СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТОКСИЧЕСКОГО ОТЁКА ЛЁГКИХ У ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ Российский патент 2024 года по МПК A61H31/02 G09B23/28 

Изобретение относят к области токсикологии, предназначено для лечения токсического отека легких у лабораторных животных (кроликов), вызванного тяжелой интоксикацией продуктами термодеструкции фторопласта-4, обладающими ацилирующим действием.

Токсический отек легких - тяжелая форма патологии дыхательной системы, подходы к коррекции которой на сегодняшний день весьма ограничены. Средства этиотропной терапии отравления ацилирующими пульмонотоксикантами не разработаны, подходы к патогенетической терапии - малоэффективны [1]. Фармакологическая стратегия лечения токсического отека легких направлена на снижение давления в малом кругу кровообращения и стабилизацию аэрогематического барьера. Для этих целей применяют нитропрепараты, ингибиторы фосфодиэстеразы, противовоспалительные, гормональные препараты, антиоксиданты и др. [4, 5, 6, 8, 9]. Эффективность данных подходов весьма ограничена, особенно при развитии альвеолярной фазы токсического отека легких [1, 3, 9].

В работе D.A. Parkhous et al. (2007) авторы применяли респираторную тактику для лечения токсического отека легких, вызванного интоксикацией фосгеном средней степени тяжести. В данном экспериментальном исследовании лабораторных животных (свиней) подвергали интоксикации фосгеном в токсодозе ниже средней летальной, начинали проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) спустя 30 мин после воздействия, а через 6 ч после воздействия увеличивали положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) до 3 и 8 см вод.ст. [7]. Недостатком данного подхода является позднее (6 ч после воздействия) увеличение ПДКВ. Так, при интоксикации фосгеном (как и другими ацилирующими пульмонотоксикантами) в концентрации выше средней летальной проявления токсического отека легких возникают спустя 1-1,5 ч после воздействия, более того, таких низких значений ПДКВ будет недостаточно для поддержания дыхательной системы в условиях сформировавшегося токсического отека легких.

В исследовании Li W. et al. (2015) лабораторных животных (собак) подвергали интоксикации фосгеном в токсодозе, соответствующей средней летальной. Респираторную поддержку начинали через 1 ч после воздействия, при этом использовали значение ПДКВ, равное 4 и 12 см вод.ст., в течение всего периода наблюдения [3]. Недостатком данного метода является то, что целевое значение ПДКВ установили однократно и не изменяли в течение всего периода лечения. В случае интоксикации ацилирующими пульмонотоксикантами средней степени тяжести ПДКВ, равное 12 см вод.ст., будет избыточным и приведет к повреждению респираторных отделов легких. В свою очередь при интоксикации тяжелой степени ПДКВ, равное 4 и 12 см вод.ст., будет недостаточным для осуществления протективной респираторной стратегии.

Для решения поставленных задач, а именно для купирования токсического отека легких, вызванного тяжелой интоксикацией ацилирующими пульмонотоксикантами, предлагается способ лечения, отличающийся тем, что лабораторным животным (кроликам) через 1 ч после воздействия выполняют инвазивную респираторную поддержку, при этом осуществляют ступенчатое увеличение ПДКВ с 5 до 20 см вод.ст.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что кроликам через 1 ч после воздействия на фоне индукции анестезии выполняют искусственную вентиляцию легких в режиме с поддержкой по давлению, при этом начало вентиляции осуществляют с параметрами: фракция кислорода во вдыхаемом воздухе - 30%, положительное давление в конце выдоха - 5 см вод.ст., давление поддержки - 13-15 см вод.ст., частота дыхания - 35-40×мин^-1, а также осуществляют ступенчатое увеличение положительного давления в конце выдоха на 1-2 см вод.ст. до 20 см вод.ст., для поддержания заданного дыхательного объема 5-6 мл/кг регулируют давление поддержки, при этом не допускают превышения пикового давления более 40 см вод.ст.

Через 1 ч после моделирования тяжелой интоксикации (продукты термодеструкции фторопласта-4, обладающие ацилирующим действием, в токсодозе, соответствующей двум средним летальным) на фоне индукции анестезии (тилетамин+золазепам (15 мг/кг, внутривенно), пипекурония бромид (1 мг, внутривенно)) лабораторным животным выполняют интубацию трахеи (трубка №3,0 с манжетой), налаживают ИВЛ. Поддержание анестезии осуществляют путем внутривенного введения тилетамина+золазепама (5 мг×час/кг) и пипекурония бромида (0,5 мг, по мере восстановления спонтанного дыхания).

