СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛОКАЛИЗОВАННОГО T-TNMРАКА ГОРТАНИ Российский патент 2021 года по МПК A61B18/20 A61K31/409 A61K33/14 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к способам комбинированного лечения локализованного (T₁-T₂N₀M₀) рака гортани путем хирургического удаления опухоли гортани на первом этапе и интраоперационного сеанса фотодинамической терапии на ложе удаленной опухоли.

Применение фотодинамической терапии при лечении опухолей дыхательных путей возможно как для проксимальных, так и для дистальных отделов дыхательной системы.

Известен способ лечения рака лёгкого (RU 2682293 C2), в ходе которого, первым этапом, осуществляют эндоскопическую фотодинамическую терапию (ФДТ). Сначала внутривенно капельно вводят фотосенсибилизатор «Фотолон» в дозе от 1,1 до 1,4 мг/кг массы тела больного. Через 3 часа после этого проводят сеанс лазерного облучения внутрибронхиального/внутритрахеального компонента опухоли. Далее больному проводят химиотерапию и лучевую терапию. Описанный способ обеспечивает улучшение непосредственных и отдалённых результатов лечения и локального контроля неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого с обтурационными вентиляционными нарушениями за счёт уменьшения опухолевой массы.

Однако, это метод паллиативного лечения, а предлагаемый метод является радикальным лечением.

Известен способ лечения доброкачественных новообразований гортани (RU 2497471 C1), который заключается в хирургическом лечении с применением фотодинамической терапии, включающей введение в организм больного фотосенсибилизатора с последующим лазерным облучением зоны новообразования. В нижнем отделе гортани между голосовыми складками устанавливают съемный отражатель, обращенный отражающей поверхностью в сторону нижней поверхности голосовых складок. С помощью отражателя одновременно осуществляют дополнительное облучение нижнего отдела гортани, включая нижнюю поверхность голосовых складок. Использование данного изобретения позволяет повысить эффективность лечения за счет возможности облучения нижнего отдела гортани и нижней поверхности голосовых складок.

Однако это метод применяется при доброкачественных поверхностных образованиях слизистой оболочки гортани и не затрагивает более глубокие структуры (подслизистый, мышечный слои хрящ).

Наиболее близким (прототипом) предлагаемого изобретения является способ применения фотодинамической терапии при лечении папилломатоза гортани (RU 2445027 C1). Лечение проводится в 2 этапа. На первом этапе эндоскопически удаляют папилломы гортани под общим наркозом с применением CO₂-лазера. После исчезновения послеоперационного отека вторым этапом проводят сеанс фотодинамической терапии с применением гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты. За 1,5-2 часа до сеанса 3,0 грамма препарата Аласенс разводят в 200 мл дистиллированной воды и дают выпить из расчета 30-50 мг/кг массы тела. Затем посредством волоконно-оптического проводника с цилиндрическим рассеивателем посредством гелий-неонового лазера длиной волны 632,8 нм облучают целевую зону лазером мощностью 250-300 мВ/см². Суммарная доза энергии 150-180 Дж/см². 

Недостатком способа является невозможность его применения при лечении злокачественных опухолей гортани.

Техническим результатом является интраоперационное использование ФДТ с ФС хлоринового ряда на ложе удаленной злокачественной опухоли гортани без увеличения числа интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений, с улучшением отдаленных результатов лечения за счет повышения абластичности.

Заявленный технический результат решается тем, что также как и в известном способе проводят сеанс фотодинамической терапии и облучают целевую зону лазером.

Особенностью заявляемого способа является то, что за 3 часа перед операцией производят внутривенное капельное введение фотосенсибилизатора хлоринового ряда Фотолон в однократной дозе 1 мг/кг массы тела с предварительным разведением в 0,9% стерильном изотоническом растворе хлорида натрия 100 мл, далее проводят хирургический этап закрытой эндоларингеальной резекции гортани, либо открытой резекции гортани, после чего на ложе удаленного новообразования, интраоперационно, проводят фотодинамическую терапию.

Сущность предлагаемого решения заключается в том, что в отличие от прототипа, проводят одномоментное двухэтапное лечение локализованных злокачественных опухолей гортани.

