4 Гц, 2H), 4,69 (s, 2H), 1,48 (s, 9H); МС (ИЭР+) m/z 326 (M+NH4)+.
Пример 210D: {[3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидропиридазин-4-ил]окси}уксусная кислота
В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали продукт Примера 21°C (360 мг, 1,17 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (40 мл). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды, когда добавляли трифторуксусную кислоту (0,41 мл, 5,32 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 75 °С в течение 40 минут, затем тепло удаляли и смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Некоторое исходное вещество оставалось, поэтому добавляли дополнительную трифторуксусную кислоту (0,41 мл, 5,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70 °С в течение 7,5 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (268 мг, 1,06 ммоль, выход 91%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 13.30 (s, 1H), 7,87 (d, J=4,9 Гц, 1H), 6,78 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,94 (q, J=9,1 Гц, 2H), 4,84 (s, 2H); МС (ИЭР+) m/z 270 (M+NH4)+.
Пример 210E: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид
В флакон на 4 мл, снабженный магнитной мешалкой, загружали продукт Примера 210D (43,2 мг, 0,17 ммоль). Пробирку запечатывали резьбовой крышкой с перегородкой, и содержимое помещали в сухую атмосферу азота. Через шприц вводили дихлорметан (1,0 мл) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды, когда через шприц добавляли оксалилхлорид (0,027 мл, 0,31 ммоль), а затем одну каплю N,N-диметилформамида (~ 0,05 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, затем удаляли летучие вещества при пониженном давлении. Остаток обрабатывали продуктом Примера 112А (50 мг, 0,16 ммоль) и флакон повторно закрывали. Содержимое снова помещали в сухую азотную атмосферу и через шприц добавляли дихлорметан (3 мл). Эту суспензию перемешивали при температуре окружающей среды, в то время как триэтиламин добавляли по каплям (0,065 мл, 0,47 ммоль). Когда добавление завершено, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,25 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между разбавленной водной лимонной кислотой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), затем сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100% CH2Cl2 до 3% CH3OH в CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ ч./млн 7,77 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 7.33 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,76 (dd, J=10.3, 2,9 Гц, 1H), 6,68 (ddd, J=8,9, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 6,48 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,81 (q, J=8.3 Гц, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,52 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 519 (M+H)+.
Пример 211: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 310)
Пример 211A: трет-бутил {[6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетат
Продукт Примера 210В обрабатывали, как описано в Примере 210С, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 7,70 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,03 (d, J=2,9 Гц, 1H), 4,72 (q, J=8,4 Гц, 2H), 4,49 (s, 2H), 1,51 (s, 9H); МС (ИЭР+) m/z 309 (M+H)+.
Пример 211B: {[6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]окси}уксусная кислота
Продукт Примера 211А обрабатывали, как описано в Примере 210D, с получением указанного в заголовке соединения (415 мг, 1,65 ммоль, выход 93%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 13.33 (s, 1H), 7,96 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6.37 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,89 (q, J=9,1 Гц, 2H), 4,84 (s, 2H); МС (ИЭР+) m/z 270 (M+NH4)+.
Пример 211C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид
Продукт Примера 211В обрабатывали, как описано в Примере 210Е, с получением указанного в заголовке соединения (48,5 мг, 0,093 ммоль, выход 60%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 7,72 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7.33 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,76 (dd, J=10,2, 2,9 Гц, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,68 (ddd, J=10,2, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 6,17 (d, J=2,9 Гц, 1H), 4,73 (q, J=8,4 Гц, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,54 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 519 (M+H)+.
Пример 212: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{2-[(6-циклопропилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 311)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 207, заменяя 6-циклопропилпиридин-3-ол на 5-(трифторметил)пиридин-3-ол. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,27 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46-7.30 (m, 3H), 6,95 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,76 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,52 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4,03 (dd, J=9,5, 3,1 Гц, 1H), 2,28-2,06 (m, 2H), 1,96 (ddt, J=17,8, 10,6, 5,6 Гц, 1H), 1,88 (s, 2H), 1,88-1,73 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 4H), 1,04 (dt, J=8,4, 3.3 Гц, 2H), 0,94-0,85 (m, 2H); МС (ИЭР+) m/z 518,2 (M+H)+.
Пример 213: N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(4-хлорфенил)-2-оксопропанамид (Соединение 312)
Указанное в названии соединение получали с использованием описанных выше методик. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 7.37-7,28 (m, 4H), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,76 (dd, J=10.3, 2,9 Гц, 1H), 6,68 (ddd, J=8,9, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 2,52 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 465 (M+H)+.
Пример 214: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[2-гидрокси-4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 313)
Пример 214A: этил 4-{[(4-метоксифенил)метил]амино}-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 198D, заменяя 4-метоксибензиламин на бензиламин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 9,67 (s, 2H), 7,56-7,47 (m, 2H), 6,98-6,90 (m, 2H), 4,13-3,96 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 2,16-1,93 (m, 8H), 1,15 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 214B: 4-{[(4-метоксифенил)метил]амино}-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 198G, заменяя 214A на 198F. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 9,65 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 6,98-6,90 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,13-1,94 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 303,8 (M+H)+.
Пример 214C: 1-амино-4-{[(4-метоксифенил)метил]амино}бицикло[2,2,2]октан-2-он
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, описанных в Примере 198H, заменяя 214B на 198G. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 9,25 (s, 2H), 8,55-8,50 (m, 3H), 7,44-7.35 (m, 2H), 7,02-6,93 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,19-2,03 (m, 6H), 1,91 (t, J=10,2 Гц, 2H).
Пример 214D: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{[(4-метоксифенил)метил]амино}-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 198F, заменяя 214С на 198 Е. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,64 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,86-6,78 (m, 3H), 4,52 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,43-2.32 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 4H); МС (ИЭР+) m/z 460,9 (M+H)+.
Пример 214E: N-(4-амино-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид
Смесь Примера 214D (1,24 г, 2,69 ммоль), нитрата церия аммония (6,64 г, 12,11 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (15,0 мл, 195 ммоль) в воде (15,0 мл) и ацетонитрила (2,0 мл) перемешивали при 0 °С в течение 1 часа и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 3 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и промывали этилацетатом. Водную фазу распределяли между гидроксидом аммония и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-80% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 мм × 21,2 мм)) с получением 1,14 г названного соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,24 (s, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,65 (s, 2H), 2.35 (dd, J=13,4, 9,8 Гц, 2H), 2,04-1,78 (m, 6H); МС (ИЭР+) m/z 341,2 (M+H)+.
Пример 214F: N-(4-амино-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид, трифторацетат
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, описанных в Примере 198I, заменяя 214E на 198H. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,91 (s, 3H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.38 (s, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,87-6,74 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,14 (dd, J=9,7, 2,6 Гц, 1H), 2,21-1,52 (m, 10H); МС (ИЭР+) m/z 343,1 (M+H)+.
Пример 214G: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[2-гидрокси-4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид
К смеси Примера 214F (0,055 г, 0,121 ммоль) добавляли 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусную кислоту (0,031 г, 0,139 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,053 мл, 0,302 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл), добавляли 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (0,069 г, 0,181 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 мм × 21,2 мм)), чтобы получить 36 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8.39 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,01 (d, J=9,0 Гц, 1H), 2,24 (ddd, J=12,1, 9.3, 2,1 Гц, 1H), 2,03 (ddd, J=12,4, 10,6, 4,6 Гц, 1H), 1,91-1,69 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 546,1 (M+H)+.
Пример 215: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(2-гидрокси-4-{[(4-метоксифенил)метил]амино}бицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 314)
Смесь Примера 214D (0,042 г, 0,091 ммоль) и боргидрида натрия (0,017 г, 0,456 ммоль) в смеси метанол/дихлорметан перемешивали в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-85% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 мм × 21,2 мм)) с получением 39 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,63 (s, 2H), 7,50-7.32 (m, 4H), 7,07 6,92 (m, 3H), 6,80 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5.32 (d, J=4.3 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,20-4,11 (m, 1H), 3,95 (brs, 2H), 3,73 (s, 3H), 2.30-1,64 (m, 10H); МС (ИЭР+) m/z 463,0 (M+H)+.
Пример 216: (2R)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиацетамид (Соединение 315)
Указанное в названии соединение получали с использованием описанных выше методик. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 7.34 (s, 4H), 7.30 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,74 (dd, J=10,2, 2,9 Гц, 1H), 6,65 (ddd, J=8,9, 2,9, 1.3 Гц, 1H), 4,98 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4.35 (s, 2H), 3,74 (t, J=3,4 Гц, 1H), 2,44 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 453 (M+H)+.
Пример 217: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-оксо-4-(2-{[3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 316)
Смесь Примера 198H (0,090 г, 0,239 ммоль), Примера 210D (0,066 г, 0,262 ммоль), N -[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазол-[4,5-p]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфата N-оксида (HATU, 0,109 г, 0,286 ммоль) и триэтиламина (0,133 мл, 0,954 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом и экстрагировали EtOAc (2 ×). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля, используя флэш-систему Biotage® Isolera ™ One, элюируя 100% этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 0,17 ммоль, выход 74%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,95-7,85 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,80 (ddd, J=9,1, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,73 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,93 (q, J=9,0 Гц, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,47-2.35 (m, 2H), 2,13-1,92 (m, 4H), 1,83 (dt, J=13,5, 6,8 Гц, 2H); МС (ИЭР+) m/z 575,0 (M+H)+.
Пример 218: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-оксо-4-(2-{[6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 317)
Реакцию, описанную в Примере 217, заменяли Пример 211В на Пример 210D, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,95-7,87 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,80 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,28 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,85 (q, J=9,1 Гц, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,83 (d, J=1,4 Гц, 2H), 2.37-2,22 (m, 2H), 2,11-1,94 (m, 4H), 1,90 (dd, J=11,7, 4.3 Гц, 2H); МС (ИЭР+) m/z 575,4 (M+H)+.
Пример 219: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3R)-3-гидрокси-4-(2-{[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 318)
Указанное в заголовке соединение выделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ Примера 209 в качестве первого пика, элюированного с колонки. Градиент составлял 25-36% В на 19-й минуте, затем проводили и выдерживали при 50% В в течение 5 минут (скорость потока 20 мл/мин). Мобильная фаза В представляет собой этанол класса ВЭЖХ, а подвижная фаза А представляет собой гептан класса ВЭЖХ с 0. Добавляют 2% диэтиламина. В хроматографии использовали колонку Daicel Chiralpak® IC, колонку 21 × 250 мм (5 мкм частиц). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,53 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,50-7.39 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7,19 (dd, J=5,8, 2,5 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81-6,73 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4,05 (dd, J=9,5, 3,0 Гц, 1H), 2,23 (dd, J=13,4, 9,5 Гц, 1H), 2,07-1,86 (m, 4H), 1,75 (tdd, J=11,6, 7.3, 2,9 Гц, 5H); МС (ИЭР+) m/z 546,1 (M+H)+. Рентгеновская кристаллография подтвердила установленную стереохимию.
Пример 220: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3S)-3-гидрокси-4-(2-{[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 319)
Указанное в заголовке соединение выделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ Примера 209 в качестве второго пика, элюированного с колонки, с использованием методик, описанных в Примере 219. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,53 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,50-7.35 (m, 4H), 7,19 (dd, J=5,8, 2,5 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,77 (dd, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4,05 (dd, J=9,6, 3,0 Гц, 1H), 2,22 (dd, J=13,2, 9,5 Гц, 1H), 2,01-1,66 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 546,1 (M+H)+.
Пример 221: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]ацетамидо}-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 320)
В пробирку объемом 4 мл загружали мешалку, 500 мкл раствора Примера 198I (47,74 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилацетамиде, 395,7 мкл предварительно взвешенного флакона 0,35 ммоль с раствором 2-(4-(диметиламино)фенил)уксусной кислоты (25,2 мг, 0,14 ммоль) в 1000 мкл N,N-диметилацетамида, 500 мкл раствора 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфата (V) (57,4 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилацетамиде и триэтиламине (53,01 мкл, 0,38 ммоль). Ее закрывали и помещали для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 мкм 100 Å AXIA ™ (50×30 мм). Градиент ацетонитрила (А) и 0,1% CF3CO2H в H2O (B) использовали при скорости потока 40 мл/мин (0-0,5 минуты 5% А, 0,5-6,5 минут линейного градиента 5-100% А, 6,5-8,5 минут 100% А, 8,5-9,0 мин линейный градиент 100-5% А, 9,0-10,0 мин 5% А). Способы детектирования представляют собой диодную матрицу (DAD) при положительных условиях ионизации ХИАД.) С получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,47 (td, J=8,9, 1,1 Гц, 1H), 7,43-7.32 (m, 3H), 7.36-7,26 (m, 1H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 3,0, 1.3 Гц, 1H), 4,43 (d, J=6,5 Гц, 2H), 4,06 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 3,50-3.34 (m, 2H), 3,10 (d, J=5,9 Гц, 6H), 2,26 (ddd, J=12,4, 9,2, 2,6 Гц, 1H), 2,01-1,71 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 504,1 (M+H)+.
Пример 222: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-гидрокси-4-{2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамидо}бицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 321)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 221, заменяя 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту на 2-(4-(диметиламино)фенил)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,64-7,51 (m, 4H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,52 (d, J=4,0 Гц, 2H), 2,26 (ddd, J=13,2, 9.3, 2,7 Гц, 1H), 2,04-1,87 (m, 3H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,76-1,64 (m, 3H); МС (ИЭР+) m/z 529,1 (M+H)+.
Пример 223: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-гидрокси-4-{2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамидо}бицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 322)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 221, заменяя 2-(4-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту на 2-(4-(диметиламино)фенил)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,69-7,54 (m, 2H), 7,52-7,41 (m, 3H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,09 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,55-3,41 (m, 2H), 2,26 (ddd, J=12,6, 9,2, 2,6 Гц, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H), 1,94-1,81 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,80-1,64 (m, 5H); МС (ИЭР+) m/z 529,1 (M+H)+.
Пример 224: 2-(2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-{4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 323)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 221, заменяя 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)уксусную кислоту на 2-(4-(диметиламино)фенил)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85-6,77 (m, 3H), 6,70 (dd, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3.37-3,21 (m, 2H), 2,26 (ddd, J=13,2, 9,1, 2,5 Гц, 1H), 2,03-1,88 (m, 2H), 1,87-1,70 (m, 7H); МС (ИЭР+) m/z 505,1 (M+H)+.
Пример 225: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-гидрокси-4-[2-(пиридин-3-ил)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 324)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 221, заменяя 2-(пиридин-3-ил)уксусную кислоту на 2-(4-(диметиламино)фенил)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,78-8,66 (m, 2H), 8.39 (dt, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 8,01-7,91 (m, 1H), 7,47 (td, J=8,9, 1,4 Гц, 1H), 7,04-6,96 (m, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,43 (d, J=7,0 Гц, 2H), 4,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,27 (ddd, J=12,8, 9,4, 2,8 Гц, 1H), 2,04 (d, J=16,5 Гц, 1H), 2,01-1,76 (m, 6H), 1,71 (ddt, J=15,4, 12,0, 6,1 Гц, 2H); МС (ИЭР+) m/z 462,1 (M+H)+.
Пример 226: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-гидрокси-4-{2-[4-(метансульфонил)фенил]ацетамидо}бицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 325)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 221, заменяя 2-(4-(метансульфонил)фенил)уксусную кислоту на 2-(4-(диметиламино)фенил)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,89-7,78 (m, 2H), 7,59-7,42 (m, 3H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,10 (dt, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 3,57-3,48 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,26 (ddd, J=13,1, 9.3, 2,6 Гц, 1H), 2,04-1,78 (m, 4H), 1,81-1,64 (m, 5H); МС (ИЭР+) m/z 539,1 (M+H)+.
Пример 227: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-гидрокси-4-{2-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамидо}бицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 326)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 221, заменяя 2-(4-(трифторметокси)фенил)уксусную кислоту на 2-(4-(диметиламино)фенил)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,40-7.33 (m, 2H), 7.37-7,24 (m, 2H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,08 (dt, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 3,51-3.38 (m, 2H), 2,26 (ddd, J=13,1, 9,2, 2,7 Гц, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H), 1,93-1,73 (m, 2H), 1,76-1,64 (m, 5H); МС (ИЭР+) m/z 545,1 (M+H)+.
Пример 228: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-гидрокси-4-{2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамидо}бицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 327)
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, описанных в примере 221, заменяя 2-(3-(трифторметокси)фенил)уксусную кислоту на 2-(4-(диметиламино)фенил)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,58 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,52-7.38 (m, 2H), 7.31-7,17 (m, 3H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,08 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,54-3,40 (m, 2H), 2,26 (ddd, J=12,4, 9,2, 2,7 Гц, 1H), 2,06-1,66 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 545,1 (M+H)+.
