СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ОТСЛОЙКИ НОРМАЛЬНО РАСПОЛОЖЕННОЙ ПЛАЦЕНТЫ Российский патент 2024 года по МПК A61B8/06 G01N33/50 G01N33/76 G01N33/66 

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству, и может быть использовано для прогноза преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП).

ПОНРП - отслойка плаценты до рождения плода (во время беременности, в первом и во втором периодах родов) [Айламазян, Э. К. Акушерство. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Э. К. Айламазяна, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского, Г. М. Савельевой. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 608 с. - 608 с]. Частота ПОНРП в мире составляет 0,3-0,4% [Ananth CV, Lavery JA, Vintzileos AM, Skupski DW, Vamer M, Saade G. Severe placental abruption: clinical definition and associations with maternal complications. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214:2:272.e1-9]. В структуре причин материнской смертности ПОНРП ежегодно занимает лидирующие позиции и влечет за собой ряд осложнений: геморрагических шок и синдром внутрисосудистого диссеминированного свертывания, а также формирование матки Кувелера, что приводит к необходимости выполнения органоуносящих операций у женщин репродуктивного возраста [Жаркин Н.А., Лавенюкова Е.М., Мирошников А.Е. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Эпидемиология, факторы риска, прогнозирование, исходы. Российский вестник акушера - гинеколога. 2018; 20-24 с]. Уровень материнской смертности при данной патологии в 7 раз выше, чем в популяции [Лазарева А.Ю., Фаткуллина И.Б. Современные возможности прогнозирования преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Российский вестник акушера-гинеколога. 2023; 23(5):50- 55.], в настоящее время данное осложнение относится к малоуправляемым в связи с его многофакторностью, внезапностью и быстрым развитием симптомов кровотечения. Имеют место неблагоприятные исходы для плода, вплоть до антенатальной гибели. Все вышеперечисленное требует поиска высокоинформативных методов прогнозирования ПОНРП для принятия своевременных решений по родоразрешению. Наиболее близким аналогом изобретения является способ прогнозирования отслойки плаценты на ранних сроках беременности, характеризующийся тем, что осуществляют выделение ДНК с последующей амплификацией полиморфизма -675 5G>4G гена ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1) при помощи метода ПЦР. Вероятность развития отслойки хориона и плаценты у женщин с высоким риском самопроизвольных репродуктивных потерь при генотипе 4G/4G прогнозируют как 50,0%, при генотипе 4G/5G - как 35,3% [патент RU 2494400, 2013]. Изобретение позволяет с довольно высокой точностью прогнозировать вероятность отслойки хориона и плаценты на ранних сроках. Однако прототип описывает только гематологическую составляющую патогенеза отслойки плаценты. Задача изобретения - разработка способа прогнозирования отслойки плаценты, начиная со второго триместра гестации.

Технический результат при использовании изобретения - повышение точности прогноза за счет более полного учета предикторов отслойки плаценты.

Предлагаемый способ прогнозирования ПОНРП осуществляется следующим образом. У беременных женщин оценивают данные течения настоящей беременности, а именно: наличие или отсутствие ретрохориальной гематомы в первом триместре гестации, угрозы преждевременных родов с 22 по 36,6 недель гестации, ретроспективно оценивают пульсационный индекс в маточных артериях по данным доплерометрии в рамках пренатального ультразвукового скрининга I триместра беременности; ретроспективно оценивают уровни ассоциированного с беременностью протеина-А, хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови, по данным пренатального биохимического скрининга I триместра беременности, наличие риска развития преэклампсии, рассчитанного на сроке 8-14 недель с помощью программы ASTRAIA; производят забор венозной периферической крови натощак, определяют уровень D-димеров, холестерина, лейкоцитов, глюкозы и инсулина; производят забор средней порции мочи, определяют уровень белка; рассчитывают индекс HOMA-IR; проводят ультразвуковую доплерометрию, определяют пульсационный индекс в артериях пуповины, наличие критических нарушений кровотока, а также индексы периферической сосудистой резистентности в средней мозговой артерии плода и в пуповинной артерии, на основании которых высчитывают церебро - плацентарное отношение; визуально оценивают наличие негроидного акантоза.

