Фармацевтическая композиция, содержащая энсифентрин Российский патент 2024 года по МПК A61K9/72 A61K31/519 A61P11/00 

Область техники настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме сухого порошка, содержащая респираторное лекарственное средство. Настоящее изобретение также относится к ингалятору сухого порошка, содержащему фармацевтическую композицию в форме сухого порошка.

Уровень техники настоящего изобретения

Энсифентрин (9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиримидо[6,1- a]изохинолин-4-он (также известный как RPL554) представляет собой двойной ингибитор PDE3/PDE4 и описан в WO 00/58308 A1. В качестве комбинированного ингибитора PDE3/PDE4 энсифентрин обладает как противовоспалительным, так и бронхолитическим действием и полезен при лечении респираторных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ). Структура энсифентрина показана ниже.

Энсифентрин обычно вводят путем ингаляции ввиду его эффективности при лечении респираторных заболеваний. Известно введение энсифентрина с помощью небулайзера (WO 2016/042313 A1). Однако часто желательно вводить респираторные препараты с помощью ручного ингалятора, например, ингалятора сухого порошка (DPI).

Важно, чтобы фармацевтическая композиция в форме сухого порошка могла использоваться в DPI для доставки соответствующей дозы активного агента эффективным образом. Эффективными составами для DPI обычно являются те, которые обеспечивают высокую фракцию мелких частиц (FPF, что соответствует доле выбрасываемой дозы, имеющей размер частиц менее 5 мкм). WO 00/58308 A1 описывает состав в форме сухого порошка, содержащий энсифентрин и лактозу. WO 2014/140647 A1 описывает сухую порошкообразную композицию, содержащую комбинацию энсифентрин/антагонист бета-адренергических рецепторов и смешанную лактозу, содержащую по меньшей мере 15 % частиц лактозы, имеющих массовый средний диаметр (MMD) менее 15 мкм.

Существует потребность в разработке состава сухого порошка, который бы эффективно доставлял энсифентрин. Также желательно получить состав в виде сухого порошка, способный доставлять широкий диапазон различных доз энсифентрина.

Сущность изобретения

Неожиданным открытием настоящего изобретения является то, что композиция в форме сухого порошка, содержащая энсифентрин и особую смесь лактозы, содержащую низкую долю мелкодисперсной лактозы с определенным размером частиц, обеспечивает улучшенную фракцию мелкодисперсных частиц. Эта композиция обеспечивает улучшенный способ введения энсифентрина путем ингаляции.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме сухого порошка, подходящей для введения посредством ингаляции, содержащей: (i) частицы энсифентрина; (ii) крупные частицы лактозы, имеющие Dv50 от 40 мкм до 80 мкм; и (iii) мелкие частицы лактозы, имеющие Dv50 от 5 мкм до 10 мкм, где мелкие частицы лактозы присутствуют в количестве от 0.1 мас. % до 6.0 мас. % относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка.

Настоящее изобретение также обеспечивает ингалятор сухого порошка, содержащий фармацевтическую композицию в форме сухого порошка согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию в форме сухого порошка согласно настоящему изобретению для применения для лечения человека или животного.

Подробное описание настоящего изобретения

Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка содержит мелкие частицы лактозы в количестве от 0.1 мас. % до 6.0 мас. % относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка. Как правило, количество мелких частиц лактозы составляет от 0.5 мас. % до 5.0 мас. % или от 1.0 мас. % до 5.0 мас. % относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка. Количество мелкой лактозы может составлять от 2.0 мас. % до 4.5 мас. %. Предпочтительно мелкие частицы лактозы присутствуют в количестве от 3.5 мас. % до 4.0 мас. %, например, в количестве около 3.75 мас. %. Альтернативно, количество мелких частиц лактозы может составлять от 0.25 мас. % до 1.0 мас. %, например, около 0.5 мас. %, или количество мелких частиц лактозы может составлять от 2.0 мас. % до 3.0 мас. %, например, около 2.5 мас. %.

Размеры частиц описаны в настоящем документе со ссылкой на значение Dv50, которое представляет собой средний размер частиц для объемного распределения. Таким образом, половина объема частиц имеет диаметр меньше значения Dv50, а половина объема частиц имеет диаметр больше значения Dv50. Это хорошо известный способ описания распределения частиц по размерам. Параметры Dv10 и Dv90 также можно использовать для характеристики распределения размера частиц в образце. 10 % объема частиц имеют диаметр меньше значения Dv10. 90% объема частиц имеют диаметр меньше значения Dv90.