Пример 229: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-гидрокси-4-[2-(пиридин-4-ил)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 328)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 221, заменяя 2-(пиридин-4-ил)уксусную кислоту на 2-(4-(диметиламино)фенил)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,76 (d, J=6,0 Гц, 2H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,15 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,28 (ddd, J=12,5, 9,4, 2,7 Гц, 1H), 1,97 (q, J=10,9, 10,5 Гц, 2H), 1,81 (td, J=19,2, 16.3, 11,6 Гц, 5H), 1,77-1,65 (m, 2H); МС (ИЭР+) m/z 462,1 (M+H)+.
Пример 230: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{4-[2-(3,4-дифторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 329)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 214, заменяя 2-(3,4-дифторфенокси)уксусную кислоту на 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7.39 (m, 2H), 7.31 (dt, J=10,5, 9.3 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,05-6,94 (m, 2H), 6,83-6,66 (m, 2H), 5,06 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4,06 (m, 1H), 2,23 (ddd, J=12,4, 9,6, 2,2 Гц, 1H), 2,08 1,96 (m, 1H), 1,89 (d, J=10,9 Гц, 2H), 1,87-1,68 (m, 6H); МС (ИЭР+) m/z 5131 (M+H)+.
Пример 231: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{4-[2-(4-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 330)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 214, заменяя 2-(4-фторфенокси)уксусную кислоту на 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,49-7.36 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,14-6,97 (m, 3H), 6,93-6,85 (m, 2H), 6,79 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,04 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,43 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4,10-3,95 (m, 1H), 2,24 (ddd, J=12,1, 9,4, 2,2 Гц, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,93-1,69 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 495,0 (M+H)+.
Пример 232: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{[2-(4-фторфенокси)этил]амино}-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 331)
К смеси Примера 198I (0,05 г, 0,146 ммоль) и 2-(4-фторфенокси)ацетальдегида (0,027 г, 0,175 ммоль) в буфере (1,5 мл, pH=4)), цианоборгидрид натрия (0,014 г, 0,219 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель удаляли в высоком вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 мм×21,2 мм)), чтобы получить 37 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,45 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,14 (t, J=8,8 Гц, 2H), 7,03-6,93 (m, 3H), 6,79 (dd, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,26 (tt, J=8,7, 5,0 Гц, 2H), 2.34 (td, J=9,8, 4,8 Гц, 1H), 2,12-1,94 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 5H), 1,80-1,66 (m, 2H); МС (ИЭР+) m/z 481,2 (M+H)+.
Пример 233: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-(пентафтор-λ6-сульфанил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 332)
Пример 233A: [6-(пентафтор-λ6-сульфанил)пиридин-3-ил]бориновая кислота
В перемешиваемый в пробирке раствор 5-бром-2-(пентафтор-λ6-сульфанил)пиридина (500 мг, 1,67 ммоль) и триизопропилбората (157 мг, 8,36 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в перфторалкокси (PFA) был добавлен 2,5 М н-бутиллития (1,0 мл, 2,51 ммоль) по каплям при 78 °С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 30 минут при -78 °С. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl при -78 °С. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 ×). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали дихлорметаном и полученные твердые вещества собирали фильтрованием. Фильтрпрессную лепешку высушивали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (272 мг, 1,09 ммоль, выход 65%). МС (ИЭР+) m/z 250 (M+H)+.
Пример 233B: 6-(пентафтор-λ6-сульфанил)пиридин-3-ол
К перемешиваемому раствору Примера 233А (1,2 г, 4,58 ммоль) и триэтиламина (6,38 мл, 45,8 ммоль) в этаноле (100 мл) и воде (10 мл, 555 ммоль) добавляли йодозобензолдиацетат (7,37 г, 22,89 ммоль) при 20 °С, и смеси дают перемешиваться в течение 12 часов при 20 °С. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 100 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ, проводимой на колонке Phenomenex® Luna® C18 (размер частиц 500 × 50 мм, 10 мкм) с использованием градиента от 25 до 55% ацетонитрила/0,09% водной трифторуксусной кислоты в течение 20 минут при скорости потока 80 мл/мин. Желаемые фракции ВЭЖХ экстрагировали дихлорметаном (3 × 100 мл) и объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (820 мг, 3,7 ммоль, выход, выход 80%). МС (ИЭР+) m/z 222 (M+H)+.
Пример 233C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-(пентафтор-λ6-сульфанил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид
Смесь продукта Примера 28A (80,0 мг, 0,221 ммоль), Примера 233B (73,5 мг, 0,332 ммоль), KI (1,84 мг, 0,011 ммоль) и карбоната калия (61,2 мг, 0,44 ммоль) в ацетоне (3 мл) нагревали при 140 °С в микроволновом реакторе Biotage® Initiator в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (59,6 мг, 0,11 ммоль, выход 49%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,29 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,97 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=9,2, 2,9 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,25 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 546,0 (M+H)+.
Пример 234: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-гидрокси-4-(2-{[3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 333)
К раствору Примера 217 (88,0 мг, 0,153 ммоль) в CH2Cl2 (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли боргидрид натрия (6,95 мг, 0,184 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Раствор обрабатывали насыщенным раствором соли и насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2 (2 ×). Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (54,5 мг, 0,094 ммоль, выход 62%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,87 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,57-7,42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,71 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,94 (q, J=9,1 Гц, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,08 (dd, J=9,6, 3,0 Гц, 1H), 2.33-2,18 (m, 1H). 2,05-1,69 (m, 10H); МС (ИЭР+) m/z 577,0 (M+H)+.
Пример 235: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-гидрокси-4-(2-{[6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 334)
Реакция, описанная в Примере 234, заменяющая Пример 218 на Примера 217, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,93 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,29 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,87 (q, J=9,1 Гц, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,11 (dd, J=9,5, 2,9 Гц, 1H), 2,26 (ddd, J=12,4, 9,5, 2.3 Гц, 1H), 2,04-1,68 (m, 10H); МС (ИЭР+) m/z 577,1 (M+H)+.
Пример 236: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{[2-(3,4-дихлорфенокси)этил]амино}-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 335)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 232, заменяя 2-(3,4-дихлорфенокси)ацетальдегид на 2-(4-фторфенокси)ацетальдегид. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,53 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,24 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,98 (dq, J=8,9, 3,0 Гц, 2H), 6,77 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,73 (d, J=4,7 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,21 (t, J=5,1 Гц, 2H), 4,03 (d, J=9.3 Гц, 1H), 3,24 (m, 2H), 2.33 (ddd, J=13,0, 9,6, 2,9 Гц, 1H), 2,11-1,91 (m, 2H), 1,89-1,73 (m, 6H), 1,77-1,63 (m, 1H); МС (ИЭР+) m/z 531,2 (M+H)+.
Пример 237: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{[2-(4-хлорфенокси)этил]амино}-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 336)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 232, заменяя 2-(4-хлорфенокси)ацетальдегид на 2-(4-фторфенокси)ацетальдегид. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,62-8,47 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.38 (d, J=6,7 Гц, 1H), 7.39-7,25 (m, 1H), 7,07-6,89 (m, 3H), 6,81 (dt, J=8,9, 2,0 Гц, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,20 (t, J=5,2 Гц, 2H), 4,07 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3.32-3,25 (m, 2H), 2.36 (ddd, J=12,8, 9,4, 2,8 Гц, 1H), 2,09 (td, J=11,7, 9,9, 5,0 Гц, 1H), 2,06-1,94 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 4H), 1,81 (dd, J=14,5, 6,2 Гц, 2H), 1,80-1,67 (m, 1H); МС (ИЭР+) m/z 597,2 (M+H)+.
Пример 238: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{[2-(3,4-дихлорфенокси)этил]амино}-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 337)
Указанное в заголовке соединение получают, используя методики, описанные в Примере 232, заменяя продукт Примера 214F на продукта Примера 198I и заменяя 2-(3,4-дихлорфенокси)ацетальдегид на 2-(4-фторфенокси)ацетальдегид. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,79 (t, J=6,1 Гц, 2H), 7,58 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,55-7,40 (m, 2H), 7.31-7,20 (m, 1H), 7,04 (ddd, J=11,9, 10,2, 2,9 Гц, 2H), 6,83 (dt, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 5.36 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,20 (dt, J=22,4, 3,8 Гц, 3H), 3,28 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,27 (ddd, J=12.3, 9.3, 2,4 Гц, 1H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,99 (td, J=8,7, 3,0 Гц, 1H), 1,85 (dq, J=15,2, 9,2, 7,2 Гц, 4H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,65 (dt, J=12,9, 3,0 Гц, 1H); МС (ИЭР+) m/z 531,2 (M+H)+.
Пример 239: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-гидрокси-3-метил-4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 338)
Пример 239A: трет-бутил {4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидрокси-2-метилбицикло[2,2,2]октан-1-ил}карбамат
К раствору продукта Примера 173H (300,0 мг, 0,680 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при -78°C добавляли 1,5 М метиллитиевый литийбромидный комплекс в диэтиловом эфире (2,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78 °С в течение 1 часа и затем гасили насыщенным раствором соли. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на 25 г колонке с силикагелем, используя флэш-систему Biotage® Isolera ™ One, элюируя гептанами/этилацетатом (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, 0,50 ммоль, выход 75%). МС (ИЭР+) m/z 455,0 (M+H)+.
Пример 239B: N-(4-амино-3-гидрокси-3-метилбицикло[2,2,2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид, соляная кислота
Смесь продукта Примера 239А (0,225 г, 0,49 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,379 мл, 4,92 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (2 мл). Раствор обрабатывали 2 М HCl (2 мл) в эфире и смесь перемешивали в течение 15 минут. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,161 г, 0,41 ммоль, 83% выход). МС (ИЭР+) m/z 357,1 (M+H)+.
Пример 239C 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-гидрокси-3-метил-4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид
Смесь продукта Примера 239B (78,0 мг, 0,20 ммоль), Примера 301B (48,2 мг, 0,22 ммоль), N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфат N-оксида (HATU, 90 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламина (0,11 мл, 0,79 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом и экстрагируют этилацетатом (2 ×). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (46,4 мг, 0,083 ммоль, выход 42%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,44 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,65-7,41 (m, 4H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,80 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,53 (s, brd,1H), 4,76 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,23 (tt, J=11,5, 3,1 Гц, 1H), 2,04 (dddt, J=13,6, 11,2, 5,9, 2,6 Гц, 2H), 1,97-1,69 (m, 6H), 1,62 (td, J=11,5, 6,0 Гц, 1H), 1,10 (s, 3H); МС (ИЭР+) m/z 557,9 (M+H)+.
Пример 240: N,N'-(2-гидрокси-2-метилбицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 339)
Реакция, описанная в Примере 239С, замещающая 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту на Пример 301В, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,58-7,41 (m, 6H), 7,03 (td, J=11,7, 2,8 Гц, 2H), 6,81 (dddd, J=9,0, 7,9, 2,8, 1,2 Гц, 2H), 5,57 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,21 (dd, J=13,2, 9,9 Гц, 1H), 2,15-1,97 (m, 2H), 1,97-1,69 (m, 6H), 1,62 (td, J=11,5, 5,8 Гц, 1H), 1,09 (s, 3H); МС (ИЭР+) m/z 540,9 (M+H)+.
Пример 241: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(2-гидрокси-4-{2-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамидо}бицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 340)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 214, заменяя 2-(4-(трифторметокси)фенил)уксусную кислоту на 2 -((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,68 (s, 1H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.38-7,29 (m, 2H), 7.31-7,22 (m, 3H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,06-3,97 (m, 1H), 2,24 (ddd, J=12,4, 9,5, 2,4 Гц, 1H), 2,05 (ddd, J=12.3, 10.3, 5,1 Гц, 1H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,87-1,68 (m, 6H); МС (ИЭР+) m/z 545,0 (M+H)+.
Пример 242: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 341)
Смесь продукта Примера 112A (70,0 мг, 0,22 ммоль), 2-(4-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты (48,9 мг, 0,24 ммоль), N-[(диметиламино)-1H-1,2,3 -триазоло[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфат-N-оксид (HATU, 99 мг, 0,262 ммоль) и триэтиламина (0,122 мл, 0,872 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом и экстрагируют этилацетатом (2 ×). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (57,6 мг, 0,122 ммоль, выход 56%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,53-7.35 (m, 3H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,18 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 471,0 (M+H)+.
Пример 243: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 342)
Реакцию, описанную в Примере 242, заменяющую 2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)уксусную кислоту на 2-(4-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту, давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,78 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,57 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,94-7,86 (m, 1H), 7,81 (dd, J=8,1, 0,9 Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,19 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 472,2 (M+H)+.
Пример 244: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{[(4-цианофенил)метил]амино}-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 343)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 232, заменяя 2-(4-цианофенил)ацетальдегид на 2-(4-фторфенокси)ацетальдегид. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,90 (s, 2H), 8,85 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,77 (d, J=10,0 Гц, 1H), 8,20 (dd, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,82 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,15 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,40 (td, J=10,4, 9,5, 5.3 Гц, 1H), 2,13 (td, J=11,5, 4,5 Гц, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,92 (s, 6H), 1,76-1,65 (m, 1H); МС (ИЭР+) m/z 458,2 (M+H)+.
Пример 245: 1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил метансульфонат (Соединение 344)
К раствору Примера 198K (0,32 г, 0,605 ммоль) в дихлорметане (4,0 мл) добавляли триэтиламин (0,169 мл, 1,209 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,061 мл, 0,786 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и перемешивали с водой в течение 30 минут. Осадок собирали и сушили на воздухе, получая 186 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Водный фильтрат экстрагировали дихлорметаном и органическую фракцию сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (21,2 × 250 мм)), получая 120 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,70 (d, J=3,9 Гц, 2H), 7,47 (td, J=8,9, 4,0 Гц, 2H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,82 (ddt, J=8,9, 2,7, 1.3 Гц, 2H), 5,41-5.33 (m, 1H), 4,54-4,41 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 2,19 (dt, J=14,6, 2.3 Гц, 1H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,98-1,68 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 623,8 [M+NH4]+.
Пример 246: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{4-[2-(4-фторфенокси)ацетамидо]-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 345)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 202, заменяя 2-(4-фторфенокси)уксусную кислоту на 2 ((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,49 (dd, J=17.3, 8,4 Гц, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,18-7,07 (m, 2H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,15 (d, J=4,5 Гц, 1H), 4,41 (d, J=17,4 Гц, 4H), 4,05-3,96 (m, 1H), 2,28 (ddd, J=12,5, 9,5, 2,4 Гц, 1H), 2,14 (td, J=10,0, 9,2, 5,7 Гц, 1H), 1,93 (s, 1H), 1,93-1,73 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 495,1 (M+H)+.
Пример 247: (2E)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-[4-(трифторметил)фенил]проп-2-енамид (Соединение 346)
Реакция, описанную в Примере 242, заменяющая (E)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриловую кислоту на 2-(4-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту, давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,80 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,73 (s, 4H), 7,54-7.36 (m, 2H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,63 (d, J=15,9 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,26 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 483,1 (M+H)+.
Пример 248: (2E)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(4-метоксифенил)проп-2-енамид (Соединение 347)
Реакция, описанная в Примере 242, заменяющая (E)-3-(4-метоксифенил)акриловую кислоту на 2-(4-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту, давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,53-7,40 (m, 3H), 7.31 (d, J=15,7 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6.36 (d, J=15,8 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,24 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 445,1 (M+H)+.
Пример 249: (2E)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(3,4-дихлорфенил)проп-2-енамид (Соединение 348)
Реакция, описанная в Примере 242, заменяющая (E)-3-(3,4-дихлорфенил)акриловую кислоту на 2-(4-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту, давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,72 (d, J=9,4 Гц, 2H), 7,79 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,55-7,41 (m, 2H), 7.34 (d, J=15,8 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,56 (d, J=15,8 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,25 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 483,0 (M+H)+.
Пример 250: (2E)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(пиридин-2-ил)проп-2-енамид (Соединение 349)
Смесь Примера 112А (65,0 мг, 0,20 ммоль), (Е)-3-(пиридин-2-ил)акриловой кислоты (30,2 мг, 0,20 ммоль), N-[(диметиламино)-1Н-1,2,3 -тиазоло[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия с гексафторфосфатом (HATU, 92 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламин (0,11 мл, 0,81 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивают в течение 5 часов. К суспензии добавляли воду (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием, промывали водой (10 мл) и эфиром (10 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (68,8 мг, 0,165 ммоль, выход 82%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,85 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62-8,54 (m, 1H), 7,81 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,59-7.36 (m, 3H), 7.34 (ddd, J=7,6, 4,7, 1,1 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,96 (d, J=15,4 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,28 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 416,2 (M+H)+.