Факторам риска присваивают следующие диагностические коэффициенты (ДК):

1. Анамнестические данные течения настоящей беременности

Ретрохориальная гематома на ранних сроках в данную беременность:

• Наличие оценивают как ДК +6;

• Отсутствие - ДК -9.

Угроза преждевременных родов в анамнезе в данную беременность:

• Наличие оценивают как ДК +5;

• Отсутствие - ДК -13.

Повышение пульсационного индекса в маточных артериях до 95 процентиля и выше по данным доплерометрии в рамках пренатального ультразвукового скрининга I триместра беременности:

• Наличие оценивают как ДК +5;

• Отсутствие - ДК -7.

2. Данные пренатального биохимического скрининга I триместра беременности:

Снижение уровня ассоциированного с беременностью протеина-А (РАРР-А) относительно нормы для данного срока гестации [Ярыгина Т.А., Батаева Р.С. Методика проведения скринингового исследования в первом триместре беременности с расчетом риска развития преэклампсии и задержки роста плода по алгоритму Фонда медицины плода (Fetal Medicine Foundation). Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2018;4:77-88]:

• Наличие оценивают как ДК +3;

• Отсутствие - ДК -9.

Повышение уровня хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) относительно нормы для данного срока гестации [Ярыгина Т.А., Батаева Р. С.Методика проведения скринингового исследования в первом триместре беременности с расчетом риска развития преэклампсии и задержки роста плода по алгоритму Фонда медицины плода (Fetal Medicine Foundation). Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2018;4:77-88]:

• Наличие оценивают как ДК +4;

• Отсутствие - ДК -7.

Наличие риска развития преэклампсии, рассчитанного на сроке 8-14 недель, с помощью программы ASTRAIA, разработанной Фондом Медицины Плода (Fetal Medicine Foundation - FMF) [Ярыгина Т.A., Батаева Р.С.Методика проведения скринингового исследования в первом триместре беременности с расчетом риска развития преэклампсии и задержки роста плода по алгоритму Фонда медицины плода (Fetal Medicine Foundation). Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2018;4:77-88]:

• Наличие оценивают как ДК +4;

• Отсутствие - ДК -6.

3. Лабораторные данные

• Уровень D-димеров в крови 3,1 мкг/мл и более оценивают как ДК +6;

• Уровень D-димеров в крови 3,0 мкг/мл и менее - ДК -8.

• Уровень холестерина в крови 5,8 ммоль/л и более оценивают как ДК +7;

• Уровень холестерина в крови 5,7 ммоль/л и менее -ДК -7.

• Уровень белка в моче 0,3 г/л и более оценивают как ДК +4;

• Уровень белка в моче 0,29 г/л и менее - ДК -6.

• Уровень лейкоцитов в крови 12*10⁹/л и более оценивают как ДК +3;

• Уровень лейкоцитов в крови 11,9*10⁹/ л и менее - ДК -5.

• Уровень глюкозы крови 5 ммоль/л и более оценивают как ДК +3;

• Уровень глюкозы крови 4,9 ммоль/л и менее-ДК-5.

4. Данные ультразвуковой доплерометрии:

Церебро - плацентарное отношение, рассчитанное как отношение индекса периферической сосудистой резистентности в средней мозговой артерии плода к таковому в пуповинной артерии [Vollgraff Heidweiller-Schreurs С.A., De Boer М.А., Heymans M.W., Schoonmade L.J., Bossuyt P.M.M., Mol B.W.J., et al. Prognostic accuracy of cerebroplacental ratio and middle cerebral artery Doppler for adverse perinatal outcome: systematic review and meta-analysis.Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; 51(3):313-22]:

• Показатель 5 процентиль и менее оценивают как ДК +5;

• Показатель более 5 процентиля - ДК -7.

Пульсационный индекс в пуповинных артериях:

• Показатель 95 процентиль и более оценивают как ДК +4;

• Показатель менее 95 процентиля -ДК - 3.

Критические плацентарные нарушения: нулевой или реверсный диастолический кровоток в пуповинных артериях:

• Наличие оценивают как ДК +3;

• Отсутствие - ДК -6.