Метод, используемый для измерения значений Dv50 (и Dv10, и Dv90), как указано в настоящем документе, обычно представляет собой лазерную дифракцию. Например, крупные частицы лактозы обычно имеют распределение частиц по размерам со значением Dv50 от 40 мкм до 80 мкм, измеренное методом лазерной дифракции, а мелкие частицы лактозы имеют распределение размера частиц со значением Dv50 от 5 мкм до 10 мкм, измеренное методом лазерной дифракции.

Распределение размеров частиц веществ с низкой растворимостью в воде, например, частиц энсифентрина, может быть измерено с помощью лазерной дифракции с использованием системы диспергирования влажного порошка. Например, распределение частиц по размерам можно измерить с помощью лазерной дифракции, используя Malvern Spraytec в сочетании с кюветой для влажного диспергирования. Обычно параметры устройства для Malvern Spraytec являются следующими:

• частица - стандартная непрозрачная частица;

• показатель преломления частицы - 1.50;

• показатель преломления (кажущийся) - 0.50;

• плотность частицы - 1.00;

• показатель преломления диспергатора - 1.33;

• узел управления - 1000RPM;

• тип измерения - временный;

• начальное время отбора образца - 30s;

• потемнение - 20% - 30%;

• диспергатор - 1% Полисорбат 20 в деионизированной воде.

Распределение размера частиц веществ, растворимых в воде, например, частиц лактозы, может быть измерено с помощью лазерной дифракции с использованием системы диспергирования сухого порошка. Например, распределение частиц по размерам можно измерить с помощью лазерной дифракции с использованием ячейки для сухой дисперсии Malvern или Sympatec. Примером ячейки для сухой дисперсии Sympatec является датчик лазерной дифракции HELOS/BR вместе с узлом сухой дисперсии RODOS. Измерение размера частиц лактозы может быть таким, как описано в United States Pharmacopoeia 34, 2011, General Chapter <429>, “Light diffraction measurement of particle size”, p 161, for instance using ISO 13320:2009 Particle Size Analyses; Laser Diffraction Methods, Part 1: General Principles (2009).

Частицы в фармацевтической композиции в форме сухого порошка согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью любого фармацевтически приемлемого способа уменьшения размера или производственного способа с контролируемым размером частиц. Например, частицы могут быть получены распылительной сушкой раствора, контролируемой кристаллизацией или уменьшением размера твердой формы, например, путем измельчения воздушной струей, механической микронизации или измельчения в среде. Крупные и мелкие частицы лактозы могут быть получены, например, путем струйного измельчения лактозы.

Мелкие частицы лактозы имеют Dv50 от 5 мкм до 10 мкм. Например, мелкие частицы лактозы могут иметь Dv50 от 5,0 мкм до 10,0 мкм. Мелкие частицы лактозы обычно имеют значение Dv10 от 0,5 мкм до 4,0 мкм, например, от 1,0 мкм до 3,0 мкм. Мелкие частицы лактозы обычно имеют значение Dv90 меньше или равное 30 мкм, например, от 10 мкм до 30 мкм.

Крупные частицы лактозы обычно присутствуют в количестве от 80,0 мас. % до 99,0 мас. % по отношению к общей массе фармацевтической композиции. Например, крупные частицы лактозы могут присутствовать в количестве от 90,0 мас. % до 96,0 мас. %.

Крупные частицы лактозы обычно имеют Dv50 от 50 мкм до 70 мкм, предпочтительно от 55 мкм до 65 мкм. Например, крупные частицы лактозы могут иметь Dv50 около 60 мкм.

Крупные частицы лактозы могут содержать по меньшей мере 95 мас. % лактозы или могут состоять в основном из лактозы. Крупные частицы лактозы обычно состоят из лактозы. Мелкие частицы лактозы могут содержать по меньшей мере 95 мас. % лактозы или могут состоять в основном из лактозы. Мелкие частицы лактозы обычно состоят из лактозы.

Композиция, состоящая по существу из компонента, обычно включает только этот компонент и другие компоненты, которые существенно не влияют на основные характеристики компонента, из которого по существу состоит композиция. Композиция, состоящая в основном из компонента, может содержать по меньшей мере 99,5 мас. % этого компонента по отношению к общей массе композиции.

Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка содержит смесь, содержащую крупные частицы лактозы и мелкие частицы лактозы. Распределение частиц по размеру смеси лактозы, соответственно, будет бимодальным и будет включать два пика, один пик соответствует модальному размеру частиц крупных частиц лактозы, а другой пик соответствует модальному размеру частиц мелких частиц лактозы. Как понятно специалисту в данной области техники, может иметь место некоторое перекрытие между распределениями по размерам крупных и мелких частиц лактозы в смеси лактозы. Во избежание сомнений, смесь лактозы, присутствующая в фармацевтической композиции в форме сухого порошка, может быть получена путем смешивания указанных крупных частиц лактозы, имеющих Dv50 от 40 мкм до 80 мкм, и указанных мелких частиц лактозы, имеющих Dv50 от 5 мкм до 10 мкм.

Частицы энсифентрина обычно присутствуют в количестве от 0.1 мас. % до 20 мас. % относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка. Количество частиц энсифентрина предпочтительно составляет от 0.1 мас. % до 10 мас. %. Например, частицы энсифентрина могут присутствовать в количестве от 0.2 мас. % до 6.0 мас. %. Количество частиц энсифентрина может составлять от 2.0 мас. % до 4.5 мас. % или от 3.5 мас. % до 4.0 мас. %. Например, количество частиц энсифентрина может составлять около 2.5 мас. % или около 3.75 мас. % относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка. Альтернативно, количество частиц энсифентрина может составлять от 0.1 мас. % до 0.5 мас. %, например, около 0.25 мас. %.

Как правило, количество (мас. %) частиц энсифентрина, присутствующих в фармацевтической композиции в форме сухого порошка, составляет от 40% до 120% количества (мас. %) мелких частиц лактозы, присутствующих в фармацевтической композиции в форме сухого порошка. Например, количество (мас. %) частиц энсифентрина может составлять от 90% до 110% количества (мас. %) присутствующих мелких частиц лактозы. В таком случае, если 3.75 мас. % мелких частиц лактозы присутствует, количество частиц энсифентрина может составлять от 3.375 мас. % (90%) до 4.125 мас. % (110%).

Частицы энсифентрина содержат энсифентрин (т.е. свободное основание энсифентрина) или его фармацевтически приемлемой соли. Как правило, частицы энсифентрина содержат энсифентрин. Частицы энсифентрина как правило содержат по меньшей мере 90.0 мас. % энсифентрина или его фармацевтически приемлемой соли, более предпочтительно по меньшей мере 95.0 мас. %. Частицы энсифентрина могут по существу состоять из энсифентрина или его фармацевтически приемлемой соли, или могут состоять из энсифентрина или его фармацевтически приемлемой соли. Например, частицы энсифентрина могут состоять из свободного основания энсифентрина.

В некоторых случаях фармацевтическая композиция в форме сухого порошка содержит менее 0,1 мас. % второго активного агента, причем второй активный агент представляет собой антагонист мускаринового рецептора или антагонист бета-адренергического рецептора. Например, фармацевтическая композиция в форме сухого порошка может не содержать второго активного агента, причем второй активный агент представляет собой антагонист мускаринового рецептора или антагонист бета-адренергического рецептора. В предпочтительном варианте осуществления энсифентрин является единственным активным агентом в фармацевтической композиции в форме сухого порошка согласно настоящему изобретению.

Частицы энсифентрина как правило имеют Dv50 от 0.5 мкм до 5.0 мкм. Частицы энсифентрина предпочтительно имеют Dv50 от 1.0 мкм до 2.0 мкм. Как правило, Dv10 частиц энсифентрина составляет от 0.2 мкм до 1.0 мкм, и Dv90 частиц энсифентрина составляет от 3.0 мкм до 6.0 мкм. Например, Dv10 частиц энсифентрина может составлять от 0.4 мкм до 0.6 мкм, и Dv90 частиц энсифентрина может составлять от 3.2 мкм до 3.8 мкм.

Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка может содержать дополнительные вспомогательные вещества. Как правило, однако, основными компонентами фармацевтической композиции в форме сухого порошка являются частицы энсифентрина, крупные частицы лактозы и мелкие частицы лактозы. Например, общее количество частиц энсифентрина, крупных частиц лактозы и мелких частиц лактозы составляет как правило по меньшей мере 90.0 мас. % относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка. Предпочтительно фармацевтическая композиция в форме сухого порошка содержит по меньшей мере 95.0 мас. % частиц энсифентрина, крупных частиц лактозы и мелких частиц лактозы относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка может по существу состоять из или состоять из частиц энсифентрина, крупных частиц лактозы и мелких частиц лактозы.

Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка может содержать: (i) частицы энсифентрина в количестве от 0.1 мас. % до 5.0 мас. %; (ii) крупные частицы лактозы в количестве от 92.0 мас. % до 99.5 мас. %; и (iii) мелкие частицы лактозы в количестве от 0.1 мас. % до 5.0 мас. %, где количества приведены относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка.

Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка может содержать: (i) частицы энсифентрина в количестве от 0.1 мас. % до 0.4 мас. %; (ii) крупные частицы лактозы в количестве от 99.0 мас. % до 99.5 мас. %; и (iii) мелкие частицы лактозы в количестве от 0.25 мас. % до 0.75 мас. %.

Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка может содержать: (i) частицы энсифентрина в количестве от 2.0 мас. % до 3.0 мас. %; (ii) крупные частицы лактозы в количестве от 94.0 мас. % до 96.0 мас. %; и (iii) мелкие частицы лактозы в количестве от 2.0 мас. % до 3.0 мас. %.

Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка может содержать: (i) частицы энсифентрина в количестве от 3.5 мас. % до 4.0 мас. %; (ii) крупные частицы лактозы в количестве от 92.0 мас. % до 93.0 мас. %; и (iii) мелкие частицы лактозы в количестве от 3.5 мас. % до 4.0 мас. %.

Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка как правило подходит для введения путем ингалятора сухого порошка. Например, фармацевтическая композиция в форме сухого порошка может подходить для введения с помощью капсульного ингалятора сухого порошка, блистерного ингалятора для сухого порошка или резервуарного ингалятора для сухого порошка.

Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка может быть получена стандартными методами. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка может, например, быть получена способом, включающим смешивание частиц энсифентрина, крупных частиц лактозы и мелких частиц лактозы. Компоненты можно смешивать с помощью смесителя с большими сдвиговыми усилиями.

Настоящее изобретение обеспечивает ингалятор сухого порошка (DPI), содержащий фармацевтическую композицию в форме сухого порошка, как определено в настоящем документе. DPI может быть блистерным DPI, капсульным DPI или резервуарным DPI. DPI хорошо известны специалистам в данной области техники, и многие такие устройства имеются в продаже, включая репрезентативные устройства для ингаляции сухого порошка, включая Aerolizer™ (Novartis), Airmax™ (IV AX), ClickHaler™ (Innovata Biomed), Diskhaler™ (GlaxoSmithKline), Diskus™ или Accuhaler (GlaxoSmithKline), Easyhaler™ (Orion Pharma), Eclipse™ (Aventis), FlowCaps™ (Hovione), Handihaler™ (Boehringer Ingelheim), Pulvinal™ (Chiesi), Rotahaler™ (GlaxoSmithKline), SkyeHaler™ или Certihaler™ (SkyePharma), Twisthaler (Schering-Plough), Turbuhaler™ (AstraZeneca), Ultrahaler™ (Aventis), Plastiape RS01 Dry Powder Inhaler (RPC), Powdair (Hovione), MRX003 (Merxin) и MRX001 (Merxin).

Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка полезна для лечения человека или животного. Энсифентрин полезен при лечении респираторных и воспалительных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме сухого порошка, как определено в настоящем документе, для применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из астмы, аллергической астмы, сенной лихорадки, аллергического ринита, бронхита, эмфиземы легких, бронхоэктазы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), стероидрезистентной астмы, тяжелой астмы, детской астмы, кистозного фиброза, фиброза легких, фиброза легких, интерстициального заболевания легких, кожных заболеваний, атопического дерматита, псориаза, воспаления глаз, церебральной ишемии, воспалительных заболеваний и аутоиммунного заболевания. Как правило, композиция в форме сухого порошка предназначена для применения для лечения COPD или астмы. Предпочтительно заболеванием или состоянием является COPD.

Как правило, фармацевтическую композицию в форме сухого порошка вводят путем ингаляции из DPI. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка может вводиться с помощью устройства DPI для получения отмеренной номинальной дозы от 5 мкг до 1000 мкг энсифентрина на ингаляцию. Например, измеряемая номинальная доза на вдох может составлять от 10 мкг до 500 мкг.

