Способ интраоперационной фотодинамической терапии в комбинированном лечении первичного местно-распространенного рака языка Российский патент 2023 года по МПК A61B18/20 A61N5/67 A61K6/00 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано в комбинированном лечении первичного местно-распространенного рака языка.

В настоящее время, согласно клиническим рекомендациям RUSSCO, NCCN, стандартным подходом к лечению рака слизистой оболочки полости рта является хирургический, но, несмотря на совершенствование методов хирургии, частота местных рецидивов после операции высока (см. И.А. Задеренко, С.Б. Алиева, А.Ю. Дробышев, Р.И. Азизян/ Рецидивы рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: клиника, диагностика, лечения. Клиницист. 2013. №1, с. 48-55; Chow L.Q.M. Head and Neck Cancer. N Engl J Med. 2020; 382(1): 60-72. doi: 10.1056/NEJMra1715715). В связи с этим, востребованным является поиск методов воздействия, позволяющих повысить эффективность хирургического вмешательства при раке данной локализации.

Существует ряд работ, в которых доказана целесообразность применения фотодинамической терапии (ФДТ) у больных раком полости рта (см. Agostinis P, Berg K, Cengel KA, Foster TH, Girotti AW, Gollnick SO, Hahn SM, Hamblin MR, Juzeniene A, Kessel D, Korbelik M, Moan J, Mroz P, Nowis D, Piette J, Wilson BC, Golab J. Photodynamic therapy of cancer: an update. CA Cancer J Clin. 2011; 61(4):250-81. doi: 10.3322/caac.20114; Yanovsky, R. L., Bartenstein, D. W., Rogers, G. S., Isakoff, S. J., & Chen, S. T. Photodynamic therapy for solid tumors: A review of the literature. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed, 2019. 35(5), 295–303. doi: 10.1111/phpp. 12489). К преимуществам ФДТ для онкологической практики относится селективность воздействия (ФС избирательно накапливается преимущественно в опухолевой ткани), стимуляция неспецифического иммунного ответа, возможность многократного применения метода без отрицательного влияния на здоровые органы и ткани, отсутствие резистентности опухоли при многократном воздействии. Однако, метод ФДТ имеет и ряд ограничений, среди которых глубина проникновения лазерного света в ткани в диапазоне 630-800 нм от 3 до 8 мм в зависимости от особенностей ткани. В связи с этим, ФДТ более эффективна при поверхностно-распространенных процессах и широко применяется при лечении предопухолевых заболеваний слизистых оболочек полости рта (лейкоплакий), однако имеет ограничения в лечении опухолей полости рта больших размеров даже при их анатомической доступности (см. Истомин Ю.П., Артемьева Т.П., Церковский Д.А. Фотодинамическая терапия лейкоплакии слизистой оболочки полости рта с фотосенсибилизатором фотолон. Biomedical Photonics. 2016;5(2):13-20. https://doi.org/10.24931/2413-9432-2016-5-2-13-20; Коршунова О.В., Плехова Н.Г. Фотодинамическая терапия в онкологии: настоящее и будущее. Тихоокеанский медицинский журнал. 2020;4:15–9. doi: 10.34215/1609-1175-2020-4-15-19). Исходя из этого, рассматривается возможность использования ФДТ непосредственно после удаления местно-распространенной опухоли языка с целью фотобиологического воздействия на возможные жизнеспособные опухолевые клетки в хирургическом поле, предполагая максимальный контроль циторедукции и, соответственно, профилактику рецидивирования и метастазирования.

В общедоступных источниках не удалось обнаружить способа интраоперационной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлорин Е6 на ложе удаленной опухоли при первичном местно-распространенном раке языка в клинической практике.

