Способ прогнозирования риска развития пролапса гениталий у рожавших женщин на предклиническом этапе Российский патент 2024 года по МПК G01N33/58 C12Q1/6806 C12Q1/6827 C12Q1/686 C12Q1/6876 C12Q1/6883 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть применено для прогноза повышенного риска развития генитального пролапса (ПГ) у рожавших женщин на предклиническом этапе.

Несмотря на широкий интерес исследователей к проблеме генитального пролапса у женщин единого мнения по этиологии и патогенезу заболевания не существует, что определяет дальнейший научный поиск механизмов формирования и предикторов пролапса тазовых органов у женщин [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

Пролапс гениталий у женщин (N81.0-9) - полиэтиологическое заболевание, в развитии которого играют роль физические, генетические и психологические факторы. На современном этапе принято определять пролапс тазовых органов (ПТО), генитальный пролапс (pelvic organ prolapse of female generative organs) - патологический процесс, при котором происходит опущение тазового дна и органов малого таза изолированно или в сочетании [7, 10, 11].

Важность данной проблемы в мире обусловлена увеличением частоты заболеваемости, а также омоложением патологии. Пролапс гениталий у женщин диагностируется в основном в позднем репродуктивном и перименопаузальном периодах и носит всегда прогрессирующее течение. Согласно мировым данным от 2,9 до 53% женщин отмечают те или иные проявления ПТО. По данным ряда авторов в структуре гинекологической патологии ПГ занимает до 28% больных с прогрессом частоты заболевания до 39% у пациенток после 40 лет. До 47% - это женщины трудоспособного возраста. Однако в мировой практике отсутствует истина в статистике ПТО, поскольку пациентки с легкой степенью заболевания редко обращаются за медицинской помощью, а также отсутствует должная диспансеризация опущения и выпадения женских половых органов [2, 3, 5, 11].

Развитие дисфункции тазового дна у женщин в любом своем проявлении приводит к снижению качества жизни, утрате трудоспособности, что остро характеризует ПГ как современную социально-медицинскую проблему. Значительное ухудшение качества жизни пациенток в связи с нарушением функции тазовых органов, медленным прогрессированием заболевания и позднее обращение больных за медицинской помощью влекут за собой возможность только хирургического лечения вплоть до гистерэктомии, развития рецидива заболевания после пластических операций до 6,9% [2, 6, 10]. Всецело реальная возможность раннего прогноза в период длительной доклинической стадии вселяет надежду на сохранение высокого качества жизни женщины на фоне своевременной профилактики пролапса гениталий. Очевидно, что недостаточная изученность механизмов формирования генитального пролапса чрезвычайно затрудняет возможность целенаправленного прогнозирования, следовательно, и профилактики, и выбора адекватного хирургического лечения этого осложнения.