Как правило, доза, выделяемая DPI, включающая фармацевтическую композицию в форме сухого порошка, составляет от 70% до 95% отмеренной номинальной дозы.

Как правило, фармацевтическую композицию в форме сухого порошка вводят пациенту путем от 1 до 8 ингаляций DPI в день. Например, фармацевтическую композицию можно вводить пациенту путем 1 или 2 ингаляций до четырех раз в день.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию в форме сухого порошка, как определено в настоящем документе, для применения в способе лечения заболевания или состояния, как определено в настоящем документе, который включает вдыхание (или приведение в действие) ингалятора сухого порошка, содержащего фармацевтическую композицию в форме сухого порошка, где фракция мелких частиц частиц энсифентрина после вдыхания (или срабатывания) составляет по меньшей мере 20%. Фракция мелких частиц частиц энсифентрина после ингаляции составляет, как правило, по меньшей мере 30% и предпочтительно по меньшей мере 35%. Фракция мелких частиц может составлять по меньшей мере 40%.

Фракция мелких частиц (FPF) представляет собой фракцию выпускаемой дозы частиц энсифентрина, имеющая аэродинамический размер частиц менее 5 мкм. Выпускаемая доза представляет собой общее количество частиц энсифентрина, выпускаемых из устройства ингалятора сухого порошка, содержащего фармацевтическую композицию в форме сухого порошка.

Способы измерения фракции мелких частиц хорошо известны специалисту в данной области. Например, FPF можно измерить методами каскадного импактора, такими как каскадный импактор Andersen или импактор следующего поколения. Как правило, фракция мелких частиц в составе энсифентрина в форме сухого порошка измеряется с помощью импактора следующего поколения.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения или профилактики заболевания или состояния, как определено в настоящем документе, у субъекта, причем этот способ включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции в форме сухого порошка, как определено в настоящем документе.

Настоящее изобретение описано более подробно с помощью следующих примеров.

Примеры

Материалы и способы

Применяют следующие материалы.

• Микронизированный энсифентрин (Dv50: 1.3 мкм)

• Крупная лактоза 1 (Dv50: 60 мкм)

• Крупная лактоза 2 (Dv50: 75 мкм)

• Крупная лактоза 3 (Dv50: 105 мкм)

• Мелкая лактоза 1 (Dv50: < 5 мкм)

• Мелкая лактоза 2 (Dv50: < 10 мкм)

Распределение частиц этих материалов по размерам представлено в таблице 1.

Таблица 1 Материал Dv10 (мкм) Dv50 (мкм) Dv90 (мкм) Микронизированная энсифентрин 0.5 1.3 3.6 Крупная лактоза 1 30 60 90 Крупная лактоза 2 10 75 140 Крупная лактоза 3 50 105 175 Мелкая лактоза 1 не измерено < 5 ≤ 10 Мелкая лактоза 2 1-3 < 10 < 30

Композиции в форме сухого порошка получали следующим способом.

1. Марки лактозы пропускали через сито с размером ячеек 450 мкм.

2. Взвешивали общее количество мелких и крупных частиц лактозы.

3. Марки лактозы добавляли в сосуд смесителя с большими сдвиговыми усилиями и перемешивали в течение 5 минут.

4. Общее количество энсифентрина просеивали и взвешивали.

5. Две трети смеси лактозы, полученной на стадии 3, удаляли.

6. Все количество энсифентрина добавляли в сосуд смесителя с большими сдвиговыми усилиями, а затем к композиции добавляли одну из двух третей смеси лактозы, которая была удалена на стадии 5.

7. Композицию перемешивали в течение пяти минут.

8. В композицию добавляли последнюю из двух третей смеси марок лактозы, которая была удалена на стадии 5.

9. Состав перемешивали в течение пяти минут.

10. Полученную смешанную композицию в форме сухого порошка переносили в полиэтиленовый пакет.

Пример 1 - сравнение составов

Составы, содержащие различные носители лактозы и различные количества энсифентрина, получали и помещали в капсулы для тестирования с помощью капсульного ингалятора сухого порошка. Оценивали однородность смеси (процент от заявленного на этикетке (%LC) и относительное стандартное отклонение (RSD)), однородность состава (%LC и RSD) и аэродинамический профиль составов. Аэродинамический профиль включал измерение неиспускаемой фракции, испускаемой дозы (ED), дозы мелких частиц (FPD), фракции мелких частиц (FPF) и баланса масс.