Проведение респираторной поддержки осуществляют в режиме принудительной вентиляции с контролем по давлению. Начало вентиляции осуществляют с параметрами: фракция кислорода во вдыхаемом воздухе - 30%, положительное давление в конце выдоха - 5 см вод.ст., давление поддержки - 13-15 см вод.ст., частота дыхания - 35-40×мин^-1. На этом фоне наблюдают: пиковое давление - 18-20 см вод.ст, минутный объем вентиляции - 0,7-1 л/мин, дыхательный объем - 5-6 мл/кг, сатурация гемоглобина кислородом - 95-100%, концентрация углекислого газа в выдыхаемом воздухе - 35-45 мм рт.ст.

При манифестации явлений токсического отека легких наблюдают снижение сатурации, нарастание парциального давления углекислого газа в выдыхаемом воздухе, аускультативно определяют влажные хрипы. Для коррекции токсического отека легких осуществляют ступенчатое увеличение положительного давления в конце выдоха на 1-2 см вод.ст. до 20 см вод.ст. Для поддержания заданного дыхательного объема (5-6 мл/кг) регулируют давление поддержки, при этом не допускают превышения пикового давления более 40 см вод.ст.

В ходе выполнения исследования на животных (кролики, n=3), которых не подвергали интоксикации, было продемонстрировано, что предложенная респираторная тактика со ступенчатым увеличением ПДКВ, выполненная в течение 7 ч, не приводила к гибели и возникновению функциональных изменений со стороны дыхательной системы (сатурация - 98 [96; 100] %, парциальное давления углекислого газа в выдыхаемом воздухе - 42 [36; 48] мм рт. ст.). Животных (n=3) вывели из эксперимента через 7 ч после начала респираторной поддержки, определили, что величина легочного коэффициента (5,3 [4,5; 5,9] отн.ед.) значимо не отличалась от животных (n=3) интактной группы (4,5 [3,7; 5,1] отн. ед.), макроскопических изменений в тканях легких не выявили.

Лабораторных животных (n=6) подвергли тяжелой интоксикации продуктами термодеструкции фторопласта-4, обладающими ацилирующим действием в токсодозе, соответствующей двум средним летальным. Животных разделили на две группы: интоксикация (n=3) и лечение (n=3). Животные группы «интоксикация» после окончания воздействия дышали атмосферным воздухом. Животным группы «лечение» через 1 ч после воздействия выполнили внутривенную анестезию и миорелаксацию, осуществили интубацию трахеи и наладили ИВЛ (принудительный режим с поддержкой по давлению, фракция кислорода во вдыхаемом воздухе - 30%, положительное давление в конце выдоха - 5 см вод.ст., давление поддержки - 13-15 см вод.ст., дыхательный объем - 5-6 мл/кг, частота дыхания - 35-40×мин^-1). С учетом анатомических особенностей дыхательный объем у кроликов составляет 20-30 мл, поэтому для поддержания данного дыхательного объема при проведении ИВЛ с поддержкой по давлению необходимо было использовать параметры аппарата ИВЛ (пиковое давление и частота аппаратных вдохов) в заданных диапазонах.

Для поддержания анестезии животным вводили тилетамин+золазепам; миорелаксации - пипекурония бромид. По мере снижения сатурации ниже 95% и увеличения парциального давления углекислого газа в выдыхаемом воздухе выше 50 мм рт.ст. осуществляли ступенчатое увеличение ПДКВ на 1-2 см вод.ст. от исходного. Для поддержания заданного дыхательного объема регулируют давление поддержки, при этом не допускают превышения пикового давления более 40 см вод.ст.

На этом фоне происходило увеличение сатурации и снижение парциального давления углекислого газа в выдыхаемом воздухе до физиологических значений. Ступенчатое увеличение ПДКВ до 20 см вод.ст. выполняли в течение всего времени проведения респираторной поддержки.

В группе «интоксикация» средняя продолжительность жизни животных составила 2,1 [1,9; 2,4] ч. За 10-15 мин до формирования у животных летального исхода сатурация составила 72 [64; 79] %, парциальное давление углекислого газа в выдыхаемом воздухе - 68 [56; 74] мм рт.ст. При проведении макроскопического исследования определили увеличение легких в размере, наличие обширных очагов кровоизлияний на поверхности, пенистое отделяемое из трахеи и на разрезе тканей легких. Легочной коэффициент составил 16,2 [14,1; 18,7] отн.ед.

Через 8 ч после воздействия у животных группы «лечение» сатурация составила 92 [88; 94] %, парциальное давление углекислого газа в выдыхаемом воздухе - 48 [46; 54] %. Животных вывели из эксперимента, при макроскопическом исследовании определили, что легкие были увеличены в размере, на их поверхности отмечали петехиальные кровоизлияния, незначительное количество пенистого отделяемого на разрезе. Легочной коэффициент был значимо ниже (p<0,05), чем у животных группы «интоксикация», и составил 8,7 [7,3; 9,6] отн. ед.