5. Показатель инсулинорезистентности:

Рассчитывают индекс инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis model assessment of insulin resistance) по формуле: инсулин натощак (мкЕд/мл) * глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5 [Diniz MFHS, Beleigoli AMR, Schmidt MI, Duncan BB, Ribeiro ALP, Vidigal PG, Bensenor IM, Lotufo PA, Santos IS, Griep RH, Barreto SM. Homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) and metabolic syndrome at baseline of a multicentric Brazilian cohort: ELSA-Brasil study. Cad Saude Publica. 2020 Sep 2;36(8): e00072120]:

• Показатель 2,7 и более оценивают как ДК +3;

• Показатель 2,69 и менее - ДК -5.

Определяют у беременной наличие негроидного акантоза, как фенотипическое проявление инсулинорезистентности:

• Наличие оценивают как ДК +3;

• Отсутствие - ДК -7.

Полученные значения ДК суммируют. Поскольку по литературным данным частота возникновения преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты составляет 0.3-0.4% [Айламазян, Э. К. Акушерство. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Э. К. Айламазяна, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского, Г. М. Савельевой. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 608 с. - 608 с. )], то ДК по соотношению шансов составляет -24. При вероятности «ошибки первого рода» 0.05 и «ошибки второго рода» 0.1 [Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознования патологических процессов. Л.: Медицина, 1978, 294 с], при сумме ДК +9.8 и более прогнозируют возникновение отслойки плаценты у беременной с вероятность 95% (высокий риск ПОНРП). При сумме ДК -12,6 и менее прогнозируют отсутствие ПОНРП с вероятностью 95% (низкий риск ПОНРП).

При разработке предлагаемого метода обследованы женщины, которые находились на стационарном лечении в Перинатальном центре Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова.

Работоспособность заявляемого изобретения подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Беременная К., 34 года. Беременность 3, предстоящие роды - 1.

• Ретрохориальная гематома в 14 недель: ДК +6;

• Угроза преждевременных родов в 25 недель: ДК +5;

• Пульсационный индекс в маточных артериях по данным доплерометрии в 12 недель 2,8 (95 процентиль): ДК +5;

• Снижение уровня РАРР-А: ДК +3;

• Повышение уровня ХГЧ: ДК +4;

• Отсутствие риска развития преэклампсии: ДК -6;

• Уровень D-димеров в крови 6,9 мкг/мл: ДК +6;

• Уровень холестерина в крови 9 ммоль/л: ДК +7;

• Уровень белка в моче 0,25 г/л: ДК -6;

• Уровень лейкоцитов в крови 13,2*10⁹/л: ДК +3;

• Церебро - плацентарное отношение 1,25 (5 процентиль): ДК +5;

• Пульсационный индекс в пуповинных артериях 1,34 (95 процентиль): ДК +4;

• Критические плацентарные нарушения - нулевые циклы: ДК +3;

• Уровень глюкозы крови натощак 6,4 ммоль/л: ДК +3;

• Индекс HOMA-IR 3,8: ДК+3;

• Определяется наличие негроидного акантоза: ДК +3;

Сумма ДК составила 48, прогнозирован высокий риск ПОНРП (95%). В условиях стационара зафиксированы явления дистресса плода по данным кардиотокографии (ареактивный тип КТГ, децелерации), проведено доплерографическое исследование, где определяется нулевой диастолический кровоток в артериях пуповины. Принято решение провести экстренное родоразрешение абдоминальным путем. На 33 неделе извечен плод мужского пола, массой 1497 г, ростом 42 см с оценкой по шкале Апгар 5-6-7 баллов по Апгар. Определяется участок субтотальной отслойки плаценты с формированием маточно - плацентарной апоплексии.

Пример 2. Беременная Т., 19 лет, беременность первая.