Известен способ интраоперационной фотодинамической терапии в комбинированном лечении местно-распространенных сарком мягких (СМТ) (см. патент RU 2737704 C2, опубл. 02.12.2020, Бюл. № 34), при котором введение фотосенсибилизатора хлорин Е6 в водорастворимой лекарственной форме проводят пациенту за 2-3 часа до операции однократно в виде внутривенной капельной инфузии 0,8-1,5 мг/кг. Далее осуществляют хирургическое удаление опухоли, после чего ложе опухоли облучают с помощью волоконно-оптического катетера с микролинзой, используя мощность лазерного излучения на выходе катетера от 1 до 2,5 Вт, плотность мощности лазерного излучения 0,08-0,28 Вт/см², длину волны 662 нм. Доза лазерного излучения у пациента с первичными новообразованиями составляет 80 Дж/см². Данный способ позволяет повысить эффективность лечения СМТ за счет повышения абластичности, уменьшения риска развития опухоли из оставшихся жизнеспособных опухолевых клеток в операционном поле и их дальнейшей диссеминации, что позволяет снизить риск рецидивов.

Однако, в рассмотренном способе эффект интраоперационного фотодинамического воздействия продемонстрирован при другой гистологической форме опухоли, а именно соединительнотканной опухоли, имеющей принципиально другую биологическую природу и поведение.

Известен способ лечения рака полости рта (см. патент RU 2713530 C2, опубл. 05.02.2020, Бюл. № 4), при котором применяли интраоперационную ФДТ на первичную опухоль языка и губы с последующим радикальным удалением опухоли и сторожевого лимфоузла под контролем радиоизотопного отображения меченого путем перитуморального введения радиофармпрепарата 99mTc активностью 40-60 МБк.

Однако, в данном способе интраоперационную фотодинамическую терапию проводят на первичную опухоль языка до ее радикального удаления. Также описанный способ используется при глубине инвазии опухоли не более 7 мм, что ограничивает использование ФДТ при лечении местно-распространенных процессов полости рта.

Известно применение интраоперационного ФДТ в комбинации с хирургическим лечением опухолей головы и шеи (см. Rigual NR, Shafirstein G, Frustino J, Seshadri M, Cooper M, Wilding G, Sullivan MA, Henderson B. Adjuvant intraoperative photodynamic therapy in head and neck cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2013 Jul;139(7):706-11. doi: 10.1001/jamaoto.2013.3387). ФДТ с фотосенсибилизатором пирофеофорбидом (HPPH (2-(1-hexyloxyethyl)-2-devinyl pyropheophorbide-a) проводили интраоперационно после хирургического удаления опухоли у 15 больных с первичными и рецидивными опухолями головы и шеи. Только у 2 пациентов были первичные местно-распространенные опухоли: у 1 пациента – рак слизистой оболочки дна полости рта, у 1 –рак слизистой оболочки щеки. Из всех пациентов опухолями головы и шеи в результате лечения с применением интраоперационной ФДТ через 48 месяцев выжили без прогрессирования заболевания 7 пациентов при общей выживаемости 10 пациентов.

В рассмотренном способе для проведения интраоперационной ФДТ опухолей головы и шеи использовали фотосенсибилизатор пирофеофорбид, являющийся производным гематопорфиринов. Известно, что хлорины в отличие от порфиринов и их производных лучше адсорбируют свет в красной области спектра. Кроме того, для обработки фотодинамической терапией всего хирургического ложа лазерный луч перемещается в радиальном направлении с перекрытием примерно 10–15 %. В связи с этим, при обширных вмешательствах по поводу местно-распространенных опухолевых процессов полости рта значительно увеличивается длительность проведения ФДТ и, следовательно, самого хирургического вмешательства. Более того, малочисленность выборки пациентов с первичными местно-распространенными опухолями полости рта, поскольку целью работы было изучение безопасности метода, не позволяет оценить эффективность примененного метода ФДТ для данной локализации.

Целью изобретения является повышение противоопухолевой эффективности фотодинамической терапии для лечения рака языка за счет проведения ее интраоперационно с воздействием на ложе удаленной опухоли до закрытия раневого дефекта с применением фотосенсибилизатора хлорина Е6 и лампы для фотодинамической терапии.

Технический результат заключается в повышении противоопухолевой эффективности фотодинамической терапии для лечения первичного местно-распространенного рака языка путем проведения ее интраоперационно с воздействием на ложе удаленной опухоли до закрытия раневого дефекта, снижении риска развития локальных рецидивов.

