ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к производным тиокарбамата, которые можно применять в качестве ингибиторов аденозинового рецептора A2A (A2AR).
В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное тиокарбамата в качестве ингибитора аденозинового рецептора А2А. Фармацевтическая композиция по изобретению особенно пригодна для перорального введения доз при лечении раковых заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к комбинации, содержащей ингибитор аденозинового рецептора A2A (A2AR) и противораковое средство. Ингибитор A2AR представляет собой производное тиокарбамата формулы (I), как определено ниже. Противораковое средство представляет собой, например, иммунотерапевтическое средство, такое как, например, ингибитор контрольной точки. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции и набору частей, содержащему такую комбинацию. Комбинация по изобретению особенно пригодна для лечения и/или предотвращения видов рака.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Многие иммуносупрессивные механизмы действия в опухолях являются общими для физиологической иммунорегуляции в здоровых тканях. Такая иммунорегуляция очень важна для поддержания контроля над иммунной системой, чтобы блокировать аутореактивный иммунный ответ и предотвращать постоянный иммунный ответ, вызывающий критическое повреждение тканей. Отсутствие физиологической иммунорегуляции часто приводит к тотальной иммунной активации, которая сопровождает аутоиммунитет.Например, CTLA-4 представляет собой физиологический механизм, который негативно регулирует активность Т-клеток, блокируя ко-стимулирующий сигнал посредством взаимодействия CD28-B7. Недостаток CTLA4 вызывает неспецифическую активацию Т-клеток, и мыши с дефицитом CTLA-4 умирают через несколько недель с обширной инфильтрацией лимфоцитарной ткани. PD-1 также обеспечивает сигнал ингибирования Т-клеток при взаимодействии со своими лигандами, PD-L1 и PD-L2. Известно, что дефицит PD-1 у мышей вызывает различные типы аутоиммунных расстройств в зависимости от генетических линий.
Помимо преобразователей иммуносупрессивного сигнала на клеточной поверхности, например CTLA-4 и PD-1, иммуносупрессия в микроокружении опухоли включает противовоспалительные цитокины (IL-10, TGF-β), ферменты (индоламин-2,3-диоксигеназа) и профессиональные иммунорегуляторные клетки (регуляторные Т-клетки, миелоидные супрессорные клетки (МЛСК)). Эти иммуносупрессивные механизмы играют важную роль в контроле иммунного ответа в здоровых тканях. Поскольку опухоли используют преимущества таких физиологических иммунорегуляторных механизмов для защиты своей ткани от иммунной атаки, эти механизмы, предназначенные для предотвращения воспалительных осложнений, теперь оказываются основными помехами, препятствующими спонтанной регрессии рака и иммунологическому лечению рака. Идентификация иммуносупрессивных механизмов в опухолях указала на молекулярные мишени для восстановления противоопухолевого иммунного ответа. Таким образом, эти негативные иммунорегуляторные механизмы, так называемые иммунные контрольные точки, стали центром внимания при изыскании новых лекарственных средств. Антитела против PD1, PDL1 или CTLA4 были одобрены в качестве противораковой терапии по большому количеству показаний, таких как метастатическая меланома, немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточная карцинома, лимфома Ходжкина, рак головы и шеи, уротелиальная карцинома, гепатоцеллюлярная карцинома, а также лечение пациентов с солидными опухолями, которые имеют одну из двух специфических генетических особенностей, известных как дефицит репарации неспаренных оснований и высокая микросателлитная нестабильность (независимо от вида рака).
Внеклеточный аденозин известен как ингибитор иммунных функций. В то время как внутриклеточный аденозин участвует в энергетическом метаболизме, метаболизме нуклеиновых кислот и метиониновом цикле, внеклеточный аденозин играет важную роль в межклеточной передаче сигналов. Его сигнал передается аденозиновыми рецепторами, связанными с G-белком, на поверхности клетки, и он влияет на различные физиологические функции, включая неврологические, сердечно-сосудистые и иммунологические системы.
Опухоли содержат высокие уровни внеклеточного аденозина, что позволяет предположить, что опухолевые клетки могут получить пользу от его иммуносупрессивного действия и выработки катаболической энергии (Allard et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2016, 29, 7-16; Otta A., Frontiers in Immunology, 2016, 7: 109). Такой высокий уровень внеклеточного аденозина, вероятно, связан со сверхэкспрессией фермента CD73, который отвечает за выработку внеклеточного аденозина. CD73 сверхэкспрессируется большим количеством опухолей, при этом все следующие опухоли экспрессируют средние или высокие уровни CD73 на более 50% поверхности опухоли по данным иммуногистохимии (www.proteinatlas.org): рак молочной железы, карциноид, рак шейки матки, колоректальный рак, рак эндометрия, глиома, рак головы и шеи, рак печени, рак легкого, меланома, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак почек, рак желудка, рак щитовидной железы, рак уротелия.
Из четырех известных типов аденозиновых рецепторов аденозиновый рецептор A2A (A2AR) является преимущественно экспрессируемым подтипом в большинстве иммунных клеток. Стимуляция A2AR обычно обеспечивает иммуносупрессивный сигнал, который подавляет активность Т-клеток (пролиферация, выработка цитокинов, цитотоксичность), NK-клеток (цитотоксичность), NK-T-клеток (выработка цитокинов, повышенная регуляция CD40L), макрофагов/дендритных клеток (презентация антигена, выработка цитокинов) и нейтрофилов (окислительный взрыв). Было обнаружено, что наличие высоких уровней внеклеточного аденозина в опухолях играет значительную роль в уклонении от противоопухолевого иммунного ответа. В частности, было показано, что у мышей с дефицитом A2AR привитая опухоль могла самостоятельно регрессировать, в то время как мыши дикого типа не демонстрировали подобную регрессию опухоли. Антагонисты A2AR также были полезны для животных дикого типа, несущих опухоль. Важно отметить, что истощение Т-клеток и NK-клеток нарушает задержку роста опухоли антагонистами A2AR, что предполагает улучшение противоопухолевого клеточного иммунного ответа. Эффекторные функции Т-клеток и NK-клеток чувствительны к стимуляции A2AR. Кроме того, при активации в присутствии агониста A2AR эффекторная функция Т-клеток постоянно нарушается даже после удаления агониста A2AR. Этот результат предполагает, что обогащенная аденозином среда в опухолях может индуцировать Т-клетки, которые обладают подавленным иммунитетом по отношению к опухолевым клеткам.
Следовательно, учитывая, что рецептор A2A экспрессируется в большинстве иммунных клеток и, в частности, в эффекторных иммунных клетках, таких как Т-клетки и NK-клетки, и учитывая, что рецептор A2A задействован в тканях, в которых вырабатывается аденозин, считается, что ингибиторы A2A могут быть полезны во всех случаях, указывающих на рак.
Следовательно, существует потребность в ингибиторах А2А, способных восстанавливать иммунные функции в опухолевой среде.
Известно, что аденозин является эндогенным модулятором ряда других физиологических функций. Например, известно, что на уровне центральной нервной системы (ЦНС) аденозин вызывает седативный, анксиолитический и противоэпилептический эффекты.
Таким образом, ингибиторы А2А были ранее разработаны для лечения депрессии и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера (Pinna A., CNS Drugs, 2014, 28, 455). Преладенант представляет собой один из самых передовых ингибиторов А2А, разработанных для лечения заболеваний ЦНС.(Hodgson RA et al., J. Pharmacol. Exp.Ther., 2009, 330(1), 294-303; Hauser RA et al., JAMA Neurol., 2015, 72(12), 1491-500).
Однако такие ранее разработанные ингибиторы A2A были разработаны для преодоления гематоэнцефалического барьера для нацеливания на рецептор A2A в ЦНС.
Учитывая более высокий уровень аденозина в опухолях по сравнению с мозгом, потребуется гораздо большее количество соединений для достижения желаемого эффекта на восстановление иммунных функций при лечении рака. Таким образом, чтобы избежать вредных побочных эффектов, следует применять ингибиторы А2А, которые имеют ограниченную проницаемость ЦНС, если таковая имеется, в отличие от всех ранее разработанных ингибиторов А2А.
Заявитель представил серию не проникающих в мозг ингибиторов A2A в международной патентной заявке PCT/EP2018/058301, которые представляют собой производные тиокарбамата, пригодные для восстановления иммунных функций в среде опухоли.
Тем не менее, эти соединения обладают очень низкой растворимостью в водных буферах, низкой растворимостью в кишечнике и, следовательно, низкой биодоступностью при пероральном введении. Следовательно, существует потребность в фармацевтической композиции этих соединений, которая подходила бы для перорального введения.
Как показано в экспериментальной части ниже, заявитель настоящим предоставляет фармацевтическую композицию, которая обеспечивает подходящую пероральную биодоступность ингибиторов А2А в виде тиокарбамата.
Кроме того, противораковый эффект противораковых средств, таких как, например, иммунотерапевтические средства, химиотерапевтические средства или антиангиогенные средства или их комбинации, может оставаться недостаточным. Это может быть связано, по меньшей мере частично, с механизмами ускользания опухоли от иммунологического надзора, описанными выше.
О конкретной комбинации ингибиторов A2AR (особенно производных тиокарбамата, раскрытых в WO2018/178338) с другими противораковыми средствами не сообщалось. В данном документе заявитель предлагает комбинацию, содержащую ингибитор аденозинового рецептора А2А, как описано в WO2018/178338, и другое противораковое средство, например, иммунодепрессивное средство, такое как ингибитор контрольной точки.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:
(a) соединение формулы (I), как определено далее, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват;
(b) жидкий носитель, выбранный из лауроилполиоксил-32-глицеридов, D-α-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцината и их смесей; и
(c) необязательно один или более других фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, вспомогательных веществ и/или адъювантов.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой подформулу из подформул, определенных ниже, в частности формулы (Ia), (Ia-1), (Ia-la), (Ia-lb), (Ia-1c) или (Ia-ld). В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой одно из соединений, перечисленных в таблице 1 ниже. В конкретном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из: (R, S)-5-амино-3-(2-(4-(2,4-дифтор-5-(2-(метилсульфинил)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)этил)-8-(фуран-2-ил)тиазоло[5,4-e][1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(3H)-она;
(+)-5-амино-3-(2-(4-(2,4-дифтор-5-(2-(метилсульфинил)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)этил)-8-(фуран-2-ил)тиазоло[5,4-e][1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(3H)-она, и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) находится в форме соли, где соль представляет собой хлористоводородную или эзилатную соль.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит ПЭГ 400 и/или ПЭГ 3350. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит каприловую кислоту.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит антиоксидант, который может представлять собой, например, бутилированный гидрокситолуол (BHT).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит смачивающие средство; предпочтительно смачивающее средство выбрано из лаурилсульфата натрия, витамина E TPGS, докузата натрия, полисорбата 80 и полоксамера 407; более предпочтительно смачивающее средство представляет собой лаурилсульфат натрия.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит ингибитор преципитации; предпочтительно ингибитор преципитации выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата, привитого сополимера поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля и полоксамера 407; более предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления в фармацевтической композиции по изобретению соединение формулы (I) присутствует в количестве в диапазоне от 1% мас.до 20% мас., предпочтительно от 5% мас.до 15% мас., более предпочтительно около 10% мас.
В одном варианте осуществления в фармацевтической композиции по изобретению липидный носитель присутствует в количестве в диапазоне от 55% мас.до 99% мас., предпочтительно от 60% мас.до 95% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена в виде капсул, таблеток или гранул. В одном варианте осуществления, когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению составлена в виде капсул, оболочки капсул выполнены из желатина, и при этом в оболочки капсул необязательно включены дополнительные компоненты, такие как, например, полиэтиленгликоль и лаурилсульфат натрия.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически приемлемого эффективного количества фармацевтической композиции согласно изобретению. В одном варианте осуществления рак выбран из рака груди, карциноида, рака шейки матки, колоректального рака, рака эндометрия, глиомы, рака головы и шеи, рака печени, рака легкого, меланомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака почек, рака желудка, рака щитовидной железы и рака уротелия.
Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей:
(a) по меньшей мере одно соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где R1 и R2 определены ниже; и
(b) по меньшей мере одно противораковое средство.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia), (Ia-1) или (Ia-lb), как определено ниже. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой одно из соединений, перечисленных в таблице 1 ниже.
В одном варианте осуществления противораковое средство выбрано из иммунотерапевтических средств, химиотерапевтических средств, антиангиогенных средств, ингибиторов белков, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью, радиотерапевтических средств и любой их комбинации.
В одном варианте осуществления иммунотерапевтическое средство выбрано из ингибиторов контрольных точек, агонистов контрольных точек, ингибиторов IDO, ингибиторов PI3K, ингибиторов аденозиновых рецепторов, ингибиторов аденозин-вырабатывающих ферментов, агонистов CD40, вариантов IL2, иммунных клеток, терапевтических вакцин или любой их комбинации.
В одном варианте осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор белка контрольной точки, выбранного из PD-1, PD-F1, CTLA-4 и TIGIT.
В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой антитело против PD-1; ингибитор PD-F1 представляет собой антитело против PD-L1; ингибитор CTLA-4 представляет собой антитело против CTLA-4, а ингибитор TIGIT представляет собой антитело против TIGIT.
В одном варианте осуществления химиотерапевтическое средство выбрано из противораковых алкилирующих средств, противораковых антиметаболитов, противораковых антибиотиков, противораковых средств растительного происхождения, противораковых комплексных соединений платины, ингибиторов Parp, чувствительных к гормонам противораковых средств и любой их комбинации. В одном варианте осуществления противораковый антибиотик представляет собой доксорубицин. В одном варианте осуществления противораковое комплексное соединение платины представляет собой оксалиплатин. В одном варианте осуществления комбинация химиотерапевтических средств выбрана из (i) комбинации, состоящей из фолиновой кислоты, фторурацила и оксалиплатина; (ii) комбинации, состоящей из карбоплатина и паклитаксела; и (iii) комбинации, состоящей из гемцитабина и наб-паклитаксела.
В одном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено в данном документе, и по меньшей мере два противораковых средства, как определено в данном документе.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей:
(а) по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено в данном документе;
и
(b) по меньшей мере одно противораковое средство, как определено в данном документе.
Изобретение также относится к набору частей, содержащему:
(а) первую часть, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено в данном документе;
и
(b) вторую часть, содержащую по меньшей мере одно противораковое средство, как определено в данном документе.
В одном варианте осуществления комбинация, фармацевтическая композиция или набор частей согласно изобретению предназначены для медицинского применения.
В одном варианте осуществления комбинация, фармацевтическая композиция или набор частей согласно изобретению предназначены для использования при лечении и/или предотвращении рака.
В одном варианте осуществления рак выбран из рака груди, карциноида, рака шейки матки, колоректального рака, рака эндометрия, глиомы, рака головы и шеи, рака печени, рака легкого, меланомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака почек, рака желудка, рака щитовидной железы и рака уротелия.
В одном варианте осуществления компоненты комбинации или набора частей согласно изобретению должны вводиться пациенту, нуждающемуся в этом, последовательно и/или одновременно.
В одном варианте осуществления компоненты комбинации или набора частей согласно изобретению должны вводиться пациенту, нуждающемуся в этом, различными путями введения.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
В настоящем изобретении следующие термины имеют следующие значения.
Термин «альдегид» относится к группе -CHO.
Термин «алкенил» относится к ненасыщенной гидрокарбильной группе, которая может быть линейной или разветвленной, содержащей одну или более двойных углерод-углеродных связей. Подходящие алкенильные группы содержат от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, еще более предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил и его изомеры, 2-гексенил и его изомеры, 2,4-пентадиенил и т.п.
Термин “алкенилкарбонил” относится к группе -(C=O)-алкенил, где алкенил определен в данном документе.
Термин «алкенилкарбониламино» относится к группе -NH-(C=O)-алкенил, где алкенил определен в данном документе.
Термин «алкокси» относится к группе -O-алкил, где алкил определен в данном документе.
Термин «алкил» относится к углеводородному радикалу формулы CnH2n+1, где n является числом, которое больше или равно 1. Обычно алкильные группы по настоящему изобретению содержат от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно алкильные группы по настоящему изобретению содержат от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. Подходящие алкильные группы включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил и октил.
Термин «алкиламиноалкил» относится к группе -алкил-NH-алкил, где алкил представляет собой такой, как определено в данном документе.
Термин «алкиламиноалкиламинокарбонил» относится к группе -(C=O)-NH-алкил-NH-алкил, где алкил представляет собой такой, как определено в данном документе.
Термин «(алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонил» относится к группе - (C=O)-NR1R2, где R1 представляет собой алкильную группу, а R2 представляет собой -алкил-NH-алкильную группу, где алкил определен в данном документе.
Термин «алкиламиноалкилкарбонил» относится к группе - (C=O)-алкил-NH-алкил, где алкил определен в данном документе.
Термин «алкилкарбонил» относится к группе -(C=O)-алкил, где алкил определен в данном документе.
Термин «алкилгетероарил» относится к любому гетероарилу, замещенному алкильной группой, где алкил определен в данном документе.
Термин «алкилоксикарбонил» относится к группе -(C=O)-O-алкил, где алкил определен в данном документе.
Термин «алкилсульфонил» относится к группе -SO2-алкил, где алкил определен в данном документе.
Термин «алкилсульфоналкил» относится к группе -алкил-SO2-алкил, где алкил определен в данном документе.
Термин «алкилсульфонимидоил» относится к группе -S(=O)(=NH)-алкил, где алкил определен в данном документе.
Термин «алкилсульфоксид» относится к группе - (S=O)-алкил, где алкил определен в данном документе.
Термин «алкилсульфоксидалкил» относится к группе -алкил-SO-алкил, где алкил определен в данном документе.
Термин «алкин» относится к классу одновалентных ненасыщенных углеводородных групп, где ненасыщенность возникает из-за наличия одной или нескольких тройных углерод-углеродных связей. Алкинильные группы обычно и предпочтительно имеют такое же количество атомов углерода, как описано выше в отношении алкильных групп.Неограничивающими примерами алкинильных групп являются этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил и его изомеры, 2-гексинил и его изомеры и т.п.
Термин «алкиналкил» относится к группе -алкил-алкин, где алкил и алкин определены в данном документе.
Термин «амино» относится к группе -NH2.
Термин «аминоалкил» относится к группе -алкил-NH2, где алкил определен в данном документе. Термин «аминоалкиламинокарбонил» относится к группе -(C=O)-NH-алкил-NH2, где алкил определен в данном документе.
Термин «аминоалкилкарбониламино» относится к группе -NH-(C=O)-алкил-NH2, где алкил определен в данном документе.
Термин «аминокарбонил» относится к группе -(C=O)-NH2.
Термин «(аминокарбонилалкил)(алкил)амино» относится к группе -NR1R2, где R1 представляет собой алкильную группу, а R2 представляет собой группу -алкил-(C=O)-NH2, где алкил определен в данном документе.
Термин «аминокарбонилалкиламино» относится к группе -NH-алкил-(C=O)-NH2, где алкил определен в данном документе.
Термин «аминосульфонил» относится к группе -SO2-NH2.
Термин «антиоксидант» относится к средству, которое уменьшает или предотвращает окисление других веществ.
Термин «арил» относится к полиненасыщенной ароматической углеводородной группе, имеющей одно кольцо (т.е. фенил) или несколько ароматических колец, слитых вместе (например, нафтил), обычно содержащей от 5 до 12 атомов; предпочтительно от 5 до 10; более предпочтительно арил представляет собой 5- или 6-членный арил. Неограничивающие примеры арила включают фенил, нафталенил.
Термин «карбонил» относится к группе -(C=O)-.
Термин «карбониламино» относится к группе -NH-(C=O)-.
Термин «циклоалкил» относится к циклической алкильной группе, то есть к одновалентной, насыщенной или ненасыщенной углеводородной группе, имеющей 1 или 2 циклические структуры. Циклоалкил включает моноциклические или бициклические углеводородные группы. Циклоалкильные группы могут содержать 3 или более атомов углерода в кольце и, как правило, согласно данному изобретению содержат от 3 до 10, более предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода; еще более предпочтительно, более предпочтительно, циклоалкил представляет собой 5- или 6-членный циклоалкил. Примеры циклоалкильных групп включают, помимо прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Термин «циклоалкилокси» относится к группе -O-циклоалкил, где циклоалкил определен в данном документе.
Термин «диалкиламино» относится к группе -NR1R2, где R1 и R2 оба независимо представляют собой алкильную группу, определенную в данном документе.
Термин «диалкиламиноалкил» относится к группе -алкил-NR1R2, где R1 и R2 оба независимо представляют собой алкильную группу, определенную в данном документе.
Термин «диалкиламиноалкиламинокарбонил» относится к группе -(C=O)-NH-алкил-NR1R2, где R1 и R2 оба представляют собой алкильную группу, определенную в данном документе.
Термин «диалкиламиноалкилкарбонил» относится к группе -(C=O)-алкил-NR1R2, где R1 и R2 оба представляют собой алкильную группу, определенную в данном документе.
Термин «дигидроксиалкил» относится к группе, алкил определен в данном документе, замещен двумя гидроксильными группами (-OH).
Термин «галогенид» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин «гетероарил» относится к арильной группе, как определено в данном документе, где по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом. Другими словами, он относится к ароматическим одиночным кольцам с 5-12 атомами углерода или к кольцевым системам, содержащим 2 кольца, которые слиты вместе, обычно содержащие от 5 до 6 атомов; в которой один или более атомов углерода заменены атомами кислорода, азота и/или серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Неограничивающие примеры такого гетероарила включают оксазолил, тиазолил, имидазолил, фуранил и пирролил. Предпочтительно гетероарил представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, более предпочтительно 5- или 6-членный гетероарил представляет собой фурил.
Термин «гетероциклил» относится к неароматическим, полностью насыщенным или частично ненасыщенным циклическим группам (например, 3-7-членным моноциклическим, 7-11-членным бициклическим или содержащим всего от 3 до 10 атомов кольца), которые имеют по меньшей мере один гетероатом в по меньшей мере одном кольце, содержащем атом углерода. Предпочтительно гетероциклил представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, причем гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы, если позволяет валентность. Кольца многокольцевых гетероциклов могут быть слиты, соединены мостиком и/или соединены через один или более спироатомов. Неограничивающие примеры гетероциклических групп включают азиридинил, оксиранил, тииранил, пиперидинил, азетидинил, 2-имидазолинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, сукцинимидил, 3H-индолил, индолинил, изоиндолинил, 2H-пирролил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 4H-хинолизинил, 2-оксопиперазинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, тетрагидро-2H-пиранил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, 3,4-дигидро-2H-пиранил, оксетанил, тиетанил, 3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, 2,5-диоксимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолин-1-ил, тетрагидроизохинолин-2-ил, тетрагидроизохинолин-3-ил, тетрагидроизохинолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксидо-1-тиоморфолин-4-ил, 1-диоксидо-1-тиоморфолин-4-ил, 1,3-диоксоланил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триоксанил, 1H-пирролизинил, тетрагидро-1,1-диоксотиофенил, N-формилпиперазинил и морфолин-4-ил.
Термин «гетероциклилалкиламинокарбонил» относится к группе -(C=O)-NH-алкил-гетероциклил, где алкил и гетероциклил определены в данном документе.
Термин «(гетероциклил)(алкил)аминоалкил» относится к группе -алкил-NR1R2, где R1 представляет собой алкильную группу, а R2 представляет собой гетероциклильную группу, где алкил и гетероциклил определены в данном документе.
Термин «гетероциклилкарбонил» относится к группе -(C=O)-гетероциклил, где гетероциклил определен в данном документе.
Термин «гетероциклилалкил» относится к группе -алкил-гетероциклил, где алкил и гетероциклил определены в данном документе.
Термин «гетероциклилокси» относится к группе -O-гетероциклил, где гетероциклил определен в данном документе.
Термин «гетероциклилсульфонил» относится к группе -SO2-гетероциклил, где гетероциклил определен в данном документе.
Термин «гидроксиалкил» относится к группе -алкил-OH, где алкил определен в данном документе. Термин «гидроксиалкиламиноалкил» относится к группе -алкил-NH-алкил-OH, где алкил определен в данном документе.
Термин «гидроксикарбонил» относится к группе -C(=O)-OH, где карбонил определен в данном документе. Другими словами, «гидроксикарбонил» соответствует группе карбоновой кислоты.
Термин «оксо» относится к заместителю=O.
Термин «сульфониламино» относится к группе -NH-SO2.
Термин «около», предшествующий числу, охватывает плюс или минус 10% или меньше (например, больше или меньше 1%) от значения указанного числа. Следует понимать, что значение, к которому относится термин «около», также конкретно и предпочтительно раскрыто.
Термин «введение» или его вариант (например, «вводимый») означает предоставление активного средства или активного ингредиента (например, ингибитора A2AR или противоракового средства), отдельно или как часть фармацевтически приемлемой композиции, пациенту, у которого состояние, симптом или заболевание следует лечить или предотвращать.
Термин «аутологичный» относится к любому материалу, полученному от того же человека, которому он позже будет повторно применен.
Термин «аллогенный» относится к любому материалу, полученному от другого индивидуума того же вида, что и индивидуум, которому этот материал представлен. Предполагают, что два или более индивидуума аллогенны друг другу, если гены в одном или нескольких локусах не идентичны.
В некоторых аспектах аллогенный материал от индивидуумов одного и того же вида может быть достаточно генетически непохожим для антигенного взаимодействия.