На современном этапе во всем мире широко обсуждаются вопросы влияния молекулярно-генетических факторов [12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19] на формирование ПГ у женщин, единого мнения пока не достигнуто. В настоящее время особенно широкое распространение заслужила теория системной дисплазии соединительной ткани как ведущей причины ПГ [12, 13, 14, 19, 20]. К фактору риска развития пролапса гениталий относится наследственно детерминированный дефект в молекулярно-биохимической структуре коллагена, следствием чего является снижение прочности фиксирующего аппарата и фасций тазового дна. Достаточно изучена роль гена GPIIIa, генов рецепторов эстрогенов ERα и ERβ, COL1A1 в развитии пролапса гениталий. Пролапс гениталий многими исследователями рассматривается как наследственно детерминированный дефект в молекулярно-биохимической структуре коллагена, снижающий прочность фиксирующего аппарата и фасций тазового дна [10, 15]. Наряду с данным направлением в настоящее время большую популярность получили исследования механизма процесса старения, апоптоза на клеточном и генетическом уровнях. Концепция энергетического дефицита и нарушение функции митохондрий лежит в основе понимания процессов недостаточности энергообеспечения на клеточном уровне, отсутствие утилизации элементов клеточного апоптоза демонстрирует возможность их участия в процессе старения тканей, механизмах формирования пролапса тазовых органов у женщин [18, 21]. В мировой литературе мы не встретили результатов исследований, посвященных молекулярно-генетическому анализу полиморфизма генов энергообмена PPAR в гинекологии. Имеются единичные исследования о роли полиморфизма гена рецептора витамина Д VDR 2A>G в формировании ПГ у женщин [19]. На протяжении последних десятилетий активно изучается роль гена, кодирующего рецептор витамина Д (VDR). VDR являясь медиатором действия 1,25(OH)2D3 путем модуляции транскрипции генов-мишеней, был позиционирован как один из генов-кандидатов генетического контроля поддержания достаточной костной массы с развитием рахита, остеомаляции и остеопороза у взрослых, миалгии, арталгии, фибромиалгическим синдромом. Однако, рецептор витамина Д обнаружен во многих тканях и органах, включая кожу, гипофиз, клетках нервной системы, жировой ткани, легких, поджелудочной железе, органы мочеполовой системы, эндокринной системы, а также в культуре клеточных линий скелетно-мышечной системы [18, 19]. Следовательно, биологическое действие 1,25(ОН)2D3 выходит за рамки гомеостаза кальция и фосфора и играет ключевую роль в клеточной пролиферации и дифференцировке.

В настоящее время известно несколько способов прогноза повышенного риска развития ПГ у женщин [22, 23, 24, 25, 26, 27]. Несмотря на прогрессивное развитие науки и практики в гинекологии, ранее предложенные способы прогнозирования ПГ не привели к снижению частоты его развития. Как известно, в истории заболевания имеется длительная доклиническая стадия, либо легкие проявления клиники болезни, не приводящие к инвалидизации пациентки, что приводит к позднему их обращению за медицинской помощью. В данной ситуации единственным радикальным методом лечения остается хирургическое, нередко протекающее с осложнениями в раннем и позднем послеоперационном периоде. Следовательно, разработка новых методов прогнозирования генитального пролапса у рожавших женщин на доклиническом этапе является обоснованным и целесообразным. На современном этапе в мире известны несколько направлений в прогнозе генитального пролапса. Одним из перспективных направлений научных исследований, проводимых с целью поиска прогностических критериев развития пролапса тазовых органов, остается определение предикторных индексов развития пролапса гениталий. Наиболее востребованными являются биологические маркеры и их сочетания, определение которых возможно с использованием данных анамнеза и малоинвазивных методов исследований. Аналоги способа прогнозирования генитального пролапса.

1. Способ прогнозирования риска развития десценции тазового дна [27], характеризующийся тем, что выделяют ДНК из лейкоцитов периферической венозной крови, методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК амплифицируют фрагменты локусов A1u и VNTR гена коллагена 3 типа, Col3A1 и при выявлении генотипов A1u -/- с отсутствием инсерции и VNTR*2*2 у обследуемых прогнозируют риск развития тазовой десценции составляет 99,13%. вероятность правильной постановки диагноза на основе данных генотипов по локусам гена Col3AI составила 99.13%. В то же время только в 13,33% случаев индивиды были диагностированы как здоровые, в 86.67% случаев они были диагностированы как больные. Генотипы локуса A1u -/- и VNTR*2*2 гена коллагена 3 типа являются диагностическими генетическими маркерами десценции тазового дна у женщин и могут применяться для выявления групп лиц с высоким риском развития заболевания, как среди практически здоровых, так и на ранних этапах возникновения болезни с целью проведения эффективных профилактических мероприятий. Разработан объективный и высокоинформативный способ прогнозирования развития десценции тазового дна, позволяющего оценить риск ее возникновения у практически здоровых и больных пациенток, использование генетических данных позволяет достаточно точно установить прогноз ПГ.