Технический результат достигается тем, что за 3-3,5 часа до предполагаемого времени окончания удаления опухоли, внутривенно капельно вводят фотосенсибилизатор хлорин Е6 в дозе 1,4 мг/кг, после радикального удаления опухоли до закрытия раневого дефекта проводят воздействие на хирургическое ложе лампой для фотодинамической терапии с длиной волны 662 нм, плотностью мощности 45 мВт, со световой энергией в дозе 200-300 Дж/см².

Сущность заявляемого способа заключается в том, что пациенту выполняется шейная лимфаденэктомия 1-3,1-5 уровней, затем выполняется радикальное удаление опухоли языка в пределах видимых неизмененных тканей. За 3-3,5 часа до предполагаемого времени окончания удаления опухоли, внутривенно капельно вводится фотосенсибилизатор хлорин Е6 в дозе 1,4 мг/кг. Проводится фотодинамическая терапия лампой для фотодинамической терапии с заданными параметрами: длиной волны 662 нм, плотностью мощности 45 мВт, со световой энергией в дозе 200-300 Дж/см² на ложе удаленной опухоли до закрытия раневого дефекта, продолжительность воздействия зависит от размера ложа удаленной местно-распространенной опухоли полости рта. Время воздействия фотодинамической терапии рассчитываются по формуле: T = T0 x nw / kp,, где T0 – табличное значение времени облучения, nw – коэффициент, показывающий во сколько раз плотность энергии WS (Дж/см²), которую необходимо набрать поверхности, отличается от табличной WS/0 = 100 Дж/см²: nw = WS/100, kp – коэффициент, показывающий во сколько раз мощность лазера отличается от табличной P0 = 100 мВт: kp = P/100.

Новизной предлагаемого способа является то, что ФДТ проводится больным первичным местно-распространенным раком языка интраоперационно с воздействием на хирургическое ложе до закрытия раневого дефекта с помощью лампы для фотодинамической терапии, позволяющей воздействовать на большую площадь раневой поверхности без перемещения излучателя, а также при применении фотосенсибилизатора хлорина Е6, имеющего высокую степень абсорбции света в красной части спектра.

Способ осуществляют в 3 этапа.

I этап.

За 3-3,5 часа до предполагаемого времени окончания удаления опухоли внутривенно капельно вводят фотосенсибилизатор хлорин Е6, дозу которого подбирают индивидуально для каждого пациента из расчета 1,4 мг фотосенсибилизатора на 1 кг веса больного. Рассчитанную дозу препарата растворяют в 100-250 мл физиологического раствора непосредственно перед введением препарата. Перед введением фотосенсибилизатора с целью профилактики аллергических реакций внутримышечно вводят 1 мл 2% раствора хлоропирамина. Пациент сразу после введения защищает глаза солнцезащитными очками и снимает их через 3 суток после введения фотосенсибилизатора, а также снимает на ночь при отсутствии искусственного освещения.

2 этап.

Выполняют хирургическое лечение в объеме: шейной лимфаденэктомии 1-3,1-5 уровней шеи (выбор уровней зависит от локализации, распространенности и наличия/отсутствия верифицированных метастатических лимфатических узлов), затем выполняют радикальное удаление местно-распространенной опухоли языка в пределах видимых неизмененных тканей.

3 этап.

Кожу вокруг операционного поля, здоровые окружающие ткани, крупные сосуды и нервы экранируют стерильными восьмислойными марлевыми салфетками. Проводят воздействие на ложе опухоли до закрытия раневого дефекта с помощью лампы для фотодинамической терапии с заданными параметрами: длиной волны 662 нм, плотностью мощности 45 мВт, со световой энергией в дозе 200-300 Дж/см², продолжительность воздействия зависит от размера ложа удаленной опухоли. Время воздействия фотодинамической терапии рассчитываются по формуле: T = T0 x nw / kp,, где T0 – табличное значение времени облучения, nw – коэффициент, показывающий во сколько раз плотность энергии WS (Дж/см²), которую необходимо набрать поверхности, отличается от табличной WS/0 = 100 Дж/см²: nw = WS/100, kp – коэффициент, показывающий во сколько раз мощность лазера отличается от табличной P0 = 100 мВт: kp = P/100.