• Ретрохориальная гематома на 8 неделе: ДК +6;

• Угроза преждевременных родов в 24 недели: ДК +5;

• Пульсационный индекс в маточных артериях по данным доплерометрии в 13 недель в норме 1,5 (5 процентиль): ДК -7;

Снижение РАРР-А: ДК+3; ХГЧ в норме: ДК -7;

• Риска развития преэклампсии нет: ДК -6;

• Уровень D-димеров в крови 6,2 мкг/мл: ДК +6;

• Уровень холестерина в крови 7,3 ммоль/л: ДК +7;

• Уровень белка в моче 0,06 г/л: ДК -6;

• Уровень лейкоцитов в крови 19,8*109/л: ДК +3;

• Церебро - плацентарное отношение 1,35 (5 процентиль): ДК +5;

• Пульсационный индекс в пуповинных артериях 1,4 (95 процентиль): ДК +4;

• Критические плацентарные нарушения - реверсный кровоток: ДК +3;

• Уровень глюкозы крови натощак 7 ммоль/л: ДК+3; Индекс HOMA-IR 4,2: ДК +3;

• Определяется наличие негроидного акантоза: ДК+3;

Сумма ДК составила 25. Прогнозирован высокий риск ПОНРП (вероятность наступления 95%).

В 33 недели госпитализирована в стационар ввиду преждевременного разрыва плодных оболочек, решено пролонгировать беременность под прикрытием антибактериальной терапии. На фоне лечение отмечается лейкоцитоз до 19,8*10⁹/л, по данным доплерометрии зарегистрирован реверсный кровоток, беременная клинически отмечала болевой синдром. Принято решение провести экстренное родоразрешение абдоминальным путей. На 34 неделе извечен плод мужского пола, массой 1998 гр, ростом 48 см с оценкой по шкале Апгар 2-3-5 баллов по Апгар, околоплодные воды окрашены кровью. Констатирован диагноз тотальной ПОНРП.

Пример 3. Беременная Е., 29 лет. Беременность 3, роды предстоящие 3.

• Ретрохориальная гематома на 7 неделе: ДК +6;

• Угроза преждевременных родов в 33 недели: ДК +5;

• Пульсационный индекс в маточных артериях по данным доплерометрии в 12 недель 2,9 (95 процентиль): ДК +5;

Снижение уровня РАРР-А: ДК +3;

• Уровень ХГЧ в норме: ДК -7;

• Риск развития преэклампсии есть: ДК +4;

• Уровень D-димеров в крови 0,8 мкг/мл: ДК -8;

• Уровень холестерина в крови 3,4 ммоль/л: ДК -7;

• Уровень белка в моче 0,3 г/л: ДК +4;

• Уровень лейкоцитов в крови 13,1*10⁹/л: ДК +3;

• Церебро - плацентарное отношение 1,5 (норма 50 процентиль): ДК -7;

• Пульсационный индекс в пуповинных артериях 0,8 (норма 50 процентиль): ДК -3;

• Критические плацентарные нарушения не выявлены: ДК -6;

• Уровень глюкозы крови натощак 4,8 ммоль/л: ДК -5; Индекс HOMA-IR 1,3: ДК -5;

• Наличие негроидного акантоза не определяется: ДК -7; Сумма ДК составила -25. Прогнозирован низкий риск ПОНРП. Беременная родоразрешена на сроке 39 недель путем индукции родов ввиду развития преэклампсии умеренной степени. Родилась девочка, массой 3689 гр., ростом 49 см, с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокой точностью прогнозировать вероятность отслойки плаценты на ранних сроках, что способствует более рациональному ведению беременности и улучшению ее исходов. Предлагаемое изобретение может быть рекомендовано к широкому использованию акушерами - гинекологами, как в стационаре, так и в амбулаторном звене.