Термины «IC50» или «полумаксимальная ингибирующая концентрация» представляют собой концентрацию ингибитора, которая требуется для 50% ингибирования in vitro.
Термин «ингибитор» относится к природному или синтетическому соединению, которое обладает биологическим эффектом ингибирования или значительного снижения или подавления экспрессии гена и/или белка или которое обладает биологическим эффектом ингибирования или значительного снижения биологической активности белка. Следовательно, «ингибитор A2AR» относится к соединению, которое обладает биологическим эффектом ингибирования или значительного снижения или подавления биологической активности рецептора A2A.
Термин «человек» относится к субъекту обоих полов и на любой стадии развития (т.е. новорожденный, младенец, подросток, юноша, взрослый).
Термин «пациент» относится к теплокровному животному или млекопитающему, более предпочтительно к человеку, который ожидает получения, или получает медицинскую помощь, или является/будет объектом медицинской процедуры.
Выражение «фармацевтически приемлемый» относится к ингредиентам фармацевтической композиции, которые совместимы друг с другом и не вредны для субъекта, которому они вводятся.
Выражение «фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и/или адъювант» относится к веществу, которое не вызывает неблагоприятных, аллергических или других нежелательных реакций при введении животному, предпочтительно человеку. Он включает любые и все неактивные вещества, такие как, например, растворители, сорастворители, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, буферные агенты, модификаторы pH, консерванты (или консервирующие агенты), антибактериальные и противогрибковые средства, изотонирующие добавки, гранулирующие средства или связующие, смазывающие вещества, разрыхлители, вещества, обеспечивающие скольжение, разбавители или наполнители, адсорбенты, диспергаторы, суспендирующие вещества, покрывающие агенты, объемообразующие агенты, разделительные средства, средства, замедляющие абсорбцию, подсластители, ароматизаторы и т.п.Для введения человеку препараты должны соответствовать стандартам стерильности, пирогенности, общей безопасности и чистоты, которые требуются регулирующими органами, такими как, например, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США или Европейское агентство лекарственных средств.
Термин «прелекарство», как используется в данном документе, означает любое соединение, которое будет модифицировано с образованием лекарственного соединения, причем модификация может происходить либо внутри, либо вне организма, и либо до, либо после того, как прелекарство достигнет области тела где показано введение лекарственного средства.
Термины «предотвращать», «предотвращающий» и «предотвращение», как используется в данном документе, относятся к способу задержки или предотвращения наступления состояния или заболевания и/или сопутствующих им симптомов, ограждая пациента от состояния или заболевания, или снижения риска возникновения у пациента состояния или заболевания.
Используемый в данном документе термин «пролекарство» означает фармакологически приемлемые производные соединений формулы (I), такие как, например, сложные эфиры или амиды, продукт биотрансформации которых in vivo генерирует биологически активное лекарственное средство. Пролекарства обычно характеризуются повышенной биодоступностью и легко метаболизируются в биологически активные соединения in vivo.
Термины «терапевтически эффективное количество» или «терапевтически эффективная доза» относятся к количеству или дозе активного ингредиента, которые нацелены, не вызывая значительных негативных или неблагоприятных побочных эффектов у субъекта, на (1) задерживание или предотвращение начала рака у субъекта; (2) снижение тяжести или частоты заболеваемости раком; (3) замедление или остановка прогрессирования, обострения или ухудшения одного или более симптомов рака, поражающего субъекта; (4) улучшение симптомов рака, поражающего субъекта; или (5) лечение рака, поражающего субъекта. Терапевтически эффективное количество может быть введено до возникновения рака для профилактического или предотвращающего действия. Альтернативно или дополнительно терапевтически эффективное количество может быть введено после возникновения рака для терапевтического действия.
Термины «лечащий» или «лечение» относятся к терапевтическому лечению; при этом цель состоит в том, чтобы предотвратить или замедлить целевое патологическое состояние или заболевание. Субъекта или млекопитающего успешно «лечат» от заболевания, повреждения или состояния, если после получения лечения в соответствии с настоящим изобретением субъект или млекопитающее демонстрируют наблюдаемое и/или измеримое снижение или отсутствие одного или более из следующего: уменьшения количества раковых клеток; и/или облегчения до некоторой степени одного или более симптомов, связанных с конкретным заболеванием или состоянием; снижения заболеваемости и смертности и улучшения качества жизни. Вышеуказанные параметры для оценки успешного лечения и улучшения состояния легко измерить с помощью обычных процедур, известных врачу.
Термин «субъект» относится к млекопитающему, предпочтительно человеку. В одном варианте осуществления у субъекта диагностирован рак. В одном варианте осуществления субъект представляет собой пациента, предпочтительно человека, который ожидает получения или получает медицинскую помощь, или был/является /будет субъектом медицинской процедуры или находится под наблюдением на предмет развития или прогрессирования заболевания, например, рака. В одном варианте осуществления субъект представляет собой пациента-человека, которого лечат и/или наблюдают на предмет развития или прогрессирования рака. В одном варианте осуществления субъект представляет собой мужчину. В другом варианте осуществления субъект представляет собой женщину. В одном варианте осуществления субъект представляет собой взрослого. В другом варианте осуществления субъект представляет собой ребенка. Термины «опухолеспецифичный антиген» или «ассоциированный с опухолью антиген» относятся к антигену, специфично и/или широко экспрессируемому раковыми клетками или опухолевыми клетками. Т-клетки, экспрессирующие Т-клеточные рецепторы, распознающие и связывающие указанные антигены, могут называться Т-клетками, распознающими опухолеспецифичный или ассоциированный с опухолью антиген, Т-клетками, специфичными для опухолеспецифичного или ассоциированного с опухолью антигена, Т-клетками, специфичными для опухолеспецифичного или ассоциированного с опухолью антигена, или Т-клетками, направленными на опухолеспецифичный или ассоциированный с опухолью антиген. Термин «вакцина» относится к препарату, содержащему вещество или группу веществ (т.е. вакцину), предназначенных для достижения и/или усиления у субъекта целевого иммунного ответа на возбудитель инфекции (такой как вирусы, бактерии, грибы или паразиты) или раковые клетки. Профилактическая вакцинация используется для предотвращения того, чтобы у субъекта когда-либо было какое-либо конкретное заболевание, или для того, чтобы иметь только легкий случай заболевания. Терапевтическая вакцинация предназначена для лечения конкретного заболевания у субъекта. Например, терапевтические противораковые вакцины могут содержать ассоциированный с опухолью антиген или ассоциированные с опухолью антигены, направленные на достижение и/или усиление клеточно-опосредованного иммунного ответа, в частности, Т-клеточного иммунного ответа, направленного на раковые клетки, экспрессирующие указанный ассоциированный с опухолью антиген(-ы).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
ИНГИБИТОР A2AR
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и комбинациям противораковых средств, содержащим по меньшей мере один ингибитор аденозинового рецептора A2A (A2AR). Ингибитор A2AR представляет собой производное тиокарбамата, в частности, производное тиокарбамата, как описано в PCT/EP2018/058301. Более предпочтительно ингибитор A2AR представляет собой производное тиокарбамата формулы (I), как описано ниже.
В одном варианте осуществления ингибитор A2AR производного тиокарбамата имеет формулу (I):
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:
R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или 5- или 6-членный арил, причем гетероарильная или арильная группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из C1-C6 алкила (предпочтительно метила) и галогена (предпочтительно фтора или хлора); предпочтительно R1 представляет собой 5-членный гетероарил; более предпочтительно R1 представляет собой фурил;
R2 представляет собой 6-членный арил или 6-членный гетероарил,
где гетероарильные или арильные группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, алкила, гетероциклила, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси, карбонила, алкилкарбонила, аминокарбонила, гидроксикарбонила, гетероциклилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфонила, аминосульфонила, гетероциклилсульфонила, алкилсульфонимидоила, карбониламино, сульфониламино и алкилсульфоналкила;
указанные заместители необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила;
или гетероарильная или арильная группы необязательно замещены двумя заместителями, которые образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное арильное кольцо, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, 5- или 6-членное циклоалкильное кольцо или 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо; необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила.
В одном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы (Ia):
или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:
R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или 5- или 6-членный арил, причем гетероарильная или арильная группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из C1-C6 алкила (предпочтительно метила) и галогена (предпочтительно фтора или хлора); предпочтительно R1 представляет собой 5-членный гетероарил; более предпочтительно R1 представляет собой фурил;
каждый из X1 и X2 независимо представляет собой C или N;
R1’ отсутствует, если X1 представляет собой N; или если X1 представляет собой C, R1’ представляет собой H, галоген, алкил, гетероциклил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси, карбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкилсульфоксид, алкилсульфонил, аминосульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфонимидоил, карбониламино, сульфониламино или алкилсульфоналкил;
указанные заместители необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила;
R2’ представляет собой H, галоген, алкил, гетероциклил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси, карбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкилсульфоксид, алкилсульфонил, аминосульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфонимидоил, карбониламино, сульфониламино или алкилсульфоналкил;
указанные заместители необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила;
или R1’ и R2’ образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное арильное кольцо, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, 5- или 6-членное циклоалкильное кольцо или 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо; необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила;
R3’ отсутствует, если X2 представляет собой N; или если X2 представляет собой C, R3’ представляет собой H или галоген, предпочтительно H или F;
R4’ представляет собой H или галоген, предпочтительно H или F; и
R5’ представляет собой H или галоген, предпочтительно H или F.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или 5- или 6-членный арил, где гетероарильные или арильные группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из C1-C6алкила (предпочтительно метила) и галогена (предпочтительно фтора или хлора). В предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой 5-членный гетероарил; более предпочтительно R1 представляет собой фурил.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из X1 и X2 независимо представляет собой C или N. В другом конкретном варианте осуществления оба X1 и X2 представляют собой C.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R1’ отсутствует, если X1 представляет собой N.
В другом конкретном варианте осуществления если X1 представляет собой C, R1’ представляет собой H, галоген, алкил, гетероциклил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси, карбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкилсульфоксид, алкилсульфонил, аминосульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфонимидоил, карбониламино, сульфониламино или алкилсульфоналкил; указанные заместители необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила.
В предпочтительном варианте осуществления заместители R1’ необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, алкила, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, гетероциклилалкиламинокарбонила, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, гидроксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, гетероциклилкарбонила, алкилсульфоксида и алкилсульфоналкила.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R2’ представляет собой H, галоген, алкил, гетероциклил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси, карбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкилсульфоксид, алкилсульфонил, аминосульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфонимидоил, карбониламино, сульфониламино, или алкилсульфоналкил; указанные заместители необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил) аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила.
В предпочтительном варианте осуществления заместители R2’ необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, гетероциклилалкила, дигидроксиалкила, диалкиламиноалкила, гетероарила, алкилгетероарила, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоналкила.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения R1’ и R2’ образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное арильное кольцо, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, 5- или 6-членное циклоалкильное кольцо или 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо; необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R3’ отсутствует, если X2 представляет собой N. В другом конкретном варианте осуществления изобретения если X2 представляет собой C, R3’ представляет собой H или галоген. В предпочтительном варианте осуществления если X2 представляет собой C, R3 представляет собой H или F.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R4’ представляет собой H или галоген. В предпочтительном варианте осуществления R4’ представляет собой H или F.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R5’ представляет собой H или галоген. В предпочтительном варианте осуществления R5’ представляет собой H или F.
В одном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ia) представляют собой соединения формулы (Ia-1):
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1, R1’, R2’, R3’, R4’ и R5’ определены в формуле (Ia).
В одном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ia-1) представляют собой соединения формулы (Ia-1a):
или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:
R1 и R3’ определены в формуле (Ia); и
R1” представляет собой алкильную или гетероциклильную группу, замещенную одной или более группами, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R1” представляет собой алкильную или гетероциклильную группу, замещенную одной или более группами, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила.
В предпочтительном варианте осуществления R1” представляет собой алкильную или гетероциклильную группу, замещенную одной или более группами, выбранными из гидрокси, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, гидроксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, гетероциклилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоналкила.
В одном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ia-1) представляют собой соединения формулы (Ia-1b):
или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:
R1 и R3’ определены в формуле (Ia);
R1’ представляет собой H или галоген, предпочтительно H или F; и
R2” представляет собой алкильную или гетероциклильную группу, замещенную одной или более группами, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R1’ представляет собой H или галоген. В предпочтительном варианте осуществления R1’ представляет собой H или F.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R2” представляет собой алкильную или гетероциклильную группу, замещенную одной или более группами, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила.
В предпочтительном варианте осуществления R2” представляет собой алкильную или гетероциклильную группу, замещенную одной или более группами, выбранными из гидрокси, циано, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоналкила.
В одном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ia-1) представляют собой соединения формулы (Ia-1c) или (Ia-1d):
или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:
R1 и R3’ определены в формуле (Ia);
R1’ представляет собой H или галоген, предпочтительно H или F;
R2’ представляет собой H или галоген, предпочтительно H или F;
каждый из R1i и R1ii независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкиламиноалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, (гетероциклил)(алкил)аминоалкил, гетероциклил, гетероарил, алкилгетероарил, алкиналкил, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, аминоалкиламинокарбонил, алкиламиноалкиламинокарбонил, диалкиламиноалкиламинокарбонил, гетероциклилалкиламинокарбонил, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонил, алкиламиноалкилкарбонил, диалкиламиноалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилсульфоксидалкил или алкилсульфоналкил; и
каждый из R2i и R2ii независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкиламиноалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, (гетероциклил)(алкил)аминоалкил, гетероциклил, гетероарил, алкилгетероарил, алкиналкил, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, аминоалкиламинокарбонил, алкиламиноалкиламинокарбонил, диалкиламиноалкиламинокарбонил, гетероциклилалкиламинокарбонил, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонил, алкиламиноалкилкарбонил, диалкиламиноалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилсульфоксидалкил или алкилсульфоналкил.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R1’ представляет собой H или галоген. В предпочтительном варианте осуществления R1’ представляет собой H или F.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R2’ представляет собой H или галоген. В предпочтительном варианте осуществления R2’ представляет собой H или F.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R1i и R1ii независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкиламиноалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, (гетероциклил)(алкил)аминоалкил, гетероциклил, гетероарил, алкилгетероарил, алкиналкил, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, аминоалкиламинокарбонил, алкиламиноалкиламинокарбонил, диалкиламиноалкиламинокарбонил, гетероциклилалкиламинокарбонил, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонил, алкиламиноалкилкарбонил, диалкиламиноалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилсульфоксидалкил или алкилсульфоналкил.
В предпочтительном варианте осуществления каждый из R1i и R1ii независимо представляет собой водород, алкил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламиноалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, (гетероциклил)(алкил)аминоалкил или гетероциклилалкиламинокарбонил.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R2i и R2ii независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкиламиноалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, (гетероциклил)(алкил)аминоалкил, гетероциклил, гетероарил, алкилгетероарил, алкиналкил, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, аминоалкиламинокарбонил, алкиламиноалкиламинокарбонил, диалкиламиноалкиламинокарбонил, гетероциклилалкиламинокарбонил, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонил, алкиламиноалкилкарбонил, диалкиламиноалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилсульфоксидалкил или алкилсульфоналкил.
В предпочтительном варианте осуществления каждый из R2i и R2ii независимо представляет собой водород, алкил, гетероциклилалкил, дигидроксиалкил, диалкиламиноалкил или гетероциклилалкиламинокарбонил. В предпочтительном варианте осуществления каждый из R2i и R2ii независимо представляет собой водород, алкил или диалкиламиноалкил.
В одном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ia) представляют собой соединения формулы (Ia-2) или (Ia-3):
или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где R1, R2’, R3’, R4’ и R5’ определены в формуле (Ia).
Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) изобретения являются соединения, перечисленные в таблице 1 ниже.
Таблица 1
[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-3(2H)-ил)этил)пиперазин-1-ил)-3-фторфенокси)этил)ацетамид
дифтор-N-(морфолин-3-илметил)бензамид
e][1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(3H)-он
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В таблице 1 термин «Соед.» означает соединение.
Соединения в таблице 1 были названы с использованием ChemBioDraw® Ultra версии 12.0 (PerkinElmer).
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из:
(R,S)-5-амино-3-(2-(4-(2,4-дифтор-5-(2- (метилсульфинил)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)этил)-8-(фуран-2-ил)тиазоло[5,4- e][1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(3H)-она (соединение 7);
(+)-5-амино-3-(2-(4-(2,4-дифтор-5-(2-(метилсульфинил)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)этил)-8-(фуран-2-ил)тиазоло[5,4-e][1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(3H)-она (соединение 8a) и
(-)-5-амино-3-(2-(4-(2,4-дифтор-5-(2-(метилсульфинил)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)этил)-8-(фуран-2-ил)тиазоло[5,4-e][1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(3H)-она (соединение 8b).
В конкретном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из:
(R,S)-5-амино-3-(2-(4-(2,4-дифтор-5-(2-(метилсульфинил)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)этил)-8-(фуран-2-ил)тиазоло[5,4-e] [1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(3H)-она (соединение 7); и
(+)-5-амино-3-(2-(4-(2,4-дифтор-5-(2-(метилсульфинил)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)этил)-8-(фуран-2-ил)тиазоло[5,4-e][1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(3H)-она (соединение 8a).
В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (+)-5-амино-3-(2-(4-(2,4-дифтор-5-(2-(метилсульфинил)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)этил)-8-(фуран-2-ил)тиазоло [5,4-e] [1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(3H)-он (соединение 8a).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к энантиомерам, солям, сольватам, полиморфам, многокомпонентным комплексам и жидким кристаллам соединений формулы (I) и ее подформул.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к полиморфам и форме кристаллов соединений формулы (I) и их подформул, пролекарствам и их изомерам (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры) и меченным изотопами соединениям формулы (I) и ее подформул.
Соединения формулы (I) и их подформулы могут содержать асимметричный центр и, таким образом, могут существовать в виде различных стереоизомерных форм. Соответственно, настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и включает не только рацемические соединения, но также отдельные энантиомеры и их нерацемические смеси. Когда соединение желательно в виде одного энантиомера, оно может быть получено стереоспецифическим синтезом, разделением конечного продукта или любого удобного промежуточного продукта или методами хиральной хроматографии, каждый из которых известен в данной области техники. Разделение конечного продукта, промежуточного продукта или исходного материала может быть выполнено любым подходящим способом, известным в данной области техники.
Соединения по изобретению могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) и их подформул включают их соли присоединения кислоты и основные соли. Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинафоат.Подходящие основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина, 2-(диэтиламино)этанола, этаноламина, морфолина, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина и цинка. Также могут быть образованы полусоли кислот и оснований, например, полусульфатные и полукальциевые соли. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, бисульфат/сульфат, нитрат, цитрат, тозилат, эзилат и ацетат.В особенно предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) находятся в форме соли HCl или эзилатной соли.
Когда соединения по изобретению содержат кислотную группу, а также основную группу, соединения по изобретению могут также образовывать внутренние соли, и такие соединения входят в объем изобретения. Когда соединения по настоящему изобретению содержат гетероатом, являющийся донором водорода (например, NH), изобретение также охватывает соли и/или изомеры, образованные переносом указанного атома водорода на основную группу или атом в молекуле.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) и их подформул могут быть получены одним или более из следующих способов:
(i) реакцией соединения формулы (I) с желаемой кислотой;
(ii) реакцией соединения формулы (I) с желаемым основанием;
(iii) удалением неустойчивой к кислотам или основаниям защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы (I) или раскрытием кольца подходящего циклического предшественника, например, лактона или лактама, с использованием желаемой кислоты; или
(iv) превращением одной соли соединения формулы (I) в другую посредством реакции с подходящей кислотой или с помощью подходящей ионообменной колонки.
Все эти реакции обычно проводят в растворе. Соль может выпадать в осадок из раствора и собираться фильтрацией или может быть выделена выпариванием растворителя. Степень ионизации соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает все приемлемые соли, такие как ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, соль миндальной кислоты, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, эдетат кальция, метилсульфат, камзилат, соль муциновой кислоты, карбонат, напсилат, хлорид, нитрат, клавуланат, N-метилглюкамин, цитрат, соль аммония, дигидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдисилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эзилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцепат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликоллиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, субацетат, гидрабамин, сукцинат, гидробромид, таннат, гидрохлорид, тартрат, гидроксинафтоат, теоклат, йодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат, паноат, валерат и т.п., которые могут быть использованы в качестве лекарственной формы для изменения характеристик растворимости или гидролиза или могут использоваться в составах с замедленным высвобождением или пролекарствах. В зависимости от конкретных функций соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соли, образованные из катионов, таких как натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк, и из оснований, таких как аммоний, этилендиамин, N-метилглютамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)-аминометан и тетраметиламмония гидроксид.
Эти соли могут быть получены стандартными процедурами, например, реакцией свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Если присутствует основная группа, такая как амино, в качестве лекарственной формы может использоваться кислая соль, то есть гидрохлорид, гидробромид, ацетат, пальмоат, эзилат, тозилат и т.п.
Кроме того, хотя обычно в отношении солей соединений по изобретению фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными, следует отметить, что изобретение в самом широком смысле также включает фармацевтически неприемлемые соли, которые могут, например, использоваться при выделении и/или очистке соединений по изобретению. Например, соли, образованные с оптически активными кислотами или основаниями, можно использовать для образования диастереоизомерных солей, которые могут облегчить разделение оптически активных изомеров соединений формулы (I), указанных выше.
Соединения по изобретению могут быть в форме фармацевтически приемлемых сольватов. Фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы (I) и ее подформул содержат стехиометрические или субстехиометрические количества одной или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, такого как этанол или вода. Термин «гидрат» относится к тому, когда указанный растворитель представляет собой воду.
Изобретение также обычно охватывает все фармацевтически приемлемые предварительные лекарства и пролекарства соединений формулы (I) и их подформул.
Кроме того, в случае присутствия спиртовой группы можно использовать фармацевтически приемлемые сложные эфиры, например, ацетат, малеат, пивалоилоксиметил и т.п., а также те сложные эфиры, которые известны в данной области техники, для изменения характеристик растворимости или гидролиза для использования в качестве композиций замедленного высвобождения или пролекарств.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве фармацевтически активного ингредиента ингибитор A2A, предпочтительно производное тиокарбамата, более предпочтительно производное тиокарбамата формулы (I), как описано выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и/или адъювант.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит ингибитор A2A, такой как производное тиокарбамата формулы (I), как описано выше, и по меньшей мере один липидный носитель. В одном варианте осуществления липидный носитель выбран из лауроилполиоксил-32-глицеридов, D-α-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцината и их смесей. В одном варианте осуществления липидный носитель представляет собой лауроилполиоксил-32-глицериды. В другом варианте осуществления липидный носитель представляет собой D-α-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат.В другом варианте осуществления липидный носитель представляет собой смесь лауроил-полиоксил-32-глицеридов и D-α-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцината.
В одном варианте осуществления, таким образом, в изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция,
содержащая:
(a) соединение формулы (I);
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где R1 и R2 определены выше;
(b) липидный носитель, выбранный из лауроилполиоксил-32-глицеридов, D-α-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцината и их смесей; и
(c) необязательно один или более других фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, вспомогательных веществ и/или адъювантов.
В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую:
(a) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 и R2 определены выше;
(b) лауроилполиоксил-32-глицериды; и
(c) необязательно один или более других фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, вспомогательных веществ и/или адъювантов.
В другом варианте осуществления в изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 и R2 определены выше;
(b) D-α-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат; и
(c) необязательно один или более других фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, вспомогательных веществ и/или адъювантов.
Активный ингредиент
Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит в качестве фармацевтически активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где R1 и R2 определены выше.
Все варианты осуществления ингибитора A2AR, подробно описанные выше, применимы к фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Липидный носитель
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит липидный носитель, предпочтительно лауроилполиоксил-32-глицериды, D-α-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат или их смесь.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит лауроилполиоксил-32-глицериды. Это вспомогательное вещество соответствует Gelucire® 44/14 производства Gattefosse (Сен-Прист, Франция). Это вспомогательное вещество также известно под следующими названиями:
- лауроилполиоксил-32-глицериды NF/USP (NF: Национальный формуляр; USP: Фармакопея США);
- лауроилмакрогол-32-глицериды EP (Европейская Фармакопея);
- сложные эфиры гидрогенизированного кокосового масла ПЭГ-32 (INCI);
- №CAS 57107-95-6.
Gelucire® 44/14 соответствует четко определенному многокомпонентному веществу, состоящему из моно-, ди- и триглицеридов и моно- и диэфиров лауриновой кислоты ПЭГ-32 (C12). Gelucire® 44/14 имеет температуру плавления в диапазоне от 42,5°C до 47,5°C (в среднем 44°C) и значение гидрофильно-липофильного баланса (HFB), равное 14.
Gelucire® 44/14 используется для улучшения смачивания, растворения, растворимости и биодоступности активного ингредиента.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит D-a-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат.Это вспомогательное вещество соответствует витамину E TPGS и также известно под следующими названиями:
- D-a-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат;
- Токоферсолан;
- Токоферсолан;
- VEGS;
- a-[4-[[(2R)-3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-[(4R,8R)-4,8,12- триметилтридецил]-2H-1-бензопиран-6-ил] окси] -1,4-диоксобутил]-ω-гидрокси-поли(окси-1,2-этандиил);
- Сукцинат ПЭГ витамина Е;
- №CAS 9002-96-4.