Пример 251: (2E)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(3-хлорфенил)проп-2-енамид (Соединение 350)
Реакция, описанная в Примере 242, заменяющая (E)-3-(3-хлорфенил)акриловую кислоту на 2-(4-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту, давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,72 (d, J=2,7 Гц, 2H), 7,59 (q, J=1,4 Гц, 1H), 7,54-7,28 (m, 5H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,57 (d, J=15,8 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,27 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 449,1 (M+H)+.
Пример 252: (2E)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]проп-2-енамид (Соединение 351)
Реакция, описанная в Примере 242, заменяющая (E)-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)акриловую кислоту на 2-(4-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту, давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,98-8,84 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,21 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,93 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,58-7.37 (m, 2H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 6,75 (d, J=15,9 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,28 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 484,1 (M+H)+.
Пример 253: (2E)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид (Соединение 352)
Реакцию, описанную в Примере 242, заменяющую (E)-3-(пиридин-3-ил)акриловую кислоту на 2-(4-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту, дает указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,86 (d, J=5,6 Гц, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,65 (dd, J=5,0, 1,5 Гц, 1H), 8,20 (dt, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,0, 5,0 Гц, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 7,07 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (dt, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 6,70 (d, J=15,9 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,29 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 416,1 (M+H)+.
Пример 254: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{(3R)-4-[2-(4-фторфенокси)ацетамидо]-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 353)
Указанное в заголовке соединение выделяли хиральным препаративным SFC Примера 246 в качестве первого пика, элюированного с колонки, используя методики, описанные в Примере 198. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,47 (dd, J=17,2, 8,4 Гц, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 6,79 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,12 (d, J=4,2 Гц, 1H), 4,43-4.32 (m, 4H), 3,98 (d, J=9,5 Гц, 1H), 2,25 (ddd, J=12,6, 9,5, 2,8 Гц, 1H), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,91-1,71 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 495,2 (M+H)+.
Пример 255: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{(3S)-4-[2-(4-фторфенокси)ацетамидо]-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 354)
Указанное в заголовке соединение выделяли хиральным препаративным SFC Примера 246 в качестве второго пика, элюированного с колонки, используя методики, описанные в Примере 198. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,47 (dd, J=18,0, 9,1 Гц, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,15-7,04 (m, 2H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,99-6,89 (m, 2H), 6,79 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,43-4.32 (m, 4H), 3,98 (dd, J=10,0, 3,2 Гц, 1H), 2,26 (ddd, J=12,5, 9,4, 2,8 Гц, 1H), 2,12 (tt, J=9,1, 5,0 Гц, 1H), 1,96-1,75 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 495,1 (M+H)+.
Пример 256: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[4-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,1,1]гексан-1-ил]ацетамид (Соединение 355)
Пример 256A: {[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}уксусная кислота
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 11A и в Примере 11B, заменяя 5-(трифторметил)пиридин-3-ол (Aldrich) на 5-гидрокси-3-метилбензо[d]изоксазол, получили указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 278 (M+H)+.
Пример 256B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[4-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,1,1]гексан-1-ил]ацетамид
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 81, заменяя продукт Примера 256A на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и продукт Примера 88C на бензил(4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,61 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,58-8,55 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,73 (t, J=2,4 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 6H); МС (ИЭР+) m/z 502 (M+H)+.
Пример 257: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(2-гидрокси-4-{2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]ацетамидо}бицикло[2,2,2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 356)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 214, заменяя 2-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)уксусную кислоту на 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,85 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8,14 (dd, J=8.3, 2,5 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57-7,43 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,82 (dd, J=9,1, 3,0 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,02 (dd, J=9,5, 3,1 Гц, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,26 (ddd, J=12,2, 9,5, 2,2 Гц, 1H), 2,06 (ddd, J=12,2, 10,5, 4,8 Гц, 1H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 6H).; МС (ИЭР+) m/z 530,1 (M+H)+.
Пример 258: N,N'-(2-аминобицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 357)
Пример 258A: N,N'-(2-азидобицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]
Смесь Примера 245 (0,25 г, 0,412 ммоль) и азида натрия (0,134 г, 2,058 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) в флаконе микроволнового реактора нагревали в микроволновой печи (Biotage® Initiator, 450 Вт) при 120 °С в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 × 21,2 мм)), получая 34 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,73 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (td, J=8,9, 5.3 Гц, 2H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 2H), 6,81 (dddd, J=8,5, 5,5, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 4,66 (ddd, J=10.3, 3,7, 1,8 Гц, 1H), 4,54-4,42 (m, 4H), 2,40-2.31 (m, 1H), 1,99-1,59 (m, 9H).
Пример 258B: N,N'-(2-аминобицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]трифторацетат
Смесь Примера 258А (32 мг, 0,058 ммоль) и Raney®-никеля 2800, водную суспензию (85,1 мг, 0,652 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) в сосуде для реакций с давлением 50 мл встряхивали в течение 16 часов при 50 psi водорода при температуре окружающей среды. После фильтрации фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 × 21,2 мм)), чтобы получить 27 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, methanol-d4) δ ч./млн 7,64 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7.36 (td, J=8,7, 5,8 Гц, 2H), 6,89 (ddd, J=16.3, 10,9, 2,8 Гц, 2H), 6,79 (tq, J=8,8, 3,0, 2,4 Гц, 2H), 4,56-4,41 (m, 4H), 4.33 (dd, J=10,7, 5,6 Гц, 1H), 2,58 -2,41 1,69 (m, 10H); МС (ИЭР+) m/z 528,1 (M+H)+.
Пример 259: N,N'-(2-ацетамидобицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 358)
К раствору Примера 258 (0,018 г, 0,028 ммоль) и пиридина (0,011 мл, 0,140 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли уксусный ангидрид (7,93 мкл, 0,084 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды для 1 час. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 × 21,2 мм)), получая 12 мг указанного в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,12 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (td, J=8,9, 6,9 Гц, 2H), 7,01 (ddd, J=15,7, 11.3, 2,9 Гц, 2H), 6,80 (ddt, J=24,1, 9,0, 1,9 Гц, 2H), 4,44-4,23 (m, 4H), 4,07 (s, 1H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,45-2,27 (m, 2H), 2,02 (t, J=12,2 Гц, 1H), 1,85-1,56 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 570,2 (M+H)+.
Пример 260: 2-(3,4-дифторфенокси)-N-[3-гидрокси-4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 359)
Пример 260A: N-(4-амино-3-оксобицикло[2,2,2]октан-1-ил)-2-(3,4-дифторфенокси)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 198F-198H, заменяя 2-(3,4-дифторфенокси)уксусную кислоту на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,78 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 1H), 6,76 (br s, 1H), 6,76-6,68(m, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,04-1,88 (m, 4H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,58-1,44 (m, 4H); МС (ИЭР+) m/z 325,0 (M+H)+.
Пример 260 B: 2-(3,4-дифторфенокси)-N-[3-гидрокси-4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид
Смесь Примера 260A (0,1 г, 0,308 ммоль), 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусной кислоты (0,085 г, 0,385 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,135 мл, 0,771 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (3,0 мл) обрабатывали 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфата (V) (0,176 г, 0,463 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли в высоком вакууме и остаток растворяли в дихлорметане/метаноле (1:1, 2 мл) и обрабатывали боргидридом натрия (0,058 г, 1,542 ммоль) в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-95% ацетонитрила в 0,1% линейном градиенте трифторуксусной кислоты/воды на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (25 мм × 21,2 мм) при скорости потока 25 мл/мин) с получением 85 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,40 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7.39-7,25 (m, 2H), 7,00 (ddd, J=12,7, 6,7, 3,1 Гц, 1H), 6,71 (dq, J=8,6, 3,0 Гц, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4,05 (dd, J=9,5, 3,0 Гц, 1H), 2,23 (dd, J=13,1, 9,5 Гц, 1H), 2,03-1,78 (m, 4H), 1,82-1,67 (m, 5H); МС (ИЭР+) m/z 530,2 (M+H)+.
Пример 261: 2-(1,2-бензоксазол-3-ил)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 360)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием описанных выше методик. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/D2O) δ ч./млн 7,84 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,75-7,62 (m, 2H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,41 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,26 (s, 6H); МС (APCI) m/z 444 (M+H)+.
Пример 262: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 361)
Указанное в названии соединение получали с использованием описанных выше методик. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/D2O) δ ч./млн 7,54-7,40 (m, 2H), 7.32-7,19 (m, 3H), 7,05 (dd, J=11,2, 2,8 Гц, 1H), 6,86 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,23 (s, 6H); МС (APCI) m/z 487 (M+H)+.
Пример 263: 2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]-N-{4-[2-(3,4-дифторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 362)
Указанное в названии соединение получали с использованием методик, описанных в примере 260, заменяя пример 206B на 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,45 (s, 1H), 7.38-7,26 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,02 (ddd, J=12,7, 6,7, 3,1 Гц, 1H), 6,73 (ddd, J=8,9, 4,1, 2,1 Гц, 2H), 5,09 (d, J=4,5 Гц, 1H), 4.39 (d, J=16,2 Гц, 4H), 4,02 (dt, J=8,9, 4,0 Гц, 1H), 2,26 (ddd, J=12,5, 9,4, 2,4 Гц, 1H), 2,08 (ddd, J=12.3, 10,7, 4,6 Гц, 1H), 1,97-1,75 (m, 10H); МС (ИЭР+) m/z 541,1 (M+H)+.
Пример 264: N,N'-(2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(3,4-дифторфенокси)ацетамид] (Соединение 363)
Пример 264A: N-(4-амино-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)-2-(3,4-дифторфенокси)ацетамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примерах 198F-198I, заменяя 2-(3,4-дифторфенил)уксусную кислоту на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусной кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,00 (s, 3H), 7,74 (s, 1H), 7.35 (dt, J=10,6, 9.3 Гц, 1H), 7,04 (ddd, J=12,7, 6,7, 3,1 Гц, 1H), 6,75 (dtd, J=8,5, 3.3, 1,6 Гц, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,85 (dt, J=9.3, 2,4 Гц, 1H), 2.32 (ddd, J=12,9, 9,5, 3,0 Гц, 1H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,85 (tt, J=13,6, 6,9 Гц, 5H), 1,68 (ddt, J=11,5, 7,2, 3,5 Гц, 1H), 1,59 (ddt, J=14,4, 10.3, 2,2 Гц, 1H); МС (ИЭР+) m/z 327.3 (M+H)+.
Пример 264B: N,N'-(2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(3,4-дифторфенокси)ацетамид]
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 202, заменяя пример 264А на 198I и заменяя 2-(3,4-дифторфенокси)уксусную кислоту на 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,43 (s, 1H), 7.32 (td, J=9,4, 7,7 Гц, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,02 (tdd, J=12.3, 6,7, 3,0 Гц, 2H), 6,73 (tt, J=9,2, 2,6 Гц, 2H), 5,06 (d, J=4.3 Гц, 1H), 4.37 (d, J=13.3 Гц, 4H), 4,09-3,95 (m, 1H), 2,23 (td, J=10,4, 9,8, 4,8 Гц, 1H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,93-1,87 (m, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,76 (tt, J=9,9, 7,0 Гц, 6H); МС (ИЭР+) m/z 497,1 (M+H)+.
Пример 265: 2-(3,4-дифторфенокси)-N-{4-[2-(4-фторфенокси)ацетамидо]-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 364)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 264, заменяя 2-(4-фторфенокси)уксусную кислоту на 2-(3,4-дифторфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,43 (s, 1H), 7.32 (q, J=9,7 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,15-6,86 (m, 5H), 6,72 (ddt, J=10,8, 4,8, 2,2 Гц, 1H), 5,10 (d, J=4,5 Гц, 1H), 4.36 (d, J=2,1 Гц, 4H), 3,96 (dt, J=8,9, 3,6 Гц, 1H), 2,24 (ddd, J=12,5, 9,5, 2,5 Гц, 1H), 2,09 (td, J=12,6, 11,9, 8,4 Гц, 1H), 1,88-1,70 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 479,2 (M+H)+.
Пример 266: N,N'-(2-фторбицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 365)
Пример 266A: этил 4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат
К раствору продукта Примера 173F (350 мг, 0,88 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) и метаноле (5 мл) добавляли боргидрид натрия (36,6 мг, 0,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Раствор обрабатывали насыщенным раствором соли и насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2 (2 ×). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагелем, используя флэш-систему Biotage® Isolera ™ One, элюируя смесью гептана/этилацетата (5:5-4:6) с получением указанного в заголовке соединения (0,223 г, 0,56 ммоль, выход 63%). МС (ИЭР+) m/z 399,9 (M+H)+.
Пример 266B: этил 4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-фторбицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат
К раствору продукта примера 266A (185,0 мг, 0,46 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°C добавляли (диэтиламино)сульфур трифторид (DAST, 0,12 мл, 0,93 ммоль). Через 1 час реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2 × 10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на 12 г колонке с силикагелем, используя флеш-систему Biotage® Isolera ™ One, элюируя гептанами/этилацетатом (6:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,124 г, 0,31 ммоль, выход 67%). МС (ИЭР+) m/z 402,2 (M+H)+.
Пример 266C: 4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-фторбицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота
К раствору Примера 266B (0,12 г, 0,30 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли раствор гидроксида лития (0,021 г, 0,90 ммоль) в воде (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Оставшийся раствор разбавляли водой (1 мл) и обрабатывали 2,5 н. HCl до появления белой суспензии. Суспензию фильтруют и собранные твердые вещества промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (88,9 мг, 0,24 ммоль, выход 80%). МС (ИЭР+) m/z 374,1 (M+H)+.
Пример 266D: N-(4-амино-3-фторбицикло[2,2,2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид, трифторуксуная кислота
К суспензии продукта Примера 266C (85,0 мг, 0,227 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,063 мл, 0,46 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,074 мл, 0,34 ммоль). Смесь нагревали при 110 °С в течение 1 часа. После охлаждения смеси до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали 3 н. HCl (2 мл) с последующим перемешиванием в течение 16 часов. Слои разделяли и водный слой очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (17,4 мг, 0,050 ммоль, выход 17%). МС (ИЭР+) m/z 345,1 (M+H)+.
Пример 266E: N,N'-(2-фторбицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]
Реакция, описанная в примере 242, заменяющая Пример 266D на Пример 112A, и заменяющая 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту на 2-(4-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту, давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,71 (d, J=16,7 Гц, 2H), 7,53-7,42 (m, 2H), 7,03 (dt, J=11,4, 2,7 Гц, 2H), 6,81 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 2H), 5.30 (dd, J=54,2, 8,5 Гц, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,46-1,61 (m, 10H); МС (ИЭР+) m/z 531,0 (M+H)+.
Пример 267: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-фтор-4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 366)
Реакция, описанная в Примере 242, заменяющая Пример 266D на Пример 112A и заменяющая Пример 301B на 2-(4-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту, давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,43 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,91-7,80 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,57-7,42 (m, 2H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,41-5,19 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,45-1,69 (m, 10H); МС (ИЭР+) m/z 548.3 (M+H)+.
Пример 268: (2E,2'E)-N,N'-(бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диил)бис[3-(3,4-дихлорфенил)проп-2-енамид] (Соединение 367)
Смесь дигидрохлорида бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диамина (30,0 мг, 0,175 ммоль), (E)-3-(3,4-дихлорфенил)акриловой кислоты (91 мг, 0,42 ммоль), N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметананаминия гексафторфосфата N-оксида (HATU, 160 мг, 0,42 ммоль) и триэтиламина (0,15 мл, 1,05 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали в течение 16 часов. Суспензию фильтруют и собранные твердые вещества промывают этилацетатом и водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (60,2 мг, 0,12 ммоль, выход 69%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d ) δ ч./млн 8,76 (s, 2H), 7,83 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,55 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 2H), 7.38 (d, J=15,8 Гц, 2H), 6,61 (d, J=15,8 Гц, 2H), 2.31 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 496,9 (M+H)+.
Пример 269: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлорфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 368)
К раствору продукта Примера 9B (40 мг, 0,100 ммоль) в дихлорметане (0,33 мл) и воде (0,17 мл) добавляли 2-(4-хлорфенокси)ацетилхлорид (0,017 мл, 0,110 ммоль) и гидроксид натрия (12,0 мг, 0,301 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды. К реакционной смеси добавляли воду и образовывалось белое твердое вещество. Твердые вещества выделяли фильтрованием, промывали водой и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,066 ммоль, выход 66%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.34 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,97 (d, J=9,0 Гц, 2H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,26 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 455 (M+H)+.