Недостатки способа: однонаправленное изучение механизмов формирования десценции тазового дна на основе изучения полиморфизма генов коллагена 3 типа.

2. Способ прогнозирования степени риска развития пролапса гениталий у женщин [23], характеризующийся тем, что проводят отбор биоматериала для выделения ДНК, генотипируют ДНК методом тетра-праймерной аллель-специфической полимеразной цепной реакции, выявляют полиморфизм гена FBLN5 по сайтам rs12586948 и rs2018736, при этом высокую степень риска развития пролапса гениталий прогнозируют при наличии аллелей однонуклеотидных вариантов rs12586948-А и/или rs2018736-С, а пониженную степень риска - при наличии аллелей однонуклеотидных вариантов rs12586948-G и/или rs2018736-А.

Недостатки способа: однонаправленное изучение механизмов формирования пролапса гениталий с позиции дисплазии соединительной ткани - предложенный способ основан на выявлении полиморфных вариантов в генах, контролирующих процессы формирования эластического волокна в структурах соединительной ткани.

3. Способ ранней диагностики развивающегося пролапса тазовых органов у женщин репродуктивного возраста при отсутствии клинических признаков, заключающийся в отборе материала ткани стенки влагалища, проведении гистохимического анализа, определении количества и состояния эластиновых фибрилл, содержания матриксных белков LOXL1 и FBLN5, в котором развивающийся пролапс тазовых органов диагностируют при снижении количества эластиновых фибрилл и их фрагментации и при одновременном уменьшении содержания матриксных белков LOXL1 и в эпителии, эндотелии сосудов, фибробластах, экстрацеллюлярном матриксе по отношению к одноименным показателям у здоровых женщин.

Недостатки способа: имеются ограниченные возможности проведения иммуногистохимического исследования тканей в практике; имеются ограниченные возможности в определении количества и состояния эластиновых фибрилл, содержания матриксных белков LOXL1 и FBLN5, в котором развивающийся пролапс тазовых органов, содержания матриксных белков LOXL1 и в эпителии, эндотелии сосудов, фибробластах, экстрацеллюлярном матриксе у больных и здоровых женщин.

4. Способ прогнозирования формирования постгистерэктомического пролапса гениталий [26]. У женщины до операции гистерэктомии определяют возраст впервые возникшего пролапса гениталий; возраст начала менопаузы; длительность постменопаузального периода; количество родов в анамнезе; наличие в анамнезе хронического кашля; наличие в анамнезе пролапса гениталий у родственников первой степени родства; возраст на момент гистерэктомии; определяют наличие признаков дисплазии соединительной ткани, оценивают степени ее выраженности по шкале Смольновой Т.Ю.; наличие пролапса гениталий до гистерэктомии; уровень суточной экскреции оксипролина. Полученные анамнестические данные и результаты обследования подставляют в математические прогностические модели, по большему из полученных коэффициентов прогнозируют вероятность развития постгистерэктомического пролапса гениталий. Способ позволяет получить точный объективный прогноз вероятности развития пролапса гениталий после гистерэктомии.

Недостатки способа: согласно данному изобретения прогнозирование пролапса проводят ограниченно, только у небольшой группы пациенток с гистерэктомией в анамнезе, что исключает применение данного способа прогнозирования у любой пациентки.

Прототипом способа прогнозирования был выбран Способ прогнозирования риска развития пролапса гениталий у женщин с родовыми травмами в анамнезе [24]. Диагностика риска развития ПТО у женщин заключается в отборе биоматериала для выделения ДНК и проведении генотипирования ДНК методом тетра-праймерной аллель-специфической ПЦР реакции с целью выявления полиморфизма гена FBLN5 по сайтам rs12586948, rs2018736, rs12589592 и rs2474028. Высокую степень риска развития ПТО у женщин с перинеальными травмами возможно прогнозировать при выявлении аллелей однонуклеотидных вариантов гена FBLN5 rs12586948-А, rs2018736-С, rs12589592-G, rs2474028-Т, а пониженную степень риска - при наличии аллелей rs12586948-G, rs2018736-А, rs12589592-А, rs2474028-С. Способ позволяет выявить пациенток с высокой степенью риска развития ПТО для проведения своевременных и целенаправленных мероприятий по профилактике развития данной патологии.