Витамин E TPGS соответствует четко определенному веществу, состоящему из D-α-токоферола (витамина E), конъюгированного с полиэтиленгликолем 1000 через линкер янтарной кислоты, и имеет температуру плавления от 37°C до 41°C и значение гидрофильного/липофильного баланса (HLB), равное 13.
Витамин E TPGS используется для улучшения смачивания, растворения, растворимости и биодоступности активного ингредиента.
Фармацевтическая композиция может содержать витамин E TPGS дополнительно или вместо лауроилполиоксил-32-глицеридов.
Дополнительные ингредиенты
Фармацевтическая композиция по изобретению может необязательно содержать один или более других фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, вспомогательных веществ и/или адъювантов. Такой подходящий носитель, разбавитель, наполнитель и/или адъювант для использования при приготовлении форм для введения будет понятен специалисту; сделана ссылка на последнее издание Remington’s Pharmaceutical Sciences.
В частности, фармацевтическая композиция по изобретению может необязательно содержать такие неактивные вещества, которые обычно используются в фармацевтических составах, такие как, например, сорастворители, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, смачивающие средства, эмульгаторы, буферные агенты, агенты, модифицирующие pH, консерванты (или защитные вещества), изотонирующие добавки, стабилизаторы, гранулирующие средства или связующие, ингибиторы преципитации, смазывающие вещества, разрыхлители, вещества, способствующие скольжению, разбавители или вспомогательные вещества, адсорбенты, диспергаторы, суспендирующие вещества, объемообразующие агенты, разделительные средства, подсластители, ароматизаторы и т.п.
Согласно одному варианту осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит один или более фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, выбранных из: каприловой кислоты, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, этанола, глицерина, диметилсульфоксида, диметилацетамида, диметилизосорбида, производных целлюлозы (включая гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипроцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы), кремофора RH40 (полиоксил-40-гидрогенизированное касторовое масло), кремофора EL (полиоксил-35-гидрогенизированное касторовое масло), полисорбата 20 (полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат), полисорбата 80 (полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат), полоксамера 188 (блок-сополимера поли(этиленгликоля), поли(пропиленгликоля) и поли(этиленгликоля)), полоксамера 407 (блок-сополимера поли(этиленгликоля), поли(пропиленгликоля) и поли(этиленгликоля)), витамина E TPGS (сукцинат полиэтиленгликоля витамина E), солутола HS15 (полиоксиэтилированная 12-гидроксистеариновая кислота), лабразола (каприлокапроилполиоксил-8-глицериды), лабрафила M1944 (олеоилполиоксил-6-глицериды) (также называемого повидон, предпочтительно поливинилпирролидон K17, K19, K29-K32, K90), сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата, привитого сополимера поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля (Soluplus®), блок-сополимера полилактида и полиэтиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы (Na/Ca), блок-сополимера полиэтиленгликоля, метилового эфира и поли(D-1-лактида), лаурилсульфата натрия, докузата натрия, монолаурата пропиленгликоля, дилаурата пропиленгликоля, монокаприлата пропиленгликоля, полиэтиленгликоль-660 12-моностеарат, сополимера поли(бутилметакрилата), (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата в соотношении 1:2:1, лаурилсульфата натрия.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит один или более фармацевтически приемлемых сорастворителей. Предпочтительно сорастворители выбраны из каприловой кислоты, полиэтиленгликоля (ПЭГ), пропиленгликоля, этанола, диметилсульфоксида, диметилацетамида, диметилизосорбида и их смесей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит каприловую кислоту и/или ПЭГ. Преимущественно, когда композиция содержит ПЭГ в качестве сорастворителя, ПЭГ имеет низкую молекулярную массу, предпочтительно ПЭГ представляет собой ПЭГ 400. В альтернативном варианте осуществления, когда композиция содержит ПЭГ, предпочтительно ПЭГ 3350, она имеет среднюю молекулярную массу.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению дополнительно содержит один или более антиоксидантов; предпочтительно антиоксидант выбран из бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), бутилированного гидроксианизола (ВНА), лимонной кислоты, метабисульфита натрия, аскорбиновой кислоты, метионина и витамина Е; более предпочтительно антиоксидант представляет собой BHT.
В некоторых вариантах осуществления добавляют поверхностно-активные вещества, такие как, например, полиэтиленгликоли, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложные эфиры сорбитана, докузат натрия, лаурилсульфат натрия, полисорбаты (20, 80 и т.д.), полоксамеры (188, 407 и т.д.), плюроновые полиолы, моноэфиры полиоксиэтиленсорбитана (TWEEN®-20, TWEEN®-80 и др.), витамин E TPGS (полиэтиленгликольсукцинат витамина E), кремофор RH40 (полиоксил-40-гидрогенизированное касторовое масло), кремофор EL (полиоксил-35-гидрогенизированное касторовое масло), полиэтиленгликоль-660 12-моностеарат, солутол HS15 (полиоксиэтилированная 12-гидроксистеариновая кислота), лабразол (каприлокапроилполиоксил-8-глицериды), лабрафил M1944 (олеоилполиоксил-6-глицериды), блок-сополимер полилактида и полиэтиленгликоля, привитой сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля (Soluplus®).
В некоторых вариантах осуществления добавляют смачивающие средства, такие как, например, лаурилсульфат натрия, витамин E TPGS, докузат натрия, полисорбат 80, полоксамер 407. Предпочтительным смачивающим средством является полоксамер 407.
В некоторых вариантах осуществления добавляют эмульгаторы, такие как, например, карбомер, каррагинан, ланолин, лецитин, минеральное масло, олеиновая кислота, олеиловый спирт, пектин, полоксамер, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложные эфиры сорбитана, триэтаноламин, монолаурат пропиленгликоля, дилаурат пропиленгликоля, монокаприлат пропиленгликоля. Предпочтительными эмульгаторами являются, например, полоксамер, монолаурат пропиленгликоля, дилаурат пропиленгликоля и монокаприлат пропиленгликоля.
В некоторых вариантах осуществления буферные агенты используются для поддержания pH в диапазоне, который приближается к физиологическим условиям. Подходящие буферные агенты включают как органические, так и неорганические кислоты и их соли, такие как цитратные буферы (например, смесь мононатрия цитрата и динатрия цитрата, смесь лимонной кислоты и тринатрия цитрата, смесь лимонной кислоты и мононатрия цитрата и т.д.), сукцинатные буферы (например, смесь янтарной кислоты и мононатрия сукцината, смесь янтарной кислоты и гидроксида натрия, смесь янтарной кислоты и динатрия сукцината и т.д.), тартратные буферы (например, смесь винной кислоты и тартрата натрия, смесь винной кислоты и тартрата калия, смесь винной кислоты и гидроксида натрия и т.д.), фумаратные буферы (например, смесь фумаровой кислоты и фумарата мононатрия, смесь фумаровой кислоты и фумарата динатрия, смесь фумарата мононатрия и фумарата динатрия и т.д.), глюконатные буферы (например, смесь глюконовой кислоты и глюконата натрия, смесь глюконовой кислоты и гидроксида натрия, смесь глюконовой кислоты и глюконата калия и т.д.), оксалатный буфер (например, смесь щавелевой кислоты и оксалата натрия, смесь щавелевой кислоты и гидроксида натрия, смесь щавелевой кислоты и оксалата калия и т.д.), лактатные буферы (например, смесь молочной кислоты и лактата натрия, смесь молочной кислоты и гидроксида натрия, смесь молочной кислоты и лактата калия и т.д.) и ацетатные буферы (например, смесь уксусной кислоты и ацетата натрия, смесь уксусной кислоты и гидроксида натрия и т.д.). Кроме того, можно использовать фосфатные буферы, гистидиновые буферы и соли триметиламина, такие как Tris.
В некоторых вариантах осуществления добавляются модификаторы pH, такие как, например, гидроксид натрия, бикарбонат натрия, оксид магния, гидроксид калия, меглумин, карбонат натрия, лимонная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота и яблочная кислота.
В некоторых вариантах осуществления для замедления роста микробов добавляют консерванты. Подходящие консерванты для использования в настоящем изобретении включают фенол, бензиловый спирт, метакрезол, метилпарабен, пропилпарабен, октадецилдиметилбензиламмония хлорид, галогениды бензалкония (например, хлорид, бромид и йодид), гексаметония хлорид и алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол и 3-пентанол.
В некоторых вариантах осуществления добавляют изотонирующие добавки, иногда известные как «стабилизаторы», и они включают многоатомные сахарные спирты, например, трехатомные или высшие сахарные спирты, такие как глицерин, эритрит, арабит, ксилит, сорбит и маннит.Стабилизаторы относятся к широкой категории вспомогательных веществ, функция которых может варьироваться от объемообразующего агента до добавки, которая солюбилизирует терапевтическое средство или помогает предотвратить денатурацию или прилипание к стенке контейнера или помогает ингибировать осаждение, рост частиц или агломерацию активного ингредиента. Типичными стабилизаторами могут быть многоатомные сахарные спирты (перечисленные выше); аминокислоты, такие как аргинин, лизин, глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аланин, орнитин, L-лейцин, 2-фенилаланин, глутаминовая кислота, треонин и т.д.; органические сахара или сахарные спирты, такие как лактоза, трегалоза, стахиоза, маннит, сорбит, ксилит, рибит, миоинизит, галактит, глицерин и т.п., включая циклиты, такие как инозитол; полиэтиленгликоль; аминокислотные полимеры; серосодержащие восстановители, такие как мочевина, глутатион, тиоктовая кислота, тиогликолят натрия, тиоглицерин, альфа-монотиоглицерин и тиосульфат натрия; полипептиды с низкой молекулярной массой (например, пептиды из 10 остатков или меньше); белки, такие как сывороточный альбумин человека, бычий сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; полоксамер 407; производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы; карбоксиметилцеллюлоза (Na/Ca); моносахариды, такие как ксилоза, манноза, фруктоза, глюкоза; дисахариды, такие как лактоза, мальтоза, сахароза и трисахариды, такие как рафиноза; полисахариды, такие как декстран; блок-сополимер полиэтиленгликоля, метилового эфира и поли(D-1-лактида); сополимер поли(бутилметакрилата), (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата в соотношении 1:2:1. Предпочтительными стабилизаторами являются, например, глицерин; полиэтиленгликоль; поливинилпирролидон; производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы; карбоксиметилцеллюлоза (Na/Ca); блок-сополимер полиэтиленгликоля, метилового эфира и поли(D-1-лактида); сополимер поли(бутилметакрилата), (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата в соотношении 1:2:1;
привитой сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля и сополимер поливинилпирролидона и поливинилацетата.
В некоторых вариантах осуществления добавляют гранулирующее средство/связующее, такие как, например, крахмал, камеди (включая природные, полусинтетические и синтетические), микрокристаллическая целлюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полимеры, такие как повидон, сополимер поливинилпирролидона и поливинилацетата и т.п.Предпочтительными гранулирующими средствами являются, например, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, повидон и сополимер поливинилпирролидона и поливинилацетата.
В некоторых вариантах осуществления добавляются ингибиторы преципитации, такие как, например, водорастворимые производные целлюлозы, включая гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу, и водорастворимые полимеры, такие как поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидона и поливинилацетата, привитой сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля или полоксамер 407. Предпочтительными ингибиторами преципитации являются, например, гидроксипропилметилцеллюлоза и привитой сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля.
В некоторых вариантах осуществления добавляют смазывающие вещества, такие как, например, стеарат магния, сложные эфиры глицерина, бегеноилполиоксил-8 глицериды Nf (Compritol HD5 ATO), стеарилфумарат натрия и т.п.
В некоторых вариантах осуществления добавляют разрыхлители, такие как, например, синтетические вещества, такие как натрия крахмалгликолят, кросс-повидон, кросс-кармеллоза натрия, коллидон CL, и вещества природного происхождения, такие как камедь рожкового дерева и т.п.
В некоторых вариантах осуществления добавляют вещества, способствующие скольжению, такие как, например, тальк, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния, крахмал и т.п.
В некоторых вариантах осуществления добавляют разбавители (или наполнители), такие как, например, декстроза, лактоза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, сорбит, сахароза, двухосновный фосфат кальция, дегидрат сульфата кальция, крахмал и т.п.
В некоторых вариантах осуществления добавляют адсорбенты, такие как, например, диоксид кремния, очищенный силикат алюминия и т.п.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция по изобретению находится в форме таблеток, и к ней добавляются вспомогательные вещества для таблетирования, такие как, например, гранулирующие средства, связующие, смазывающие вещества, разрыхлители, вещества, способствующие скольжению, разбавители, адсорбенты и т.п.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме капсул, в которых оболочки капсул состоят из желатина или продуктов неживотного происхождения, таких как целлюлоза и ее производные, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза. В оболочки капсул могут быть включены другие ингредиенты, такие как полиэтиленгликоль, который действует как пластификатор; пигменты, такие как диоксид титана или оксид железа, для обеспечения непрозрачности и дифференциации цвета; смазывающие вещества, такие как карнаубский воск; гелеобразующие средства, такие как каррагинан, и смачивающие средства, такие как лаурилсульфат натрия. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению составлена в виде капсул, в которых оболочки капсул образованы из желатина и в которые необязательно включены дополнительные компоненты, такие как, например, полиэтиленгликоль и лаурилсульфат натрия.
Количества
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество соединения формулы (I) в диапазоне от 1% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество соединения формулы (I) в диапазоне от 5% мас.до 15% мас., предпочтительно от 8% мас.до 12% мас., более предпочтительно от 9% мас.до 11% мас., более предпочтительно около 10% мас.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество липидного носителя в диапазоне от 55% мас.до 99% мас.от общей массы композиции (мас./мас.). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество липидного носителя в диапазоне от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас.. около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество лауроил-полиоксил-32-глицеридов в диапазоне от 55% мас.до 99% мас.от общей массы композиции (мас./мас.). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество лауроил-полиоксил-32-глицеридов в диапазоне от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество D-α-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцината в диапазоне от 55% мас.до 99% мас.от общей массы композиции (мас./мас.). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество D-α-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцината в диапазоне от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90 мас.%, более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас.% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать ПЭГ 400 в количестве в диапазоне от 0% мас.до 30% мас.от общей массы композиции (мас./мас.). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество ПЭГ 400 в диапазоне от 5% мас.до 30% мас., предпочтительно от 10% мас.до 25% мас., более предпочтительно от 15% мас.до 20% мас., более предпочтительно около 15% мас., около 16% мас., около 17% мас., около 18% мас., около 19% мас., около 20% мас., более предпочтительно около 18% мас.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать ПЭГ 3350 в количестве в диапазоне от 0% мас.до 30% мас.от общей массы композиции (мас./мас.). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество ПЭГ 3350 в диапазоне от 5% мас.до 30% мас., предпочтительно от 10% мас.до 25% мас., более предпочтительно от 15% мас.до 20% мас., более предпочтительно около 15% мас., около 16% мас., около 17% мас., около 18% мас., около 19% мас., около 20% мас., более предпочтительно около 18% мас.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать каприловую кислоту в количестве в диапазоне от 0% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество каприловой кислоты в диапазоне от 1% мас.до 20% мас., предпочтительно от 3% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 5% мас.до 10% мас., более предпочтительно около 5% мас., около 6% мас., около 7% мас., около 8% мас., около 9% мас., более предпочтительно около 9% мас.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать антиоксидантное средство, предпочтительно BHT, в количестве в диапазоне от 0% мас.до 5% мас.от общей массы композиции (мас./мас.). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество BHT в диапазоне от 0,001% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,005% мас.до 1% мас., более предпочтительно от 0,01% мас.до 0,5% мас., более предпочтительно около 0,01% мас., около 0,05% мас., около 0,10% мас., около 0,15% мас., около 0,20% мас., около 0,25% мас., около 0,30% мас., около 0,40% мас., около 0,50% мас., более предпочтительно около 0,10% мас.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать смачивающее средство, предпочтительно лаурилсульфат натрия (SLS), в количестве в диапазоне от 0% мас.до 10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество SLS в диапазоне от 0,5% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,5% мас.до 2% мас., более предпочтительно от 0,5% мас.до 1,5% мас., более предпочтительно около 1,0% мас.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать ингибитор преципитации, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу, в количестве в диапазоне от 0% мас.до 10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество гидроксипропилметилцеллюлозы в диапазоне от 0,5% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,5% мас.до 2% мас., более предпочтительно от 0,5% мас.до 1,5% мас., более предпочтительно около 1% мас..
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать альтернативный ингибитор преципитации, предпочтительно привитый сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля, в количестве в диапазоне от 0% мас.до 10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество привитого сополимера поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля в диапазоне от 0,5% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,5% мас.до 2% мас., более предпочтительно от 0,5% мас.до 1,5% мас., более предпочтительно около 1,0% мас..
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать альтернативный ингибитор преципитации, предпочтительно полоксамер 407, в количестве в диапазоне от 0% мас.до 10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество полоксамера 407 в диапазоне от 0,5% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,5% мас.до 2% мас., более предпочтительно от 0,5% мас.до 1,5% мас., более предпочтительно около 1,0% мас..
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать альтернативный ингибитор преципитации, предпочтительно сополимер поливинилпирролидона и поливинилацетата в количестве в диапазоне от 0% мас.до 10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество поливинилпирролидона и поливинилацетата в диапазоне от 0,5% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,5% мас.до 2% мас., более предпочтительно от 0,5% мас.до 1,5% мас., более предпочтительно около 1,0% мас..
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 1% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.) соединения формулы (I); предпочтительно от 5% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 8% мас.до 12% мас., более предпочтительно от 9% мас.до 11% мас., более предпочтительно около 10% мас.; и
b) от 55% мас.до 99% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов, предпочтительно от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас..
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 1% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.) соединения формулы (I); предпочтительно от 5% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 8% мас.до 12% мас., более предпочтительно от 9% мас.до 11% мас., более предпочтительно около 10% мас.;
b) от 55% мас.до 99% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов, предпочтительно от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас.;
c) от 0% мас.до 30% мас.ПЭГ 400, предпочтительно от 5% мас.до 30% мас., предпочтительно от 10% мас.до 25% мас., более предпочтительно от 15% мас.до 20% мас., более предпочтительно около 15% мас., около 16% мас., около 17% мас., около 18% мас., около 19% мас., около 20% мас., более предпочтительно около 18% мас.; и
d) от 0% мас.до 5% мас.BHT, предпочтительно от 0,001% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,005% мас.до 1% мас., более предпочтительно от 0,01% мас.до 0,5% мас., более предпочтительно около 0,01% мас., около 0,05% мас., около 0,10% мас., около 0,15% мас., около 0,20% мас., около 0,25% мас., около 0,30% мас., около 0,40% мас., около 0,50% мас., более предпочтительно около 0,10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 1% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.) соединения формулы (I); предпочтительно от 5% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 8% мас.до 12% мас., более предпочтительно от 9% мас.до 11% мас., более предпочтительно около 10% мас.;
b) от 55% мас.до 99% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов, предпочтительно от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас.;
c) от 0% мас.до 30% мас.ПЭГ 3350, предпочтительно от 5% мас.до 30% мас., предпочтительно от 10% мас.до 25% мас., более предпочтительно от 15% мас.до 20% мас., более предпочтительно около 15% мас., около 16% мас., около 17% мас., около 18% мас., около 19% мас., около 20% мас., более предпочтительно около 18% мас.; и
d) от 0% мас.до 5% мас.BHT, предпочтительно от 0,001% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,005% мас.до 1% мас., более предпочтительно от 0,01% мас.до 0,5% мас., более предпочтительно около 0,01% мас., около 0,05% мас., около 0,10% мас., около 0,15% мас., около 0,20% мас., около 0,25% мас., около 0,30% мас., около 0,40% мас., около 0,50% мас., более предпочтительно около 0,10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 1% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.) соединения формулы (I); предпочтительно от 5% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 8% мас.до 12% мас., более предпочтительно от 9% мас.до 11% мас., более предпочтительно около 10% мас.;
b) от 55% мас.до 99% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов, предпочтительно от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас.;
c) от 0% мас.до 20% мас.каприловой кислоты, предпочтительно от 1% мас.до 20% мас., предпочтительно от 3% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 5% мас.до 10% мас., более предпочтительно около 5% мас., около 6% мас., около 7% мас., около 8% мас., около 9% мас., более предпочтительно около 9% мас.; и
d) от 0% мас.до 5% мас.BHT, предпочтительно от 0,001% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,005% мас.до 1% мас., более предпочтительно от 0,01% мас.до 0,5% мас., более предпочтительно около 0,01% мас., около 0,05% мас., около 0,10% мас., около 0,15% мас., около 0,20% мас., около 0,25% мас., около 0,30% мас., около 0,40% мас., около 0,50% мас., более предпочтительно около 0,10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 1% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.) соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде либо соли HCl, либо эзилатной соли; предпочтительно от 5% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 8% мас.до 12% мас., более предпочтительно от 9% мас.до 11% мас., более предпочтительно около 10% мас.;
b) от 55% мас.до 99% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов, предпочтительно от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас.;
c) от 0% мас.до 30% мас.ПЭГ 400, предпочтительно от 5% мас.до 30% мас., предпочтительно от 10% мас.до 25% мас., более предпочтительно от 15% мас.до 20% мас., более предпочтительно около 15% мас., около 16% мас., около 17% мас., около 18% мас., около 19% мас., около 20% мас., более предпочтительно около 18% мас.; и
d) от 0% мас.до 5% мас.BHT, предпочтительно от 0,001% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,005% мас.до 1% мас., более предпочтительно от 0,01% мас.до 0,5% мас., более предпочтительно около 0,01% мас., около 0,05% мас., около 0,10% мас., около 0,15% мас., около 0,20% мас., около 0,25% мас., около 0,30% мас., около 0,40% мас., около 0,50% мас., более предпочтительно около 0,10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 1% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.) соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде либо соли HCl, либо эзилатной соли; предпочтительно от 5% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 8% мас.до 12% мас., более предпочтительно от 9% мас.до 11% мас., более предпочтительно около 10% мас.;
b) от 55% мас.до 99% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов, предпочтительно от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас.;
c) от 0% мас.до 30% мас.ПЭГ 3350, предпочтительно от 5% мас.до 30% мас., предпочтительно от 10% мас.до 25% мас., более предпочтительно от 15% мас.до 20% мас., более предпочтительно около 15% мас., около 16% мас., около 17% мас., около 18% мас., около 19% мас., около 20% мас., более предпочтительно около 18% мас.; и
d) от 0% мас.до 5% мас.BHT, предпочтительно от 0,001% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,005% мас.до 1% мас., более предпочтительно от 0,01% мас.до 0,5% мас., более предпочтительно около 0,01% мас., около 0,05% мас., около 0,10% мас., около 0,15% мас., около 0,20% мас., около 0,25% мас., около 0,30% мас., около 0,40% мас., около 0,50% мас., более предпочтительно около 0,10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 1% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.) соединения формулы (I); предпочтительно от 5% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 8% мас.до 12% мас., более предпочтительно от 9% мас.до 11% мас., более предпочтительно около 10% мас.; и
b) от 55% мас.до 99% мас.витамина E TPGS, предпочтительно от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас..