Изобретение относится медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для прогноза преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП). Определяют наличие или отсутствие ретрохориальной гематомы в первом триместре гестации, угрозы преждевременных родов с 22 по 36,6 недель гестации, ретроспективно оценивают пульсационный индекс в маточных артериях по данным доплерометрии в рамках пренатального ультразвукового скрининга I триместра беременности; ретроспективно оценивают уровни ассоциированного с беременностью протеина-А, хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови. По данным пренатального биохимического скрининга I триместра беременности, наличие риска развития преэклампсии, рассчитанного на сроке 8-14 недель с помощью программы ASTRAIA. Производят забор венозной периферической крови натощак, определяют уровень D-димеров, холестерина, лейкоцитов, глюкозы и инсулина, производят забор средней порции мочи, определяют уровень белка, рассчитывают индекс HOMA-IR. Проводят ультразвуковую доплерометрию, определяют пульсационный индекс в артериях пуповины, наличие критических нарушений кровотока, а также индексы периферической сосудистой резистентности в средней мозговой артерии плода и в пуповинной артерии, на основании которых высчитывают церебро - плацентарное отношение. Визуально оценивают наличие негроидного акантоза. Оценивают каждый показатель в диагностических коэффициентах (ДК). Полученные значения ДК суммируют. При сумме ДК +9.8 и более прогнозируют высокий риск ПОНРП. При сумме ДК -12,6 и менее прогнозируют низкий риск ПОНРП. Способ позволяет повысить точность прогнозирования ПОНРП, что способствует более рациональному ведению беременности и улучшению ее исходов, за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) во время беременности, включающий исследование периферической венозной крови, отличающийся тем, что определяют наличие ретрохориальной гематомы в первом триместре гестации и угрозы преждевременных родов с 22 по 36,6 недель гестации, пульсационный индекс в маточных артериях по данным доплерометрии в рамках пренатального ультразвукового скрининга I триместра беременности, уровни ассоциированного с беременностью протеина-А и хорионического гонадотропина человека по данным пренатального биохимического скрининга I триместра беременности, наличие риска развития преэклампсии, рассчитанного на сроке 8-14 недель, с помощью программы ASTRAIA, в крови определяют уровни D-димеров, холестерина, лейкоцитов, глюкозы и инсулина, в моче определяют уровень белка, рассчитывают индекс HOMA-IR; проводят ультразвуковую доплерометрию, определяют пульсационный индекс в артериях пуповины, а также индексы периферической сосудистой резистентности в средней мозговой артерии плода и в пуповинной артерии, на основании которых высчитывают церебро – плацентарное отношение, определяют наличие критических нарушений кровотока, наличие негроидного акантоза, оценивают каждый показатель в диагностических коэффициентах (ДК), а именно:

наличие ретрохориальной гематомы оценивают как ДК +6; отсутствие – как ДК -9;

наличие угрозы преждевременных родов оценивают как ДК +5, отсутствие – как ДК -13;

повышение пульсационного индекса в маточных артериях до 95 процентиля и выше по данным доплерометрии в рамках пренатального ультразвукового скрининга I триместра беременности оценивают как ДК +5; отсутствие – как ДК -7;

снижение уровня ассоциированного с беременностью протеина-А (РАРР-А) относительно нормы для данного срока гестации оценивают как ДК +3; отсутствие – как ДК -9;

повышение уровня хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) относительно нормы для данного срока гестации оценивают как ДК +4; отсутствие - как ДК -7;

наличие риска развития преэклампсии на сроке 8-14 недель оценивают как ДК +4; отсутствие – как ДК -6;

уровень D-димеров в крови 3,1 мкг/мл и более оценивают как ДК +6; 3,0 мкг/мл и менее – как ДК -8;

уровень холестерина в крови 5,8 ммоль/л и более оценивают как ДК +7; 5,7 ммоль/л и менее – как ДК -7;

уровень белка в моче 0,3 г/л и более оценивают как ДК +4; 0,29 г/л и менее – как ДК -6;

уровень лейкоцитов в крови 12*10⁹/л и более оценивают как ДК +3; 11,9*10⁹/ л и менее – как ДК -5;

уровень глюкозы крови 5 ммоль/л и более оценивают как ДК +3; 4,9 ммоль/л и менее – как ДК -5;

показатель церебро – плацентарного отношения 5 процентиля и менее оценивают как ДК +5; более 5 процентиля – как ДК -7;

показатель пульсационного индекса в пуповинных артериях 95 процентиля и более оценивают как ДК +4; менее 95 процентиля – как ДК -3;

наличие нулевого или реверсного диастолического кровотока оценивают как ДК +3; отсутствие – как ДК -6;

показатель индекса инсулинорезистентности HOMA-IR 2,7 и более оценивают как ДК +3; 2,69 и менее – как ДК -5;

наличие негроидного акантоза оценивают как ДК +3; отсутствие – как ДК -7;

после этого полученные значения ДК суммируют, и при сумме ДК +9.8 и более прогнозируют высокий риск ПОНРП, при сумме ДК -12,6 и менее прогнозируют низкий риск ПОНРП.