Недостатки известного способа: полученные предикторы возможно применять для прогноза риска развития пролапса тазовых органов у пациенток с наличием родовых травм мягких тканей в анамнезе, что ограничивает применение данного способа предикции и не позволяет проводить своевременную целенаправленную профилактику генитального пролапса у пациенток группы высокого риска по пролапсу тазовых органов, но без родового травматизма мягких тканей.

В предлагаемом способе мы используем анамнестические, органные показатели, генетические полиморфизмы как факторы высокого риска развития пролапса гениталий у женщин на доклиническом этапе и его прогрессирования.

Задачей изобретения стала разработка объективного, высокоинформативного и достоверного способа прогнозирования риска развития пролапса гениталий у рожавших женщин путем поиска новых критериев, позволяющего оценить высокий риск ее возникновения у практически здоровых женщин, а, следовательно, предоставляет возможность выделения группы риска и своевременной персонифицированной профилактики заболевания.

Применение данного способа прогнозирования позволит оптимизировать профилактику заболевания и его прогресса, тем самым будет способствовать снижению инвалидизации пациенток. Использование полученного способа прогноза позволяет судить о персонализации процесса предикции в связи с тем, что он включает результаты молекулярно-генетического исследования.

Технический результат - повышение информативности и достоверности способа в результате получения критериев прогноза развития заболевания.

Указанный технический результат достигается тем, что проводят тщательный сбор акушерско-гинекологического анамнеза - наличие или отсутствие аномального маточного кровотечения при жизни, полипа эндометрия, наличие 3 самопроизвольных абортов, рождения крупного плода; измерение высоты промежности в миллиметрах; исследования крови на молекулярно-генетический анализ полиморфизма геномолекулярно-генетического анализа полиморфизма генов энергообмена PPARGC 1А Gly482Ser, PPARD А/G и гена рецептора витамина Д VDR Met 1Thr с последующим подсчетом прогностического индекса. В предлагаемом способе прогнозирования пролапса гениталий у женщин впервые в гинекологии использованы результаты молекулярно-генетического анализа полиморфизма генов энергообмена PPAR и гена рецептора витамина Д. Предложена уникальная формула для определения риска заболевания и его прогрессирования. Таким образом, предложенный способ соответствует критерию «изобретательный уровень». Авторы не обнаружили описание способов прогнозирования пролапса гениталий у рожавших женщин, имеющих идентичные перечисленные выше признаки. Таким образом, предлагаемый способ соответствует критерию «новизна».

Заявляется способ прогнозирования риска формирования генитального пролапса у рожавших женщин путем проведения тщательного сбора акушерско-гинекологического анамнеза - наличие или отсутствие аномального маточного кровотечения при жизни (Х₁), полипа эндометрия (Х₂), 3 самопроизвольных аборта (Х₃), рождения крупного плода (Х₄); путем измерения высоты промежности в миллиметрах (Х₅); путем исследования крови на молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов энергообмена PPARGC 1А Gly482Ser (Х₆), PPARD А/G (Х₈) и гена рецептора витамина Д VDR Met 1Thr (Х₇). Показателям присваивают бальные оценки: Х₁ оценивают как «1 балл» при наличии аномального маточного кровотечения в анамнезе; Х₂ оценивают как «1 балл» при наличии полипа эндометрия в анамнезе; Х₃ оценивают как «1 балл» при наличии 3 самопроизвольных абортов в анамнезе; Х₄ оценивают как «1 балл» при рождении крупного младенца; Х₅ оценивают высоту промежности в миллиметрах и вписывают число; Х₆ оценивают как «1 балл» при генотипе АА; Х₇ оценивают как «1 балл» при генотипе AG, Х₈ оценивают как «1 балл» при генотипе GG; при отсутствии анамнестического признака, генотипа - 0 баллов, после чего рассчитывают прогностический индекс PI, по которому и определяют степень риска развития пролапса гениталий III степени у рожавших женщин, по формуле:

где PI - прогностический индекс;

При PI ≥ 0, прогноз неблагоприятный (высокий риск возникновения заболеваний);

PI < 0, прогноз благоприятный (низкий риск возникновения заболеваний).