Изобретение поясняется подробным описанием, клиническим примером и иллюстрациями, на которых изображено:

Фиг.1 – фотоиллюстрация пациента И., до проведения операции: локализованный рак гортани распространенностью T2; ОПГС - опухоль правой голосовой складки.

Фиг.2 – фотоиллюстрация пациента К., ларингофиссура: ложе удаленной опухоли; ЩХ - пластины щитовидного хряща разделенные по средней линии; П- перстневидный хрящ.

Фиг.3 – фотоиллюстрация пациента И.: фотодинамическая терапия ложе удаленной опухоли через ларингофиссуру (ЛФ); С- световод.

Фиг.4 – фотоиллюстрация пациента И.: ложе удаленной опухоли (ЛУО) при эндоларингеальном удалении.

Фиг.5 – фотоиллюстрация пациента И.: фотодинамическая терапия на область ложа удаленной опухоли (ЛУО) эндоларингеально; С – световод.

Фиг. 6 – фотоиллюстрация пациента И.: реакция слизистой оболочки на сеанс фотодинамической терапии; ЛУО - ложе удаленной опухоли.

Способ осуществляют следующим образом.

Показанием к проведению комбинированного лечения с применением хирургического этапа и интраоперационной фотодинамической терапии является наличие морфологически подтвержденной резектабельной первичной или рецидивной опухоли гортани индексируемая как сT1-Т2 или rT1-Т2 (классификация злокачественных опухолей по системе TNM 8 издание) (Фиг.1).

Лечение начинают с введения фотосенсибилизатора хлоринового ряда Фотолон. Препарат вводят в условиях полузатенённого помещения в/в капельно (30-минутная инфузия) в однократной дозе 1 мг/кг массы тела с предварительным разведением в 0,9% стерильном изотоническом растворе хлорида натрия 100 мл., за 3 часа до планируемого лазерного облучения ложа удаленной опухоли. Введение фотосенсибилизатора осуществляют под наблюдением врача с последующим клиническим контролем состояния больного. Допускается нахождение пациента в помещении с искусственными источниками света.

Далее пациенту проводят хирургическое лечение.

Хирургический этап:

- закрытая эндоларингеальная резекция гортани (Фиг.4);

- резекция гортани одноэтапным наружным доступом, посредством тиреотомии и наложения ларингофиссуры (Фиг.2).

Проведение фотодинамической терапии.

Фотодинамическую терапию проводят интраоперационно, на ложе удаленной опухоли через ларингофиссуру (Фиг.3) либо эндоларингеально (Фиг.5), в зависимости от выбранного первого (хирургического) этапа.

В качестве источника лазерного света используют лазерные терапевтические установки, генерирующие излучение с длиной волны, соответствующей спектру поглощения фотосенсибилизатора хлоринового ряда - 662 нм, выходная мощность излучения – 1 Вт.

Доставку лазерного света осуществляют с помощью гибких моноволоконных кварцевых световодов с микролинзой, фокусирующей равномерное излучение. Облучение проводят из одной или нескольких позиций в зависимости от конфигурации и размера ложа удаленной опухоли. Для данной локализации оптимальным выбором является использование микролинзы в связи с тем, что в отличие от других световодов, обладающих торцевым излучением, в частности световоды с торцевым сколом и др., только микролинза дает возможность формировать поле лазерного облучения с равномерной дозой света во всех его участках. За счет этого обеспечивается выполнение лечения со строго заданной дозой лазерного облучения.

Фотодинамическое воздействие на область ложа опухоли проводят дистанционно с одного или нескольких полей, в зависимости от распространенности опухолевого процесса, в условиях хорошего гемостаза после моделирования необходимой площади и конфигурации полей облучения, а также экранирования окружающих тканей светонепроницаемым стерильным материалом, плотность энергии облучения составляет 100 Дж/см², плотность мощности при проведении фотодинамической терапии составляет 0,2 Вт/см².

Время светового воздействия определяют по формуле:

T = Е/P,

где T – время светового воздействия (с);

Е – требуемая плотность энергии (Дж/см²);

Ps – плотность мощности (Вт/см²).

Плотность мощности (Ps, Вт/см²) рассчитывают путем деления величины мощности на выходе световода (Рв, Вт) на площадь облучения (S, см²): Ps=Рв/S.