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 1% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.) соединения формулы (I); предпочтительно от 5% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 8% мас.до 12% мас., более предпочтительно от 9% мас.до 11% мас., более предпочтительно около 10% мас.;
b) от 55% мас.до 99% мас.витамина E TPGS, предпочтительно от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас.;
c) от 0% мас.до 30% мас.ПЭГ 400, предпочтительно от 5% мас.до 30% мас., предпочтительно от 10% мас.до 25% мас., более предпочтительно от 15% мас.до 20% мас., более предпочтительно около 15% мас., около 16% мас., около 17% мас., около 18% мас., около 19% мас., около 20% мас., более предпочтительно около 18% мас.; и
d) от 0% мас.до 5% мас.BHT, предпочтительно от 0,001% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,005% мас.до 1% мас., более предпочтительно от 0,01% мас.до 0,5% мас., более предпочтительно около 0,01% мас., около 0,05% мас., около 0,10% мас., около 0,15% мас., около 0,20% мас., около 0,25% мас., около 0,30% мас., около 0,40% мас., около 0,50% мас., более предпочтительно около 0,10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 1% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.) соединения формулы (I); предпочтительно от 5% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 8% мас.до 12% мас., более предпочтительно от 9% мас.до 11% мас., более предпочтительно около 10% мас.;
b) от 55% мас.до 99% мас.витамина E TPGS, предпочтительно от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас.;
c) от 0% мас.до 30% мас.ПЭГ 3350, предпочтительно от 5% мас.до 30% мас., предпочтительно от 10% мас.до 25% мас., более предпочтительно от 15% мас.до 20% мас., более предпочтительно около 15% мас., около 16% мас., около 17% мас., около 18% мас., около 19% мас., около 20% мас., более предпочтительно около 18% мас.; и
d) от 0% мас.до 5% мас.BHT, предпочтительно от 0,001% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,005% мас.до 1% мас., более предпочтительно от 0,01% мас.до 0,5% мас., более предпочтительно около 0,01% мас., около 0,05% мас., около 0,10% мас., около 0,15% мас., около 0,20% мас., около 0,25% мас., около 0,30% мас., около 0,40% мас., около 0,50% мас., более предпочтительно около 0,10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 1% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.) соединения формулы (I); предпочтительно от 5% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 8% мас.до 12% мас., более предпочтительно от 9% мас.до 11% мас., более предпочтительно около 10% мас.;
b) от 55% мас.до 99% мас.витамина E TPGS, предпочтительно от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас.;
c) от 0% мас.до 20% мас.каприловой кислоты, предпочтительно от 1% мас.до 20% мас., предпочтительно от 3% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 5% мас.до 10% мас., более предпочтительно около 5% мас., около 6% мас., около 7% мас., около 8% мас., около 9% мас., более предпочтительно около 9% мас.; и
d) от 0% мас.до 5% мас.BHT, предпочтительно от 0,001% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,005% мас.до 1% мас., более предпочтительно от 0,01% мас.до 0,5% мас., более предпочтительно около 0,01% мас., около 0,05% мас., около 0,10% мас., около 0,15% мас., около 0,20% мас., около 0,25% мас., около 0,30% мас., около 0,40% мас., около 0,50% мас., более предпочтительно около 0,10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 1% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.) соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде либо соли HCl, либо эзилатной соли; предпочтительно от 5% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 8% мас.до 12% мас., более предпочтительно от 9% мас.до 11% мас., более предпочтительно около 10% мас.;
b) от 55% мас.до 99% мас.витамина E TPGS, предпочтительно от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас.;
c) от 0% мас.до 30% мас.ПЭГ 400, предпочтительно от 5% мас.до 30% мас., предпочтительно от 10% мас.до 25% мас., более предпочтительно от 15% мас.до 20% мас., более предпочтительно около 15% мас., около 16% мас., около 17% мас., около 18% мас., около 19% мас., около 20% мас., более предпочтительно около 18% мас.; и
d) от 0% мас.до 5% мас.BHT, предпочтительно от 0,001% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,005% мас.до 1% мас., более предпочтительно от 0,01% мас.до 0,5% мас., более предпочтительно около 0,01% мас., около 0,05% мас., около 0,10% мас., около 0,15% мас., около 0,20% мас., около 0,25% мас., около 0,30% мас., около 0,40% мас., около 0,50% мас., более предпочтительно около 0,10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 1% мас.до 20% мас.от общей массы композиции (мас./мас.) соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде либо соли HCl, либо эзилатной соли; предпочтительно от 5% мас.до 15% мас., более предпочтительно от 8% мас.до 12% мас., более предпочтительно от 9% мас.до 11% мас., более предпочтительно около 10% мас.;
b) от 55% мас.до 99% мас.витамина E TPGS, предпочтительно от 60% мас.до 95% мас., предпочтительно от 65% мас.до 90% мас., более предпочтительно от 70% мас.до 90% мас., более предпочтительно около 70% мас., около 71% мас., около 72% мас., около 73% мас., около 74% мас., около 75% мас., около 76% мас., около 77% мас., около 78% мас., около 79% мас., около 80% мас., около 81% мас., около 82% мас., около 83% мас., около 84% мас., около 85% мас., около 86% мас., около 87% мас., около 88% мас., около 89% мас., около 90% мас.;
c) от 0% мас.до 30% мас.ПЭГ 3350, предпочтительно от 5% мас.до 30% мас., предпочтительно от 10% мас.до 25% мас., более предпочтительно от 15% мас.до 20% мас., более предпочтительно около 15% мас., около 16% мас., около 17% мас., около 18% мас., около 19% мас., около 20% мас., более предпочтительно около 18% мас.; и
d) от 0% мас.до 5% мас.BHT, предпочтительно от 0,001% мас.до 5% мас., предпочтительно от 0,005% мас.до 1% мас., более предпочтительно от 0,01% мас.до 0,5% мас., более предпочтительно около 0,01% мас., около 0,05% мас., около 0,10% мас., около 0,15% мас., около 0,20% мас., около 0,25% мас., около 0,30% мас., около 0,40% мас., около 0,50% мас., более предпочтительно около 0,10% мас.от общей массы композиции (мас./мас.).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400; и
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT;
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.SLS; и
f) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.полоксамера 407.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.привитого сополимера поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350; и
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT;
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.SLS; и
f) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.полоксамера 407.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.привитого сополимера поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты; и
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT;
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.SLS; и
f) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.полоксамера 407.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.привитого сополимера поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I);
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5 до 10% мас.сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT;
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.SLS; и
f) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.полоксамера 407.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.привитого сополимера поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT;
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.SLS; и
f) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.полоксамера 407.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.привитого сополимера поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT;
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.SLS; и
f) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.полоксамера 407.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.привитого сополимера поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.лауроил-полиоксил-32-глицеридов;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT;
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.SLS; и
f) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.полоксамера 407
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.привитого сополимера поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 400;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT;
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.SLS; и
f) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.полоксамера 407.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.привитого сополимера поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 10% мас.до 25% мас.ПЭГ 3350;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT;
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.SLS; и
f) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
f) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.гидроксипропилметилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.полоксамера 407.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.привитого сополимера поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:
a) от 5% мас.до 15% мас.соединения формулы (I) в форме соли, предпочтительно в виде соли HCl или эзилатной соли;
b) от 70% мас.до 90% мас.витамина E TPGS;
c) от 5% мас.до 10% мас.каприловой кислоты;
d) необязательно от 0,01% мас.до 0,5% мас.BHT; и
e) необязательно от 0,5% мас.до 10% мас.сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата.
Лекарственная форма
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме, подходящей для перорального введения. Такая подходящая форма для введения может быть твердой, полутвердой или жидкой. Такая подходящая форма для введения будет понятна специалисту; сделана ссылка на последнее издание Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Некоторые предпочтительные, но не ограничивающие, примеры таких форм включают капсулы (включая мягкие и твердые желатиновые капсулы), таблетки, пилюли, порошки, пастилки, саше, облатки, эликсиры, суспензии, эмульсии, растворы и сиропы.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно представлена в виде стандартной лекарственной формы и может быть подходящим образом упакована, например, в коробку, блистер, сосуд, флакон, саше, ампулу или в любой другой подходящий держатель или контейнер для однократной или многократной дозы (который может быть маркирован надлежащим образом); необязательно с одной или несколькими брошюрами, содержащими информацию о продукте и/или инструкции по применению. Такая стандартная лекарственная форма может содержать, например, от 5 мг до около 200 мг фармацевтически активного ингредиента, предпочтительно от около 10 мг до около 100 мг.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может быть составлена так, чтобы обеспечивать быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного(-ых) соединения(-й), содержащегося в ней.
Изготовление фармацевтической композиции
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в твердой или полутвердой форме. Твердая дисперсия может быть приготовлена обычным образом с использованием таких методов, как, например, расплавление (плавление), гранулирование расплава, испарение растворителя, распылительная сушка, лиофилизация (сублимационная сушка), экструзия расплавом, метод электростатического прядения, нанесение покрытия на сахарные шарики с использованием системы нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или технология сверхкритической жидкости.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме капсул, предпочтительно твердых желатиновых капсул. В таком случае капсулы могут быть изготовлены из обычной смеси с использованием обычных процессов смешивания и наполнения капсул в соответствии с надлежащей производственной практикой.
В одном варианте осуществления процесс изготовления капсул состоит из следующих стадий:
i) лауроилполиоксил-32-глицериды расплавляют при температуры не менее 50°C, но не превышающей 80°C;
ii) необязательно дополнительные наполнители, такие как, например, каприловая кислота, лаурилсульфат натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, ПЭГ, привитой сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля, сополимер поливинилпирролидона и поливинилацетата, полоксомер 407 и/или BHT. затем добавляют к лауроилполиоксил-32-глицеридам и смешивают вместе с помощью подходящей мешалки;
iii) соединение формулы (I) в форме свободного основания или подходящей соли, предпочтительно соли HCl или эзилатной соли, затем постепенно добавляют при непрерывном перемешивании с использованием подходящей мешалки для получения визуально равномерного распределения лекарственного вещества без наблюдаемых комков или агломератов;
iv) затем перемешивание продолжают в течение по меньшей мере 30 минут, чтобы гарантировать, что лекарственное вещество равномерно распределено, как определено визуально;
v) затем смесь поддерживают в расплавленном состоянии при непрерывном перемешивании и заполняют оболочки желатиновых капсул подходящего размера до заданной массы заполнения капсулы.
Как уже упоминалось выше, оболочки желатиновых капсул могут необязательно содержать дополнительные компоненты, такие как, например, полиэтиленгликоль и лаурилсульфат натрия.
Наполнение капсул осуществляется с использованием обычных способов наполнения капсул и оборудования, подходящего для использования с расплавленными полутвердыми составами.
В другом варианте осуществления способ изготовления капсул состоит из следующих стадий:
i) витамин E TPGS расплавляют при температуре не ниже 50°C, но не выше 80°C;
ii) необязательно дополнительные наполнители, такие как, например, каприловая кислота, лаурилсульфат натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, ПЭГ, привитой сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля, сополимер поливинилпирролидона и поливинилацетата, полоксомер 407 и/или BHT. затем добавляют к лауроилполиоксил-32-глицеридам и смешивают вместе с помощью подходящей мешалки;
iii) соединение формулы (I) в форме свободного основания или подходящей соли, предпочтительно соли HCl или эзилатной соли, затем постепенно добавляют при непрерывном перемешивании с использованием подходящей мешалки для получения визуально равномерного распределения лекарственного вещества без наблюдаемых комков или агломератов;
iv) затем перемешивание продолжают в течение по меньшей мере 30 минут, чтобы гарантировать, что лекарственное вещество равномерно распределено, как определено визуально;
v) затем смесь поддерживают в расплавленном состоянии при непрерывном перемешивании и заполняют оболочки желатиновых капсул подходящего размера до заданной массы заполнения капсулы.
Доза
В зависимости от состояния, которое необходимо предотвратить или лечить, и формы введения фармацевтической композицию по изобретению можно вводить в виде однократной суточной дозы, разделенной на одну или несколько суточных доз.
В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят в такой дозе, которая соответствует введению от около 5 мг до около 200 мг фармацевтически активного ингредиента (эквивалент свободного основания) субъекту за одно введение, предпочтительно от около 10 мг до около 100 мг.
В одном варианте осуществления эффективная доза фармацевтически активного ингредиента может варьироваться от около 0,08 до около 3,3 мг/кг, предпочтительно от около 0,15 до около 1,7 мг/кг.
Применения
Другой объект настоящего изобретения представляет собой лекарственное средство, содержащее фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение, кроме того, направлено на применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для ингибирования рецептора A2A.
В соответствии с дополнительным признаком настоящего изобретения предоставляется способ модуляции активности A2A у пациента, предпочтительно у теплокровного животного и даже более предпочтительно у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективное количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В соответствии с дополнительным признаком настоящего изобретения обеспечивается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для модуляции активности A2A у пациента, нуждающегося в таком лечении, которое включает введение указанному пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению фармацевтической композиции по настоящему изобретению для усиления иммунного распознавания и разрушения раковых клеток.
Следовательно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению пригодна для предотвращения и/или лечения рака, особенно пригодна для лечения рака.
Изобретение также относится к способу лечения рака, который включает введение видам млекопитающих, нуждающимся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Изобретение также относится к применению фармацевтической композиции по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения рака.
Изобретение также предусматривает способ задержки у пациента возникновения рака, включающий введение фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
Предпочтительно пациент представляет собой теплокровное животное, более предпочтительно человека.
В данной области техники известны различные виды рака. Рак может быть метастатическим или неметастатическим. Рак может быть наследственным или спорадическим. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из лейкоза и множественной миеломы. Дополнительные виды рака, которые можно лечить с помощью способов по настоящему изобретению, включают, например, доброкачественные и злокачественные солидные опухоли, а также доброкачественные и злокачественные несолидные опухоли. В конкретном варианте осуществления рак выбран из рака груди, карциноида, рака шейки матки, колоректального рака, рака эндометрия, глиомы, рака головы и шеи, рака печени, рака легкого, меланомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака почек, рака желудка, рака щитовидной железы и рака уротелия. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак груди. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой карциноид. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак шейки матки. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой колоректальный рак. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак эндометрия. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой глиому. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак головы и шеи. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак печени. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак легкого. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой меланому. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак яичников. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак простаты. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак почки. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак пищевода. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак щитовидной железы. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак уротелия.
Примеры солидных опухолей включают, помимо прочего: рак желчных протоков, рак мозга (включая глиобластомы и медуллобластомы), рак груди, карциноид, рак шейки матки, хориокарциному, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак эндометрия, рак пищевода, рак желудка, глиому, рак головы и шеи, интраэпителиальные новообразования (включая болезнь Боуэна и болезнь Педжета), рак печени, рак легкого, нейробластомы, рак ротовой полости (включая плоскоклеточную карциному), рак яичников (включая те, которые возникают из эпителиальных клеток, стромальных клеток, половых клеток и мезенхимальных клеток), рак поджелудочной железы, рак простаты, рак прямой кишки, рак почек (включая аденокарциному и опухоль Вильмса), саркомы (включая лейомиосаркому, рабдомиосаркому, липосаркому, фибросаркому и остеосаркому), рак кожи (включая меланому, саркому Капоши, базально-клеточный рак и плоскоклеточный рак), рак яичек, включая эмбрионально-клеточные опухоли (семиномы и несеминомы, такие как тератомы и хориокарциномы), стромальные опухоли, эмбрионально-клеточные опухоли, рак щитовидной железы (включая аденокарциному щитовидной железы и медуллярную карциному) и рак уротелия.
Примеры солидных опухолей включают, помимо прочего: рак желчных протоков, рак мозга (включая глиобластомы и медуллобластомы), рак груди, рак шейки матки, хориокарциному, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак пищевода, рак желудка, интраэпителиальные новообразования (включая болезнь Боуэна и болезнь Педжета), рак печени, рак легкого, нейробластомы, рак ротовой полости (включая плоскоклеточную карциному), рак яичников (включая те, которые возникают из эпителиальных клеток, стромальных клеток, половых клеток и мезенхимальных клеток), рак поджелудочной железы, рак простаты, рак прямой кишки, рак почек (включая аденокарциному и опухоль Вильмса), саркомы (включая лейомиосаркому, рабдомиосаркому, липосаркому, фибросаркому и остеосаркому), рак кожи (включая меланому, саркому Капоши, базально-клеточный рак и плоскоклеточный рак), рак яичек, включая эмбрионально-клеточные опухоли (семиномы и несеминомы, такие как тератомы и хориокарциномы), стромальные опухоли, эмбрионально-клеточные опухоли и рак щитовидной железы (включая аденокарциному щитовидной железы и медуллярную карциному).
Примеры несолидных опухолей включают, помимо прочего, гематологические новообразования. Как используется в данном документе, гематологическое новообразование представляет собой термин из уровня техники, который включает лимфоидные расстройства, миелоидные расстройства и лейкозы, связанные со СПИДом.
Лимфоидные расстройства включают, помимо прочего, острый лимфоцитарный лейкоз и хронические лимфопролиферативные расстройства (например, лимфомы, миеломы и хронические лимфоидные лейкозы). Лимфомы включают, например, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы и лимфоцитарные лимфомы). Хронические лимфоидные лейкозы включают, например, Т-клеточные хронические лимфоидные лейкозы и В-клеточные хронические лимфоидные лейкозы.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции по изобретению для предотвращения и/или лечения вызванного облучением фиброза, заболеваний соединительной ткани (таких как, например, синдром Шегрена, то есть склеродермия), хронической бактериальной инфекции (такой как, например, Helicobacter Pylori), аномальных рубцов (келоидов) и полимикробного сепсиса.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения вызванного облучением фиброза, заболеваний соединительной ткани (таких как, например, синдром Шегрена, то есть склеродермия), хронической бактериальной инфекции (такой как, например, Helicobacter Pylori), аномальных рубцов (келоидов) и полимикробного сепсиса, который включает введение млекопитающим, нуждающимся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения вызванного облучением фиброза, заболеваний соединительной ткани (таких как, например, синдром Шегрена, то есть склеродермия), хронической бактериальной инфекции (такой как, например, Helicobacter Pylori), аномальных рубцов (келоидов) и полимикробного сепсиса.
Настоящее изобретение также относится к способу задержки появления у пациента вызванного облучением фиброза, заболеваний соединительной ткани (таких как, например, синдром Шегрена, то есть склеродермия), хронической бактериальной инфекции (такой как, например, Helicobacter Pylori), аномальных рубцов (келоидов) и полимикробного сепсиса, включающий введение фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
КОМБИНАЦИЯ
Изобретение также относится к комбинации, содержащей:
(a) по меньшей мере один ингибитор аденозинового рецептора A2A (A2AR), и
(b) по меньшей мере одно противораковое средство.
В предпочтительном варианте осуществления в изобретении предусмотрена комбинация, содержащая:
(a) по меньшей мере один ингибитор A2AR, представляющий собой производное тиокарбамата, более предпочтительно производное тиокарбамата формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где R1 и R2 определены выше; и
(b) по меньшей мере одно противораковое средство.
Как подробно описано ниже, противораковое средство может быть выбрано из иммунотерапевтических средств, химиотерапевтических средств, антиангиогенных средств, ингибиторов белков, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью, радиотерапевтических средств и любой их комбинации.
В контексте настоящего изобретения термин «комбинация» предпочтительно означает сочетание ингибитора A2AR и противоракового средства. Следовательно, комбинация по изобретению может быть представлена либо в виде одной композиции, содержащей все компоненты в одной и той же смеси (например, фармацевтической композиции), либо может быть в виде набора частей, в котором разные компоненты образуют разные части такого набора частей. Введение ингибитора A2AR и противоракового средства может происходить либо одновременно, либо по времени с перерывами, с одинаковыми или разными сроками введения (т.е. с одинаковыми или разными количествами введения каждого компонента), либо в одном месте введения, либо в разных местах введения, при сходных отличающихся лекарственных формах.
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что комбинация ингибитора A2AR и противоракового средства (такого как, например, иммунотерапевтическое средство, особенно ингибитор контрольной точки), демонстрирует чрезвычайно благоприятное ингибирование роста опухоли и/или снижение количества раковых клеток, что приводит к увеличению выживаемости, чего нельзя было ожидать от предшествующего уровня техники. Таким образом, комбинированное лечение ингибитором A2AR и противораковым средством могло бы значительно снизить вредное воздействие болезни, которую необходимо лечить, например, скорость роста опухоли. Эти эффекты проиллюстрированы ниже в примерах.
Ингибитор A2AR
В качестве первого компонента комбинация по изобретению содержит ингибитор A2AR. Предпочтительно ингибитор A2AR представляет собой производное тиокарбамата, в частности, производное тиокарбамата, как описано в PCT/EP2018/058301. Более предпочтительно ингибитор A2AR представляет собой производное тиокарбамата формулы (I), как описано выше.
В предпочтительном варианте осуществления комбинация по изобретению, таким образом, содержит в качестве ингибитора A2AR соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где R1 и R2 определены выше.
Все варианты осуществления ингибитора A2AR, подробно описанные выше, применимы к комбинации по изобретению.
Противораковое средство
В качестве второго компонента комбинация по изобретению содержит по меньшей мере одно противораковое средство.
В одном варианте осуществления противораковое средство выбрано из иммунотерапевтических средств, химиотерапевтических средств, антиангиогенных средств, ингибиторов белков, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью, радиотерапевтических средств и любой их комбинации.
В одном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит одно противораковое средство. В другом варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит несколько противораковых средств; предпочтительно два, три или четыре противораковые средства, как определено ниже. В случае использования комбинации противораковых средств в комбинации по настоящему изобретению противораковые средства могут относиться к одному и тому же классу средств или к разным классам средств. Например, комбинация иммунотерапевтического средства и химиотерапевтического средства может использоваться с ингибитором A2AR.
Иммунотерапевтическое средство
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит иммунотерапевтическое средство в качестве противоракового средства.
В таком случае изобретение относится к комбинации, содержащей:
(a) по меньшей мере один ингибитор аденозинового рецептора A2A (A2AR), и
(b) по меньшей мере одно иммунотерапевтическое средство.
В предпочтительном варианте осуществления в изобретении предусмотрена комбинация, содержащая:
(a) по меньшей мере один ингибитор A2AR представляющий собой производное тиокарбамата, более предпочтительно производное тиокарбамата формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где R1 и R2 определены выше; и
(b) по меньшей мере одно иммунотерапевтическое средство.
В настоящем изобретении «иммунотерапия» относится к терапии, направленной на индуцирование и/или усиление иммунного ответа на конкретную мишень, например, на раковые клетки. В таком последнем случае она называется иммунотерапией рака.
Иммунотерапевтическое средство, например, выбрано из ингибиторов контрольных точек, агонистов контрольных точек (также называемых агонистами Т-клеток), ингибиторов IDO, ингибиторов PI3K, ингибиторов аденозиновых рецепторов, ингибиторов аденозин-вырабатывающих ферментов, агонистов CD40, вариантов IL2, иммунных клеток (для проведения адоптивного переноса), терапевтических вакцин и их комбинаций. В конкретном варианте осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой ингибитор контрольной точки.
В одном варианте осуществления иммунотерапевтическое средство, которое должно быть объединено с ингибитором A2AR формулы (I), как описано выше, включает или состоит из ингибиторов контрольных точек, агонистов контрольных точек, ингибиторов IDO, ингибиторов PI3K, ингибиторов аденозиновых рецепторов, ингибиторов аденозин-вырабатывающих ферментов, агонистов CD40, вариантов IF2, иммунных клеток (для проведения адоптивного переноса), терапевтических вакцин или любые их смесей.
В контексте настоящего изобретения термин «комбинация» предпочтительно означает сочетание ингибитора A2AR и иммунотерапевтического средства. Следовательно, комбинация по изобретению может быть представлена либо в виде одной композиции, содержащей все компоненты в одной и той же смеси (например, фармацевтической композиции), либо может быть в виде набора частей, в котором разные компоненты образуют разные части такого набора частей. Введение ингибитора A2AR и иммунотерапевтического средства может происходить либо одновременно, либо по времени с перерывами, с одинаковыми или разными сроками введения (т.е. с одинаковыми или разными количествами введения каждого компонента), либо в одном месте введения, либо в разных местах введения, при сходных отличающихся лекарственных формах. Такая комбинация может вызывать активный иммунный ответ и тем самым предотвращать, например, рост опухоли или вызывает регрессию опухоли.
Ингибиторы контрольных точек
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор контрольной точки в качестве иммунотерапевтического средства.
Ингибиторы контрольных точек (CPI), которые также могут называться ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI), блокируют взаимодействия между ингибирующими рецепторами, экспрессируемыми на Т-клетках, и их лигандами. В качестве лечения рака применение ингибитора контрольной точки направлено на предотвращение активации ингибирующих рецепторов, экспрессируемых на Т-клетках, лигандами, экспрессируемыми опухолевыми клетками. Таким образом, применение ингибиторов контрольных точек направлено на предотвращение ингибирования Т-клеток, присутствующих в опухоли, т.е. Т-клеток, инфильтрирующих опухоль, и, таким образом, на усиление иммунного ответа субъекта на опухолевые клетки.
Таким образом, комбинация по изобретению может восстанавливать иммунные функции в опухолевой среде, используя в качестве первого компонента ингибитор A2AR, и противодействовать передаче сигналов пути контрольной точки, предпочтительно ингибируя или подавляя передачу сигнала, используя в качестве второго компонента ингибитор контрольной точки в качестве иммунотерапевтического средства.
Примеры ингибиторов контрольных точек включают, помимо прочего:
ингибиторы рецептора клеточной поверхности PD-1 (белок 1 программируемой гибели клеток), также известные как CD279 (кластер дифференцировки 279);
ингибиторы лиганда PD-L1 (лиганд 1 запрограммированной гибели), также известные как CD274 (кластер дифференцировки 274) или B7-H1 (гомолог 1 B7);
ингибиторы рецептора клеточной поверхности CTLA4 или CTLA-4 (цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный белок 4), также известные как CD152 (кластер дифференцировки 152);
ингибиторы LAG-3 (ген 3 активации лимфоцитов), также известные как CD223 (кластер дифференцировки 223);
ингибиторы TIM-3 (белок 3, содержащий домены T-клеточного иммуноглобулина и муцина), также известные как HAVCR2 (клеточный рецептор 2 вируса гепатита А) или CD366 (кластер дифференцировки 366);
ингибиторы TIGIT (Т-клеточный иммунорецептор с доменами Ig и ITIM), также известные как VSIG9 (белок 9, содержащий V-набор и домен иммуноглобулина) или VSTM3 (белок 3, содержащий V-набор и трансмембранный домен);
ингибиторы BTLA (аттенюатор В- и Т-лимфоцитов), также известные как CD272 (кластер дифференцировки 272);
ингибиторы CEACAM-1 (молекула 1 адгезии клеток, связанных с карциноэмбриональным антигеном), также известные как CD66a (кластер дифференцировки 66a); и
ингибиторы GITR (глюкокортикоид-индуцированный TNFR-родственный белок), также известные как TNFRSF18 (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 18) или AITR (индуцируемый активацией рецептор семейства TNFR).
В одном варианте осуществления ингибитор контрольной точки выбран из группы, включающей или состоящей из ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, ингибиторов CTLA4, ингибиторов LAG-3, ингибиторов TIM-3, ингибиторов TIGIT, ингибиторов BTLA, ингибиторов CEACAM-1, ингибиторов GITR и любых их смесей.