Пример 270: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 369)
К раствору Примера 28А (50 мг, 0,138 ммоль) в ацетонитриле (0,772 мл) добавляли 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ол (25,3 мг, 0,152 ммоль) и карбонат калия (57,4 мг, 0,415 ммоль). Смесь перемешивали при 70 °С в течение 1 часа. Через 1 час добавляли дополнительный 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ол (25,3 мг, 0,152 ммоль) и смесь перемешивали еще 1 час. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™, 30 × 100 мм колонка, скорость потока 40 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоты)], чтобы получить название соединение (55 мг, 0,112 ммоль, выход 81%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,27 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 491 (M+H)+.
Пример 271: (2E,2'E)-N,N'-(бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диил)бис{3-[4-(трифторметил)фенил]проп-2-енамид} (Соединение 370)
Реакция, описанная в Примере 268, заменяющая (E)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриловую кислоту на (E)-3-(3,4-дихлорфенил)акриловую кислоту, давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,86 (s, 2H), 7,77 (s, 8H), 7,48 (d, J=15,8 Гц, 2H), 6,68 (d, J=15,8 Гц, 2H), 2.33 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 495,1 (M+H)+.
Пример 272: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(1-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 371)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 270, заменяя 1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ол на 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ол, дали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,70 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,64 (d, J=2.3 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,49 (tt, J=7.3, 3,5 Гц, 1H), 2,24 (s, 6H), 0,95-0,83 (m, 4H); МС (ИЭР+) m/z 449 (M+H)+.
Пример 273: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3R)-3-фтор-4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 372)
Пример 267 очищают с помощью хиральной SFC (сверхкритическая жидкостная хроматография) с использованием колонки Chiralpak® AD-H (21 × 250 мм, температура окружающей среды), элюируя 30% CH3OH, забуференным 0,1% диэтиламином (скорость потока 70 г/мин, противодавление 101 бар) в CO2 с получением указанного в заголовке соединения (первый энантиомер элюируется из колонки). Абсолютное расположение стереохимии было произвольным. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,43 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,92-7,77 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,57-7,41 (m, 2H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,41-5,15 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,45-1,58 (m, 10H). МС (ИЭР+) m/z 548.3 (M+H)+.
Пример 274: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3S)-3-фтор-4-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 373)
Пример 267 очищают с помощью хиральной SFC (сверхкритическая жидкостная хроматография) с использованием колонки Chiralpak® AD-H (21 × 250 мм, температура окружающей среды), элюируя 30% CH3OH, забуференным 0,1% диэтиламином (скорость потока 70 г/мин, противодавление 101 бар) в CO2 с получением указанного в заголовке соединения (второй энантиомер элюируется из колонки). Абсолютное расположение стереохимии было произвольным. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,43 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,58-7,40 (m, 2H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 5.30 (dd, J=54,2, 8,6 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,46-1,54 (m, 10H). МС (ИЭР+) m/z 548.3 (M+H)+.
Пример 275: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 374)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 270, заменяя 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ол на 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ол, дали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,86 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); МС (ИЭР+) m/z 451 (M+H)+.
Пример 276: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{(2S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}-N-метилацетамид (Соединение 375)
Пример 276A: N-[(3S)-4-амино-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил]-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид трифторацетат
Указанное в заголовке соединение выделяли хиральным препаративным SFC Примера 198I в качестве второго пика, элюированного с колонки, с последующей очисткой ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта в виде соли трифторуксусной кислоты. Препаративную SFC (Supercritical Fluid Chromatography) проводили на препаративной системе SFC (SFC-5) Thar 200 с использованием колонки Chiralpak® IC, 300 × 5 0 мм ID, 10 мкм. Колонна находилась при 38°C и регулятор противодавления был настроен на поддержание 100 бар. Мобильная фаза А представляет собой CO2 и В представляет собой изопропанол (0,1% гидроксид аммония). Хроматографию проводили изократически при 45% подвижной фазы В со скоростью 200 мл/мин. Сбор фракций был вызван временем с длиной волны УФ-монитора, установленной на 220 нм. Препаративную ВЭЖХ проводили на полупрепаративной ВЭЖХ-системе Gilson 281 с использованием колонки Phenomenex® Luna® C18 (2) 10 мкм 100 Å AXIA ™ (250 мм × 80 мм). Использовали градиент ацетонитрила (А) и 0,075% трифторуксусной кислоты в воде (В) при скорости потока 80 мл/мин. Линейный градиент использовали от приблизительно 30% А до приблизительно 100% А в течение приблизительно 30 минут. Метод обнаружения был УФ при длине волны 220 нМ и 254 нМ. 1H ЯМР (400 МГц, methanol-d4) δ ч./млн 7.36 (t, J=8,77 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=10,74, 2,85 Гц, 1H), 6,79 (br d, J=9,21 Гц, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,94 (br d, J=8.33 Гц, 1H), 2,55 (br t, J=12,50 Гц, 1H), 2.35-1,84 (m, 8H), 1,83-1,58 (m, 2H); МС (ИЭР+) m/z 343,0 (M+H)+.
Пример 276B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3S)-3-гидрокси-4-(метиламино)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид
Смесь Примера 276А (0,2 г, 0,438 ммоль), формальдегида (0,049 мл, 0,657 ммоль) и уксусной кислоты (0,100 мл, 1,751 ммоль) в воде (1,0 мл) обрабатывали цинком (0,057 г, 0,876 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси метанол/диметилсульфоксид 1:1 и фильтровали. Фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ (5-70% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 80 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 10 мкм (25 × 80 мм)) с получением 136 мг указанного в заголовке соединения в виде белого стеклообразного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,40 (t, J=8,9 Гц, 1H), 6,94 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,75 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4.37 (s, 2H), 3,89 (ddd, J=8,7, 3,4, 1,7 Гц, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.39-2,23 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 2H), 1,89-1,70 (m, 5H), 1,74-1,44 (m, 2H); МС (ИЭР+) m/z 357,2 (M+H)+.
Пример 276C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{(2S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}-N-метилацетамид
Смесь Примера 276В (65 мг, 0,138 ммоль), 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусной кислоты (35,3 мг, 0,173 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,121 мл, 0,690 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) обрабатывали 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфатом (V) (79 мг, 0,207 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (20-100% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 × 21,2 мм)) три раза, получая 15 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 8,77-8,68 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45 (td, J=8,8, 6,4 Гц, 2H), 7,11 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 6,77 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,18 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,92 (d, J=16,7 Гц, 1H), 4,82 (d, J=16,7 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,55-2,40 (m, 5H), 1,98-1,82 (m, 6H), 1,82 (d, J=6,0 Гц, 2H); МС (ИЭР+) m/z 543,2 (M+H)+.
Пример 277: (2E)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-[5-(трифторметокси)пиридин-2-ил]проп-2-енамид (Соединение 376)
Пример 277A: (E)-этил 3-(5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)акрилат
Диметоксиэтан (5 мл) и воду (0,1 мл) добавляли к смеси (E)-этил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)акрилата (Frontier, 0,684 г, 3,02 ммоль), карбоната калия (0,87 г, 6,30 ммоль),[1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,21 г, 0,25 ммоль) и 2-бром-5-(трифторметокси)пиридина (Ark Pharm, 0,61 г, 2,52 ммоль) в микроволновой пробирке. Трубу запечатывали и дегазировали три раза азотом обратной промывкой каждый раз. Затем пробирку нагревали в Biotage® Initiator+микроволновый реактор и облучали при 110°C в течение 30 минут. Перемычку открывали и слои разделяли. Органический слой фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ[YMC TriArt ™ C18 Hybrid 20 мкм колонка, 25 × 150 мм, скорость потока 80 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор бикарбоната аммония, доводили до рН 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, 1,42 ммоль, выход 56%). МС (ИЭР+) m/z 262 (M+H)+.
Пример 277B: (E)-3-(5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)акриловая кислота
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 105В, замещающие продукт Примера 277А на продукта Примера 105А, дали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 234 (M+H)+.
Пример 277C: (2E)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-[5-(трифторметокси)пиридин-2-ил]проп-2-енамид
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 81, заменяя продукт Примера 277В на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и продукт Примера 27D на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,08 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,98 (d, J=15,4 Гц, 1H), 6,86 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 2.30 (s, 6H); МС (DCI) m/z 517 (M+NH4)+.
Пример 278: N-{(2S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}-N-метил-2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамид (Соединение 377)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 276, заменяя 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусную кислоту на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,75 (s, 1H), 8,66 (dd, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 8,48 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (dd, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 7,44 (t, J=8,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,77 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 5,20 (d, J=9,1 Гц, 1H), 5,10 (d, J=16,7 Гц, 1H), 4,98 (d, J=16,7 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,56-2,47 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,86 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 560,2 (M+H)+.
Пример 279: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[2-(дифторометил)пиридин-4-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 378)
Смесь Примера 28А (65,0 мг, 0,180 ммоль), 2-(дифторметил)пиридин-4-ола (39,2 мг, 0,27 ммоль), карбоната калия (49,7 мг, 0,36 ммоль) и йодида калия (2,09 мг, 0,013 ммоль) в ацетоне (2,5 мл) нагревали при 140 °С в микроволновом реакторе Biotage® Initiator в течение 40 минут. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (68,4 мг, 0,145 ммоль, выход 81%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,82 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,25 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,17-6,98 (m, 2.3H), 6,94-6,70 (m, 1,8H), 4,64 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,27 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 470,2 (M+H)+.
Пример 280: 2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]-N-{3-[2-(3,4-дифторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 379)
Пример 280A: [(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]уксусная кислота
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 11А и в Примере 11В, заменяя продукт Примера 159А на 5-гидрокси-3-метилбензо[d]изоксазол, дали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 233 (M+H)+.
Пример 280B: трет-бутил (3-{2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)карбамат
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 11С, заменяющие продукт Примера 280А на продукт Примера 11В и трет-бутил (3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)карбамат на продукта Примера 9В, указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 435 [M+Na]+.
Пример 280C: N-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамид
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 9D, заменяющие продукт Примера 280B на продукта Примера 9C, дали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 313 (M+H)+.
Пример 280D: 2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]-N-{3-[2-(3,4-дифторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 81, заменяя 2-(3,4-дифторфенокси)уксусную кислоту (Combi-Blocks) на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и продукт Примера 28°C на бензил(4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамат гидрохлорида дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,70 (s, 2H), 7,42-7,29 (m, 2H), 7,14 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,09 (ddd, J=12,6, 6,8, 3,0 Гц, 1H), 6,82-6,75 (m, 2H), 4,44 (s, 4H), 2,27 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 483 (M+H)+.
Пример 281: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамидо}бицикло[2,1,1]гексан-1-ил)ацетамид (Соединение 380)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 81, заменяя продукт Примера 280A на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и продукт Примера 88C на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,46 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.30 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,11 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,86-1,72 (m, 6H); МС (ИЭР+) m/z 530 (M+NH4)+.
Пример 282: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 381)
Пример 282A: трет-бутил 2-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)окси)ацетат
К раствору трет-бутил-2-бромацетата (0,90 мл, 6,12 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 1-метил-1Н-пиразол-3-ол (400 мг, 4,08 ммоль) и карбонат калия (1,69 г, 12,2 ммоль). Смесь перемешивали при 80 °С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили 6 н. HCl (3 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 40 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO2, 0-100% этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 2,12 ммоль, выход 52%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,45 (d, J=2.3 Гц, 1H), 5,61 (d, J=2.3 Гц, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); МС (ИЭР+) m/z 213 (M+H)+.
Пример 282B: 2-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)окси)уксусная кислота
К раствору продукта Примера 282А (400 мг, 1,89 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,45 мл, 18,9 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Добавляли воду и затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 1,28 ммоль, выход 68%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,45 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,63 (d, J=2.3 Гц, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,65 (s, 3H); МС (ИЭР+) m/z 157 (M+H)+.
Пример 282C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-(2-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)окси)ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид
К раствору продукта Примера 9B (40 мг, 0,100 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,80 мл) добавляли продукт Примера 282B (17,2 мг, 0,110 ммоль), N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазол-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанамин гексафторфосфата N-оксида (HATU, 42,0 мг, 0,110 ммоль), и N,N-diisopropylethylamine (0,053 mL, 0.301 mmol) at ambient temperature. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и затем очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоты)] с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 0,076 ммоль, выход 75%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,67 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,1 Гц, 1H), 5,60 (d, J=2.3 Гц, 1H), 4,43 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,21 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 423 (M+H)+.
Пример 283: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3S)-4-(2-{[5-(дифторометил)пиразин-2-ил]окси}ацетамидо)-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 382)
Пример 283A: {[5-(дифторометил)пиразин-2-ил]окси}уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 206В, заменяя 5-(дифторметил)пиразин-2-ол на Пример 206А. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,17-8,08 (m, 2H), 7,01 (J=52,0 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H); МС (ИЭР+) m/z 205,1 (M+H)+.
Пример 283B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3S)-4-(2-{[5-(дифторометил)пиразин-2-ил]окси}ацетамидо)-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 202, заменяя Пример 276А на пример 198I и заменяя Пример 283А на 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,04 (s, 1H), 7,92 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50-7.39 (m, 2H), 6,98-6,72 (m, 3H), 4,57 (d, J=15,6 Гц, 1H), 4,49 (d, J=15,6 Гц, 1H), 4.39 (s, 2H), 4,06 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 2,21 (ddd, J=12,6, 9,4, 2,6 Гц, 1H), 1,98-1,62 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 529,1 (M+H)+.
Пример 284: 2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]-N-[3-(2-{[5-(дифторометил)пиразин-2-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 383)
Смесь Примера 28°C (75 мг, 0,215 ммоль), Примера 283А (43,9 мг, 0,215 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,188 мл, 1,075 ммоль), N,N-диметилформамида (1,5 мл) и 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфата (V) (123 мг, 0,323 ммоль) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-85% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 × 21,2 мм)) с получением 85 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,93 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,09 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,82-6,66 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2,20 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 499,0 (M+H)+.
Пример 285: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[5-(дифторометил)пиразин-2-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 384)
Указанное в названии соединение получали с использованием методик, описанных в примере 284, заменяя пример 9B на пример 28°C 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,94 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (t, J=1,4 Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=11.3, 2,8 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,85-6,77 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,20 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 471,0 (M+H)+.
Пример 286: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 385)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 282, заменяя 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ол на 1-метил-1Н-пиразол-3-ол, дали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5.34 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,99 (s, 3H); МС (ИЭР+) m/z 437 (M+H)+.
Пример 287: N-[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтил]-5-(трифторметокси)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 386)
Пример 287A: трет-бутил[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтил]карбамат
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 81, заменяя N-(трет-бутоксикарбонил) глицин на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и продукт Примера 27D на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамат гидрохлорид дает указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР-) m/z 440 (M-H)-.
Пример 287B: 2-амино-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид
Условия реакции и очистки, описанные в примере 83B, заменяя продукт Примера 287А на продукта Примера 83A, дали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 342 (M+H)+.
Пример 287C: N-[2-({3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}амино)-2-оксоэтил]-5-(трифторметокси)пиридин-2-карбоксамид
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 81, заменяя 5-(трифторметокси)пиколиновую кислоту (Ark Pharm) на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и продукт Примера 287B на бензил(4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,83 (t, J=5,9 Гц, 1H), 8,74 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,18-8,13 (m, 1H), 8,10-8,04 (m, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,85 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,22 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 531 (M+H)+.
Пример 288: N,N'-(2-цианобицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 387)
К раствору Примера 245 (0,43 г, 0,708 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3,0 мл) добавляли цианид тетрабутиламмония (0,248 г, 0,920 ммоль) и смесь перемешивали при 90 °С в течение 16 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 × 21,2 мм)), получая 213 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,73 (s, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,58 (tdd, J=8,9, 4,1, 2,6 Гц, 2H), 7,18-7,07 (m, 2H), 6,92 (ddp, J=8.3, 4,6, 1,4 Гц, 2H), 5,04 (s, 5H), 4,78-4,64 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 2,29 (t, J=9,2 Гц, 1H), 2,15 (d, J=12,0 Гц, 1H), 2,13-1,94 (m, 2H), 1,92-1,70 (m, 6H); МС (ИЭР+) m/z 554,9 (M+NH4)+.
Пример 289: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[4-(дифторометил)фенокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 388)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 27Е, замещая 2-(4-(дифторметил)фенокси)уксусную кислоту на 2-(4-хлор-3-метоксифенокси)уксусную кислоту, дали указанное в заголовке соединение (35 мг, 0,075 ммоль, 83% выход). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,76 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,52 (d, J=8 Гц, 2H), 7,50 (t, J=8 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=9, 3 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8 Гц, 2H), 6,96 (t, J=60 Гц, 1H), 6,85 (br d, J=8 Гц, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,27 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 469 (M+H)+.
Пример 290: N,N'-(бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диил)бис{2-[4-(дифторометил)фенокси]ацетамид} (Соединение 389)
Пример 290A: бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диамин бис(2,2,2-трифторацетат)
Смесь трет-бутил (3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)карбамата (0,026 г, 0,13 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,222 г, 1,95 ммоль) в дихлорметане (0,3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов и затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (выход 42 мг, выход 99%), который использовали без очистки или исследования.