Сначала получали три состава, содержащие каждый из крупной лактозы 1 (Dv50: 60 мкм), крупной лактозы 2 (Dv50: 75 мкм) и крупной лактозы 3 (Dv50: 105 мкм). Составы (в массовых процентах) и характеристики этих составов показаны в таблице 2.

Таблица 2 Состав 1 2 3 Композиция Энсифентрин (%) 2.5 2.5 2.5 Крупная лактоза (%) 97.5 97.5 97.5 Крупная лактоза Dv50 (мкм) 60 105 75 Мелкая лактоза (%) 0 0 0 Мелкая лактоза Dv50 (мкм) - - - Однородность смеси Оценка (%LC) 92.7 95.2 93.7 %RSD 0.2 7.0 1.2 Однородность состава Оценка (%LC) 91.3 90.2 96.7 %RSD 0.7 0.6 1.1 Аэродинамический профиль Среднее %RSD Среднее %RSD Среднее %RSD Неиспускаемая фракция (мкг) 53.9 1.6 56.3 2.7 88.9 13.4 ED (мкг) 407.3 0.1 404.5 3.2 404.1 2.4 FPD (мкг) 197.2 3.8 155.5 2.2 163.8 7.6 FPF_ED (отсечение 5 мкм) (%) 48.4 3.9 38.5 5.3 40.5 6.0 Баланс масс (%) 92.2 0.1 92.2 2.6 98.6 2.3

Установлено, что состав 1, содержащий крупную лактозу 1 (Dv50: 60 мкм), имеет наибольшие значения FPF и ED. Соответственно, крупная лактоза 1 была выбрана в качестве предпочтительной крупной лактозы.

Затем были получены составы, содержащие смесь крупной лактозы 1 и либо мелкой лактозы 1 (Dv50 < 5 мкм), либо мелкой лактозы 2 (Dv50 < 10 мкм). Состав и характеристики этих составов представлены в таблице 3.

Таблица 3 Состав 4 5 Композиция Энсифентрин (%) 2.5 2.5 Крупная лактоза (%) 93.75 93.75 Крупная лактоза Dv50 (мкм) 60 60 Мелкая лактоза (%) 3.75 3.75 Мелкая лактоза Dv50 (мкм) < 10 < 5 Однородность смеси Оценка (%LC) 97.6 96.2 %RSD 0.9 2.2 Однородность состава Оценка (%LC) 97.7 96.3 %RSD 0.8 0.3 Аэродинамический профиль Среднее %RSD Среднее %RSD Неиспускаемая фракция (мкг) 64.8 0.0 74.3 0.0 ED (мкг) 406.0 1.1 396.0 2.4 FPD (мкг) 191.0 2.5 176.0 2.4 FPF_ED (отсечение 5 мкм) (%) 47.0 2.1 45.0 0.5 Баланс масс (%) 94.4 0.3 96.2 2.3

Было обнаружено, что добавление мелкой лактозы 2 (с Dv50 < 10 мкм) неожиданно увеличило FPF по сравнению с добавлением мелкой лактозы 1 (с меньшим Dv50). Поэтому было обнаружено, что комбинация крупной лактозы 1 и мелкой лактозы 2 обеспечивает улучшение аэродинамических свойств.

Затем оценивали композиции, содержащие различные доли крупной лактозы 1 (Dv50: 60 мкм) и мелкой лактозы 2 (Dv50 < 10 мкм), и результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4 Состав 6 7 8 Композиция Энсифентрин (%) 0.25 0.25 0.25 Крупная лактоза (%) 99.75 96.0 92.25 Крупная лактоза Dv50 (мкм) 60 60 60 Мелкая лактоза (%) 0.0 3.75 7.50 Мелкая лактоза Dv50 (мкм) - < 10 < 10 Однородность смеси Оценка (%LC) 104.2 97.2 103.5 %RSD 0.9 2.3 4.5 Однородность состава Оценка (%LC) 106.6 107.8 108.1 %RSD 3.7 1.0 1.2 Аэродинамический профиль Сред-нее %RSD Сред-нее %RSD Сред-нее %RSD Неиспускаемая фракция (мкг) 9.5 7.2 9.7 7.1 11.4 7.3 ED (мкг) 51.6 13.6 51.3 1.7 47.0 1.3 FPD (мкг) 18.4 30.8 18.2 5.5 14.8 2.2 FPF_ED (отсечение 5 мкм) (%) 34.7 3.0 35.8 3.1 31.8 3.4 Баланс масс (%) 123.8 9.7 121.3 1.7 116.3 2.1