В одном варианте осуществления ингибитор контрольной точки выбран из группы, включающей или состоящей из ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, ингибиторов CTLA-4, ингибиторов TIGIT и любых их смесей.
В одном варианте осуществления ингибитор контрольной точки выбран из группы, включающей или состоящей из ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, ингибиторов CTLA-4 и любых их смесей.
В одном варианте осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор PD-1, также называемый антителом против PD-1. Ингибиторы PD-1 могут включать антитела, нацеленные на PD-1, в частности, моноклональные антитела, и ингибиторы, не являющиеся антителами, такие как низкомолекулярные ингибиторы.
Примеры ингибиторов PD-1 включают, помимо прочего, пембролизумаб, ниволумаб, цемиплимаб, тислелизумаб, спартализумаб, ABBV-181, JNJ-63723283, BI 754091, MAG012, TSR-042, AGEN2034. Пембролизумаб также известен как MK-3475, MK03475, ламбролизумаб или SCH-900475. Торговое наименование пембролизумаба: Keytruda®. Ниволумаб также известен как ONO-4538, BMS-936558, MDX1106 или GTPL7335. Торговое название ниволумаба: Opdivo®. Цемиплимаб также известен как REGN2810 или REGN-2810. Тислелизумаб также известен как BGB-A317. Спартализумаб также известен как PDR001 или PDR-001.
В одном варианте осуществления ингибитор контрольной точки выбран из группы, включающей или состоящей из пембролизумаба, ниволумаба, цемиплимаба, тислелизумаба, спартализумаба, ABBV-181, JNJ-63723283, BI 754091, MAG012, TSR-042, AGEN2034 и любых их смесей.
В одном варианте осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор PD-L1, также называемый антителом против PD-L1. Ингибиторы PD-L1 могут включать антитела, нацеленные на PD-L1, в частности моноклональные антитела, и ингибиторы, не являющиеся антителами, такие как низкомолекулярные ингибиторы.
Примеры ингибиторов PD-L1 включают, помимо прочего, авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб и LY3300054. Авелумаб также известен как MSB0010718C, MSB-0010718C, MSB0010682 или MSB-0010682. Торговое название авелумаба: Bavencio®. Атезолизумаб также известен как MPDL3280A (клон YW243.55.S70), MPDL-3280A, RG-7446 или RG7446. Торговое название атезолизумаба: Tecentriq®. Дурвалумаб также известен как MEDI4736 или MEDI-4736. Торговое название дурвалумаба: Imfinzi®.
В одном варианте осуществления ингибитор контрольной точки выбран из группы, включающей или состоящей из авелумаба, атезолизумаба, дурвалумаба, LY3300054 и любых их смесей.
В одном варианте осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор CTLA-4, также называемый антителом против CTLA-4.
Ингибиторы CTLA-4 могут включать антитела, нацеленные на CTLA-4, в частности моноклональные антитела, и ингибиторы, не являющиеся антителами, такие как низкомолекулярные ингибиторы.
Примеры ингибиторов CTLA-4 включают, помимо прочего, ипилимумаб и тремелимумаб. Ипилимумаб также известен как BMS-734016, MDX-010 или MDX-101. Торговое название ипилимумаба: Yervoy®. Тремелимумаб также известен как тицилимумаб, CP-675 или CP-675,206.
В одном варианте осуществления по меньшей мере один ингибитор контрольной точки выбран из группы, включающей или состоящей из ипилимумаба, тремелимумаба и любых их смесей.
В одном варианте осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор TIGIT, также называемым антителом против TIGIT.
В одном варианте осуществления различных способов, фармацевтических композиций, наборов или применений, представленных в данном документе, моноклональное антитело против TIGIT человека или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb, Нью-Йорк, Нью-Йорк).
В другом варианте осуществления различных способов, фармацевтических композиций, наборов или применений, представленных в настоящем документе, моноклональное антитело против TIGIT человека или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой OMP-313M32 (OncoMed Pharmaceuticals, Редвуд-Сити, Калифорния).
В другом варианте осуществления различных способов, фармацевтических композиций, наборов или применений, представленных в настоящем документе, моноклональное антитело против TIGIT человека или его антигенсвязывающий фрагмент MK-7684 (Merck & Co., Кенилворт, Нью-Джерси).
В еще одном варианте осуществления различных способов, фармацевтических композиций, наборов или применений, представленных в настоящем документе, моноклональное антитело против TIGIT человека или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой MTIG7192A (также известный как RG6058, публикация США №2017/0088613).
В еще одном варианте осуществления различных способов, фармацевтических композиций, наборов или применений, представленных в настоящем документе, моноклональное антитело против TIGIT человека или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой PTZ-201 (Potenza Therapeutics, Кембридж, Массачусетс; также известное как ASP8374, Astellas Pharma, Токио, Япония).
В другом варианте осуществления различных способов, фармацевтических композиций, наборов или применений, представленных в настоящем документе, моноклональное антитело против TIGIT человека или его антигенсвязывающий фрагмент COM902 (Compugen LTD, Холон, Израиль).
В еще одном варианте осуществления различных способов, фармацевтических композиций, наборов или применений, представленных в настоящем документе, моноклональное антитело против TIGIT человека или его антигенсвязывающий фрагмент описаны в WO2018/160704 (Seattle Genetics, Сиэтл, Вашингтон).
В еще одном варианте осуществления различных способов, фармацевтических композиций, наборов или применений, представленных в настоящем документе, моноклональное антитело против TIGIT человека или его антигенсвязывающий фрагмент описаны в W02019/023504 (Iteos Therapeutics). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления антитело против TIGIT человека или антигенсвязывающий фрагмент содержит комбинацию HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3, где:
HCDR1 содержит или состоит из SEQ ID NO: 1 (YTFTSYYMH),
HCDR2 содержит или состоит из SEQ ID NO: 2 (VIGPSGASTSYAQKFQG),
HCDR3 содержит или состоит из SEQ ID NO: 3 (ARDHSDYWSGIMEV),
LCDR1 содержит или состоит из SEQ ID NO: 4 (RASQSVRSSYLA),
LCDR2 содержит или состоит из SEQ ID NO: 5 (GASSRAT), и
LCDR3 содержит или состоит из SEQ ID NO: 6 (QQYFSPPWT).
Агонисты контрольных точек (агонисты T-клеток)
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере один агонист контрольной точки (также называемый агонистом Т-клеток) в качестве иммунотерапевтического средства.
Агонисты Т-клеток действуют путем активации стимулирующих рецепторов, экспрессируемых на иммунных клетках, таких как Т-клетки. Используемый в данном документе термин «стимулирующие рецепторы» относится к рецепторам, которые индуцируют стимулирующий сигнал при активации и, таким образом, приводят к усилению иммунного ответа. В качестве лечения рака терапия агонистами Т-клеток направлена на активацию стимулирующих рецепторов, экспрессируемых на иммунных клетках, присутствующих в опухоли, в частности, терапия агонистами Т-клеток направлена на усиление активации Т-клеток, присутствующих в опухоли, т.е.инфильтрующих опухоль Т-клеток, и, таким образом, усиливает иммунный ответ субъекта на опухолевые клетки.
Примеры агонистов Т-клеток включают, помимо прочего:
агонисты CD137 (кластер дифференцировки 137), также известные как 4-1BB или TNFRS9 (суперсемейство рецепторов фактора некроза опухолей, член 9);
агонисты рецептора OX40, также известные как CD134 (кластер дифференцировки 134) или TNFRSF4 (суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 4).
В одном варианте осуществления агонист контрольной точки выбран из группы, включающей или состоящей из агонистов CD 137, агонистов OX40 и любых их смесей.
Примеры агонистов CD 137 включают, помимо прочего, утомилумаб и урелумаб.
Ингибиторы IDO
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) в качестве иммунотерапевтического средства.
Фермент индоламин-2,3-диоксигеназа катализирует первую и ограничивающую скорость стадию катаболизма L-триптофана (Trp). IDO участвует в иммунной модуляции благодаря своей способности ограничивать функцию Т-клеток и задействовать механизмы иммунной толерантности. Активность IDO в опухолевых клетках снижает противоопухолевые ответы. Таким образом, ингибирование IDO позволяет восстановить иммунный надзор за опухолью.
Примеры ингибиторов IDO включают бета-карболин (также известный как норхарман), розмариновую кислоту, 1-метил-1-триптофан (также известный как L-1-MT), эпакадостат, навоксимод или те, которые описаны в WO2015/173764, и более предпочтительно те, которые имеют формулу II, II’ или II”.
В предпочтительном варианте осуществления ингибитор IDO выбран среди ингибиторов, раскрытых в WO2015/173764, и, более предпочтительно, ингибиторов формулы II, II’ или II”.
Ингибиторы PI3K-гамма
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор PI3K в качестве иммунотерапевтического средства.
Ингибитор фосфоинозитид-3-киназы (ингибитор PI3K) представляет собой класс медицинских лекарственных средств, функционирующих путем ингибирования одного или нескольких ферментов фосфоинозитид-3-киназы, которые являются частью пути PI3K/AKT7mTOR, важного сигнального пути для многих клеточных функций, таких как контроль роста, метаболизм и инициация трансляции. Многие виды рака активировали путь PI3K, который препятствует гибели опухолевых клеток.
Существует ряд различных классов и изоформ PI3K. PI3K класса 1 имеют каталитическую субъединицу, известную как pi 10, с четырьмя типами (изоформами) - p110-альфа, p110-бета, p110-гамма и p110-дельта.
В предпочтительном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-гамма.
Примеры ингибиторов PI3K включают вортманнин, LY294002, деметоксивиридон, гибискон C, иделалисиб, копанлисиб, дувелисиб, тазелисиб, бупарлисиб, алпелисиб, умбралисиб, дактолисиб, воксталисиб, IPI-549, RP6530, IC87114 и TG100-115.
Примеры ингибиторов PI3K-гамма включают копанлисиб, дувелисиб, IPI-549, RP6530, IC87114 и TG100-115.
Ингибитор аденозинового рецептора
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере еще один ингибитор аденозиновых рецепторов в качестве иммунотерапевтического средства.
Как упоминалось во введении, аденозиновые рецепторы представляют собой класс пуринергических рецепторов, связанных с G-белком, с аденозином в качестве эндогенного лиганда. Существует четыре известных типа аденозиновых рецепторов у человека: A1, A2A, A2B и A3.
Комбинация по настоящему изобретению содержит в качестве первого компонента ингибитор рецептора A2A формулы (I), как определено выше. Второй компонент комбинации может быть дополнительным ингибитором аденозинового рецептора, особенно ингибитором рецепторов A1, A2A, A2B или A3. Предпочтительно второй компонент комбинации по изобретению представляет собой ингибитор рецептора A2B или ингибитор рецептора A3.
Примеры ингибиторов рецептора A2B включают ATL-801, CVT-6883, MRS-1706, MRS-1754, OSIP-339,391, PSB-603, PSB-0788 и PSB-1115.
Примеры ингибиторов рецептора A3 включают KF-26777, MRS-545, MRS-1191, MRS-1220, MRS-1334, MRS-1523, MRS-3777, MRE-3005-F20, MRE-3008-F20, PSB-11, ОТ-7999, VUF-5574 и SSR161421.
Ингибиторы аденозин-вырабатывающих ферментов
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор ферментов, вырабатывающих аденозин, в качестве иммунотерапевтического средства.
Эктонуклеотидазы представляют собой семейства ферментов, метаболизирующих нуклеотиды, которые метаболизируют нуклеотиды в нуклеозиды. Подсемейства эктонуклеотидаз включают: CD39/NTPDазы (экто-нуклеотидтрифосфатдифосфогидролазы), экто-фосфодиэстеразы типа нуклеотидпирофосфатазы/фосфодиэстеразы (NPP), щелочные фосфатазы и экто-5’-нуклеотидазы/CD73.
Помимо других функций, эктонуклеотидазы генерируют внеклеточный аденозин, первая стадия, включающая преобразование ATP/ADP в AMP, осуществляется посредством ENTPD1, также известным как CD39. Вторая стадия включает преобразование AMP в аденозин. Это выполняется с помощью NT5E, также известного как CD73. Таким образом, эктонуклеотидазы представляют собой аденозин-вырабатывающие ферменты.
Как упоминалось во введении, высокие уровни внеклеточного аденозина играют важную роль в уклонении от противоопухолевого иммунного ответа. Таким образом, применение ингибиторов аденозин-вырабатывающих ферментов, позволяющих снизить уровни внеклеточного аденозина, является преимущественным при лечении рака.
Примеры ингибиторов аденозин-вырабатывающих ферментов включают:
ингибиторы CD39, также известные как ENTPD1 или экто-нуклеозидтрифосфатдифосфогидролазы (EC 3.6.1.5, апираза),
ингибиторы CD73, также известные как 5'-нуклеотидаза (5'-NT) или экто-5'-нуклеотидаза или NT5E,
ингибиторы экто-нуклеотидпирофосфатазы/PDE (EC 3.6.1.9 и EC 3.1.4.1) и
ингибиторы щелочных фосфатаз (AP; EC 3.1.3.1),
ингибиторы CD38, также известные как циклическая ADP-рибозогидролаза или ADP-рибозилциклаза/циклическая ADP-рибозо-(cADPR)-гидролаза).
Примеры ингибиторов аденозин-вырабатывающих ферментов включают IPH5201, A001485, SRF617, ARL67156, POM-1, IPH5301, A000830, A001190, A001421, SRF373/NZV930, дарутумумаб. Точнее, примеры ингибиторов CD39 включают IPH5201, A001485, SRF617, ARL67156 и POM-1; примеры ингибиторов CD73 включают IPH5301, A000830, A001190, A001421 и SRF373/NZV930; и примеры ингибиторов CD38 включают дарутумумаб.
Агонисты CD40
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере один агонист CD40 в качестве иммунотерапевтического средства.
CD40 представляет собой член рецептора клеточной поверхности суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF). Он опосредует как непрямое уничтожение опухолевых клеток через активацию иммунной системы, так и прямой апоптоз опухолевых клеток. Подобно эндогенному лиганду CD40 (CD40L или CD 154) агонисты CD40 связываются с CD40 на различных типах иммунных клеток. Это запускает клеточную пролиферацию и активацию антигенпрезентирующих клеток (APC) и активирует B-клетки, а также эффекторные T-клетки и Т-клетки памяти. Это приводит к усилению иммунного ответа против опухолевых клеток.
Примеры агонистов CD40 включают агонистические антитела CD40 и рекомбинантные агонисты CD40 (т.е. белки, но не антитела). Примеры агонистических антител к CD40 включают селикрелумаб (ранее известный как RO7009789 и CP-870,893), APX005M, JNJ- 64457107 (ранее ADC-1013), SEA-CD40, ChiLob 7/4, CDX-1140H, дацетузумаб (SGN-40) и ABBV-428. Примеры рекомбинантных агонистов CD40 включают MED15083 и HERA-CD40L.
Варианты IL2
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере один вариант IL2 в качестве иммунотерапевтического средства.
Интерлейкин-2 (IL-2) является мощным фактором роста иммунной системы, который играет важную роль в поддержании Т-клеточного ответа. Потенциал IL-2 в увеличении Т-клеток без потери функциональности привел к его раннему применению в иммунотерапии рака.
Примеры вариантов IL2 включают рекомбинантные, пегилированные и/или мутированные варианты IL2, такие как, например, алдеслейкин, монометокси ПЭГ IL2, NKTR-214, MDNA-109, R06874281 и ALKS-4230.
Иммунные клетки - адоптивный перенос клеток
Согласно одному варианту осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой иммунные клетки, которые должны использоваться для адоптивного переноса клеток, также называемого адоптивной клеточной терапией (обе также называются АКТ), в частности адоптивного переноса Т-клеток, также называемого адоптивной Т-клеточной терапией.
Как используется в данном документе, адоптивный перенос клеток или адоптивная клеточная терапия определяется как перенос, например, в виде инфузии, иммунных клеток субъекту. В качестве лечения рака адоптивный перенос иммунных клеток субъекту направлен на усиление иммунного ответа субъекта на раковые клетки.
В одном варианте осуществления иммунные клетки представляют собой T-клетки, в частности, эффекторные T-клетки. Примеры эффекторных Т-клеток включают CD4+Т-клетки и CD8+Т-клетки.
В одном варианте осуществления перенесенные Т-клетки являются цитотоксическими клетками. Примеры цитотоксических Т-клеток включают CD8+Т-клетки и природные клетки-киллеры (NK), в частности природные Т-клетки-киллеры (NK).
В одном варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой антиген-специфичные клетки. В одном варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой антигенспецифичные иммунные клетки, где указанный антиген специфично и/или чрезмерно экспрессируется раковыми клетками. В одном варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой ракоспецифичные иммунные клетки, другими словами, перенесенные иммунные клетки, как описано выше, специфично распознают раковые клетки через антиген, специфично и/или чрезмерно экспрессируются указанными раковыми клетками. В одном варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой ракоспецифичные эффекторные T-клетки. В одном варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой ракоспецифичные CD8+эффекторные T-клетки, в частности, ракоспецифичные цитотоксические CD8+T-клетки. В одном варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой ракоспецифичные цитотоксические клетки. В одном варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой ракоспецифичные NK-клетки. В одном варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой опухолеспецифичные иммунные клетки, другими словами, перенесенные иммунные клетки, как описано выше, специфично распознают опухолевые клетки через антиген, специфично и/или чрезмерно экспрессируются указанными опухолевыми клетками. В одном варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой опухолеспецифичные эффекторные T-клетки. В одном варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой опухолеспецифичные CD8+эффекторные T-клетки, в частности, опухолеспецифичные цитотоксические CD8+T-клетки. В одном варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой опухолеспецифичные цитотоксические клетки. В одном варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой опухолеспецифичные NK-клетки.
В одном варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой аутологические иммунные клетки, в частности аутологические T-клетки. В другом варианте осуществления перенесенные иммунные клетки, как описано выше, представляют собой чужеродные (или аллогенные) иммунные клетки, в частности, аллогенные NK-клетки.
Методы выделения T-клеток у субъекта, в частности, антиген-специфичных T-клеток, например, опухолеспецифичных T-клеток, хорошо известны в области техники (см., например, Rosenberg & Restifo, 2015, Science 348, 62-68; Prickett et al., 2016, Cancer Immunol Res 4, 669-678; или Hinrichs & Rosenberg, 2014, Immunol Rev 257, 56-71). Способы увеличения Т-клеток ex vivo хорошо известны в области техники (см., например, Rosenberg & Restifo, 2015, Science 348, 62-68; Prickett et al., 2016, Cancer Immunol Res 4, 669-678; или Hinrichs & Rosenberg, 2014, Immunol Rev 257, 56-71). Протоколы для инфузии Т-клеток субъекту, включая кондиционирующие схемы перед инфузией, хорошо известны в данной области техники (см., например, Rosenberg & Restifo, 2015, Science 348, 62-68; Prickett et al., 2016, Cancer Immunol Res 4, 669- 678; or Hinrichs & Rosenberg, 2014, Immunol Rev 257, 56-71).
В одном варианте осуществления иммунные клетки представляют собой CAR иммунные клетки, в частности, CAR-T-клетки, в контексте, соответственно, иммуноклеточной терапии CAR и T-клеточной терапии CAR.
В данном контексте терапия иммунными клетками CAR представляет собой адоптивную клеточную терапию, при которой перенесенные клетки представляют собой иммунные клетки, как описано выше, такие как Т-клетки или NK-клетки, генетически сконструированные для экспрессии химерного антигеннного рецептора (CAR). В качестве лечения рака адоптивный перенос иммунных клеток CAR субъекту направлен на усиление иммунного ответа субъекта на раковые клетки.
CAR представляют собой синтетические рецепторы, состоящие из нацеливающего фрагмента, который связан с одним или более сигнальными доменами в одной слитой молекуле или в нескольких молекулах. Обычно связывающий фрагмент CAR состоит из антигенсвязывающего домена одноцепочечного антитела (scFv), включающего легкий и вариабельный фрагменты моноклонального антитела, соединенные гибким линкером. Связывающие фрагменты на основе доменов рецептора или лиганда также успешно используются. Сигнальные домены для CAR первого поколения представляют собой, как правило, происходящие из цитоплазматической области CD3zeta или гамма-цепей Fc-рецептора. Было показано, что CAR первого поколения успешно перенаправляют цитотоксичность Т-клеток, однако они не обеспечивают длительное размножение и противоопухолевую активность in vivo. Таким образом, сигнальные домены костимулирующих молекул, включая CD28, OX-40 (CD 134) и 4-1BB (CD 137), были добавлены отдельно (второе поколение) или в комбинации (третье поколение) для повышения выживаемости и увеличения пролиферации CAR-модифицированных Т-клеток.
Таким образом, в одном варианте осуществления перенесенные T-клетки, как описано выше, представляют собой CAR-T-клетки. Экспрессия CAR позволяет Т-клеткам перенаправляться против выбранного антигена, такого как антиген, экспрессируемый на поверхности раковых клеток. В одном варианте осуществления перенесенные CAR T-клетки распознают опухолеспецифичный антиген.
В другом варианте осуществления перенесенные NK-клетки, как описано выше, представляют собой CAR-NK-клетки. Экспрессия CAR позволяет перенаправить NK-клетки против выбранного антигена, такого как антиген, экспрессируемый на поверхности раковых клеток. В одном варианте осуществления перенесенные CAR NK-клетки распознают опухолеспецифичный антиген.
В одном варианте осуществления CAR иммунные клетки, как описано выше, представляют собой аутологичные CAR иммунные клетки, в частности, аутологичные CAR T-клетки. В другом варианте осуществления CAR иммунные клетки, как описано выше, представляют собой чужеродные (или аллогенные) CAR иммунные клетки, в частности, аллогенные CAR NK-клетки.
Терапевтические вакцины
Согласно одному варианту осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой терапевтическую вакцину (иногда также называемую лечебной вакциной).
Как используется в данном документе, терапевтическая вакцина определяется как введение по меньшей мере одного опухолеспецифичного антигена (например, синтетических длинных пептидов или SLP) или нуклеиновой кислоты, кодирующей указанный опухолеспецифичный антиген; введение рекомбинантных вирусных векторов, избирательно проникающих и/или воспроизводимых в опухолевых клетках; введение опухолевых клеток; и/или введение иммунных клеток (например, дендритных клеток), сконструированных для презентации опухолеспецифичных антигенов и запуска иммунного ответа против этих антигенов.
В качестве лечения рака терапевтические вакцины направлены на усиление иммунного ответа субъекта на опухолевые клетки.
Примеры терапевтических вакцин, направленных на усиление иммунного ответа субъекта на опухолевые клетки, включают, помимо прочего, терапевтические вакцины на основе вирусных векторов, таких как аденовирусы (например, онколитические аденовирусы), вирусы осповакцины (например, модифицированная осповакцина Анкара (MVA)), альфа-вирусы (например, вирус леса Семлики (SFV)), вирус кори, вирус простого герпеса (HSV) и вирус Коксаки; синтетические длиннопептидные вакцины (SFP); и вакцины на основе дендритных клеток.
Химиотерапевтическое средство
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство в качестве противоракового средства.
Химиотерапевтическое средство, например, выбрана из противораковых алкилирующих средств, противораковых антиметаболитов, противораковых антибиотиков, противораковых средств растительного происхождения, противораковых комплексных соединений платины, ингибиторов Parp, противораковых средств, не чувствительных к гормонам, и любой их комбинации.
В одном варианте осуществления химиотерапевтическое средство, которое должно быть объединено с ингибитором A2AR формулы (I), как описано выше, содержит или состоит из противораковых алкилирующих средств, противораковых антиметаболитов, противораковых антибиотиков, противораковых средств растительного происхождения, противораковых комплексных соединений платины, ингибиторов Parp, противораковых средств, не чувствительных к гормонам, и любые их комбинации.
Противораковое алкилирующее средство
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере одно противораковое средство в качестве химиотерапевтического средства.
Противораковое алкилирующее средство относится к алкилирующему средству, обладающему противораковой активностью, и термин «алкилирующее средство» в данном документе обычно относится к средству, обеспечивающему алкильную группу в реакции алкилирования, в которой атом водорода органического соединения замещен алкильной группой.
Примеры противораковых алкилирующих средств включают N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронит, карбоквон, тиотепа, раммустин, нимустин, темозоломид и кармустин.
Противораковый антиметаболит
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере один противораковый антиметаболит в качестве химиотерапевтического средства.
Противораковый антиметаболит относится к антиметаболиту, обладающему противораковой активностью, и термин «антиметаболит» в данном документе включает в широком смысле вещества, которые нарушают нормальный метаболизм, и вещества, которые ингибируют систему переноса электронов, чтобы предотвратить образование обогащенных энергией промежуточных продуктов из-за их структурного или функционального сходства с метаболитами, важными для живых организмов (такими как витамины, коферменты, аминокислоты и сахариды).
Примеры противораковых антиметаболитов включают метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил (также называемый «5-FU»), тегафур, доксифлуридин, каррнофур, цитарабин, цитарабин окфосфат, эноцитабин, S-1, гемцитабин, флударабин и пеметрексед динатрий. Предпочтительно противораковый антиметаболит выбран из 5-FU, гемцитабина и пеметрекседа.
Противораковый антибиотик
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере один противораковый антибиотик в качестве химиотерапевтического средства.