Пример 290B: метил 2-(4-(дифторометил)фенокси)ацетат
Смесь 4-(дифторметил)фенола (221 мг, 1,53 ммоль), метил-2-бромацетата (351 мг, 2,30 ммоль) и карбоната калия (486 мг, 3,52 ммоль) в ацетоне (1,5 мл) перемешивали при 60 °С в течение 2 часов. Добавляли этилацетат (5 мл) и раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (40 г), элюируя 5-40% этилацетатом/гептаном с получением указанного в заголовке соединения (97 мг, выход 29%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,50 (d, J=8 Гц, 2H), 7,05 (d, J=8 Гц, 2H), 6,96 (t, J=56 Гц, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
Пример 290C: 2-(4-(дифторометил)фенокси)уксусная кислота
К продукту Примера 290В (90 мг, 0,416 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли 4 н. водный раствор гидроксида натрия (1,77 мл, 7,08 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь подкисляли 1 н. водным раствором HCl до рН ~ 6. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (выход 70 мг;,83%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,45 (d, J=8 Гц, 2H), 6,92 (d, J=8 Гц, 2H), 6,91 (t, J=56 Гц, 1H), 4,26 (s, 2H).
Пример 290D: N,N'-(бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диил)бис{2-[4-(дифторометил)фенокси]ацетамид}
Продукт Примера 29°C (40,4 мг, 0,20 ммоль) и N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазол-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфата N-оксида (HATU, 84 мг, 0,220 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут, затем добавляли продукт Примера 290A (32,6 мг, 0,1 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (103 мг, 0,80 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа и затем очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 50 × 100 мм, скорость потока 90 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% водной трифторуксусной кислоты)] с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, выход 75%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,73 (s, 2H), 7,52 (d, J=8 Гц, 4H), 7,06 (d, J=8 Гц, 4H), 6,96 (t, J=56 Гц, 2H), 4,50 (s, 4H), 2,27 (s, 6H); МС (ИЭР-) m/z 465 (M-H)-.
Пример 291: 1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-карбоновая кислота (Соединение 390)
Смесь Примера 288 (40 мг, 0,074 ммоль), концентрированную соляную кислоту (1,0 мл, 32,9 ммоль) и уксусную кислоту (1,0 мл, 17,47 ммоль) нагревали в микроволновой ампуле при 110 °С в течение 0,5 часа. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (10-95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 × 21,2 мм)), получая 4,5 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 12.30 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,43 (dt, J=11,9, 8,9 Гц, 2H), 6,98 (td, J=11,5, 2,9 Гц, 2H), 6,78 (dt, J=9,2, 3,1 Гц, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,42 (d, J=5,4 Гц, 1H), 2,05-1,53 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 557,0 (M+H)+.
Пример 292: N,N'-(бицикло[2,1,1]гексан-1,4-диил)бис{2-[(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]ацетамид} (Соединение 391)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 83C, заменяя продукт Примера 280A (2 эквивалента) на продукт Примера 83B и трет-бутил 4-аминобицикло[2,1,1]гекс-1-илкарбамат (энамин) на продукт Примера 9А дают указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,45 (s, 2H), 7.32 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,14 (d, J=2,5 Гц, 2H), 6,77 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 2H), 4,44 (s, 4H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 6H); МС (ИЭР+) m/z 558 (M+NH4)+.
Пример 293: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[3-(трифторметокси)фенокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 392)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 282, заменяя 3-(трифторметокси)фенол на 1-метил-1Н-пиразол-3-ол, дают указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн8,71 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.39 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 6,92 (dd, J=5,1, 2,2 Гц, 2H), 6,82 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,23 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 520 (M+NH4)+.
Пример 294: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[4-(трифторметокси)фенокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 393)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 282, заменяя 4-(трифторметокси)фенол на 1-метил-1Н-пиразол-3-ол, дали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 2H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.30-7,23 (m, 2H), 7,08-6,97 (m, 3H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,23 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 520 (M+NH4)+.
Пример 295: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3S)-4-{2-[(5,6-диметилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 394)
Пример 295A: 2-хлор-N-{(2S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид
Смесь Примера 276A (0,50 г, 1,1 ммоль), 2-хлоруксусной кислоты (0,114 г, 1,20 ммоль), N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридина-1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфата N-оксида (HATU, 0,50 г, 1,31 ммоль) и триэтиламина (0,46 мл, 3,28 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали водой и рассолом и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с 80 г силикагеля с использованием флэш-системы Biotage® Isolera ™ One, элюируя смесью этилацетат/гептан (8:2-9:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,261 г, 0,62 ммоль, выход 57%). МС (ИЭР+) m/z 419,1 (M+H)+.
Пример 295B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3S)-4-{2-[(5,6-диметилпиридин-3-ил)окси]ацетамидо}-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид
Смесь Примера 295A (55,0 мг, 0,13 ммоль), 5,6-диметилпиридин-3-ола (24,2 мг, 0,197 ммоль), карбоната калия (36,3 мг, 0,26 ммоль) и йодида калия (1,524 мг, 9,18 мкмоль) в ацетоне (2,5 мл) нагревали при 140 °С в микроволновом реакторе Biotage® Initiator в течение 40 минут. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (24,4 мг, 0,048 ммоль, 30% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8.30 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,93 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57-7.36 (m, 3H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,09 (dd, J=9,6, 3,1 Гц, 1H), 2,53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31-2,22 (m, 1H), 2,01-1,75 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 506,2 (M+H)+.
Пример 296: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3S)-4-{2-[(2,6-диметилпиридин-4-ил)окси]ацетамидо}-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 395)
Реакцию, описанную в Примере 295В, заменяющую 2,6-диметилпиридин-4-ол на 5,6-диметилпиридин-3-ол, дали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,55 (d, J=6.3 Гц, 2H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,80 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,12 (dd, J=9,7, 3,0 Гц, 1H), 2,58 (s, 6H), 2,26 (ddd, J=12,5, 9,4, 2,4 Гц, 1H), 2,06-1,67 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 506,2 (M+H)+.
Пример 297: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[3-(дифторометокси)фенокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 396)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 282, заменяя 3-(дифторметокси)фенол на 1-метил-1Н-пиразол-3-ол, дали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71-8,65 (m, 2H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.34-7,27 (m, 1H), 7,19 (t, J=74,1 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85-6,77 (m, 2H), 6,77-6,71 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,24 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 502 (M+NH4)+.
Пример 298: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[4-(дифторометокси)фенокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 397)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 282, заменяя 4-(дифторметокси)фенол на 1-метил-1Н-пиразол-3-ол, дали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,25-6,86 (m, 6H), 6,84-6,79 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2,23 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 502 (M+NH4)+.
Пример 299: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-феноксиацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 398)
К раствору 27D в ДМФ (0,8 мл) добавляли 2-феноксиуксусную кислоту (17,6 мг, 0,116 ммоль), N-[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин -1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфата N-оксида (HATU, 44,1 мг, 0,116 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,055 мл, 0,316 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов и затем добавляли воду. Полученные твердые вещества выделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0,043 ммоль, выход 41%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,04 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,96-6,88 (m, 3H), 6,85-6,78 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2,24 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 436 (M+NH4)+.
Пример 300: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-{[6-(дифторометил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 399)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 282, заменяя 6-(дифторметил)пиридин-3-ол на 1-метил-1Н-пиразол-3-ол, дали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,76 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8.35 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,86 (t, J=55,2 Гц, 1H), 6,82 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,23 (s, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн -113,20, -114,12; МС (ИЭР+) m/z 436 (M+NH4)+.
Пример 301: N,N'-(бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диил)бис(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамид) (Соединение 400)
Пример 301A: трет-бутил 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)ацетат
Смесь 6-(трифторметил)пиридин-3-ола (Combi-Blocks, 10 г, 60,1 ммоль), карбоната калия (16,6 г, 120 ммоль) и трет-бутилбромацетата (9,25 мл, 63,1 ммоль) в N,N -диметилформамиде (100 мл) нагревали до 65 °С и оставляли перемешиваться в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (40 мл) и разбавляли этилацетатом (40 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, 15-25% этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (16,2 г, 58,4 ммоль, выход 97%). МС (ИЭР+) m/z 278 (M+H)+.
Пример 301B: 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота
К раствору продукта примера 301A (16,2 г, 58,4 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (45,0 мл, 584 ммоль). Эту смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 4 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением твердых веществ, которые повторно осаждали из этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (12,3 г, 55,4 ммоль, 95% выход). МС (ДХИ) m/z 239 (M+NH4)+.
Пример 301C: трет-бутил[3-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]карбамат
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 81, с заменой продукта Примера 301B на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и трет-бутил (3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)карбамат (Pharmablock) на бензил(4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид дает указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 402 (M+H)+.
Пример 301D: N,N'-(бицикло[1,1,1]пентан-1,3-диил)бис(2-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}ацетамид)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 83C, с заменой продукта Примера 301B на продукт Примера 83B и продукт Примера 301C на продукт Примера 9A, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,82 (s, 2H), 8,46 (d, J=2,8 Гц, 2H), 7,87 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,57 (dd, J=8,8, 2,9 Гц, 2H), 4,66 (s, 4H), 2,28 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 505 (M+H)+.
Пример 302: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{2-[(пиридин-2-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 401)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием описанных выше методик. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,70 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,14-8,09 (m, 1H), 7,73 (ddd, J=8,9, 7,2, 2,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,26 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,89 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,24 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 436 (M+H)+.
Пример 303: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[(пиридин-2-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 402)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием описанных выше методик. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,70 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,12 (ddd, J=5,0, 2,1, 0,8 Гц, 1H), 7,73 (ddd, J=8,4, 7,1, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 7,00 (ddd, J=7,1, 5,0, 0,9 Гц, 1H), 6,89 (dt, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,24 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 420 (M+H)+.
Пример 304: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{2-[(пиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[2,1,1]гексан-1-ил)ацетамид (Соединение 403)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием описанных выше методик. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,50 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8.31 (dd, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=4,0, 1,8 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,1, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 6H); МС (ИЭР+) m/z 434 (M+H)+.
Пример 305: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(4-{2-[(пиридин-2-ил)окси]ацетамидо}бицикло[2,1,1]гексан-1-ил)ацетамид (Соединение 404)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием описанных выше методик. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8,12 (ddd, J=5,0, 2,0, 0,8 Гц, 1H), 7,73 (ddd, J=8,4, 7,1, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,99 (ddd, J=7,1, 5,0, 1,0 Гц, 1H), 6,89 (dt, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 6H); МС (ИЭР+) m/z 434 (M+H)+.
Пример 306: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{2-[(пиридин-3-ил)окси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 405)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием описанных выше методик. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,74 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8.31 (dd, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 7,55 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7,26 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,27 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 436 (M+H)+.
Пример 307: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(2,4,6-трифторфенокси)ацетамид]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 406)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 270, с заменой 2,4,6-трифторфенола на 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ол, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,70 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,23 (td, J=9,0, 0,9 Гц, 2H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,23 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 473 (M+H)+.
Пример 308: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенокси]ацетамид}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 407)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 270, с заменой 4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенола на 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ол, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,70 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,87-6,81 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 1.37 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 458 (M-OH)+.
Пример 309: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-фторфенокси)ацетамид]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 408)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 299, с заменой 2-(4-фторфенокси)уксусной кислоты на 2-феноксиуксусную кислоту, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,67 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 7,04 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,82 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2,23 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 477 (M+NH4)+.
Пример 310: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(2,4-дифторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 409)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 299, с заменой 2-(2,4-дифторфенокси)уксусной кислоты на 2-феноксиуксусную кислоту, дает указанное в заголовке соединение. . 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,67 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,26 (ddd, J=11,7, 8,8, 3,0 Гц, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,97 (dddd, J=9,2, 8,2, 3,0, 1,6 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,22 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 495 (M+NH4)+.
Пример 311: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 410)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 299, с заменой 2-(3-фторфенокси)уксусной кислоты на 2-феноксиуксусную кислоту, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,70 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.34-7,28 (m, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85-6,75 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,25 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 478 (M+CH3CN)+.
Пример 312: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(2-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 411)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 299, с заменой 2-(2-фторфенокси)уксусной кислоты на 2-феноксиуксусную кислоту, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,20 (ddd, J=11,8, 8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,10 (dddd, J=8,2, 7,4, 1,6, 0,9 Гц, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,95 (dddd, J=8,1, 7,4, 4,6, 1,7 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,24 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 478 (M+CH3CN)+.
Пример 313: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-2-метоксифенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 412)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 299, с заменой 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)уксусной кислоты на 2-феноксиуксусную кислоту, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.34 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,52 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,23 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 484 (M+H)+.
Пример 314: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[4-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 413)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 270, с заменой 4-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенола на 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ол, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,62 (s, 3H); МС (ИЭР+) m/z 530 (M+H)+.
Пример 315: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(2,4,5-трифторфенокси)ацетамид]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 414)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 270, с заменой 2,4,5-трифторфенола на 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ол, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,57 (td, J=10,9, 7,7 Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,29 (dt, J=12,2, 7,9 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,87-6,76 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,22 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 472 (M+H)+.
Пример 316: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 415)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 270, с заменой 3-фтор-4-(трифторметокси)фенола на 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ол, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,11 (dd, J=12.3, 2,9 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,87 (ddd, J=9,2, 3,0, 1,5 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,25 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 520 (M+H)+.
Пример 317: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(3,4,5-трифторфенокси)ацетамид]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 416)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 299, с заменой 2-(3,4,5-трифторфенокси)уксусной кислоты на 2-феноксиуксусную кислоту, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,69 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,82 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,23 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 472 (M+H)+.
Пример 318: (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-карбоновая кислота (Соединение 417)
Пример 318A: N-[(3R)-4-амино-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил]-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид трифторацетат
Указанное в заголовке соединение выделяли хиральным препаративным SFC примера 198I в качестве первого пика, элюированного с колонки, с последующей ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта в виде соли трифторуксусной кислоты с использованием методик, описанных в примере 276. 1H ЯМР (400 МГц, methanol-d4) δ ч./млн 7.36 (t, J=8,77 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=10,74, 2,85 Гц, 1H), 6,83 -6,74 (m, 1H),, 4,43 (s, 2H), 3,94 (br d, J=8.33 Гц, 1H), 2,55 (br t, J=12,50 Гц, 1H), 2.32-1,86 (m, 8H), 1,82-1,58 (m, 2H); МС (ИЭР+) m/z 343,0 (M+H)+.
Пример 318B: N,N'-[(2R)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 198J, с заменой Примера 318А на Пример 198H. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,57-7.36 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,04 (td, J=11,9, 2,8 Гц, 2H), 6,82 (td, J=8,5, 2,8 Гц, 2H), 5,07 (d, J=4.3 Гц, 1H), 4,45 (d, J=13,2 Гц, 4H), 4,04 (dt, J=8,9, 3,8 Гц, 1H), 2,27 (t, J=11,2 Гц, 1H), 2,06 (dt, J=11.3, 7,1 Гц, 1H), 1,93 (d, J=10,8 Гц, 2H), 1,89-1,73 (m, 6H); МС (ИЭР+) m/z 529,1 (M+H)+.
Пример 318C: (2R)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил метансульфонат
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, описанных в Примере 245, с заменой Примера 318В на Пример 198K 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, J=4,1 Гц, 2H), 7,47 (td, J=8,9, 4,0 Гц, 2H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 2H), 6,82 (ddt, J=9,0, 2,9, 1,4 Гц, 2H), 5.37 (dd, J=9,4, 2,0 Гц, 1H), 4,54-4,41 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 2,19 (dt, J=14,6, 2.3 Гц, 1H), 2,09-1,69 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 343,0 (M+H)+.
Пример 318D: N,N'-[(2S)-2-цианобицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 288, с заменой примера 318С на Пример 245. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,60 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 7,11-6,97 (m, 2H), 6,83 (dddd, J=9,0, 6.3, 2,9, 1,4 Гц, 2H), 4,56-4,42 (m, 4H), 2,26-1,81 (m, 5H), 1,84-1,61 (m, 5H); МС (ИЭР+) m/z 554,9 (M+NH4)+.
Пример 318E: (S)-1,4-бис(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[2,2,2]октан-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают, используя методики, описанные в Примере 291, с заменой Примера 318D на Пример 288. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 12,43 (s, 1H), 8,28 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,62-7,49 (m, 2H), 7,10 (ddd, J=19,1, 11,2, 2,8 Гц, 2H), 6,90 (td, J=10,8, 10,0, 2,7 Гц, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,63 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,55 (d, J=7.3 Гц, 2H), 2,68 (dd, J=14,0, 5,2 Гц, 1H), 2,55 (d, J=5,5 Гц, 1H), 2,48 (d, J=5,2 Гц, 1H), 2,19-1,85 (m, 7H); МС (ИЭР+) m/z 557,0 (M+H)+.