Таким образом, проведение респираторной поддержки со ступенчатым повышением ПДКВ оказалось эффективным для коррекции токсического отека легких, вызванного тяжелой интоксикацией продуктами термодеструкции фторопласта-4, обладающими ацилирующим действием. Разработанный способ может быть использован в качестве основы к проведению доклинических исследований по оценке эффективности респираторной поддержки для лечения токсического отека легких различного генеза.

Список литературы

1. Башарин В.А., Чепур С.В., Щеголев А.В. [и др.]. Роль и место респираторной поддержки в схемах терапии острого легочного отека, вызванного ингаляционным воздействием токсичных веществ // Воен.-мед. журн. - 2019. - №11. - С. 26-32.

2. Военно-полевая терапия: национальное руководство / под ред. Е.В. Крюкова. - 2-е изд., перераб. и доп.- Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2023. - 736 с.: ил. - (Серия «Национальные руководства»).

3. Li W., Rosenbruch M., Pauluhn J. Effect of PEEP on phosgene-induced lung edema: Pilot study on dog susing protective ventilation strategies. Experimental and Toxicologic Pathology 2015; 67: 109-16.

4. Li W.L., Hai C.X., Pauluhn J. Inhaled nitric oxide aggravates phosgene model of acutelung injury. Inhal Toxicol 2011; 23: 842-51.

5. Liu F.F., Li W.L., Pauluhn J. et al. Rat models of acute lung injury: exhalednitric oxide as a sensitive, noninvasive real-time biomarker of prognosis andefficacy of intervention. Toxicology 2013; 310: 104-14.

6. Luo S., Pauluhn J., Trübel H., Wang C. Corticosteroids found ineffective for phosgene-induced acute lung injury in rats. Toxicol Lett 2014; 229: 85-92.

7. Parkhouse D.A., Brown R.F., Jugg B.J. Protective ventilation strategies in the management of phosgene-induced acute lung injury. Military medicine 2007; 172 (3): 295-7.

8. Yang L.M., Zhao J., Wang H.T. et al. The protective effect of N-acetylcysteine on acute lung injury induced by PFIB inhalation / Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2017. 35 (7): 481-6.

9. Zhang X., Yu W-H., Liu M.M. et al. Pentoxifylline inhibits phosgene-induced lung injury via improving hypoxia / Drug Chem Toxicol. 2023. 46 (6): 1100-7.

Изобретение относится к области медицины, а именно к токсикологии, и может быть использовано для лечения токсического отека легких у лабораторных животных (кроликов), вызванного тяжелой интоксикацией продуктами термодеструкции фторопласта-4, обладающих ацилирующим действием. Через 1 час после моделирования тяжелой интоксикации, на фоне индукции анестезии, лабораторным животным выполняют интубацию трахеи, налаживают искусственную вентиляцию легких в режиме с поддержкой по давлению 13-15 см вод.ст., с созданием постоянного положительного давления в конце выдоха 5 см вод.ст., фракция кислорода во вдыхаемом воздухе - 30%, дыхательный объем - 5-6 мл/кг, частота дыхания - 35-40×мин^-1. По мере снижения сатурации и нарастания парциального давления углекислого газа в выдыхаемом воздухе осуществляют ступенчатое увеличение положительного давления в конце выдоха на 1-2 см вод.ст. до 20 см вод.ст. Для поддержания заданного дыхательного объема регулируют давление поддержки, при этом не допускают превышения пикового давления более 40 см вод. ст. Способ позволяет повысить эффективность лечения токсического отека легких, вызванного острой ингаляционной интоксикацией продуктами термодеструкции фторопласта-4 за счет совокупности параметров искусственной вентиляции легких. 1 пр.

Способ лечения токсического отёка лёгких, вызванного тяжёлой интоксикацией продуктами термодеструкции фторопласта-4, обладающими ацилирующим действием, отличающийся тем, что кроликам через 1 час после воздействия на фоне индукции анестезии выполняют искусственную вентиляцию лёгких в режиме с поддержкой по давлению, при этом начало вентиляции осуществляют с параметрами: фракция кислорода во вдыхаемом воздухе – 30%, положительное давление в конце выдоха – 5 см вод.ст., давление поддержки – 13-15 см вод.ст., частота дыхания – 35-40×мин^-1, а также осуществляют ступенчатое увеличение положительного давления в конце выдоха на 1-2 см вод.ст. до 20 см вод.ст., для поддержания заданного дыхательного объёма 5-6 мл/кг регулируют давление поддержки, при этом не допускают превышения пикового давления более 40 см вод.ст.