Далее выполняется гемостаз в послеоперационной ране, пластика послеоперационного дефекта.

Приводим клинический пример применения способа.

Пример 1.

Пациент Д., 1953 г.р., с клиническим диагнозом: (С02.8) Рак языка III ст. T3N1M0.

Анамнез заболевания: болеет 1 год, когда заметил опухоль на языке. Самостоятельно не лечился. Обратился к стоматологу по месту жительства, направлен к онкологу. Предоперационное гистологическое исследование: биопсия опухоли боковой поверхности языка - на фоне хронического воспаления обнаружены клетки плоскоклеточного рака.

При поступлении состояние пациента удовлетворительное. Предъявляет жалобы на наличие опухоли на языке, затруднение при глотании. Локальный статус: по боковой поверхности языка слева с переходом на дно полости рта - кратерообразная опухоль 3,0 х 4,0 см, резко болезненная, при контакте кровоточит. В подчелюстной области слева пальпируется узловое образование плотное, ограниченно подвижное размерами 1,0 х 1,5 см.

По данным обследования: СКТ органов головы и шеи с внутривенным контрастированием выявило, что по боковой поверхности языка слева визуализируется инфильтрат, накапливающий контраст размерами 3,8 х 4,5 см, метастатическое поражение лимфатических узлов в подчелюстной области слева. УЗИ языка и лимфатических узлов шеи показало, что на языке слева гипоэхогенное образование 3,5 х 4,1 см, глубиной инвазии 18 мм. УЗИ признаки метастатического поражения подчелюстных лимфоузлов слева, справа лимфоузлы не изменены. Цитологическое исследование лимфоузла шеи слева - метастаз плоскоклеточного рака.

Пациенту проведено лечение 05.10.2020 г: шейная лимфаденэктомия 1-5 уровней слева, гемиглоссэктомия слева с резекцией дна полости рта с интраоперационной ФДТ на ложе опухоли до закрытия раневого дефекта. Фотосенсибилизатор хлорин Е6 в дозе 1,4 мг/кг, внутривенно капельно за 3-3,5 часа до предполагаемого времени окончания удаления опухоли. Фотодинамическую терапию проводили лампой для фотодинамической терапии с заданными параметрами: длиной волны 662 нм, плотностью мощности 45 мВт, со световой энергией в дозе 200-300 Дж/см² на ложе удаленной опухоли языка в течении 20 минут. Зачем осуществляли пластику послеоперационного дефекта. Накладывали превентивную трахеостому.

В дальнейшем пациент получал стандартную химиолучевую терапию, включающую цисплатин 75мг/м² 1 раз в 3 недели на фоне лучевого лечения СОД- 60 Гр.

Через 12 мес. после проведенной интраоперационной ФДТ в составе комбинированного лечения местно-распространенного рака языка данных за локальный рецидив и метастазирование не выявлено.

Клинический пример 2.

Пациент К., 1949 г.р., с клиническим диагнозом: (С04.8) Рак языка IVA ст., T4аN0M0. Анамнез заболевания: болеет в течение полугода, когда появились болезненные ощущения в полости рта. Использовал противовоспалительные препараты – без эффекта. Предоперационное гистологическое исследование: биопсия опухоли языка - обнаружены клетки плоскоклеточного рака.

При поступлении состояние пациента удовлетворительное. Предъявляет жалобы на боли в полости рта, неприятный запах изо рта. Локальный статус: По нижней поверхности языка в передних отделах полости рта с переходом на дно полости рта определяется опухолевый инфильтрат размерами 5,0 х 4,5 см. Язык фиксирован, при контакте кровоточит. Лимфатические узлы на шее не пальпируются.