По завершении сеанса оценивают реакцию тканей на проведенное воздействие (Фиг.6).

Световые источники, имеющие максимум излучения на длине волны 662 нм, должны быть нормированы по величине выходной мощности и гомогенному распределению плотности мощности по облучаемой поверхности.

Средняя плотность мощности при проведении фотодинамической терапии 0,2 Вт/см², плотность энергии одного сеанса облучения – 100 Дж/см², количество полей облучения от 1 до 3 в зависимости от анатомических особенностей.

Контроль проведения фотодинамической терапии.

Выходная мощность источника контролируется по встроенному дозиметру или внешним измерителем однократно, до, в процессе и после каждого сеанса облучения.

Контроль распределения плотности мощности по облучаемой поверхности производят после каждой настройки лазера или световода.

С целью защиты здоровой слизистой при облучении используют специальные защитные экраны из стерильного материала (марлевые салфетки). По завершении сеанса оценивают реакцию тканей на проведенное воздействие (Фиг.6).

Предложенным способом пролечено 33 пациента.

Клинические примеры.

Клинический пример 1.

Пациент И., 1943 года рождения поступил в клинику 14.04.2020 с диагнозом C32.0 Рак собственно голосового аппарата, cT2N0M0, стадия I, II кл. группа.

Общий осмотр: Телосложение нормостеническое, кожные покровы обычной окраски, слизистые оболочки влажные, состояние подкожно-жировой клетчатки удовлетворительное. Статус Карновского 90%, Шкала ECOG-ВОЗ 1балл. Психическое состояние: сознание ясное. Неврологический статус: без патологии.

Местный статус: бугристая опухоль поражает правую голосовую складку с распространением на переднюю комиссуру. Подвижность элементов гортани в полном объеме (Фиг.1). Зоны регионарного метастазирования свободны.

Спиральная компьютерная томография шеи от 07.04.2020: на серии томограмм шеи в толще правой голосовой складки, деформируя край складки, определяется участок повышенного накопления контрастного вещества, без четких границ, максимальными поперечными размерами 7х5 мм. Других дополнительных образований, участков повышенного накопления контрастного вещества в мягких тканях, на уровне гортани, не выявлено. Увеличенных лимфатических узлов на шее, в надключичных и в подключичных областях не определяется.

Гистологическое исследование опухоли гортани от 02.04.2020: фрагменты опухоли - плоскоклеточного ороговевающего рака.

15.04.2020 в 10.00 пациенту внутривенно введен фотосенсибилизатор «Фотолон» из расчета 1 мг/кг.

Далее, через три часа пациент доставлен в операционную. После общей анестезии установлена прямая подвесная ларингоскопия, операционный эндоскоп 0гр: опухоль поражает правую голосовую складку в передних отделах с переходом на переднюю комиссуру. Под контролем операционного эндоскопа 0гр, с помощью микроножниц, элеватора, прямых и боковых щипцов произведена резекция опухоли в пределах здоровых тканей отступя не менее 2 мм от её края (Фиг.4). Гемостаз. Через установленную подвесную ларингоскопию под контролем операционного эндоскопа 0гр подведен световод к ложу удаленной опухоли и проведен сеанс интраоперационной фотодинамической терапии со следующими параметрами: лазерный аппарат «Латус 2», Р=0,6 Вт, d – 1,8 см, Рs=0,20 Вт/см², Е=100 Дж/см², время - 12 мин, количество полей – 1 (Фиг.5). После проведенного сеанса фотодинамической терапии наблюдались характерные изменения цвета слизистой оболочки (Фиг.6). Послеоперационный период протекал без осложнений. Пациент выписан на 3 сутки после операции. При осмотре через два месяца состояние удовлетворительное, признаков рецидива опухоли и наличия регионарных и отдаленных метастазов нет.

Клинический пример 2.

Больной К., 42 года. Обратился в МРНЦ им Цыба, филиал НМИЦ Радиологии с жалобами на стойкую осиплость в течение 2 месяцев. При осмотре: бугристая опухоль поражает левую голосовую складку с переходом на переднюю комиссуру, подвижность гортани сохранена. Произведена биопсия из опухоли гортани - фрагменты слизистой оболочки с покровом из многослойного плоского эпителия и ростом плоскоклеточного ороговевающего рака. Мультидисциплинарный консилиум принял решение провести хирургическое лечение в объеме резекции гортани наружным доступом с интраоперационной (одновременной) фотодинамической терапией. Госпитализирован в клинику МРНЦ.