«Противораковый антибиотик» относится к антибиотику, обладающему противораковой активностью, и «антибиотик» в данном документе содержит вещества, которые вырабатываются микроорганизмами или частичным или полным синтезом, и их производные; и подавляет рост клеток и другие функции микроорганизмов и других живых организмов.
Примеры противоракового антибиотика включают актиномицин D, доксорубицин, даунорубицин, неокарзиностатин, блеомицин, пепломицин, митомицин C, акларубицин, пирарубицин, эпирубицин, циностатин стималамер, идарубицин, сиролимус и валрабицин. Предпочтительно противораковый антибиотик представляет собой доксорубицин.
Противораковое средство растительного происхождения
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере одно противораковое средство растительного происхождения в качестве химиотерапевтического средства.
«Противораковое средство растительного происхождения», используемое в описании, включает соединения, обладающие противораковой активностью, которая происходят из растений, или соединения, полученные путем применения химической модификации к вышеуказанным соединениям.
Примеры противоракового средства растительного происхождения включают винкристин, винбластин, виндезин, этопозид, собузоксан, доцетаксел, паклитаксел, наб-паклитаксел и винорелбин. Предпочтительно противораковое средство растительного происхождения представляет собой доцетаксел.
Противораковое комплексное соединение платины
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере одно противораковое комплексное соединение платины в качестве химиотерапевтического средства.
«Противораковое комплексное соединение платины» относится к комплексному соединению на основе платины, обладающему противораковой активностью, а термин «комплексное соединение на основе платины» в данном документе относится к комплексному соединению на основе платины, которое обеспечивает платину в ионной форме.
Предпочтительные соединения платины включают цисплатин; цис-диамминдиаквоплатин-(O)-ион; хлорид хлор(диэтилентриамин)платины(II); дихлор(этилендиамин)платину(II); диамин(1,1-циклобутандикарбоксилато)платину(II) (карбоплатин); спироплатин; ипроплатин; диамин(2-этилмалонато)платину(II); этилендиаминмалонатоплатину(II); аква(1,2-диаминодициклогексан)сульфатоплатину(II); аква(1,2-диаминодициклогексан)малонатоплатину(II); (1,2-диаминоциклогексан)малонатоплатину(II); (4-карбоксифталато)(1,2-диаминоциклогексан)платину(II); (1,2-диаминоциклогексан)-(изоцитрато)платину(II); (1,2-диаминоциклогексан)оксалатоплатину(II); ормаплатин; тетраплатин; карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин. Предпочтительно противораковое комплексное соединение платины выбрано из карбоплатина и оксалиплатина.
Ингибиторы Parp
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор Parp в качестве химиотерапевтического средства.
«Ингибитор Parp» относится к ингибитору фермента поли-ADP-рибозополимеразы (PARP). Этот фермент важен для восстановления одноцепочечных разрывов ДНК. Если такие разрывы не восстанавливаются до тех пор, пока ДНК не реплицируется, то репликация может вызвать образование двухцепочечных разрывов. Таким образом, ингибиторы PARP позволяют вызывать множественные двухцепочечные разрывы в опухолях, что приводит к гибели опухолевых клеток.
Примеры ингибиторов Parp включают олапариб, рукапариб, нирапариб, велипариб, памипариб, инипариб и талазопариб.
Чувствительное к гормонам противораковое средство
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере одно чувствительное к гормонам противораковое средство в качестве химиотерапевтического средства.
«Чувствительное к гормонам противораковое средство» относится к противораковому средству, обладающему активностью против гормоночувствительных видов рака. Примеры чувствительных к гормонам противораковых средств включают антиандрогены, агонисты GnRH и антагонисты GnRH.
«Антиандрогены» относятся к классу лекарственных средств, которые не позволяют андрогенам, таким как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ), опосредовать их биологические эффекты в организме. Антиандрогены можно использовать, например, для лечения рака простаты. Примеры антиандрогенов включают бикалутамид, флутамид, нилутамид, апалутамид, энзалутамид и абиратерон.
«Агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона» (агонисты GnRH) относятся к классу лекарственных средств, которые влияют на гонадотропины и половые гормоны. Их можно использовать для снижения уровня половых гормонов при лечении гормонально-чувствительных видов рака, таких как рак простаты и рак молочной железы. Примеры агонистов GnRH включают гозерелин, лейпрорелин и трипторелин.
«Антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона» (антагонисты GnRH) относятся к классу лекарственных средств, которые противодействуют действию гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH). Их можно применять, например, при лечении рака простаты. Примером антагониста GnRH является дегареликс.
Комбинации химиотерапевтических средств
Комбинации химиотерапевтических средств можно использовать в качестве второго компонента комбинации по настоящему изобретению.
Например, можно использовать комбинацию, известную как фолфокс.Фолфокс включает комбинированное применение фторурацила (антиметаболита), оксалиплатина (соединения платины) и фолиновой кислоты (химиозащитное средство).
Альтернативно может использоваться комбинация, состоящая из карбоплатина (соединение платины) и паклитаксела (средство растительного происхождения). Другим примером является комбинация, состоящая из гемцитабина (антиметаболита) и наб-паклитаксела (средства растительного происхождения).
В одном варианте осуществления комбинация химиотерапевтических средств выбрана из:
(i) комбинации, состоящая из фолиновой кислоты, фторурацила и оксалиплатина (фолфокс);
(ii) комбинации, состоящей из карбоплатина и паклитаксела; и
(iii) комбинации, состоящей из гемцитабина и наб-паклитаксела.
Антиангиогенное средство
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере одно антиангиогенное средство в качестве противоракового средства.
Ангиогенез, то есть рост новых кровеносных сосудов, играет важную роль в развитии опухолей и прогрессировании злокачественных новообразований. Было показано, что ингибирование ангиогенеза подавляет рост опухоли и образование метастаз. Наиболее заметной мишенью антиангиогенных средств является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторы.
Также представляют интерес некоторые другие факторы, включая интегрины, матриксные металлопротеиназы и эндогенные антиангиогенные факторы.
Таким образом, антиангиогенные средства включают ингибиторы VEGF, ингибиторы интегринов и ингибиторы матриксных металлопротеиназ.
Примеры антиангиогенных средств включают рамуцирумаб, IMC-18F1, бевацизумаб, зив-афлиберцепт, сорафениб, сунитиниб, акситиниб, нинтеданиб, регорафениб, пазобаниб, кабозантиниб, вандетаниб и талидомид. В конкретном варианте осуществления антиангиогенное средство представляет собой ингибитор VEGF, например, рамуцирумаб.
Ингибиторы белков, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью
В одном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью, в качестве противоракового средства.
Белки, ассоциированные с множественной лекарственной устойчивостью (MRP/ABCC), представляют собой подсемейство АТФ-связывающих кассетных транспортеров, которые способны активно перекачивать широкий спектр органических анионных соединений через клеточную мембрану за счет их градиента концентрации. Эти белки участвуют в формировании множественной лекарственной устойчивости, транспортируя широкий спектр лекарственных средств за пределы клеток, в том числе противораковых лекарственных средств. Таким образом, ингибирование белков, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью, может повысить эффективность противораковых лекарственных средств.
Примеры ингибитора белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью, включают ингибиторы MRP4/ABCC4, ингибиторы MRP5/ABCC5 и ингибиторы MRP8/ABCC11.
Радиотерапевтические средства - Лучевая терапия
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит по меньшей мере одно радиотерапевтическое средство в качестве противоракового средства.
«Лучевая терапия» относится к способу лечения рака с использованием различных излучений, таких как рентгеновские лучи, γ-лучи, нейтронные лучи, электронный луч, протонный луч и источники радиоактивного излучения. Он используется как часть лечения рака для контроля или уничтожения злокачественных клеток. Лучевая терапия может быть излечивающей при ряде типов рака, если они локализуются в одной области тела. Его также можно использовать как часть вспомогательной терапии для предотвращения рецидива опухоли после операции по удалению первичной злокачественной опухоли.
Три основных раздела лучевой терапии: наружная дистанционная лучевая терапия (EBRT или XRT); близкофокусная лучевая терапия или лучевая терапия закрытым источником; и системная радиоизотопная терапия (RIT) или радиотерапия с открытым источником. Различия касаются расположения источника излучения; наружный находится вне тела, близкофокусная лучевая терапия использует закрытые радиоактивные источники, размещенные точно в области лечения, а системные радиоизотопы вводятся путем инфузии или перорального приема. Терапия частицами представляет собой особый случай лучевой терапии с использованием наружного луча, в которой частицы представляют собой протоны или более тяжелые ионы. Излучение может доставляться линейным ускорителем.
Системная радиоизотопная терапия (РИТ) представляет собой форму направленной терапии. Нацеливание может быть связано с химическими свойствами изотопа, такого как радиоактивный йод, который специфически поглощается щитовидной железой в тысячу раз лучше, чем другими органами тела. Нацеливания также можно достичь путем присоединения радиоизотопа к другой молекуле или антителу, чтобы направить его к ткани-мишени, образуя радиофармацевтическое средство.
Чтобы повысить чувствительность рака к излучению, во время лучевой терапии можно вводить радиосенсибилизирующие средства. Примеры радиосенсибилизирующих средств включают: цисплатин, ниморазол и цетуксимаб.
Таким образом, в одном варианте осуществления радиотерапевтическое средства выбрано из закрытых источников излучения, радиоизотопов, радиофармацевтических средства, радиосенсибилизирующих средств и т.п., используемых в ходе лучевой терапии.
В другом варианте осуществления изобретение также обеспечивает применение ингибитора A2AR, как описано выше, в сочетании с лучевой терапией, включая лучевую терапию, выполняемую с помощью внешнего лучевого излучения или рентгеновского излучения; близкофокусную лучевую терапию; и системную радиоизотопную терапию.
Комбинации
В одном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, и по меньшей мере одно противораковое средство, как определено выше.
В конкретном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, и по меньшей мере одно иммунотерапевтическое средство, как определено выше.
В конкретном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, и по меньшей мере один ингибитор контрольной точки, как определено выше, предпочтительно ингибитор PD-1, PD-L1, CTLA-4 или TIGIT, или любую их смесь.
В конкретном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, и по меньшей мере один ингибитор аденозин-вырабатывающих ферментов, как определено выше, предпочтительно по меньшей мере один ингибитор CD39, такой как, например, ARL67156 и POM-1.
В конкретном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, и по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство, как определено выше.
В конкретном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, и по меньшей мере один противораковый антибиотик, как определено выше, такой как, например, доксорубицин.
В конкретном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, и по меньшей мере одно противораковое комплексное соединение платины, как определено выше, такое как, например, оксалиплатин.
В конкретном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, по меньшей мере одно иммунотерапевтическое средство, как определено выше, и по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство, как определено выше.
В конкретном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, по меньшей мере один ингибитор контрольной точки, как определено выше, и по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство, как определено выше. В конкретном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, по меньшей мере один ингибитор PD-L1, CTLA-4 или TIGIT и по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство, как определено выше. В конкретном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, по меньшей мере один ингибитор контрольной точки, как определено выше, и по меньшей мере одно. В конкретном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, по меньшей мере один ингибитор PD-L1, CTLA-4 или TIGIT, как определено выше, и по меньшей мере один противораковый антибиотик, как определено выше, такой как, например, доксорубицин.
В конкретном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, и по меньшей мере два ингибитора контрольных точек, как определено выше. В конкретном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один ингибитор A2AR, как определено выше, по меньшей мере один ингибитор PD-L1, как определено выше, и по меньшей мере один ингибитор TIGIT, как определено выше.
Фармацевтическая композиция
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию по настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит:
(a) по меньшей мере один ингибитор A2AR,
(b) по меньшей мере одно противораковое средство, и
(c) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и/или адъювант.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую:
(a) по меньшей мере один ингибитор A2AR, представляющий собой производное тиокарбамата, более предпочтительно производное тиокарбамата формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как определено выше;
(b) по меньшей мере одно противораковое средство как определено выше, такое как, например, иммунотерапевтические средства, химиотерапевтические средства, Антиангиогенное средство, ингибиторы белков, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью, радиотерапевтические средства или любую их комбинацию, и
(c) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и/или адъювант.
По меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и/или адъювант для применения при приготовлении форм для введения будет очевиден специалисту в данной области техники; сделана ссылка на последнее издание Remington’s Pharmaceutical Sciences.
В частности, фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по изобретению, может необязательно содержать такие неактивные вещества, которые обычно используются в фармацевтических составах, такие как, например, сорастворители, липидный носитель, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, смачивающие средства, эмульгаторы, буферные агенты, агенты, модифицирующие pH., консерванты (или защитные средства), изотонирующие добавки, стабилизаторы, гранулирующие средства или связующие, ингибиторы преципитации, смазывающие вещества, разрыхлители, вещества, способствующие скольжению, разбавители или вспомогательные вещества, адсорбенты, диспергаторы, суспендирующие вещества, объемообразующие агенты, разделительные средства, подсластители, ароматизаторы и т.п.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по настоящему изобретению, содержит один или более фармацевтически приемлемых сорастворителей. Предпочтительно сорастворители выбраны из каприловой кислоты, полиэтиленгликоля (ПЭГ), пропиленгликоля, этанола, диметилсульфоксида, диметилацетамида, диметилизосорбида и их смесей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит каприловую кислоту и/или ПЭГ. Преимущественно, когда композиция содержит ПЭГ в качестве сорастворителя, ПЭГ имеет низкую молекулярную массу, предпочтительно ПЭГ представляет собой ПЭГ 400. В альтернативном варианте осуществления, когда композиция содержит ПЭГ, предпочтительно ПЭГ 3350, она имеет среднюю молекулярную массу.
В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по настоящему изобретению, содержит один или более фармацевтически приемлемых липидных носителей. В предпочтительном варианте осуществления липидный носитель представляет собой лауроилполиоксил-32-глицериды. Это вспомогательное вещество соответствует Gelucire® 44/14 производства Gattefosse (Сен-Прист, Франция). Это вспомогательное вещество также известно под следующими названиями: лауроилполиоксил-32-глицериды NF/USP (NF: Национальный формуляр; USP: Фармакопея США); лауроилмакрогол-32-глицериды EP (Европейская Фармакопея); сложные эфиры ПЭГ-32 гидрогенизированного кокосового масла (INCI); №CAS 57107-95-6. Gelucire® 44/14 соответствует четко определенному многокомпонентному веществу, состоящему из моно-, ди- и триглицеридов и моно- и диэфиров лауриновой кислоты ПЭГ-32 (C12). Gelucire® 44/14 имеет температуру плавления в диапазоне от 42,5°C до 47,5°C (в среднем 44°C) и значение гидрофильно-липофильного баланса (HFB), равное 14.
В другом варианте осуществления липидный носитель представляет собой витамин E TPGS. Это вспомогательное вещество также известно под следующими названиями: D-α-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат; Токоферсолан; Токоферсолан; VEGS; α-[4-[[(2R)-3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2- [(4R,8R)-4,8,12-триметилтридецил]-2H-1-бензопиран-6-ил]окси]- 1,4-диоксобутил]-ω-гидрокси-поли(окси-1,2-этандиил); сукцинат ПЭГ витамина E и образован из витамина E, который конъюгирован с полиэтиленгликоль-1000 посредством линкера янтарной кислоты. Температура плавления витамина E TPGS находится в диапазоне 37-41°C и значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB) составляет 13.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по изобретению, дополнительно содержит один или более антиоксидантов; предпочтительно антиоксидант выбран из бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), бутилированного гидроксианизола (ВНА), лимонной кислоты, метабисульфита натрия, аскорбиновой кислоты, метионина и витамина Е; более предпочтительно антиоксидант представляет собой BHT.
В некоторых вариантах осуществления добавляют поверхностно-активные вещества, такие как, например, полиэтиленгликоли, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложные эфиры сорбитана, докузат натрия, лаурилсульфат натрия, полисорбаты (20, 80 и т.д.), полоксамеры (188, 407 и т.д.), плюроновые полиолы, моноэфиры полиоксиэтиленсорбитана (TWEEN®-20, TWEEN®-80 и т.д.), витамин E TPGS (сукцинат полиэтиленгликоля витамина E), кремофор RH40 (полиоксил-40-гидрированное касторовое масло), кремофор EL (полиоксил-35-гидрированное касторовое масло), полиэтиленгликоль-660 12-моностеарат, солутол HS15 (полиоксиэтилированная 12-гидроксистеариновая кислота), лабразол (каприлокапроилполиоксил-8-глицериды), лабрафил M1944 (олеоилполиоксил-6-глицериды), сополимер полилактида и полиэтиленгликоля, привитой сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля (Soluplus®).
В некоторых вариантах осуществления добавляют смачивающие средства, такие как, например, лаурилсульфат натрия, витамин E TPGS, докузат натрия, полисорбат 80, полоксамер 407. Предпочтительным смачивающим средством является полоксамер 407.
В некоторых вариантах осуществления добавляют эмульгаторы, такие как, например, карбомер, каррагинан, ланолин, лецитин, минеральное масло, олеиновая кислота, олеиловый спирт, пектин, полоксамер, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложные эфиры сорбитана, триэтаноламин, монолаурат пропиленгликоля, дилаурат пропиленгликоля, монокаприлат пропиленгликоля. Предпочтительными эмульгаторами являются, например, полоксамер, монолаурат пропиленгликоля, дилаурат пропиленгликоля и монокаприлат пропиленгликоля.
В некоторых вариантах осуществления буферные агенты используются для поддержания pH в диапазоне, который приближается к физиологическим условиям. Подходящие буферные агенты включают как органические, так и неорганические кислоты и их соли, такие как цитратные буферы (например, смесь мононатрия цитрата и динатрия цитрата, смесь лимонной кислоты и тринатрия цитрата, смесь лимонной кислоты и мононатрия цитрата и т.д.), сукцинатные буферы (например, смесь янтарной кислоты и мононатрия сукцината, смесь янтарной кислоты и гидроксида натрия, смесь янтарной кислоты и динатрия сукцината и т.д.), тартратные буферы (например, смесь винной кислоты и тартрата натрия, смесь винной кислоты и тартрата калия, смесь винной кислоты и гидроксида натрия и т.д.), фумаратные буферы (например, смесь фумаровой кислоты и фумарата мононатрия, смесь фумаровой кислоты и фумарата динатрия, смесь фумарата мононатрия и фумарата динатрия и т.д.), глюконатные буферы (например, смесь глюконовой кислоты и глюконата натрия, смесь глюконовой кислоты и гидроксида натрия, смесь глюконовой кислоты и глюконата калия и т.д.), оксалатный буфер (например, смесь щавелевой кислоты и оксалата натрия, смесь щавелевой кислоты и гидроксида натрия, смесь щавелевой кислоты и оксалата калия и т.д.), лактатные буферы (например, смесь молочной кислоты и лактата натрия, смесь молочной кислоты и гидроксида натрия, смесь молочной кислоты и лактата калия и т.д.) и ацетатные буферы (например, смесь уксусной кислоты и ацетата натрия, смесь уксусной кислоты и гидроксида натрия и т.д.). Кроме того, можно использовать фосфатные буферы, гистидиновые буферы и соли триметиламина, такие как Tris.
В некоторых вариантах осуществления добавляют модификаторы pH, такие как, например, гидроксид натрия, бикарбонат натрия, оксид магния, гидроксид калия, меглумин, карбонат натрия, лимонная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота и яблочная кислота.
В некоторых вариантах осуществления для замедления роста микробов добавляют консерванты. Подходящие консерванты для использования в соответствии с настоящим изобретением включают фенол, бензиловый спирт, метакрезол, метилпарабен, пропилпарабен, октадецилдиметилбензиламмония хлорид, галогениды бензалкония (например, хлорид, бромид и йодид), хлорид гексаметония и алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол и 3-пентанол.
В некоторых вариантах осуществления добавляют изотонирующие добавки, иногда известные как «стабилизаторы», и они включают многоатомные сахарные спирты, например, трехатомные или высшие сахарные спирты, такие как глицерин, эритрит, арабит, ксилит, сорбит и маннит.Стабилизаторы относятся к широкой категории вспомогательных веществ, функция которых может варьироваться от объемообразующего агента до добавки, которая солюбилизирует терапевтическое средство или помогает предотвратить денатурацию или прилипание к стенке контейнера или помогает ингибировать осаждение, рост частиц или агломерацию активного ингредиента. Типичными стабилизаторами могут быть многоатомные сахарные спирты (перечисленные выше); аминокислоты, такие как аргинин, лизин, глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аланин, орнитин, L-лейцин, 2-фенилаланин, глутаминовая кислота, треонин и т.д.; органические сахара или сахарные спирты, такие как лактоза, трегалоза, стахиоза, маннит, сорбит, ксилит, рибит, миоинизит, галактит, глицерин и т.п., включая циклиты, такие как инозитол; полиэтиленгликоль; аминокислотные полимеры; серосодержащие восстановители, такие как мочевина, глутатион, тиоктовая кислота, тиогликолят натрия, тиоглицерин, альфа-монотиоглицерин и тиосульфат натрия; полипептиды с низкой молекулярной массой (например, пептиды из 10 остатков или меньше); белки, такие как сывороточный альбумин человека, бычий сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; полоксамер 407; производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы; карбоксиметилцеллюлоза (Na/Ca); моносахариды, такие как ксилоза, манноза, фруктоза, глюкоза; дисахариды, такие как лактоза, мальтоза, сахароза и трисахариды, такие как рафиноза; полисахариды, такие как декстран; блок-сополимер полиэтиленгликоля, метилового эфира и поли(D-1-лактида); сополимер поли(бутилметакрилата), (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата) в соотношении 1:2:1. Предпочтительными стабилизаторами являются, например, глицерин; полиэтиленгликоль; поливинилпирролидон; производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы; карбоксиметилцеллюлоза (Na/Ca); блок-сополимер полиэтиленгликоля, метилового эфира и поли(D-L-лактида); и сополимер поли(бутилметакрилат), (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата в соотношении 1:2:1, привитого сополимера поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля, сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата.
В некоторых вариантах осуществления добавляют гранулирующее средство/связующее, такие как, например, крахмал, камеди (включая природные, полусинтетические и синтетические), микрокристаллическая целлюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полимеры, такие как повидон, сополимер поливинилпирролидона и поливинилацетата и т.п.Предпочтительными гранулирующими средствами являются, например, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, повидон и сополимер поливинилпирролидона и поливинилацетата.
В некоторых вариантах осуществления добавляют ингибиторы преципитации, такие как, например, водорастворимые производные целлюлозы, включая гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу, и водорастворимые полимеры, такие как поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидона и поливинилацетата, привитой сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля или полоксамер 407. Предпочтительный ингибитор преципитации представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
В некоторых вариантах осуществления добавляют смазывающие вещества, такие как, например, стеарат магния, сложные эфиры глицерина, бегеноилполиоксил-8 глицериды Nf (Compritol HD5 ATO), стеарилфумарат натрия и т.п.
В некоторых вариантах осуществления добавляют разрыхлители, такие как, например, синтетические вещества, такие как натрия крахмалгликолят, кросс-повидон, кросс-кармеллоза натрия, коллидон CL, и вещества природного происхождения, такие как камедь рожкового дерева и т.п.
В некоторых вариантах осуществления добавляют вещества, способствующие скольжению, такие как, например, тальк, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния, крахмал и т.п.
В некоторых вариантах осуществления добавляют разбавители (или наполнители), такие как, например, декстроза, лактоза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, сорбит, сахароза, двухосновный фосфат кальция, дегидрат сульфата кальция, крахмал и т.п.
В некоторых вариантах осуществления добавляют адсорбенты, такие как, например, диоксид кремния, очищенный силикат алюминия и т.п.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по изобретению, находится в форме таблеток, и добавляются вспомогательные вещества для таблетирования, такие как, например, гранулирующие средства, связующие, смазывающие вещества, разрыхлители, вещества, способствующие скольжению, разбавители, адсорбенты и т.п.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по изобретению, находится в форме капсул, в которых оболочки капсул состоят из желатина или продуктов неживотного происхождения, таких как целлюлоза и ее производные, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза. В оболочки капсул могут быть включены другие ингредиенты, такие как полиэтиленгликоль, который действует как пластификатор; пигменты, такие как диоксид титана или оксид железа, для обеспечения непрозрачности и дифференциации цвета; смазывающие вещества, такие как карнаубский воск; гелеобразующие средства, такие как каррагинан, и смачивающие средства, такие как лаурилсульфат натрия. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию изобретения, составлена в виде капсул, в которых оболочки капсул сконструированы из желатина и где дополнительные компоненты необязательно включены в оболочки капсул, такие как, например, полиэтиленгликоль и лаурилсульфат натрия.
Посредством неограничивающих примеров фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, может быть в форме, подходящей для перорального введения, для парентерального введения (например, путем внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции или внутривенной инфузии), для местного применения (включая введение через глаза), для ректального введения, для введения путем ингаляции, посредством кожного пластыря, имплантата, суппозитория и т.д. Такие подходящие формы введения, которые могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими, в зависимости от способа введения, а также способы и носители, разбавители и наполнители для использования при их получении будут понятны специалисту в данной области техники; сделана ссылка на последнее издание Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Композиции могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного(-ых) соединения(-й), содержащегося в ней.
Согласно одному варианту осуществления фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, находится в приспособленной форме для перорального введения. Формы, приспособленные для перорального введения, могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими. Некоторые предпочтительные, но не ограничивающие примеры таких форм включают жидкие, пастообразные или твердые композиции и, в частности, таблетки, таблетки, составленные для пролонгированного или замедленного высвобождения, капсулы (включая мягкие и твердые желатиновые капсулы), пилюли, драже, лепешки, саше, облатки, порошок, жидкости, гели, сиропы, суспензии, эликсиры, эмульсии, растворы и суспензии.