Пример 319: (2R)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-гидроксипропанамид (Соединение 418)
Пример 319A: (S)-метил 3-(бензилокси)-2-гидроксипропаноат
К раствору (S)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропановой кислоты (1,66 г, 8,46 ммоль) в метаноле (42,3 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (2,5 мл, 46,5 ммоль) и триметилортоформиат (4,2 мл, 38,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в небольшом объеме воды и нейтрализовали полунасыщенным бикарбонатом натрия. Продукт экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл) и объединенные органические экстракты сушили над безводным MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO2, 0-30%, затем 30% -100% этилацетатом в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 5,71 ммоль, выход 68%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7.38-7,19 (m, 6H), 5,56 (d, J=6,2 Гц, 1H), 4,57-4.38 (m, 3H), 4,23 (dt, J=6.3, 4,7 Гц, 1H), 3,61 (s, 4H), 3,58 (d, J=4,7 Гц, 3H); МС (ИЭР+) m/z 228 (M+NH4)+.
Пример 319B: (R)-метил 3-(бензилокси)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)пропаноат
К раствору трифенилфоспина (1,5 г, 5,71 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) при 0 °С добавляли ди-трет-бутил (E)-диазол-1,2-дикарбоксилат (2,15 мл, 10,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут и затем добавляли раствор 4-хлор-3-фторфенола (0,84 г, 5,71 ммоль), Примера 319А (1,2 г, 5,71 ммоль) и триэтиламина (1,43 мл, 10,3 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл). Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (SiO2, 5-100% этилацетат в гексанах). Материал переносили без характеристики.
Пример 319C: (R)-3-(бензилокси)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)пропановая кислота
К раствору Примера 319В (500 мг, 1,48 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли гидроксид лития (141 мг, 5,90 ммоль) и воду (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Через 3 ч реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Водный слой промывали этилацетатом. Водный слой затем подкисляли 2 н. HCl (водн.) до pH=3 и затем экстрагировали CH2Cl2 (3 × 20 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоты)], с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 0,139 ммоль, выход 9%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,43 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.37-7,19 (m, 5H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=9,1, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,09 (dd, J=5,2, 3,0 Гц, 1H), 4,61-4,45 (m, 2H), 3,93-3,79 (m, 2H).
Пример 319D: (2R)-3-(бензилокси)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}пропанамид
Условия реакции и очистки, описанные в примере 299, с заменой Примера 319С на 2-феноксиуксусную кислоту, дали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 591 (M+H)+.
Пример 319E: (2R)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-гидроксипропанамид
В 10 мл напорную трубку добавляли раствор продукта Примера 319D (45 мг, 0,076 ммоль) в метаноле (1 мл), 5% Pd/C (влажный JM#9) (25 мг, 0,104 ммоль) и 4 М HCl в диоксане (0,038 мл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 50 psi водорода без внешнего нагрева. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоты)], с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 0,050 ммоль, выход 66%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,70 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 2H), 7,05 (ddd, J=11,4, 10,5, 2,8 Гц, 2H), 6,88-6,80 (m, 2H), 4,61 (dd, J=5,6, 4,0 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,76-3,68 (m, 2H), 2,23 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 518 (M+NH4)+.
Пример 320: N,N'-[(2S)-2-(2H-тетразол-5-ил)бицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 419)
Смесь Примера 318 (100 мг, 0,186 ммоль), азида натрия (121 мг, 1,857 ммоль) и хлорида аммония (99 мг, 1,857 ммоль) нагревали в микроволновом флаконе при 110 °С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (30-100% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 × 21,2 мм)), получая 45 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 16,10 (s, 1H), 8,49 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,05-7,97 (m, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 7,00 (dddd, J=22.3, 16,5, 11.3, 2,8 Гц, 2H), 6,88-6,70 (m, 2H), 4,58 (d, J=15,9 Гц, 1H), 4,51 (d, J=9,9 Гц, 2H), 4,42 (s, 1H), 2,89 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,11-1,68 (m, 7H), 1,42-1,23 (m, 1H); МС (ИЭР+) m/z 581,1 (M+H)+.
Пример 321: N,N'-[(2S)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 420)
Смесь Примера 318 (80 мг, 0,144 ммоль), N-гидроксиацетимидамида (13,29 мг, 0,179 ммоль) и N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (41,3 мг, 0,215 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), обрабатывали тетрабутиламмоний фторидом (1,435 мл, 1,435 ммоль, 1 М в тетрагидрофуране) и перемешивали при 50 °С в течение 2 часов. Смесь распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (30-100% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 × 21,2 мм)), получая 45 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,72 (d, J=9,8 Гц, 1H), 8,05 (d, J=18,1 Гц, 1H), 7,55-7,43 (m, 2H), 7,10-6,92 (m, 2H), 6,91-6,74 (m, 2H), 4,72-4,59 (m, 1H), 4,58 (d, J=7.3 Гц, 1H), 4,49 (d, J=17,8 Гц, 2H), 4,12 (s, 1H), 2.32 (d, J=9,7 Гц, 3H), 2,23-2,06 (m, 1H), 2,06-1,89 (m, 2H), 1,93-1,75 (m, 7H); МС (ИЭР+) m/z 595,0 (M+H)+.
Пример 322: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-метоксипропанамид (Соединение 421)
Пример 322A: метил 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-3-метоксипропаноат
К раствору метил-2-бром-3-метоксипропаноата (0,33 мл, 2,46 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 4-хлор-3-фторфенол (300 мг, 2,047 ммоль) и карбонат калия (849 мг, 6,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70 °С в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал переносили без анализирования.
Пример 322B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-3-метоксипропановая кислота
К раствору продукта Примера 322А (300 мг, 1,14 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли гидроксид лития (109 мг, 4,57 ммоль) и воду (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и этилацетатом (20 мл). Водный слой промывали этилацетатом и затем подкисляли 2 н. HCl (водным) до pH=3. Раствор экстрагировали CH2Cl2 (3 × 20 мл). Объединенные органические фракции фильтровали, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. МС (ИЭР+) m/z 266 (M+NH4)+.
Пример 322C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}-3-метоксипропанамид
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 299, с заменой Примера 322В на 2-феноксиуксусную кислоту, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,78 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,49 (td, J=8,9, 1,6 Гц, 2H), 7,08 (t, J=2,7 Гц, 1H), 7,06 (t, J=2,7 Гц, 1H), 6,86 (ddd, J=2,8, 1,8, 1,1 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=2,9, 1,8, 1,1 Гц, 1H), 4,81 (dd, J=5,8, 3.3 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,69 (qd, J=11,0, 4,6 Гц, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,24 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 551 (M+H)+.
Пример 323: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-(3-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенокси]ацетамидо}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 422)
Смесь продукта Примера 50A (40,0 мг, 0,106 ммоль), 4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенола (32,2 мг, 0,212 ммоль), карбоната калия (43,9 мг, 0,318 ммоль) и иодида калия (1,231 мг, 7,41 мкмоль) в ацетонитриле (0,5 мл) нагревали при 70 °С в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и собранное твердое вещество несколько раз промывали ацетонитрилом (2 мл). Объединенный фильтрат и промывные воды концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% водной трифторуксусной кислоты)] с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 0,018 ммоль, выход 17,2%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,67 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7,23 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,95 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 6,85-6,80 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 1.36 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 494 (M+H)+.
Пример 324: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{2-гидрокси-4-[2-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 423)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 214, заменяя 2-(3-метилизоксазол-5-ил)уксусную кислоту на 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,71 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,01 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,79 (dd, J=9,1, 2,9 Гц, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,99 (dd, J=9,6, 3,0 Гц, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,21 (ddd, J=12,5, 9,5, 2,5 Гц, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (ddd, J=12,5, 10,6, 5,0 Гц, 1H), 1,87 (d, J=7,8 Гц, 2H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 5H); МС (ИЭР+) m/z 466,1 (M+H)+.
Пример 325: 1-[2-({(2S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}амино)этил]-3-метил-1H-пиразол-5-карбоновая кислота (Соединение 424)
Пример 325A: метил 1-(2-бромэтил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат
Смесь метил 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (140 мг, 1 ммоль), 1,2-дибромэтана (939 мг, 5,00 ммоль) и карбоната калия (276 мг, 2,00 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Раствор разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (2 × 20 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (40 г), элюировали 20-60% этилацетатом в гептане с получением указанного в заголовке соединения (0,080 г, 0,32 ммоль, выход 32%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 6,64 (s, 1H), 4,87 (t, J=7 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,68 (t, J=7 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H); МС (ИЭР+) m/z 248 (M+H)+.
Пример 325B: метил 1-[2-({(2S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}амино)этил]-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат
Смесь продукта Примера 276А (120 мг, 0,26 ммоль), продукта Примера 325А (40 мг, 0,16 ммоль), йодида калия (26,9 мг, 0,16 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (73,2 мг, 0,57 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,1 мл) перемешивали при 120 °С в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,082 г, 0,16 ммоль, 100% выход). МС (ИЭР+) m/z 509 (M+H)+.
Пример 325C: 1-[2-({(2S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}амино)этил]-3-метил-1H-пиразол-5-карбоновая кислота
К продукту Примера 325В в метаноле (1 мл) добавляли 3 н. раствор NaOH (0,27 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Полученный раствор фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту из и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD™ колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (0,035 г, 0,057 ммоль, выход 36%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,60 (br s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (t, J=8 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=9, 3 Гц, 1H), 6,81 (br d, J=8 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,73 (br s, 1H), 4,69 (t, J=7 Гц, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (t, J=7 Гц, 2H), 2.34 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,65-1,90 (m, 7H); МС (ИЭР+) m/z 495 (M+H)+.
Пример 326: (2E)-N-{4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,1,1]гексан-1-ил}-3-[5-(трифторметокси)пиридин-2-ил]проп-2-енамид (Соединение 425)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 81, заменяя продукт Примера 277В на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и продукт Примера 88C на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,73 (s, 1H), 8,68 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,93 (ddd, J=8,6, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 7,03 (d, J=15,4 Гц, 1H), 6,86 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 6H); МС (ИЭР+) m/z 514 (M+NH)+.
Пример 327: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-({[4-(трифторметил)фенил]метансульфонил}амино)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 426)
К раствору Примера 27D (50,0 мг, 0,176 ммоль) и (4-(трифторметил)фенил)метансульфонилхлорида (45,4 мг, 0,176 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли триэтиламин (0,061 мл, 0,439 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем обрабатывали водой. Осадок собирали фильтрованием и осадок затем очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (24,5 мг, 88%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,76 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,59 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,50 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,19 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 507,0 (M+H)+.
Пример 328: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{[(4-хлорфенил)метансульфонил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 427)
Реакцию, описанную в Примере 327, с заменой (5-хлорпиридин-2-ил)метансульфонилхлорида на (4-(трифторметил)фенил)метансульфонилхлорид, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,73 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,56-7,42 (m, 3H), 7,42-7.32 (m, 2H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,1, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2,16 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 473,0 (M+H)+.
Пример 329: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-({[3-(трифторметил)фенил]метансульфонил}амино)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 428)
Реакцию, описанную в Примере 327, с заменой (3-(трифторметил)фенил)метансульфонилхлорида на (4-(трифторметил)фенил)метансульфонилхлорид, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,72 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78-7,60 (m, 4H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,15 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 507,1 (M+H)+.
Пример 330: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3S)-3-гидрокси-4-({[4-(трифторметил)фенил]метансульфонил}амино)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 429)
Пример 330A: N-[(3S)-4-амино-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил]-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид гидрохлорид
Смесь Примера 276А (4,5 г, 9,85 ммоль) и хлористого водорода (4 н. в 1,4-диоксане, 10,0 мл, 40,0 ммоль) в эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли и остаток растирали с CH2Cl2/CH3OH/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 86%). МС (ИЭР+) m/z 343,2 (M+H)+.
Пример 330B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3S)-3-гидрокси-4-({[4-(трифторметил)фенил]метансульфонил}амино)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид
К раствору Примера 330A (60,0 мг, 0,158 ммоль) и (4-(трифторметил)фенил)метансульфонилхлорида (40,9 мг, 0,158 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли триэтиламин (0,055 мл, 0,396 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и при 45 °С в течение 3 часов. Добавляли еще сульфонилхлорид (40,9 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, обрабатывали рассолом и экстрагировали этилацетатом (2 ×). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (20,0 мг, 22%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,73 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (dd, J=18,1, 9,2 Гц, 2H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=8,9, 2,8 Гц, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,50-4.39 (m, 4H), 4,06-3,94 (m, 1H), 2.31 (ddd, J=12.3, 9,4, 2,4 Гц, 1H), 2,11-1,66 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 581,9 (M+NH4)+.
Пример 331: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3S)-3-гидрокси-4-({[3-(трифторметил)фенил]метансульфонил}амино)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 430)
Реакция, описанная в Примере 330В, с заменой (3-(трифторметил)фенил)метансульфонилхлорида на (4-(трифторметил)фенил)метансульфонилхлорид, давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,79 (s, 1H), 7,71 (t, J=8.3 Гц, 2H), 7,60 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=17,7, 8,8 Гц, 2H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=9,1, 2,9 Гц, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,53-4.39 (m, 4H), 4,00 (dd, J=9,6, 2.3 Гц, 1H), 2.30 (ddd, J=12,5, 9,4, 2,4 Гц, 1H), 2,11-1,63 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 581,9 (M+NH4)+.
Пример 332: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 431)
4-Хлорфенилизоцианат (35 мг, 0,23 ммоль) добавляли к раствору пиридина (5,0 мл) продукта Примера 27D (65 мг, 0,23 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt ™ C18 Hybrid 20 мкм колонка 25 × 150 мм, скорость потока 80 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доводят до рН 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 0,17 ммоль, выход 76%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,71 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,50 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,42-7.36 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,23 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 438 (M+H)+.
Пример 333: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{[(4-хлор-2-гидроксифенил)карбамоил]амино}бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 432)
Смесь продукта Примера 9B (35 мг, 0,088 ммоль), 2,6-дихлорбензо[d]оксазола (17,33 мг, 0,092 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (56,7 мг, 0,439 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,2 мл) перемешивали при 100 °С в течение 1,5 часов. Полученный раствор фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge ™ C18 5 мкм OBD ™ колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 0,024 ммоль, выход 28%),1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 10.36 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,94 (d, J=8 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,50 (t, J=8 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=9, 3 Гц, 1H), 6,86 (br d, J=8 Гц, 1H), 6,79 (d, J=2 Гц, 1H), 6,74 (dd, J=8, 3Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,22 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 454 (M+H)+.
Пример 334: 4-метилфенил {4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}карбамат (Соединение 433)
К смеси продукта Примера 198H (30 мг, 0,088 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,038 мл, 0,220 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) добавляли п-толилкарбонохлоридат (0,019 мл, 0,13 ммоль) и прозрачный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в смеси дихлорметан/метанол (1:1, 2 мл) и обрабатывали боргидридом натрия (16,7 мг, 0,44 ммоль) в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью ВЭЖХ (20-100% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 мм × 21,2 мм) со скоростью 25 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, выход 67%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53-7,43 (m, 2H), 7,15 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7,10-6,98 (m, 2H), 7,00-6,92 (m, 2H), 6,81 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,08 (dd, J=9,8, 2,8 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,99-1,68 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 477,2 (M+H)+.
Пример 335: 4-хлорфенил {3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}карбамат (Соединение 434)
К суспензии Примера 112A (65,0 мг, 0,202 ммоль) и триэтиламина (0,071 мл, 0,506 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 4-хлорфенилкарбонохлоридат (0,031 мл, 0,223 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов, гасили насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом и экстрагировали этилацетатом (2 ×). Объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (19,1 мг, 21%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,73 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,46-7.38 (m, 2H), 7,15 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,1, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,24 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 439,1 (M+H)+.
Пример 336: 4-метилфенил {3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}карбамат (Соединение 435)
Реакция, описанная в примере 335, с заменой п-толилкарбонохлоридата на 4-хлорфенилкарбонохлоридат, дает указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,72 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,16 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,96 (d, J=8.3 Гц, 2H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 419,1 (M+H)+.
Пример 337: 4-хлорфенил {4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}карбамат (Соединение 436)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 334, заменяя 4-хлорфенилкарбонохлоридат на п-толилкарбонохлоридат. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,54-7,43 (m, 2H), 7,46-7.37 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,17-7,08 (m, 2H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,81 (dt, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,11 (dt, J=9.3, 2,4 Гц, 1H), 2,28 (ddd, J=12,7, 9,5, 2,7 Гц, 1H), 2,04-1,66 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 497,0 (M+H)+.