Диагноз при поступлении: C32.0 Рак собственно голосового аппарата. cT1bN0M0 Стадия I., II кл. группа.

09.10.2020 за 3 часа до проведения сеанса интраоперационной фотодинамической терапии введен фотосенсибилизатор Фотолон в дозе 1 мг/кг в/в капельно.

09.10.2020 выполнено хирургическое вмешательство: нижняя трахеостомия. Резекция гортани. Интраоперационная ФДТ.

Протокол операции: Под местной анестезией Sol. Novocaini 0,5% — 30 ml наложена нижняя трахеостома. Произведена интубация трахеи. Наркоз.

Вертикальный разрез кожи передней поверхности шеи по средней линии длиной 6 см, в проекции щитовидного хряща. Послойно рассечены ткани, обнажены пластины щитовидного хряща. Гемостаз. Поднадхрящнично, под контролем 0 градусов эндоскопа, отсепарована слизистая оболочка внутреннего кольца гортани в области опухоли. Фрезой разделены пластины щитовидного хряща и разведены в стороны. Под контролем эндоскопа 0гр вскрыт просвет гортани: опухоль удалена в пределах здоровых тканей. Таким образом, была выполнена резекция гортани одноэтапным наружным доступом посредством тиреотомии и наложения ларингофиссуры (Фиг.2).

Проведен сеанс интраоперационной ФДТ на ложе удаленной опухоли: использовалось 2 поля круглой формы диаметром 1,5 см через оптический световод. Выходная мощность Р=2 Вт, световая доза составила Е=100Дж/см².

После проведения сеанса ФДТ ушит дефект слизистой оболочки гортани местными тканями. В полость гортани введена турунда с ксероформом, антибиотиком и цитостатиком. Дистальный фрагмент турунды выведен в трахеостому. Пластины щитовидного хряща сведены и фиксированы двумя швами. Контроль гемостаза. Рана послойно ушита. Швы на кожу. Асептическая повязка. Послеоперационный период протекал гладко. Больной выписан на 7 сутки после операции.

Полученные клинические данные свидетельствуют о том, что предложенный способ обеспечивает улучшение отдаленных результатов лечения за счет повышения абластичности без увеличения числа интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений. Использование заявляемого способа в клинической практике позволяет решить задачу профилактики местного рецидива и диссеминации (отдаленного метастазирования) опухоли.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при комбинированном лечении локализованного (T₁-T₂N₀M₀) рака гортани. Способ включает удаление опухоли гортани и интраоперационную фотодинамическую терапию на ложе удаленной опухоли. За 3 часа перед операцией производят внутривенное капельное введение фотосенсибилизатора хлоринового ряда Фотолон в однократной дозе 1 мг/кг массы тела с предварительным разведением в 0,9% стерильном изотоническом растворе хлорида натрия 100 мл. Далее проводят хирургический этап закрытой эндоларингеальной резекции гортани либо открытой резекции гортани, после чего на ложе удаленного новообразования интраоперационно проводят фотодинамическую терапию. Использование изобретения позволяет улучшить отдаленные результаты лечения за счет повышения абластичности без увеличения числа интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений, обеспечивает профилактику местного рецидива и диссеминации опухоли. 6 ил., 2 пр.

Способ комбинированного лечения локализованного T₁-T₂N₀M₀ рака гортани, включающий проведение сеанса фотодинамической терапии и облучение целевой зоны лазером, отличающийся тем, что за 3 часа перед операцией производят внутривенное капельное введение фотосенсибилизатора хлоринового ряда Фотолон в однократной дозе 1 мг/кг массы тела с предварительным разведением в 0,9% стерильном изотоническом растворе хлорида натрия 100 мл, далее проводят хирургический этап закрытой эндоларингеальной резекции гортани либо открытой резекции гортани, после чего на ложе удаленного новообразования интраоперационно проводят фотодинамическую терапию.