Согласно другому варианту осуществления фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, находится в пригодной форме для инъекции, особенно для инъекции субъекту путем внутривенной, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутриплевральной, подкожной, трансдермальной инъекции или инфузии.
Стерильные формы для инъекций фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают стерильные растворы для инъекций и стерильные упакованные порошки (которые обычно восстанавливают перед применением) для введения в виде болюса и/или для непрерывного введения.
Стерильные формы для инъекций фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут представлять собой раствор, водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть составлены согласно методикам, известным в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном фармацевтически приемлемом разбавителе или растворителе. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны при приготовлении препаратов для инъекций, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных версиях. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель или диспергирующее средство на основе длинноцепочечного спирта, такие как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие средства, которые обычно используются в составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно используются при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть использованы для целей составления.
Согласно другому варианту осуществления фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по настоящему изобретению, находится в пригодной форме для местного применения. Примеры форм, пригодных для местного применения, включают, помимо прочего, жидкие, пастообразные или твердые композиции, и более конкретно водные растворы, капли, дисперсии, спреи, мази, кремы, лосьоны, микрокапсулы, микро- или наночастицы, полимерный пластырь или патч с контролируемым высвобождением и т.п.
Согласно другому варианту осуществления фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по настоящему изобретению, находится в пригодной форме для ректального применения. Примеры форм, пригодных для ректального применения, включают, помимо прочего, суппозиторий, микроклизмы, клизмы, гель, ректальную пену, крем, мазь и т.п.
Согласно другому варианту осуществления фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по настоящему изобретению, находится в пригодной форме для введения путем ингаляции. Примеры форм, пригодных для введения путем ингаляции, включают, помимо прочего, аэрозоли.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению предпочтительно находятся в стандартной лекарственной форме и могут быть соответствующим образом упакованы, например, в коробку, блистер, флакон, бутылку, саше, ампулу или в любой другой подходящий держатель или контейнер для однократной или многократной дозы (который может быть правильно промаркирован); необязательно с одной или более брошюрами, содержащими информацию о продукте и/или инструкции по применению.
Набор частей
Изобретение также относится к набору частей, содержащему комбинацию по изобретению.
В одном варианте осуществления набор частей по изобретению содержит:
(a) первую часть, содержащую по меньшей мере один ингибитор A2AR, и
(b) вторую часть, содержащую по меньшей мере одно противораковое средство.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предусматривает набор частей, содержащий:
(a) первую часть, содержащую по меньшей мере один ингибитор A2AR, представляющий собой производное тиокарбамата, более предпочтительно производное тиокарбамата формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как определено выше; и
(b) вторую часть, содержащую по меньшей мере одно противораковое средство, как определено выше, такое как, например, иммунотерапевтические средства, химиотерапевтические средства, антиангиогенные средства, ингибиторы белков, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью, радиотерапевтические средства или любая их комбинация.
В одном варианте осуществления первая часть содержит фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор A2AR, предпочтительно производное тиокарбамата формулы (I), как определено выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и/или адъювант.
Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и/или адъювант фармацевтической композиции первой части набора частей могут представлять собой такие, которые перечислены выше в отношении фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Подобным образом, лекарственная форма и способ введения фармацевтической композиции первой части набора частей могут быть такими, которые указаны выше в отношении фармацевтической композиции по изобретению.
В одном варианте осуществления вторая часть содержит по меньшей мере одно противораковое средство, как определено выше. В зависимости от типа противоракового средства вторая часть набора может быть в форме фармацевтической композиции. Вспомогательные вещества, лекарственная форма и способ введения такой фармацевтической композиции будут понятны специалисту в области техники (ссылка сделана на последнее издание Remington’s Pharmaceutical Sciences), и особенно могут быть такими, которые перечислены выше в отношении фармацевтической композиции по изобретению.
Согласно одному варианту осуществления набор по изобретению может содержать одну или более дополнительных частей, содержащих одно или более дополнительных противораковых средств. Например, набор может содержать (а) первую часть, содержащую ингибитор A2AR формулы (I); (b) вторую часть, содержащую иммунотерапевтическое средство; и (c) третью часть, содержащую химиотерапевтическое средство. В другом варианте осуществления набор может содержать (а) первую часть, содержащую ингибитор A2AR формулы (I); (b) вторую часть, содержащую ингибитор контрольной точки; и (c) третью часть, содержащую химиотерапевтическое средство. В другом варианте осуществления набор может содержать (а) первую часть, содержащую ингибитор A2AR формулы (I); (b) вторую часть, содержащую ингибитор контрольной точки; и (c) третью часть, содержащую другой ингибитор контрольной точки.
Как описано ниже, введение различных частей набора может осуществляться одновременно или по времени с перерывами, с аналогичным или разным временем введения (т.е. с одинаковыми или разными количествами введения каждого компонента), либо в одном месте введения, либо в разных местах введения, при сходных отличающихся лекарственных формах.
Схемы лечения и дозы
В контексте настоящего изобретения введение ингибитора A2AR и противоракового средства может происходить либо одновременно, либо по времени с перерывами, с одинаковыми или разными сроками введения (т.е. с одинаковыми или разными количествами введения каждого компонента), либо в одном месте введения, либо в разных местах введения, при сходных отличающихся лекарственных формах, как дополнительно описано ниже.
Чтобы гарантировать, что отдельные механизмы, вызываемые ингибитором A2AR и противораковым средством, не подвергаются отрицательному влиянию друг друга, противораковое средство и ингибитор A2AR предпочтительно вводят раздельно во времени (с интервалами), то есть последовательно, и/или вводят в разных местах введения. Это означает, что ингибитор A2AR можно вводить, например, до, одновременно или после противоракового средства, или наоборот.Альтернативно или дополнительно ингибитор A2AR и противораковое средство можно вводить в разных местах введения или в одном и том же месте введения, предпочтительно при введении с интервалами.
В одном варианте осуществления ингибитор A2AR должен вводиться перед и/или сопутствующе с иммунотерапевтическим средством, как описано выше. В одном варианте осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой ингибитор контрольной точки, и ингибитор A2AR следует вводить до дня или в тот же день, когда вводят ингибитор контрольной точки, как описано выше.
В одном варианте осуществления ингибитор A2AR следует вводить до и/или одновременно с иммунотерапевтическим средством, как описано выше, и непрерывно после этого.
В одном варианте осуществления ингибитор A2AR следует вводить до или одновременно с иммунотерапевтическим средством, как описано выше, и впоследствии в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней после этого. В другом варианте осуществления ингибитор A2AR следует вводить до или одновременно с иммунотерапевтическим средством, как описано выше, и впоследствии в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 недель после этого. В другом варианте осуществления ингибитор A2AR следует вводить до или одновременно с иммунотерапевтическим средством, как описано выше, и впоследствии в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев после этого.
В одном варианте осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой ингибитор контрольной точки, и ингибитор A2AR следует вводить до или одновременно с указанным ингибитором контрольной точки. В одном варианте осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой ингибитор контрольной точки, и ингибитор A2AR следует вводить до или одновременно с указанным ингибитором контрольной точки и после этого непрерывно. В одном варианте осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой ингибитор контрольной точки, и ингибитор A2AR следует вводить до или одновременно с указанным ингибитором контрольной точки, а затем по меньшей мере в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 недель после этого.
В зависимости от состояния, которое необходимо предотвратить или лечить, и формы введения, комбинацию по настоящему изобретению можно вводить в виде однократной суточной дозы, разделенной на одну или более суточных доз.
Согласно одному варианту осуществления терапевтически эффективная доза ингибитора A2AR, описанная выше, должна вводиться для использования при лечении рака у субъекта, нуждающегося в этом, причем указанный ингибитор A2AR используется в комбинации с противораковым средством, таким как, например, иммунотерапевтическое средство. Таким образом, в одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация или набор частей по изобретению содержат терапевтически эффективную дозу ингибитора A2AR, как описано выше, и терапевтически эффективную дозу противоракового средства, как описано выше.
Следует понимать, что общее ежедневное использование ингибитора A2AR и противоракового средства будет определяться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретная доза для любого конкретного субъекта будет зависеть от множества факторов, таких как рак, подлежащий лечению; возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.
В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека, и доза ингибитора A2AR, предпочтительно терапевтически эффективная доза, представляет собой дозу в диапазоне от около 0,01 мг на килограмм массы тела (мг/кг) до около 5 мг/кг, предпочтительно от около 0,08 мг/кг до около 3,3 мг/кг, более предпочтительно от около 0,15 мг/кг до около 1,7 мг/кг.
В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека, и доза ингибитора A2AR, предпочтительно терапевтически эффективная доза, представляет собой дозу в диапазоне от около 0,01 мг на килограмм массы тела в день (мг/кг/день) до около 5 мг/кг/день, предпочтительно от около 0,08 мг/кг/день до около 3,3 мг/кг/день, более предпочтительно от около 0,15 мг/кг/день до около 1,7 мг/кг/день.
В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека, и доза ингибитора A2AR, предпочтительно терапевтически эффективная доза, представляет собой дозу в диапазоне от около 1 мг до около 500 мг, предпочтительно от около 5 мг до около 200 мг, более предпочтительно от около 10 мг до около 100 мг.
В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека, и доза ингибитора A2AR, предпочтительно терапевтически эффективная доза, представляет собой дозу в диапазоне от около 1 мг до около 500 мг на введение, предпочтительно от около 5 мг до около 200 мг на введение, более предпочтительно от около 10 мг до около 100 мг на введение.
В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека, и доза ингибитора A2AR, предпочтительно терапевтически эффективная доза, представляет собой дневную в диапазоне от около 1 мг до около 500 мг, предпочтительно от около 5 мг до около 200 мг, более предпочтительно от около 10 мг до около 100 мг.
В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека, и доза ингибитора A2AR, предпочтительно терапевтически эффективная доза, представляет собой суточную дозу, вводимую за один, два, три или более раз. В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека, и доза ингибитора A2AR, предпочтительно терапевтически эффективная доза, представляет собой суточную дозу, вводимую за один или два раза.
Применения
Другой целью настоящего изобретения является применение комбинации по изобретению в качестве лекарственного средства. Таким образом, в одном варианте осуществления в изобретение предусмотрено применение комбинации по изобретению для изготовления лекарственного средства. В частности, в изобретении предусмотрено применение фармацевтической композиции по изобретению или набора по изобретению для изготовления лекарственного средства.
В частности, в изобретении предусмотрены комбинация, фармацевтическая композиция или набор частей по изобретению для применения при лечении и/или предотвращении рака.
В одном варианте осуществления изобретение относится к лечению и/или предотвращению рака, которое включает введение видам млекопитающих, нуждающимся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, фармацевтической композиции или набора частей по изобретению.
В изобретении дополнительно предусмотрено применение комбинации, фармацевтической композиции или набора частей по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения рака.
В изобретение также предусмотрен способ отсрочки у пациента возникновения рака, включающий введение фармацевтически эффективного количества комбинации, фармацевтической композиции или набора частей по изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
В данной области техники известны различные виды рака. Виды рака, которые можно лечить с использованием способов по настоящему изобретению, включают солидные виды рака и несолидные виды рака, особенно доброкачественные и злокачественные солидные опухоли, а также доброкачественные и злокачественные несолидные опухоли. Рак может быть метастатическим или неметастатическим. Рак может быть наследственным или спорадическим.
В одном варианте осуществления рак, подлежащий лечению согласно настоящему изобретению, представляет собой солидный рак. Как используется в данном документе, термин «солидный рак» охватывает любой рак (также называемый злокачественным новообразованием), который образует дискретную опухолевую массу, в отличие от рака (или злокачественных новообразований), который диффузно инфильтрирует ткань без образования массы.
Примеры солидных опухолей включают, помимо прочего: рак желчных протоков, рак мозга (включая глиобластомы и медуллобластомы), рак груди, карциноид, рак шейки матки, хориокарциному, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак эндометрия, рак пищевода, рак желудка, глиому, рак головы и шеи, интраэпителиальные новообразования (включая болезнь Боуэна и болезнь Педжета), рак печени, рак легкого, нейробластомы, рак ротовой полости (включая плоскоклеточную карциному), рак яичников (включая те, которые возникают из эпителиальных клеток, стромальных клеток, половых клеток и мезенхимальных клеток), рак поджелудочной железы, рак простаты, рак прямой кишки, рак почек (включая аденокарциному и опухоль Вильмса), саркомы (включая лейомиосаркому, рабдомиосаркому, липосаркому, фибросаркому и остеосаркому), рак кожи (включая меланому, саркому Капоши, базально-клеточный рак и плоскоклеточный рак), рак яичек, включая эмбрионально-клеточные опухоли (семиномы и несеминомы, такие как тератомы и хориокарциномы), стромальные опухоли, эмбрионально-клеточные опухоли, рак щитовидной железы (включая аденокарциному щитовидной железы и медуллярную карциному) и рак уротелия.
В другом варианте осуществления рак, подлежащий лечению согласно настоящему изобретению, представляет собой несолидный рак. Примеры несолидных опухолей включают, помимо прочего, гематологические новообразования. Как используется в данном документе, гематологическое новообразование представляет собой термин из уровня техники, который включает лимфоидные расстройства, миелоидные расстройства и лейкозы, связанные со СПИДом.
Лимфоидные расстройства включают, помимо прочего, острый лимфоцитарный лейкоз и хронические лимфопролиферативные расстройства (например, лимфомы, миеломы и хронические лимфоидные лейкозы). Лимфомы включают, например, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы и лимфоцитарные лимфомы). Хронические лимфоидные лейкозы включают, например, Т-клеточные хронические лимфоидные лейкозы и В-клеточные хронические лимфоидные лейкозы.
В конкретном варианте осуществления рак выбран из рака груди, карциноида, рака шейки матки, колоректального рака, рака эндометрия, глиомы, рака головы и шеи, рака печени, рака легкого, меланомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака почек, рака желудка, рака щитовидной железы и рака уротелия.
В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак груди. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой карциноид. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак шейки матки. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой колоректальный рак. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак эндометрия. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой глиому. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак головы и шеи. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак печени. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак легкого. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой меланому. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак яичников. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак простаты. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак почки. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак пищевода. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак щитовидной железы. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак уротелия.
В другом конкретном варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из лейкоза и множественной миеломы.
В одном варианте осуществления изобретение относится к комбинации, фармацевтической композиции или набору частей, как определено в данном документе выше, для применения в иммунотерапии, предпочтительно в качестве иммунотерапии рака.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу иммунотерапии, предпочтительно иммунотерапии рака, который включает введение видам млекопитающих, нуждающимся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, фармацевтической композиции или набора частей по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение комбинации, фармацевтической композиции или набора частей по изобретению для изготовления лекарственного средства для проведения иммунотерапии, предпочтительно иммунотерапии рака.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению комбинации, фармацевтической композиции или набора частей по изобретению для усиления иммунного распознавания и разрушения раковых клеток.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу усиления иммунного распознавания и разрушения раковых клеток, который включает введение видам млекопитающих, нуждающимся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, фармацевтической композиции или набора частей по изобретению.
Изобретение также обеспечивает применение комбинации, фармацевтической композиции или набора частей по изобретению для изготовления лекарственного средства для усиления иммунного распознавания и разрушения раковых клеток.
Предпочтительно пациент представляет собой теплокровное животное, более предпочтительно человека.
В одном варианте осуществления пациент, получающий ингибитор A2AR, как описано в данном документе, также получает иммунотерапию, химиотерапию, лучевую терапию или их комбинацию.
В одном варианте осуществления субъект устойчив к иммунотерапии. В одном варианте осуществления субъект устойчив к иммунотерапии рака.
В одном варианте осуществления субъект устойчив к химиотерапии. В одном варианте осуществления субъект устойчив к химиотерапии рака.
В одном варианте осуществления субъект устойчив к лучевой терапии. В одном варианте осуществления субъект устойчив к лучевой терапии рака.
Изобретение также относится к соединению формулы (I), как определено выше, для применения в терапии в комбинации с противораковым средством, как определено выше, особенно с иммунотерапевтическими средствами, химиотерапевтическими средствами, антиангиогенными средствами, ингибиторами белков, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью, радиотерапевтическими средствами или любой их комбинацией.
Изобретение также относится к соединению формулы (I), как определено выше, для применения у пациента, получающего лечение иммунотерапией, химиотерапией, лучевой терапией или их комбинацией.
Таким образом, изобретение также относится к способу лечения рака у субъекта, устойчивого к противораковому средству, включающему введение пациенту соединения формулы (I), как определено выше, и указанного противоракового средства. В одном варианте осуществления указанное противораковое средство представляет собой иммунотерапию, химиотерапию, лучевую терапию или их комбинацию.
Изобретение также относится к способу увеличения терапевтического ответа субъекта на противораковое средство, включающему дополнительное введение пациенту соединения формулы (I), как определено выше. В одном варианте осуществления указанное противораковое средство представляет собой иммунотерапию, химиотерапию, лучевую терапию или их комбинацию.
Изобретение также относится к противораковому средству, как определено выше, для применения в терапии в комбинации с соединением формулы (I), как определено выше.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг.1 показана противоопухолевая эффективность соединения 7 в виде ингибитора A2aR, вводимого в виде единственного средства, на сингенной модели опухоли печени Hepa 1-6. На фиг.1A показан график, представляющий объем опухоли в динамике после инокуляции. На фиг.1B показано распределение объема опухоли на 22 день.
На фиг.2 показан рост опухоли A20 после лечения соединением 7, используемым в качестве единственного средства или в комбинации с антителом против PD-L1. На фиг.2A показан график, представляющий объем опухоли в динамике после инокуляции. На фиг.2B показано распределение объема опухоли на 23 день.
На фиг.3 показан рост опухоли ЕМТ6 после лечения соединением 8а в комбинации с антагонистическим mAb против CTLA4. Указано количество мышей, полностью ответивших на лечение (CR), из 10 мышей в группе. Рост опухоли в динамике: Среднее значение (фиг.3A), носитель (фиг.3B) и aCTLA-4, 3 мг/кг Q3Dx2 (дни 9, 12) отдельно (фиг.3C) или в комбинации с D) соединение 8, 0,1 мг/кг QDx25 (фиг.3D) или соединение 8, 0,6 мг/кг QDx25 (фиг.3E).
На фиг.4 показано, что соединение 8a ингибитора A2AR в комбинации с mAb против PD-L1 модулирует инфильтрат Т-клеток в микроокружении опухоли A20. Абсолютная количественная оценка количества CD3+Т-клеток (фиг.4A) и CD8+T-клеток (фиг.4B) была измерена путем вычисления среднего значения 10 высокомощных полей/срезов (10 FIPF) от независимых опухолей (символы представляют отдельных мышей; n=от 5 до 7 мышей на группу). Показано среднее значение и межквартильный размах, значения p рассчитаны с использованием непараметрического t-критерия Манна-Уитни.
На фиг.5 показан рост опухоли MCA205 после лечения соединением 8b, используемым в качестве единственного средства или в комбинации с оксалиплатином. На фиг.5A представлен график, представляющий средний объем опухоли в динамике после подкожной инокуляции опухолевых клеток. На фиг.5B-E представлены отдельные объемы роста опухоли мышей, получавших носитель (фиг.5B). Соединение 8b в дозе 0,6 мг/кг QDx25 (фиг.5C), и оксалиплатин в дозе 10 мг/кг QDx1 (день 11) отдельно (фиг.5D) или в комбинации с соединением 8b в дозе 0,6 мг/кг QDx25 (фиг.5E).
На фиг.6 показан рост опухоли CT26 после получения соединения 8b в дозе 0,6 мг/кг QDx32, mAb против TIGIT в дозе 1 мг/кг Q3Dx3 (дни 9, 12 и 15), доксорубицина 6 мг/кг
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91) ISA/EP
Q3Dx2 (дни 10 и 14) и различные их комбинации. На фиг.6А представлен график, представляющий средний объем опухоли в динамике после подкожной инокуляции опухолевых клеток. На фиг.6B-D представлены отдельные объемы роста опухоли мышей, получавших носитель (фиг.6B), доксорубицин (фиг.6C) или mAb против TIGIT (фиг.6D). На фиг.6E-G показаны отдельные объемы роста опухоли у мышей, получавших комбинацию доксорубицина и антитела против TIGIT (фиг.6E), соединения 8b и доксорубицина (фиг.6F) и тройную комбинацию соединения 8b, доксорубицина и антитела против TIGIT (фиг.6G).
На фиг.7A показана доля пролиферирующих CD4+клеток, определенная разведением CFSE. На фиг.7B показана концентрация TNFα, присутствующего в супернатантах клеточных культур. CD39i обозначает комбинацию ингибиторов CD39, ARF67156 и POM-1. Темно-серые столбцы показывают лунки, обработанные соединением 8a, а светло-серые столбцы обозначают лунки, обработанные ДМСО с согласованной концентрацией. Результаты показаны как среднее значение для повторяющихся лунок±стандартное отклонение.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение будет лучше понято со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры предназначены для представления конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Используются следующие сокращения.
BHT: бутилированный гидрокситолуол
BID: bis in die (т.е. дважды в день)
около: около
CR: полностью отвечающий на лечение
ДМСО: диметилсульфоксид
EDTA: этилендиаминтетрауксусная кислота
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ-МС: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
mAb: моноклональное антитело
мг: миллиграмм
МС: масс-спектрометрия
PBS: фосфатно-солевой буфер
ПЭГ: полиэтиленгликоль
QD: quaque die (т.е. один раз в день)
Q3D: quaque 3 die (т.е. каждые 3 дня)
rpm: оборотов в минуту
TGI: ингибирование роста опухоли
TIL: опухоль-инфильтрующие лимфоциты
УФ: ультрафиолетовое излучение
мкл: микролитр
% об./об.: процент по объему к общему объему композиции
% мас.: процентное отношение по массе к общей массе композиции
I. СОЕДИНЕНИЯ
Соединения формулы (I) составляют, как описано в PCT/EP2018/058301.
II. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
II.1. ИЗГОТОВЛЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ
Две композиции согласно изобретению были составлены в форме капсул, содержащих следующие ингредиенты (таблица 2):
Капсулы 2А были приготовлены из обычной смеси с использованием обычных процессов смешивания и заполнения капсул в соответствии с надлежащей производственной практикой. Лауроилполиоксил-32-глицериды плавят при температуре продукта не менее 50°С, но не выше 80°С.Затем к лауроилполиоксил-32-глицеридам добавляют каприловую кислоту, а затем бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) и смешивают вместе с использованием подходящего смесителя. Затем соединение 8a постепенно добавляют к смеси лауроилполиоксил-32-глицеридов/каприловой кислоты/BHT, непрерывно смешивая вместе с использованием подходящего смесителя, чтобы получить визуально однородное распределение лекарственного вещества без наблюдаемых комков или агломератов. Затем перемешивание продолжают в течение по меньшей мере 30 минут, чтобы убедиться, что лекарственное вещество распределено однородно, как определено визуально. Затем смесь поддерживают в расплавленном состоянии при непрерывном перемешивании и заполняют оболочки желатиновых капсул подходящего размера до заданной массы заполнения капсулы. Наполнение капсул осуществляется с использованием обычных способов наполнения капсул и оборудования, подходящего для использования с расплавленными полутвердыми составами.
Аналогичный процесс осуществляется для изготовления всех других примеров капсул с витамином E TPGS, заменяющим лауроилполиоксил-32-глицериды. Привитой сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата, полиэтиленгликоля и гидроксипропилметилцеллюлозу добавляют к расплавленным лауроилполиоксил-32-глицеридам или витамину TPGS при необходимости.
II.2. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
II.2.i. ТЕРМОДИНАМИЧЕСКАЯ РАСТВОРИМОСТЬ ПРИ ВСТРЯХИВАНИИ КОЛБЫ - ВЭЖХ
Этот пример нацелен на то, чтобы продемонстрировать, что соединения формулы (I) плохо растворимы в воде или в водных буферах, и, таким образом, существует необходимость в предоставлении состава указанных соединений.
Соединение 8a (2,0 мг, твердое кристаллическое вещество) взвешивали в нижних камерах флаконов Whatman miniuniprep.В каждую камеру добавляли по 450 мкл тестируемой среды. После этого добавления фильтровальные поршни флаконов miniuniprep были помещены и сжаты до положения уровня жидкости, чтобы обеспечить контакт среды и соединения с фильтром во время инкубации. Образцы встряхивали в течение 2 минут, затем проводили инкубацию при комнатной температуре (примерно 22 ~ 25°C) в течение 24 часов при встряхивании со скоростью 880 об./мин. Флаконы miniuniprep сжимали, чтобы подготовить фильтраты для инъекции в систему ВЭЖХ. Супернатанты разбавляли средой в 50 раз для получения разбавителей. Три стандартных УФ-раствора вводили в ВЭЖХ от низкой до высокой концентрации с последующим тестированием разбавителей и супернатантов. Тестируемые образцы вводили в двух экземплярах.
Результаты представлены в таблице 3.
Во всех протестированных водных средах растворимость очень низкая, и тест в FaSSIF (имитация кишечного сока натощак) показывает низкую растворимость в кишечнике.