Пример 338: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{(2S)-4-[2-(4-хлорфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 437)
Пример 338A: N-(4-амино-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид, соляная кислота
Смесь Примера 214Е (7 г, 15,39 ммоль) и NaBH4 (0,582 г, 15,39 ммоль) в смеси метанола (200 мл) и метиленхлорида (200 мл) перемешивали при 20 °С в течение 12 часов. Раствор концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (5-100% ацетонитрила в воде с 0,05% HCl на колонке SNAP C18 (20-35 мкм, 800 г) при скорости потока 200 мл/мин) для получения указанного в заголовке соединения (5,0 г, 83%). МС (ИЭР+) m/z 343,1 (M+H)+.
Пример 338B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{(2S)-4-[2-(4-хлорфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид
Указанное в заголовке соединение выделяли хиральным препаративным SFC (см. протокол в Примере 276A) в качестве первого пика, элюированного с колонки. 1H ЯМР (400 МГц, methanol-d4) δ ч./млн 7.36 (t, J=8,71 Гц, 1H), 6,91 (dd, J=10,91, 2,76 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=8,82, 1.32 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,28 (br d, J=8,60 Гц, 1H), 2,22-1,98 (m, 4H), 1,90 (td, J=11,74, 4.30 Гц, 1H), 1,82-1,49 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 343,1 (M+H)+.
Пример 338C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{(2S)-4-[2-(4-хлорфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид
Смесь Примера 338В (40 мг, 0,117 ммоль), 2-(4-хлорфенокси)уксусной кислоты (25,04 мг, 0,134 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,071 мл, 0,408 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) обрабатывают 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфатом (V) (66,6 мг, 0,175 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Растворитель удаляли в высоком вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (20-100% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде на колонке Phenomenex® C18 10 мкм (250 мм × 50 мм) при скорости потока 50 мл/мин) с получением 63 мг колонки заголовка в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53-7,43 (m, 2H), 7.37-7,28 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,99-6,89 (m, 2H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,10-5,04 (m, 1H), 4,43 (d, J=31,5 Гц, 4H), 4,03 (d, J=9,0 Гц, 1H), 2,27 (ddd, J=12,2, 9,4, 2,2 Гц, 1H), 2,07 (ddd, J=12.3, 10,5, 4,8 Гц, 1H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 3H), 1,78 (ddd, J=13.3, 6,8, 2,5 Гц, 4H); МС (ИЭР+) m/z 511,1 (M+H)+.
Пример 339: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{(2S)-4-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 438)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 338С, заменяя 2-(3,4-дихлорфенокси)уксусную кислоту на 2-(4-хлорфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,56-7,43 (m, 3H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,94 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,07 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,45 (d, J=8,8 Гц, 4H), 4,04 (dt, J=8,7, 3,6 Гц, 1H), 2,27 (ddd, J=12.3, 9,4, 2,2 Гц, 1H), 2,07 (ddd, J=12,4, 10,6, 4,7 Гц, 1H), 1,93 (d, J=11,1 Гц, 2H), 1,91-1,72 (m, 6H); МС (ИЭР+) m/z 542,9 (M-H)-.
Пример 340: N-{(2S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}-2-(4-хлор-3-метилфенокси)-2-метилпропанамид (Соединение 439)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 338С, с заменой Примера 276А на Пример 338В и 2-(4-хлор-3-метилфенокси)-2-метилпропановой кислоты на 2-(4-хлорфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53 7,43 (m, 2H), 7.30 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,91 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,87 6,70 (m, 2H), 5,19 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,88 3,79 (m, 1H), 2,50 2.37 (m, 1H), 2.34 2,23 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,08 1,93 (m, 1H), 1,97 1,86 (m, 1H), 1,89 1,72 (m, 6H), 1.37 (d, J=5.3 Гц, 6H); МС (ИЭР+) m/z 553.3 (M+H)+.
Пример 341: N,N'-(бицикло[2,2,1]гептан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (Соединение 440)
Пример 341A: бицикло[2,2,1]гептан-1,4-дикарбоновая кислота
Смесь диметилбицикло[2,2,1]гептан-1,4-дикарбоксилата (1,0 г, 4,71 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,593 г, 14,13 ммоль) в метаноле (20 мл) и воде (40 мл) перемешивали при температура окружающей среды в течение 3 дней. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток подкисляли 1 н. раствором HCl. Затем белую суспензию экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 0,85 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 12,16 (s, 2H), 2,01-1,83 (m, 4H), 1,73 (d, J=1,5 Гц, 2H), 1,66-1,52 (m, 4H).
Пример 341B: бицикло[2,2,1]гептан-1,4-диамин дигидрохлорид
Смесь Примера 341A (0,87 г, 4,72 ммоль), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксида (7,03 мл 50% раствора в этилацетате, 11,81 ммоль) и триэтиламина (2,96 мл, 21,26 ммоль) в толуоле (10,0 мл) обрабатывали азидотриметилсиланом (1,553 мл, 11,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли и остаток нагревали при 90 °С в течение 2 часов. Реакционный сосуд охлаждали до комнатной температуры и осторожно добавляли 3 н. HCl (23,62 мл, 70,9 ммоль) с последующим перемешиванием при 50 °С в течение ночи. Раствор концентрировали и остаток растирали с ацетонитрилом. Осадок собирали фильтрованием и сушили на воздухе, получая 0,38 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,82 (s, 6H), 1,99 1,70 (m, 10H).
Пример 341C: N,N'-(бицикло[2,2,1]гептан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]
Смесь бицикло[2,2,1]гептан-1,4-диамина дигидрохлорида (0,05 г, 0,251 ммоль), 2-(3-хлор-4-фторфенокси)уксусной кислоты (0,094 г, 0,459 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,321 мл, 1,838 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) обрабатывали 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфатом (V) (0,210 г, 0,551 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Летучие вещества удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (20-100% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде на колонке Phenomenex C18 10 мкм (250 мм × 50 мм) со скоростью потока 50 мл/мин), чтобы получить 80 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,10 (s, 2H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 2H), 7,01 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 2H), 6,80 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 4,44 (s, 4H), 2,00 (s, 2H), 1,85 (d, J=6.3 Гц, 4H), 1,85 1,68 (m, 4H); МС (ИЭР+) m/z 515,9 (M+NH4)+.
Пример 342: 1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-карбоксамид (Соединение 441)
В пробирку объемом 20 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали хлористый водород (12 N, 4 мл, 132 ммоль), уксусную кислоту (4 мл, 69,9 ммоль) и продукт Примера 288 (0,5 г, 0,929 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50 °С в течение 6 часов и затем выливали в воду. Осадок собирали фильтрованием. Осадок очищали препаративной ВЭЖХ (10-95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/мин на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 мм × 21,2 мм)) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (41,5 мг, выход 8%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (q, J=8,8 Гц, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (ddd, J=11,4, 5,4, 2,8 Гц, 2H), 6,83 (dddd, J=9,0, 8,0, 2,9, 1,2 Гц, 3H), 4,61 (d, J=2,8 Гц, 2H), 4,46 (s, 2H), 1,99 (dd, J=14,2, 8,7 Гц, 3H), 1,86 (q, J=9,1, 8,5 Гц, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,71 (s, 4H), 1,66-1,54 (m, 1H); МС (APCI+) m/z 557,2 (M+H)+.
Пример 343: N,N'-[(2S)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-метилфенокси)ацетамид] (Соединение 442)
Пример 343A: 4-(бензиламино)-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота, соляная кислота
Смесь 198D (HCl соль, 20,7 г, 61,3 ммоль) и 25% водный раствор гидроксида натрия (49,0 мл, 306 ммоль) в метаноле (200 мл) и воде (200 мл) перемешивали в течение 24 часов при температуре окружающей среды. Летучие вещества удаляли и остаток подкисляли 1н. HCl. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали на воздухе, получая 16,4 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 12,70 (s, 1H), 9,67 (s, 2H), 7,62 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 2H), 7,43 (d, J=6,6 Гц, 3H), 4,13 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,08 (tdq, J=14,4, 10,8, 5,8, 5,0 Гц, 8H).
Пример 343B: 1-амино-4-(бензиламино)бицикло[2,2,2]октан-2-он, соляная кислота
К суспензии Примера 343А (10,01 г, 32,3 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли 50% раствор этилацетата 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифторспинана 2,4,6-триоксида (22 мл, 37,0 ммоль), триметилсилилазида (ТМС-N3) (5,0 мл, 37,7 ммоль) и триэтиламина (11,5 мл, 83 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, нагревали в течение 2 часов при 85°C и затем добавляли 3 н. водную соляную кислоту (86 мл, 258 ммоль). Смесь перемешивали при 85 °С в течение 90 минут и затем концентрировали. Концентрат перемешивали с ацетонитрилом (150 мл), чтобы осадить белое твердое вещество, которое собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом (30 мл) и CH2Cl2 (25 мл) и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде соли HCl (6,244 г, выход 60,9%). МС (ХИАД+) m/z 245,0 [M+H]+.
Пример 343C: трет-бутил (S)-(4-(бензиламино)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)карбамат
Пример 343B (2,50 г), MgSO4 (1M, 200 мкл) и никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH, 50 мг) смешивали в 50 мл буфера фосфата калия (120 мМ, рН=7,0) и 25 мл изопропанола. К этому раствору добавляли фермент Codexis KRED P02C2 (200 мг), растворенный в 25 мл того же буфера фосфата калия. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Мутный водный раствор доводили до рН> 11 с помощью 50% мас./мас. гидроксида натрия. К этому добавляют 2,58 г (11,58 ммоль, 1,5 экв.) ди-трет-бутилдикарбоната в 100 мл этилацетата. Двухфазный раствор перемешивали в течение двух часов и контролировали по мере протекания реакции. Водный слой регулярно проверяли на поддержание рН> 10. Через 2 часа добавляли дополнительный ди-трет-бутилдикарбонат 0,42 мг (0,25 экв.) и реакцию продолжали в течение дополнительного часа. Два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали рассолом (30 мл) и концентрировали под вакуумом. Остаток осаждали в этилацетате/гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г, 48%). МС (ХИАД+) m/z 347,4 [M+H]+.
Пример 343D: (S)-1,4-диаминобицикло[2,2,2]октан-2-ол дигидрохлорид
Метанол (13,17 мл) и 4 М HCl в диоксане (2,3 мл, 9,20 ммоль) добавляли к Примеру 343C (1,10 г, 3,17 ммоль) и 20% Pd(OH)2/углерод (0,441 г, 0,321 ммоль, 51% в воде) в 50 мл сосуд для реакций под давлением. Смесь встряхивали при 60 psi водорода при 40 °С в течение 16 часов. Реактор охлаждали и оставляли встряхивать в течение 19,3 часов. Реактор продували. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Концентрат растирали с этанолом. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,628 г, 86%). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ДХИ+) m/z 157,0 (M+H)+.
Пример 343E: N,N'-[(2S)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-метилфенокси)ацетамид] (Соединение 442)
Смесь Примера 343D (40,0 мг, 0,175 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфата (HATU, 173 мг, 0,454 ммоль), 2-(п-толилокси)уксусной кислоты (75 мг, 0,454 ммоль) и триэтиламина (0,122 мл, 0,873 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили рассолом и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Концентрат растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (0,6 мл) и обрабатывали 1н. NaOH (0,4 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, концентрировали, разбавляли водой и рассолом и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (37,2 мг, 47%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7.35 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12-7,03 (m, 4H), 6,85-6,72 (m, 4H), 5,15 (d, J=4,6 Гц, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4,03-3,90 (m, 1H), 2.33-2,09 (m, 8H), 1,96-1,73 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 453,2 (M+H)+.
Пример 344: N,N'-[(2S)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(3,4-диметилфенокси)ацетамид] (Соединение 443)
Реакция, описанная в Примере 343Е, с заменой 2-(3,4-диметилфенокси)уксусной кислоты на 2-(п-толилокси)уксусную кислоту, давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7.32 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,02 (dd, J=8,4, 4,5 Гц, 2H), 6,73 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 2H), 6,63 (ddd, J=10,7, 8.3, 2,8 Гц, 2H), 5,15 (d, J=4,7 Гц, 1H), 4.33 (d, J=1,4 Гц, 2H), 4.30 (s, 2H), 3,97 (dt, J=8,8, 3,8 Гц, 1H), 2.34-2,12 (m, 14H), 2,00-1,67 (m, 8H); МС (ИЭР+) m/z 481.3 (M+H)+.
Пример 345: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{(3S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}-N-метилацетамид (Соединение 444)
Пример 345A: (S)-трет-бутил (4-(бензил(метил)амино)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)карбамат
К смеси продукта Примера 343C (1,00 г, 2,89 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) добавляли уксусную кислоту (0,496 мл, 8,66 ммоль), формальдегид (37% в воде, 0,901 мл, 11,55 ммоль) и макропористый полимер цианоборгидрида (2,32 г, 5,77 ммоль, реагент на твердой подложке от Biotage®, 2,49 ммоль/г). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 40 г силикагеля, используя флэш-систему Biotage® Isolera ™ One с элюированием CH2Cl2/CH3OH (95:5) с получением указанного в заголовке соединения (0,599 г, 58%). МС (ИЭР+) m/z 361,3 (M+H)+.
Пример 345B: (S)-1-амино-4-(бензил(метил)амино)бицикло[2,2,2]октан-2-ол, 2 соляная кислота
Смесь Примера 345A (0,520 г, 1,442 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1,11 мл, 14,42 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) перемешивали в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в CH3OH (5 мл). К полученному раствору добавляли 2 н. HCl в эфире (4 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут и затем концентрировали. Концентрат суспендировали в эфире и смесь перемешивали в течение 15 минут. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,415 г, 86%). МС (ИЭР+) m/z 261,3 (M+H)+.
Пример 345C: N-{(2S)-4-[бензил(метил)амино]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид
Смесь Примера 345В (0,409 г, 1,227 ммоль), 1-[бис (диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфата (0,980 г, 2,58 ммоль, HATU), 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту (0,527 г, 2,58 ммоль) и триэтиламин (0,684 мл, 4,91 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Концентрат растворяли в CH3OH (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) и обрабатывали 2,5 М гидроксидом натрия (1,96 мл, 4,91 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов, гасили насыщенным раствором соли и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля, используя флеш-систему Biotage® Isolera ™ One, элюируя гептанами/этилацетатом (1:9) с получением указанного в заголовке соединения (0,205 г, 37%). МС (ИЭР+) m/z 447,2 (M+H)+.
Пример 345D: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(2S)-2-гидрокси-4-(метиламино)бицикло[2,2,2]октан-1-ил]ацетамид, соляная кислота
К продукту Примера 345C (150 мг, 0,336 ммоль) в метаноле (3 мл) и 4 М HCl в диоксане (0,252 мл, 1,007 ммоль) в 20 мл реактор Barnstead Hastelloy C добавляли 20% Pd(OH)2/углерод (65 мг, 0,047 ммоль, 51% в воде). Реактор продували аргоном. Смесь перемешивали при 1600 об/мин при 50 psi водорода при 25 °С. Реактор отводили через 1,6 часа. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,125 г, 95%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР+) m/z 357,2 (M+H)+.
Пример 345E: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{(3S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}-N-метилацетамид (Соединение 444)
Смесь продукта Примера 345D (30,0 мг, 0,076 ммоль), 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусной кислоты (18,73 мг, 0,092 ммоль), 1-[бис (диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфата (HATU, 34,8 мг, 0,092 ммоль) и триэтиламина (0,032 мл, 0,229 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) перемешивали в течение 1,5 часов. Реакцию гасят насыщенным раствором соли и смесь экстрагируют этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (см. протокол в Примере 112D) с получением указанного в заголовке соединения (18,7 мг, 45%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,46 (dt, J=16,0, 8,9 Гц, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,05 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=11,6, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,76 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,08 (d, J=4.3 Гц, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,02 (dt, J=8,7, 3,9 Гц, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,41 (ddd, J=12,4, 9,5, 2,5 Гц, 1H), 2,13-1,72 (m, 9H); МС (ИЭР+) m/z 543,0 (M+H)+.