Было обнаружено, что добавление 3,75 мас. % мелкой лактозы 2 увеличивало FPF, но затем FPF неожиданно уменьшалась при увеличении доли мелкой лактозы 2 до 7,50 мас. %. Анализ был повторен для композиций, содержащих большую долю энсифентрина (5 мас. %), и результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5 Состав 9 10 11 Композиция Энсифентрин (%) 5 5 5 Крупная лактоза (%) 95 91.25 87.5 Крупная лактоза Dv50 (мкм) 60 60 60 Мелкая лактоза (%) 0 3.75 7.5 Мелкая лактоза Dv50 (мкм) - < 10 < 10 Однородность смеси Оценка (%LC) 98.5 96.0 99.8 %RSD 0.5 2.5 0.3 Однородность состава Оценка (%LC) 95.4 93.3 97.5 %RSD 0.7 1.3 0.9 Аэродинамический профиль Сред-нее %RSD Сред-нее %RSD Сред-нее %RSD Неиспускаемая фракция (мкг) 142.3 4.0 126.8 6.6 119.2 1.6 ED (мкг) 846.9 0.2 830.7 0.6 878.4 1.4 FPD (мкг) 402.6 4.8 452.1 5.4 446.3 2.1 FPF_ED (отсечение 5 мкм) (%) 46.9 3.8 54.0 6.5 51.6 2.2 Баланс масс (%) 100.0 1.6 96.5 2.0 98.4 2.1

Для составов, содержащих 5 мас. % энсифентрина, наблюдалась та же закономерность, что и для составов, содержащих 0,25 мас. % энсифентрина, при этом наибольшая FPF была получена при использовании 3,75 мас. % мелкой лактозы 2. FPF снова снизился, так как доля мелкой лактозы увеличилась до 7,50 мас. %.

Поэтому было обнаружено, что смесь лактозы, содержащая уменьшенное количество (около 3,75 мас. %) мелкой лактозы, может быть использована для доставки повышенной FPF для композиций в форме сухого порошка, содержащих энсифентрин. Улучшенная FPF сохраняется как при 0,25 мас. % энсифентрина, так и при 5 мас. % энсифентрина.

Пример 2 - оценка стабильности

Составы 12-14 согласно настоящему изобретению были получены с составами, представленными в Таблице 6. Каждый смешанный состав был помещен в капсулы из гипромеллозы размера №3 с массой нетто-наполнения 20 мг/капсулу.

Таблица 6 Состав 12 13 14 Композиция Энсифентрин (%) 0.25 2.50 3.75 Крупная лактоза (%) 99.25 95.0 92.5 Мелкая лактоза (%) 0.50 2.50 3.75

Стабильность составов 12, 13 и 14 оценивали в течение 24 месяцев в условиях 25°C и относительной влажности 60%. Было замечено, что каждый состав оставался стабильным в течение 24-месячного периода. Никаких существенных изменений в оценке или аэродинамических характеристиках составов не наблюдалось.

Стабильность составов 12, 13 и 14 также оценивали в ускоренных условиях при 40°C и относительной влажности 75%. Хорошая стабильность наблюдалась после по меньшей мере 6 месяцев хранения в этих условиях.

Пример 3 - клиническая оценка

2-часть, 37 пациентов, Фаза II клинического исследования однократной и повторной дозы энсифентрина у пациентов с COPD была завершена с использованием составов DPI 12, 13 и 14 (Таблица 6).

Однократные дозы энсифентрина до 3 мг оказывали быстрое, дозозависимое и статистически значимое бронхорасширяющее действие вплоть до уровня дозы 3 мг в течение 12 часов. Дозы энсифентрина 0,15, 0,5, 1,5 и 3 мг обеспечивали дозозависимое улучшение по сравнению с исходным уровнем пикового объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁) (более 4 часов) до 333 мл по сравнению с плацебо (p<0,01 для доз 1,5 мг и 3 мг).