II.2.ii. ВОЗДЕЙСТВИЯ НА СОБАК ПОСЛЕ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ДОЗЫ
Целью этого анализа является определение воздействия на собак после перорального введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Собакам вводят пентагастрин непосредственно перед введением композиций в виде капсул, чтобы стимулировать секрецию желудочной кислоты.
Пятерых самцов собак породы бигль (возраст>6 месяцев, вес 7-9 кг) кормили во второй половине дня (с 15:30 до 16:00) до дня перорального приема, а оставшуюся пищу убирали около 7:00. Еду не давали до 4-часового сбора крови.
Пентагастрин (Sigma, 1 мг) растворяли в 200 мкл (0,200 мл) раствора 10% (об./об.) гидроксида аммония (NH4OH) / 90% (об./об.) фосфатно-солевого буфера (PBS). 0,12 мл этого исходного раствора затем разбавляли, добавляя 4,88 мл раствора PBS, затем флакон встряхивали. Раствор фильтровали (в условиях вытяжного шкафа с ламинарным потоком) через шприц-фильтр 0,22 пм в стерильный флакон для сыворотки из янтарного стекла. Животным вводили пентагастрин в дозе 6 мкг/кг внутримышечной инъекцией приблизительно за 30 минут (±2 минуты) перед введением дозы с помощью капсул.
Составы дозированных капсул (80 мг/собака, т.е. около 10 мг/кг животное) вводили, помещая капсулы в дальнюю заднюю часть глотки собаки, а затем проталкивая ее через глотку с помощью большого или указательного пальца. Капсулы смачивали водой для облегчения введения дозы. После введения дозы при необходимости вызывали глотание, мягко поглаживая собаку по горлу или постукивая собаке по подбородку. Сразу после введения капсулы животным в рот вводили воду (4 мл/кг) или водный раствор HCl с pH 2,5 (4 мл/кг) для облегчения проглатывания капсулы. После введения рты животных проверяли, чтобы убедиться, что доза была проглочена.
Кровь собирали в моменты времени, указанные в таблице 4, в пробирку (Jiangsu Kangjian medical Supplies co., LTD), содержащую калий (K2) EDTA*2H2O (0,85-1,15 мг) на влажном льду, и обрабатывали для получения плазмы крови центрифугированием (3000 x g в течение 10 минут при температуре от 2 до 8°C) в течение одного часа после сбора. Образцы плазмы крови (0,2 мл) переносили в маркированные полипропиленовые микроцентрифужные пробирки и хранили замороженными при -60°C или ниже до биоанализа.
Концентрации соединения 8a в плазме крови определяли количественно с помощью ЖХ-МС/МС.Измеренные концентрации (среднее значение для пяти собак) указаны в таблице 4, а основные фармакокинетические параметры указаны в таблице 5.
Cmax: максимальная концентрация активного ингредиента в плазме крови, полученная после введения; Tmax: время для достижения Cmax; AUC: площадь под кривой, соответствующая интегралу кривой зависимости концентрации от времени (AUClast: AUC до последнего отобранного образца; AUCinf: AUC до бесконечности)
Приведенные выше результаты очевидно свидетельствуют о том, что применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению обеспечивает подходящую пероральную биодоступность ингибиторов А2А в виде тиокарбамата.
III. КОМБИНАЦИИ С ПРОТИВОРАКОВЫМИ СРЕДСТВАМИ - ИССЛЕДОВАНИЯ IN VIVO
Краткое изложение результатов.
Соединение 7 в дозе 3 мг/кг два раза в день значительно замедляло рост опухолей HEPA-1-6 по сравнению с контролем-носителем у сингенного хозяина.
В комбинации с антителом против PD-L1 соединение 7 продемонстрировало противоопухолевую активность при 0,3 мг/кг два раза в день и при 3 мг/кг два раза в день, значительно задерживая рост опухоли по сравнению с контролем антителом против PD-L1 в сингенной модели лимфомы A20 у мышей.
В комбинации с антителом против CTLA-4 соединение 8a продемонстрировало противоопухолевую активность при 0,1 мг/кг и начиная с 0,6 мг/кг значительно задерживало рост опухоли дозозависимым образом в сингенной модели рака груди EMT6 у мышей. Кроме того, у вылеченных мышей предотвращался рост после повторной инокуляции, что свидетельствует о достижении конкретного вторичного иммунного ответа.
Дополнительно иллюстрируя механизм действия, в комбинации с антителом против PD-L1 соединение 8a в дозе 3 мг/кг два раза в день значительно увеличивало инфильтрацию клеток CD3+и CD8+без влияния клеток, экспрессирующих FOXP3.
В комбинации с оксалиплатином соединение 8b продемонстрировало значительную противоопухолевую активность при 0,6 мг/кг за счет задержки роста опухоли в сингенной модели рака фибросаркомы MCA205 у мышей.
В комбинации с доксорубицином соединение 8b продемонстрировало значительную противоопухолевую активность при 0,6 мг/кг за счет задержки роста опухоли в сингенной модели рака толстой кишки CT26 у мышей. В этом же примере тройная комбинация доксорубицина, mAb против TIGIT в дозе 1 мг/кг и соединения 8b в дозе 0,6 мг/кг продемонстрировала значительно усиленную противоопухолевую активность по сравнению с двойными комбинациями доксорубицина и соединения 8b или доксорубицина и mAb против TIGIT в сингенной модели рака толстой кишки CT26 у мышей.
III.1. СИНГЕННАЯ МОДЕЛЬ ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ МЫШИ HEPA1-6
В этом исследовании оценивали противоопухолевую активность соединения 7 на модели гепатомы мыши (NCR-A2A-032).
Самкам мышей C57BL/6 (возраст 8 недель) подкожно инокулировали опухолевые клетки Hepa 1-6 в область правого бока (в день 0). Когда размер опухоли достигал около 50 мм3 (на 4-й день), мышей случайным образом распределяли на экспериментальные группы, и лечение начинали с 4-го по 25-й день. Мышам вводили носитель перорально (10% ДМСО, 10% солутол HS15 в dH2O pH3) или соединение 7 в дозе 0,3 и 3 мг/кг, перорально, BIDx 21.
В дозе 3 мг/кг соединение 7 продемонстрировало значительную противоопухолевую эффективность с ингибированием роста опухоли (TGI) 44%, рассчитанным на 22 день (p=0,024). (фиг.1A и 1B).
III.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ СИНГЕННАЯ МОДЕЛЬ ЛИМФОМЫ A20 В КОМБИНАЦИИ С АНТИТЕЛОМ ПРОТИВ PD-L1
В этом исследовании противоопухолевую эффективность соединения 7 оценивали либо в качестве отдельного средства (монотерапии), либо в комбинации с антагонистическим мооклональным антителом против лиганда 1 белка программируемой смерти (антитело против PD-L1) (10F.9G2, BioXcell) в модели В-клеточной лимфомы. (NCR-A2A-031).
Самкам мышей BALB/c (возраст 8 недель) инокулировали опухолевые клетки B-клеток мыши A20 подкожно в правую нижнюю боковую область (день 0). Когда опухоли достигли размера около 50 мм3 (день 7), мышей случайным образом распределяли по группам и начинали лечение. Мышам вводили носитель перорально (10% ДМСО, 10% солутол HS15 в dH2O pH3) в качестве контроля или соединение 7 в дозах 0,3 и 3 мг/кг, перорально, BIDx 21 (дни с 7 по 28) или mAb против PD-L1 в дозе 5 мг/кг, в/б, Q3Dx3 (день 9, 12, 15) в качестве единственного средства или в комбинации.
Соединение 7, вводимое перорально при 0,3 мг/кг два раза в день в комбинации с mAb против PD-L1, продемонстрировало противоопухолевую активность (TGI=76%, определено на 23 день), хотя и не была достигнута статистическая значимость (p=0,106) по сравнению с монотерапией антителом против PD-L1 (TGI=49%).
Соединение 7, вводимое в дозе 3 мг/кг два раза в день в комбинации с mAb против PD-L1, показало значительное усиление противоопухолевой активности (p=0,039 для TGI и p=0,0008 для общего подавления роста опухоли) по сравнению с монотерапией mAb против PD-L1 (TGI=82 и 49%, наблюдалось на 23 день соответственно) (фиг.2A и 2B).
Статистический анализ также показал, что соединение 7 усиливается с mAb против PD-L1, значительно ингибируя рост сформировавшейся сингенной опухоли A20 (p=0,017).
III.3. СИНГЕННАЯ МОДЕЛЬ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ EMT6 В КОМБИНАЦИИ С АНТИТЕЛОМ ПРОТИВ CTLA-4
Противоопухолевую эффективность соединения 8a оценивали в комбинации с антагонистическим mAb (9H10, BioXcell) антицитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) в модели тройного негативного рака молочной железы.
Опухолевые клетки молочной железы EMT6 были инокулированы ортотопно в нижнюю правую жировую подушку молочной железы 8-недельных самок мышей BALB/c (день 0). Когда опухоли достигли размера около 60 мм3 (день 9), мышей случайным образом распределяли по группам Мышам вводили контрольный носитель перорально (10% ДМСО, 10% солутол HS15 в dH2O pH3) или mAb против CTLA-4 в дозе 3 мг/кг в/б, Q3Dx2 (день 9, 12) отдельно или в комбинации с соединением 8a в дозе 0,1 мг/кг перорально QDx25 или в дозе 0,6 мг/кг перорально QDx25.
Соединение 8a в комбинации с антителом против CTLA-4 значительно снижало рост опухоли при введении в дозе 0,6 мг/кг (p=0,0153, средний TGI=99%, определено на 31 день - полный ответ (CR)=7/10) по сравнению с только антителом против CTLA4 (CR=3, средний TGI=72%, определено на 31 день) (фиг.3A, 3B, 3C и 3E). Хотя соединение 8a в дозе 0,1 мг/кг в комбинации с mAb против CTLA-4 (как указано выше) не достигло статистической значимости (p=0,8665) по сравнению с mAb против CTLA4 в качестве единственного средства, оно привело к CR=5 (n=группа из 10 мышей) и средний TGI=85% (фиг.3A и 3D). Кроме того, также не было статистически значимой разницы между дозами. Это предполагает, что соединение 8a уже демонстрирует активность in vivo, начиная с 0,1 мг/кг, в комбинации с mAb против CTLA4 (фиг.1).
Когда полностью ответивших на лечение мышей (вылеченных мышей) повторно заражали опухолевыми клетками EMT6 (специфический антиген) или неродственными клетками CT26 толстой кишки (неспецифический антиген), мыши, ранее получавшие соединение 8a в дозах 0,1 и 0,6 мг/кг в комбинации с mAb против CTLA-4, не были защищены от заражения неродственными клетками CT26 (100% случаев возникновения опухоли), но полностью отторгали клетки EMT6 (без образования опухоли) у 66% (0,1 мг/кг) и 100% (0,6 мг/кг) мышей соответственно.
Таким образом, соединение 8a значительно ингибирует рост сформировавшихся сингенных опухолей EMT6 в комбинации с антагонистическим mAb против CTLA-4 и индуцирует долговременный вторичный иммунный ответ, который приводит к стойкому конкретному противоопухолевому ответу.
III.4. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ 8A ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ РОСТА ОПУХОЛИ НА МОДЕЛИ ЛИМФОМЫ A20
Установив, что соединение 8a (или его смесь рацематов, соединение 7) демонстрирует противоопухолевую активность в нескольких экспериментальных моделях опухолей при хорошо переносимых дозах, данное исследование оценило механизм действия, ответственный за этот эффект.
Соединение 8a оценивали на модели опухоли В-клеточной лимфомы в качестве единственного средства и в комбинации с антагонистическим mAb против PD-L1. Мышам с опухолью А20 (размер опухоли около 70 мм3, на 12 день после инокуляции) вводили контрольный носитель перорально (10% ДМСО, 10% солутол HS15 в dH2O pH3) или mAb против PD-L1 в дозе 1 мг/кг, в/б, Q3Dx3 (дни 14, 17 и 20) и соединение 8a в дозе 3 мг/кг перорально, BIDx10 в качестве единственного средства или в комбинация с mAb против PD-L1. Путем окрашивания IHC были охарактеризованы и сравнивались инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL), включая общие CD3+T-клетки, CD8+T-клетки и FOXP3+Treg-клетки, с использованием полуколичественного метода.
Соединение 8a в дозе 3 мг/кг в качестве схемы приема с одним средством оказало умеренное влияние на TIL CD3+и CD8+в среде опухоли, но увеличение инфильтрата не достигло значимости. Комбинация соединения 8a в дозе 3 мг/кг с mAb против PDL-1 продемонстрировала значительное увеличение инфильтрации CD3+T-клеток (p=0,0068) и CD8+T-клеток (p=0,0035) в опухоли по сравнению с mAb против PDL-1 в качестве единственного средства (фиг.4A и 4B). Статистически значимого изменения инфильтрата Treg не было продемонстрировано ни при каком лечении одним средством или комбинацией.
Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что соединение 8a в комбинации с mAb против aPDL-1 значительно модулирует иммуносупрессивную природу микросреды опухоли за счет увеличения инфильтрации TIL.
III.5. СИНГЕННАЯ МОДЕЛЬ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ФИБРОСАРКОМЫ MCA205 В КОМБИНАЦИИ С ОКСАЛИПЛАТИНОМ
Противоопухолевую эффективность соединения 8b оценивали в комбинации с оксалиплатином в установленной сингенной модели фибросаркомы MCA205 у мыши.
Опухолевые клетки MCA205 подкожно инокулировали в правый бок мышей C57BL/6. Когда опухоли достигли среднего размера около 80 мм3, мышей случайным образом распределили по группам. Мышам вводили носитель перорально (10% ДМСО, 10% солутол HS15 в dH2O pH3) в качестве контроля или соединение 8b в дозе 0,6 мг/кг QDx25 (дни 11-36) или оксалиплатин в дозе 10 мг/кг в/б QDx1 (день 11) в качестве единственного средства или в комбинации.
Оксалиплатин, вводимый однократно внутрибрюшинно на D11, продемонстрировал значительную задержку роста опухоли (p=0,0202) по сравнению с носителем (фиг.5).
Соединение 8b, вводимое перорально в дозе 0,6 мг/кг один раз в сутки (QD) в течение 25 дней подряд в комбинации с оксалиплатином, продемонстрировало значительную задержку роста опухоли по сравнению с носителем (p<0,0001), а также значительную задержку роста опухоли по сравнению с монотерапией оксалиплатином (p=0,0284) (фиг.5).
III.6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ СИНГЕННАЯ МОДЕЛЬ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ CT26 В КОМБИНАЦИИ С ДОКСОРУБИЦИНОМ И/ИЛИ MAB ПРОТИВ TIGIT
В этом исследовании противоопухолевую эффективность соединения 8b оценивали в комбинации с химиотерапевтическим средством, доксорубицином и mAb против TIGIT на модели опухоли толстой кишки (CT26).
Самок мышей BALB/c (возраст 8 недель) инокулировали опухолевыми клетками CT26 мыши подкожно в правый нижний бок (день 0). Когда опухоли достигли размера около 90 мм3 (день 9), мышей случайным образом распределяли по группам и начинали лечение. Мышам вводили носитель перорально (10% ДМСО, 10% солутол HS15 в dH2O pH3) в качестве контроля или доксорубицин в дозе 6 мг/кг внутривенно, Q4Dx2 (дни 10 и 14) или mAb против TIGIT, 29527 (см. US 10329349) в дозе 1 мг/кг в/б Q3Dx3 (дни 9, 12 и 15) в качестве единственного средства или в комбинации с соединением 8b в дозе 0,6 мг/кг перорально QDx 32 (дни с 9 по 41).
Внутрибрюшинная инъекция 1 мг/кг mAb против TIGIT, 29527 (см. US 10329349) на 9, 12 и 15 дни после инокуляции опухолевых клеток, значительно подавляла рост опухоли по сравнению с мышами, получавшими носитель (p=0,0009, фиг.6).
Доксорубицин, вводимый дважды в дозе 6 мг/кг на 10 и 14 день, не оказал значительного влияния на рост опухоли (p=0,14, фиг.6), тогда как комбинация с mAb против TIGIT улучшила противоопухолевую эффективность (p=0,008 и p=0,0002 соответственно по сравнению с mAb против TIGIT или отдельной терапией доксорубицином (фиг.6).
Соединение 8b, вводимое в дозе 0,6 мг/кг один раз в сутки, начиная с 9-го дня, в комбинации с доксорубицином, вводимым в дозе 6 мг/кг на 10-й и 14-й дни, обеспечивало значительный противоопухолевый эффект по сравнению с отдельным введением доксорубицина (p=0,0003, фиг.6). Эффективность противоопухолевого роста у мышей, получавших тройную комбинацию соединения 8b, доксорубицина и антитела против TIGIT, была значительно выше по сравнению с доксорубицином+соединение 8b (p<0,0001) или по сравнению с антителом против TIGIT+доксорубицин (p=0,003), что привело к появлению 5 мышей, полностью ответивших на лечение (CR), из 8 мышей в этой группе, получавшей тройную комбинацию, по сравнению с нулем и одним CR из 10 мышей в комбинациях доксорубицин+соединение 8b и антитело против TIGIT+доксорубицин соответственно. (Фиг.6).
III.7. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФУНКЦИИ Т-КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА КОМБИНАЦИЕЙ С ИНГИБИТОРАМИ CD39
Цель Когда Т-клетки активируются, они разрастаются и вырабатывают провоспалительные цитокины. Добавление аденозинтрифосфата (АТФ) к культуре обеспечивает источник аденозина, поскольку АТФ сначала превращается в аденозинмонофосфат с помощью CD39, а затем в аденозин с помощью CD73. Аденозин подавляет пролиферацию Т-клеток и выработку цитокинов частично за счет взаимодействия с рецептором A2A. Таким образом, данный анализ направлен на то, чтобы показать, что ингибирование пролиферации и выработки воспалительных цитокинов Т-клетками в присутствии АТФ может быть устранено комбинацией антагониста рецептора A2A соединения 8a и ингибиторов CD39 ARL67156 и POM-1.
Выделение РВМС и CD3+Т-клеток. Венозную кровь у здоровых добровольцев получали через ImmuneHealth (Center Hospitalier Universitaire Tivoli, Ла-Лувьер, Бельгия).
Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) собирали центрифугированием в градиенте плотности с использованием пробирок SepMate-50 (StemCell Technologies, Гренобль, Франция) и Lymphoprep (Axis-shield, Осло, Норвегия) в соответствии с инструкциями производителя. РВМС хранили в инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотке (hiFBS; Gibco, ThermoFisher Scientific, Мерелбеке, Бельгия), содержащей 10% ДМСО в жидком азоте, до востребованности. PBMC размораживали и промывали PBS (с 10% hiFBS) и метили 1 мкМ CFSE (Life Technologies) при комнатной температуре в течение 5 минут.Клетки промывали буфером для выделения StemCell и CD3+Т-клетки выделяли посредством иммуномагнитного негативного отбора с использованием набора для выделения человеческих T-клеток EasySep (StemCell Technologies) в соответствии с инструкциями производителя.
Анализ активации человеческих Т-клеток. Человеческие CD3+Т-клетки промывали средой X-VIVO15 (LONZA) и распределяли в 96-луночный планшет по 8 × 104 клеток на лунку. В лунки вводили либо соединение 8а антагониста рецептора A2A в конечной концентрации 100 мкМ, либо подходящую концентрацию ДМСО (Sigma-Aldrich). Кроме того, в некоторые лунки вводили комбинацию ингибиторов CD39 ARL67156 (Tocris Bioscience, 100 мкМ) и POM-1 (Tocris Bioscience, 10 мкМ) или комбинацию обоих ингибиторов CD39 и соединения 8a. Клетки культивировали в присутствии или в отсутствие АТФ (Sigma-Aldrich) при конечной концентрации 100 мкМ и активировали путем добавления микрогранул, покрытых антителом против CD3 и антителом против CD28 (Т-активатор CD3/CD28 человека Dynabeads; Life Technologies).
Клетки помещали в инкубатор для увлажненных культур тканей при 37°C с 5% CO2 на 72 часа. Через 72 часа отбирали пробы супернатантов и хранили при -20°C. Пролиферацию CD4+Т-клеток оценивали путем определения разведения CFSE с помощью проточной цитометрии с использованием BD LSRFortessa (BD Biosciences). Позднее супернатанты размораживали и определяли количество TNFα с использованием несодержащего биотин набора для обнаружения человеческого TNFα AlphaLISA (AL325; Perkin-Elmer, Завентем, Бельгия) в соответствии с инструкциями производителя.
Результаты. Присутствие АТФ значительно ингибировало пролиферацию CD4+Т-клеток, которая была почти полностью восстановлена ингибиторами CD39 ARL67156 и POM-1 (фиг.7A). Присутствие соединения 8a внесло небольшой дополнительный вклад в повышение пролиферации этих клеток. АТФ также значительно ингибировал выработку TNFα. И соединение 8a, и ингибиторы CD39 по отдельности могли восстанавливать приблизительно 50% выработки TNFα, с комбинацией, приводящей к полному восстановлению (фиг.7B). В целом, эти данные иллюстрируют ценность объединения соединения 8a с ингибитором CD39 для иммунотерапии рака, направленной на полное восстановление функции Т-клеток в микросреде опухоли, обогащенной АТФ.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110>ITEOS THERAPEUTICS S.A.
<120>ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОКАРБАМАТА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ A2A,
ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И КОМБИНАЦИИ С
ПРОТИВОРАКОВЫМИ СРЕДСТВАМИ
<130>CDM - 1098/PCT
<160>6
<170>BiSSAP 1.3.6
<210>1
<211>9
<212>БЕЛОК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>HCDR1
<400>1
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210>2
<211>17
<212>БЕЛОК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>HCDR2
<400>2
Val Ile Gly Pro Ser Gly Ala Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210>3
<211>14
<212>БЕЛОК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>HCDR3
<400>3
Ala Arg Asp His Ser Asp Tyr Trp Ser Gly Ile Met Glu Val
1 5 10
<210>4
<211>12
<212>БЕЛОК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>LCDR1
<400>4
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210>5
<211>7
<212>БЕЛОК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>LCDR2
<400>5
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210>6
<211>9
<212>БЕЛОК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>LCDR3
<400>6
Gln Gln Tyr Phe Ser Pro Pro Trp Thr
1 5
<---
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Соединения формул (I) и (A), фармацевтическая композиция, лекарственное средство, применение и способ получения соединения формулы (I) | 2018 |
|
RU2822758C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНОНА И ПИРИДАЗИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПОЛИ(ADP-РИБОЗА) ПОЛИМЕРАЗЫ (PARP) | 2007 |
|
RU2472782C2 |
| ПОЛИЗАМЕЩЕННЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СЕРИНОВЫХ ПРОТЕАЗ | 2014 |
|
RU2678830C2 |
| СПОСОБЫ И МЕДИЦИНСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2788174C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ДЕМЕТИЛАЗЫ LSD1 НА ОСНОВЕ АРИЛЦИКЛОПРОПИЛАМИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ | 2011 |
|
RU2611437C2 |
| СПОСОБЫ И МЕДИЦИНСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2788163C2 |
| РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ PI-3 КИНАЗЫ | 2013 |
|
RU2630975C2 |
| ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ | 2009 |
|
RU2561104C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ (R)-2-МЕТИЛ-ПИПЕРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ CXCR3 РЕЦЕПТОРА | 2016 |
|
RU2706232C2 |
| ИНГИБИТОР FGFR И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2018 |
|
RU2745035C1 |
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к способу лечения рака у пациента. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества комбинации, содержащей: (S)-5-амино-3-(2-(4-(2,4-дифтор-5-(2-(метилсульфинил)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)этил)-8-(фуран-2-ил)тиазоло[5,4-e][1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль; и ингибитор контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из антитела против CTLA-4, антитела против PD-1 и антитела против PD-L1. Использование изобретения обеспечивает эффективное лечение рака. 6 з.п. ф-лы, 7 ил., 5 табл., 1 пр.
1. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества комбинации, содержащей:
(S)-5-амино-3-(2-(4-(2,4-дифтор-5-(2-(метилсульфинил)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)этил)-8-(фуран-2-ил)тиазоло[5,4-e][1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из антитела против CTLA-4, антитела против PD-1 и антитела против PD-L1.
2. Способ по п. 1, где ингибитор контрольной точки представляет собой антитело против PD-1.
3. Способ по п. 1, где ингибитор контрольной точки представляет собой антитело против PD-L1.
4. Способ по п. 1, где ингибитор контрольной точки представляет собой антитело против CTLA-4.
5. Способ по п. 1, где рак выбирают из группы, состоящей рака груди, карциноида, рака шейки матки, колоректального рака, рака эндометрия, глиомы, рака головы и шеи, рака печени, рака легкого, меланомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака почек, рака желудка, рака щитовидной железы и рака уротелия.
6. Способ по п. 1, где рак выбирают из рака груди, рака предстательной железы, меланомы и солидного рака.
7. Способ по п. 1, где (S)-5-амино-3-(2-(4-(2,4-дифтор-5-(2-(метилсульфинил)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)этил)-8-(фуран-2-ил)тиазоло[5,4-e][1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль вводят до, одновременно или после введения ингибитора контрольной точки.
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Токарный резец | 1924 |
|
SU2016A1 |
| US 20050239795 A1, 27.10.2005 A1 | |||
| WO 2012038980 A2, 29.03.2012 | |||
| Gengyang Yuan et al | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