По данным обследования: СКТ органов головы и шеи с внутривенным контрастированием: опухоль нижней поверхности языка с распространением на дно полости рта размерами 5,0 х 4,5 см, костные структуры без патологических изменений. УЗИ мягких тканей полости рта и лимфатических узлов шеи: в передних отделах полости рта определяется опухоль размерами 5,0 х 4,0 см, глубиной 20 мм, регионарные лимфоузлы не изменены.

Пациенту проведено лечение 14.06.2020 г: двусторонняя шейная лимфаденэктомия 1-3 уровней, резекция языка с тканями дна полости рта, краевая резекция нижней челюсти с интраоперационной ФДТ на ложе удаленной опухоли до закрытия раневого дефекта. Фотосенсибилизатор хлорин Е6 в дозе 1,4 мг/кг вводили внутривенно капельно за 3-3,5 часа до предполагаемого времени окончания удаления опухоли. Фотодинамическая терапия проводили лампой для фотодинамической терапии с заданными параметрами: длиной волны 662 нм, плотностью мощности 45 мВт, со световой энергией в дозе 200-300 Дж/см² на ложе удаленной опухоли слизистой оболочки дна полости рта до закрытия раневого дефекта в течении 20 минут. Зачем осуществляли пластику послеоперационного дефекта.

В дальнейшем пациент получал стандартную химиолучевую терапию, включающую цисплатин 75мг/м² 1 раз в 3 недели на фоне лучевого лечения СОД- 60 Гр.

Через 12 мес. после проведенной интраоперационной ФДТ в составе комбинированного лечения местно-распространенного рака языка данных за прогрессирование опухоли не выявлено.

Приведенные выше результаты свидетельствуют о достижении технического результата в заявленном способе фотодинамической терапии первичного местно-распространенного рака языка.

По предложенному способу проведено лечение 12 больных местно-распространенным раком языка (5 женщин, 7 мужчин), средний возраст составил 63±14 лет. Всем больным проведено комплексное лабораторно-клиническое обследование. Через 12 месяцев после примененного лечения у 9 из 12 больных данных за локальный рецидив и метастазирование не выявлено.

Полученные клинические данные свидетельствуют о том, что предложенный способ позволяет повысить эффективность фотодинамической терапии первичного местно-распространенного рака языка за счет проведения фотодинамического воздействия в интраоперационном периоде с помощью фотосенсибилизатора хлорина Е6 и лампы для фотодинамической терапии с большой площадью излучения с возможностью воздействия на хирургическое ложе до закрытия раневого дефекта без перемещения излучателя, что позволяет достичь максимальной циторедукции и профилактировать развитие локальных рецидивов и метастазирование и, следовательно, повышает качество жизни пациентов и их выживаемость.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения первичного местно-распространенного рака языка. Для этого за 3-3,5 ч до предполагаемого времени окончания удаления опухоли внутривенно капельно вводят фотосенсибилизатор хлорин Е6 в дозе 1,4 мг/кг. После радикального удаления опухоли на ложе удаленной опухоли до закрытия раневого дефекта проводят фотодинамическую терапию. Воздействие осуществляют длиной волны 662 нм, плотностью мощности - 45 мВт, световой энергией в дозе 200-300 Дж/см². Изобретение обеспечивает повышение противоопухолевой эффективности фотодинамической терапии для лечения первичного местно-распространенного рака языка путем снижения риска развития локальных рецидивов и метастазирования и, следовательно, повышение качества жизни пациентов и их выживаемость. 2 пр.

Способ интраоперационной фотодинамической терапии первичного местно-распространенного рака языка, включающий введение фотосенсибилизатора и лазерное излучение, отличающийся тем, что за 3-3,5 ч до предполагаемого времени окончания удаления опухоли внутривенно капельно вводят фотосенсибилизатор хлорин Е6 в дозе 1,4 мг/кг, после радикального удаления опухоли до закрытия раневого дефекта проводят воздействие на хирургическое ложе лампой для фотодинамической терапии с длиной волны 662 нм, плотностью мощности 45 мВт, со световой энергией в дозе 200-300 Дж/см², а затем проводят химиолучевое лечение.