Пример 346: (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил ацетат (Соединение 445)
К суспензии примера 198K (7,80 г, 14,7 ммоль), N,N-диметилпиридин-4-амина (1,88 г, 15,4 ммоль) и триэтиламина (2,70 мл, 19,4 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл) при 0 °С добавляли ацетилхлорид (1,35 мл, 19,0 ммоль). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 30 минут. Материал концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом. Смесь последовательно промывали 1н. HCl (40 мл), водой (25 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (25 мл) и рассолом (25 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и адсорбируют на диоксиде кремния. Очистка колоночной хроматографией (SiO2, 25-30% этилацетат/дихлорметан) дает 7,78 г рацемического соединения, указанного в заголовке, 1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-илацетат. Затем этот материал очищали с помощью хиральной SFC (сверхкритическая жидкостная хроматография) с использованием колонки Chiralpak® AD-H, элюируя 40% CH3OH в CO2, получая указанное в заголовке соединение (первый энантиомер элюировали из колонки (2,97 г, 5,2 ммоль, 35% выход) 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,60 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (td, J=8,9, 2,0 Гц, 2H), 7,00 (ddd, J=16,6, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,79 (dddd, J=8,6, 7,1, 2,8, 1,2 Гц, 2H), 5,28 (dd, J=9,6, 2,4 Гц, 1H), 4,49-4.39 (m, 4H), 2.39 (ddd, J=14,0, 9,4, 2,9 Гц, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,05-1,99 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,93 (dd, J=9,1, 6,9 Гц, 2H), 1,90-1,75 (m, 5H); МС (ИЭР+) m/z 571 (M+H)+.
Пример 347: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[3-(2-фенилацетамидо)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 446)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 81, с заменой фенилуксусной кислоты на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и продукт Примера 27D на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамат гидрохлорид дают указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,68 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7.32-7,26 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,06 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2,21 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 403 (M+H)+.
Пример 348: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-{3-[2-(пиридин-2-ил)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 447)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 81, с заменой гидрохлорида 2-пиридилуксусной кислоты на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и продукт Примера 6С на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид дают указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,70 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,46 (ddd, J=4,8, 1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,72 (td, J=7,7, 1,9 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.30 (dt, J=7,8, 1,1 Гц, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 6,98 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,22 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 420 (M+H)+.
Пример 349: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[2-(пиридин-2-ил)ацетамидо]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}ацетамид (Соединение 448)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 81, с заменой гидрохлорида 2-пиридилуксусной кислоты на 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту и продукт Примера 27D на бензил (4-аминобицикло[2,1,1]гексан-1-ил)карбамата гидрохлорид дают указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,70 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,46 (ddd, J=4,9, 1,9, 1,0 Гц, 1H), 7,72 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=9,8, 8,1 Гц, 1H), 7.30 (dt, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,24 (ddd, J=7,6, 4,8, 1.3 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=9,0, 2,8, 1.3 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,22 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 404 (M+H)+.
Пример 350: (2R)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил ацетат (Соединение 449)
Второй элюирующий энантиомер из хирального разделения, описанный в Примере 346, имел указанное в заголовке соединение (3,23 г, 5,7 ммоль, выход 38%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,60 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (td, J=8,9, 2,0 Гц, 2H), 7,00 (ddd, J=16,6, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,79 (dddd, J=8,6, 7,1, 2,8, 1,2 Гц, 2H), 5,28 (dd, J=9,6, 2,4 Гц, 1H), 4,49-4.39 (m, 4H), 2.39 (ddd, J=14,0, 9,4, 2,9 Гц, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,05-1,99 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,93 (dd, J=9,1, 6,9 Гц, 2H), 1,90-1,75 (m, 5H); МС (ИЭР+) m/z 571 (M+H)+.
Пример 351: (2R)-1-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-4-{[2-(4-хлор-3-фторфенокси)этил]амино}бицикло[2,2,2]октан-2-ил ацетат (Соединение 450)
Суспензию Примера 350 (0,114 г, 0,2 ммоль), бромида индия (III) (0,106 г, 0,300 ммоль) и триэтилсилана (0,319 мл, 2000 ммоль) в дихлорметане (1 мл) перемешивали в атмосфере азота при 60 °С в течение 1 часа. Реакцию гасили водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (10-95% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде при 25 мл/минуту на колонке Phenomenex® C18 5 мкм (250 мм × 21,2 мм)) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (15 мг, выход 13%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн8,85 (d, J=11,2 Гц, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (dt, J=20,1, 8,9 Гц, 2H), 7,11 (dd, J=11.3, 2,9 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,88 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5.34 (dd, J=9,4, 2,1 Гц, 1H), 4,46 (d, J=2,0 Гц, 2H), 4,21 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3.31 (s, 2H), 2,48-2.37 (m, 1H), 2,29 (t, J=10,0 Гц, 1H), 2,00 (s, 5H), 1,92-1,84 (m, 3H), 1,81 (q, J=11,6 Гц, 1H), 1,72 (dt, J=13,8, 2,4 Гц, 1H); МС (APCI+) m/z 558,2 (M+H)+.
Пример 352: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-[3-({[(3-фторфенил)метил]карбамоил}амино)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]ацетамид (Соединение 451)
Условия реакции и очистки, описанные в Примере 332, с заменой 3-фторбензилизоцианата на 4-хлорфенилизоцианат, и продукт Примера 6С на продукт Примера 27D дают указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,66 (s, 1H), 7,54 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7,26 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,09-7,01 (m, 3H), 6,98 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6.30 (t, J=6,1 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,19 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,18 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 452 (M+H)+.
Пример 353: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{(3S)-4-[2-(3,4-дихлорфенокси)ацетамидо]-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 452)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 338С, заменяя Пример 276А на Примера 338В и 2-(3,4-дихлорфенокси)уксусную кислоту на 2-(4-хлорфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,57-7,43 (m, 3H), 7,29-7,18 (m, 2H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,08 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,46 (d, J=17,4 Гц, 4H), 4,04 (dt, J=8,9, 4,0 Гц, 1H), 2,27 (ddd, J=12,4, 9,4, 2.3 Гц, 1H), 2,07 (ddd, J=12,2, 10,5, 4,6 Гц, 1H), 1,98-1,89 (m, 3H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 4H); МС (ИЭР+) m/z 542,9 (M-H)-.
Пример 354: N-{(2S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}-2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропанамид (Соединение 453)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных в Примере 338С, с заменой Примера 276А на Пример 338В, и 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропановую кислоту на 2-(4-хлорфенокси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,52-7,43 (m, 2H), 7.38-7,29 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,96-6,87 (m, 2H), 6,80 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,83 (ddd, J=9,6, 3,7, 1,6 Гц, 1H), 2,49-2.37 (m, 1H), 2,28 (ddd, J=12,6, 9,5, 2,7 Гц, 1H), 2,07-1,94 (m, 1H), 1,91 (dd, J=15,1, 10,6 Гц, 1H), 1,79 (tdd, J=13.3, 8.3, 3,0 Гц, 5H), 1,66-1,49 (m, 1H), 1.38 (d, J=5,9 Гц, 6H); МС (ИЭР+) m/z 539,1 (M-H)-.
Пример 355: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{(3S)-4-[2-(4-хлорфенокси)ацетамидо]-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил}ацетамид (Соединение 454)
Указанное в заголовке соединение получают с использованием методик, описанных в Примере 338С, с заменой Примера 276А на Пример 338В. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,53-7,43 (m, 2H), 7.38-7,29 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,81 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,11 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,43 (d, J=5,6 Гц, 4H), 4,11-3,96 (m, 1H), 2,27 (ddd, J=12,6, 9,5, 2,4 Гц, 1H), 2,17-2,03 (m, 1H), 1,99-1,82 (m, 3H), 1,86-1,72 (m, 5H); МС (ИЭР+) m/z 511,1 (M+H)+.
Соединения в следующей таблице были получены с использованием описанных выше методик.
(Номер соединения)
Пример 452: Активность иллюстративных соединений в in vitro модели болезни исчезающего белого вещества головного мозга (VWMD)
С целью изучения иллюстративных соединений согласно изобретению в клеточном контексте сначала сконструировали стабильную клеточную линию VWMD. Репортер ATF4 приготовили путем слияния человеческой полноразмерной ATF4 5'-UTR (NCBI Accession No. BC022088,2) в присутствии кодирующей последовательности люциферазы светлячков (FLuc), не содержащей инициатора метионина, как описано у Sidrauski et al (eLife 2013). Конструкт использовали для получения рекомбинантных ретровирусов, используя стандартные методы, а полученный вирусный супернатант использовали для трансдукции клеток HEK293T, которые затем отбирали с помощью пиромицина для получения стабильной клеточной линии.
Клетки HEK293T, несущие люциферазный направитель ATF4, поместили в 384-луночный планшет с покрытыми полилизином лунками (Greiner Bio-он), по 30000 клеток на лунку. На следующий день клетки обработали 1 мкг/мл туникамицина и 200 нМ соединения Формулы (I) в течении 7 часов. Люминесценцию измерили, используя One Glo (Promega) в соответствии с указаниями производителя. Клетки выдерживали в DMEM с L-глутамином, дополненной 10% термоинактивированной FBS (Gibco) и антибиотик-антигрибковым раствором (Gibco).
В Таблице 2 ниже подытожены данные EC50, полученные с использованием анализа ATF4-Luc для иллюстративных соединений согласно изобретению. В этой таблице «A» репрезентирует EC50 меньше чем 10 нМ; «B»- EC50 между 10 нМ и 50 нМ; «C»- EC50 между 50 нМ и 250 нМ; «D»- EC50 между 250 нМ и 500 мкМ; «E»- EC50 между 500 нМ и 2 мкМ; «F»- EC50 больше чем 2 мкМ; и «G» указывает на то, что данные отсутствуют.
Таблица 2: EC50 значения иллюстративных соединений согласно изобретению в анализе ATF4-Luc.
Мутации VWMD ввели в геном стабильных клеточных линий HEK293T ATF4-Fluc, используя нуклеазный вектор Gene Art CRISPR с набором OFP Reporter (ThermoFisher; смотри Таблицу 3 ниже). Направляющие РНК разработали, используя CRISPR Design Tool (http://crispr.mit.edu), и лигировали в нуклеазный вектор CRISPR OFP. Для получения гемологичной репарации (HDR), инкорпорирующей точечные мутации VWMD в геном, 150 п.о. одноцепочечной ДНК ультрамерного олигонуклеотида синтезировали с помощью технологий интегрированной ДНК, содержащей представляющие интерес специфические мутации. В дополнение к мутациям VWMD, HDR матрицы одноцепочечных ДНК содержали молчащую мутацию в сайте PAM последовательности РНК-проводника CRISPR (во избежание дальнейшего разрезания Cas9) и 75 п.о. гомологию по обе стороны от мутации.
Клетки HEK293T ATF4-Fluc инфицировали 500 мкг нуклеазного вектора CRISPR OFP и 1 мкл 10 мкМ HDR матрицы одноцепочечной ДНК, используя липофектамин 3000 (ThermoFisher) или набор SF Cell Line 4D-nucleofector X (Lonza) в соответствии с инструкциями производителя. Через 2-3 дня после восстановления отдельные клетки сортировали по поводу положительной экспрессии OFP на FACS Aria II (BD Biosciences) в лунках 96-луночного планшета и оставляли восстанавливаться на протяжении 1-2 недель.
Полученные клоны изучали в отношении редактирования CRISPR и HDR путем сбора геномной ДНК с помощью набора PureLink Genomic DNA (ThermoFisher), амплификации ~500 п.о. локуса возле сайта редактирования, и секвенирования ампликона. Клоны, которые демонстрировали нечеткий хроматографический сигнал возле ожидаемого сайта редактирования CRISPR, дополнительно изучали путем TA-клонирования (Invitrogen) и секвенирования ампликона с получением последовательности каждой аллели в клоне. Типичные клоны получили при гемизиготной точечной мутации VWMD с одной или двумя аллелями, экспрессирующими желательную мутацию, и нокаутировании оставшихся аллелей (редактированных для продуцирования преждевременного стоп-кодона).
В Таблице 3 ниже подытожены данные EC50, полученные с использованием анализа ATF4-Luc для мутанта VWMD eIF2B с иллюстративными соединениями согласно изобретению. В этой таблице «A» репрезентирует EC50 меньше чем 10 нМ; «B»- EC50 между 10 нМ и 50 нМ; «C»- EC50 между 50 нМ и 250 нМ; «D»- EC50 между 250 нМ и 500 мкМ; «E»- EC50 между 500 нМ и 2 мкМ; и «F»- EC50 больше чем 2 мкМ.
Таблица 3: Иллюстративные eIF2B мутанты и соответствующие данные ATF4-Luc EC50.
Эквиваленты и объем
В формуле изобретения артикли, такие как «a», «an» и «the», могут означать один или более чем один, если не указано иное или иным образом очевидно из контекста. Претензии или описания, которые включают «или» между одним или несколькими членами группы, считаются удовлетворенными, если один, более одного или все члены группы присутствуют, используются или имеют отношение к определенному продукту или процессу или если не указано иное или иначе очевидно из контекста. Изобретение включает в себя варианты осуществления изобретения, в которых ровно один член группы присутствует в, применяется в или иным образом относится к данному продукту или способу. Изобретение включает в себя варианты осуществления изобретения, в которых более чем один из группы членов присутствует в, применяется в или иным образом относится к данному продукту или способу.
Кроме того, изобретение охватывает все варианты, комбинации и перестановки, в которых один или несколько ограничений, элементов, положений и описательных терминов из одного или нескольких перечисленных пунктов формулы вводятся в другой пункт. Например, любой пункт, зависящий от другого пункта, может быть изменен для включения одного или нескольких ограничений, обнаруженных в любом другом пункте, который зависит от того же базового пункта. Когда элементы представлены в виде списков, например, в формате группы Маркуша, каждая подгруппа элементов также раскрывается, и любой элемент (элементы) можно удалить из группы. Следует понимать, что в общем случае, когда изобретение или объекты изобретения обозначаются как содержащие конкретные элементы и/или признаки, некоторые варианты осуществления изобретения или объекты изобретения состоят или состоят в основном из таких элементов и/или признаков. Для простоты данные варианты осуществления изобретения не были конкретно изложены in haec verba в данном документе. Также отмечается, что термины «включающий» и «содержащий» предназначены для того, чтобы быть открытыми и допускать включение дополнительных элементов или шагов. Когда указаны диапазоны, включаются конечные точки. Кроме того, если не указано иное или это иным образом не очевидно из контекста и понимания специалиста в данной области техники, значения, которые выражаются как диапазоны, могут принимать любое конкретное значение или поддиапазон в указанных диапазонах в разных вариантах осуществления изобретения, до десятой части единицы нижнего предела диапазона, если из контекста явно следует иное.
Эта заявка относится к различным выданным патентам, опубликованным патентным заявкам, журнальным статьям и другим публикациям, все из которых включены сюда путем ссылки. Если есть конфликт между любыми включенными ссылками и настоящим описанием, описание должно быть главным. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который относится к уровню техники, может быть явно исключен из любого одного или более пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления считаются известными специалисту в данной области техники, они могут быть исключены, даже если исключение явно здесь не указано. Любой конкретный вариант осуществления изобретения может быть исключен из любой заявки по любого пункта, независимо от того, связано ли это с существованием предшествующего уровня техники.
Специалисты в данной области техники узнают или смогут установить, используя не более чем обычные эксперименты, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных здесь. Объем настоящих вариантов осуществления, описанных здесь, не ограничивается приведенным выше описанием, а скорее соответствует изложенным в прилагаемой формуле изобретения. Специалисты в данной области техники поймут, что различные изменения и модификации этого описания могут быть сделаны без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения, как определено в следующей формуле изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОЛЕКАРСТВЕННЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ИНТЕГРИРОВАННОГО ПУТИ СТРЕССА | 2019 |
|
RU2824500C2 |
| ИНГИБИТОРЫ АКТИВНОСТИ ПРОТЕИНТИРОЗИНКИНАЗЫ | 2009 |
|
RU2533827C2 |
| ДИГИДРОНАФТИРИДИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОДХОДЯЩИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2012 |
|
RU2664055C2 |
| АНТАГОНИСТЫ TLR7/8 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2758686C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА ДИАЦИЛГЛИЦЕРИН О-АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ ТИПА 1 | 2008 |
|
RU2497816C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ | 2001 |
|
RU2265011C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ЯНУС-КИНАЗЫ 1, ИХ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2824349C2 |
| ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ГРИППА, СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ | 2016 |
|
RU2737190C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ N2-(2-ФЕНИЛ)-ПИРИДО[3,4-d]ПИРИМИДИН-2,8-ДИАМИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ MPS1 ИНГИБИТОРА | 2015 |
|
RU2693460C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ КАЛЬПАИНА И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2773288C2 |
Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему свойствами модулятора интегрированного ответа на стресс (ISR), которое может быть использовано для лечения связанных с ISR заболеваний, расстройств и состояний. 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 452 пр.
1. Соединение, где соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой
3. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль
| US 20160096800 A1, 07.04.2016 | |||
| US 20070185079 A1, 09.08.2007 | |||
| US 20100144852 A1, 10.06.2010 | |||
| US 20150057289 A1, 26.02.2015 | |||
| Приспособление для проведения параллельных линий на одинаковых расстояниях | 1930 |
|
SU19487A1 |