Вторая часть исследования представляла собой перекрестное исследование полного блока с участием тех же пациентов, которые получали дозы в первой части исследования. Дозы энсифентрина от 0,15 мг до 3 мг два раза в день в течение 7 дней также обеспечивали дозозависимое, высокостатистически значимое и клинически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем пикового FEV₁ (более 4 часов) на 7-й день в дозах 102, 175, 180 и 260 мл, соответственно, по сравнению с плацебо (p≤0,0001 для групп всех доз). Улучшение FEV₁сохранялось в течение 12-часового интервала дозирования, о чем свидетельствовали клинически значимые и статистически значимые улучшения среднего FEV₁ в течение 12 часов до 147 мл (p<0,05 для групп всех дох) и утреннего FEV₁ на 7-й день введения 98, 87 и 97 мл, соответственно, по сравнению с плацебо (p≤0,001 для каждой дозы).

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме сухого порошка, подходящей для введения посредством ингаляции, содержащей: (i) частицы энсифентрина; (ii) крупные частицы лактозы, имеющие Dv50 от 40 мкм до 80 мкм; и (iii) мелкие частицы лактозы, имеющие Dv50 от 5 мкм до 10 мкм, где мелкие частицы лактозы присутствуют в количестве от 0,1 мас. % до 6,0 мас. % относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка. Настоящее изобретение также касается медицинского применения фармацевтической композиции в форме сухого порошка. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 табл., 3 пр.

1. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка, подходящая для введения посредством ингаляции, содержащая:

(i) частицы энсифентрина;

(ii) крупные частицы лактозы, имеющие Dv50 от 40 мкм до 80 мкм; и

(iii) мелкие частицы лактозы, имеющие Dv50 от 5 мкм до 10 мкм,

где:

мелкие частицы лактозы присутствуют в количестве от 0,5 мас.% до 5,0 мас.% относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка.

2. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка по п. 1, где количество мелких частиц лактозы составляет от 3,5 мас.% до 4,0 мас.% относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка.

3. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка по п. 1 или 2, где крупные частицы лактозы присутствуют в количестве от 80,0 мас.% до 99,0 мас.% относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка, предпочтительно от 90,0 мас.% до 96,0 мас.%.

4. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка по любому из предшествующих пунктов, где крупные частицы лактозы имеют Dv50 от 50 мкм до 70 мкм, предпочтительно от 55 мкм до 65 мкм.

5. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка по любому из предшествующих пунктов, где частицы энсифентрина присутствуют в количестве от 0,1 мас.% до 10 мас.% относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка, предпочтительно от 0,2 мас.% до 6,0 мас.%.

6. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка по любому из предшествующих пунктов, где частицы энсифентрина содержат по меньшей мере 90 мас.% энсифентрина или его фармацевтически приемлемой соли относительно общей массы частиц энсифентрина, предпочтительно по меньшей мере 95,0 мас.%.

7. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка по любому из предшествующих пунктов, где частицы энсифентрина имеют Dv50 от 0,5 мкм до 5,0 мкм, предпочтительно от 1,0 мкм до 2,0 мкм.

8. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка по любому из предшествующих пунктов, где общее количество частиц энсифентрина, крупных частиц лактозы и мелких частиц лактозы составляет по меньшей мере 90,0 мас.% относительно общей массы фармацевтической композиции в форме сухого порошка, предпочтительно по меньшей мере 95,0 мас.%.

9. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция в форме сухого порошка подходит для введения путем ингалятора сухого порошка.

10. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка по любому из пп. 1-9 для применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из астмы и хронической обструктивной болезни легких (COPD).

11. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка для применения по п. 10, где заболеванием или состоянием является хроническая обструктивная болезнь легких (COPD).

12. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка по любому из пп. 1-9 для применения в способе лечения заболевания или состояния, как определено в п. 10 или 11, где способ включает ингаляцию ингалятором сухого порошка, содержащим фармацевтическую композицию в форме сухого порошка, где фракция мелких частиц частиц энсифентрина после ингаляции составляет по меньшей мере 20%.

13. Фармацевтическая композиция в форме сухого порошка для применения по п. 12, где фракция мелких частиц частиц энсифентрина после ингаляции составляет по меньшей мере 30%, предпочтительно по меньшей мере 35%.

14. Способ лечения или профилактики заболевания или состояния, как определено в п. 10 или 11, у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции в форме сухого порошка по любому из пп. 1-9.

15. Применение фармацевтической композиции в форме сухого порошка по любому из пп. 1-9 для лечения заболевания или состояния, указанных в п. 10 или п. 11.