Х₁ - аномальное маточное кровотечение (N93.8);

Х₂ - полип эндометрия (N84);

Х₃ - 3 самопроизвольных аборта (МКБ10: О03);

Х₄ - крупный плод (МКБ10: Р08.1);

Х₅ - высота промежности, мм;

Х₆ - генотип АА полиморфизм гена PPARGC7 A Gly482Ser

Х₇ - генотип AG полиморфизма гена VDR MetlThr;

Х₈ - генотип GG полиморфизма гена PPARDA/G rs2016520\

Константа - 20,212.

Способ осуществляется следующим способом.

Измерение высоты промежности пациентки проводят в положении лежа на спине с использованием акушерского тазомера, результат регистрируют в миллиметрах.

Исследование крови проводят натощак, в утреннее время. Материалом для молекулярно-генетического исследования служит венозная периферическая кровь, полученная из локтевой вены пациента стандартизированным способом. ДНК выделяют из лейкоцитов периферической венозной крови. Генотипирование полиморфных вариантов генов VDR, PPARD, PPARGC 1А проводили с помощью наборов реагентов «SNP-Скрин» ("Синтол", Москва), предназначенных для определения однонуклеотидных полиморфизмов методом ПЦР в реальном времени. В каждом наборе реагентов используется пара аллель-специфичных зондов, позволяющих раздельно детектировать оба аллеля исследуемого полиморфизма на двух каналах флуоресценции. Ключевым элементом наборов является пара аллель-специфичных зондов, позволяющих раздельно детектировать продукты ПЦР-РВ на двух каналах флуоресценции. Использование двух каналов, подбор оптимальных условий реакции, введение модификаций в последовательность праймеров и обязательное включение в постановку контрольных образцов позволяют однозначно определить присутствие каждого из аллелей исследуемого полиморфизма. Общий объем реакционной смеси составлял 25 мкл. Амплификация проводится с помощью термоциклера Light Cycler (Roche, США) в следующих условиях: начальная денатурация 3 мин при 95°С; затем 40 циклов, включающих денатурацию при 95°С - 15 с, отжиг праймеров и последующую элонгацию при 63°С - 40 с (каждый шаг сопровождался регистрацией флуоресцентного сигнала в диапазонах, соответствующих интервалам флюоресценции флуорофоров FAM и HEX).

При исследовании было изучено 2 полиморфных вариантов локусов в генах энергообмена PPAR и полиморфизм гена витамина Д.

Исследуемые локусы и полиморфизмы генов представлены в таблице 1.

Характеристика изучаемых генов и их полиморфных вариантов.

Важнейшими регуляторами мышечной силы являются гены транскрипционных факторов семейства PPARD и PPGC1A [18].

Ген PPARGC1A - альфа коактиватор 1 гамма рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, полиморфизм Gly482Ser (G>А), является коактиватором многих ядерных рецепторов (транскрипционных факторов), таких как PPARα, PPARγ, α- и β-рецепторов эстрогена и минералокортикоидов. PPARGC1 локализуется на 4 хромосоме (4p15.1). Продукт экспрессии гена PPARGC1A играет ключевую роль в метаболизме клеток миокарда. Активация PGC-1А в миоцитах сердца ведет к индукции генов, кодирующих ферменты системы перекисного окисления липидов (Lehmanetal., 2000) [18].

Ген PPARD - ген рецептора D, активируемый пролифератором пероксисом - локализован в локусе 6p21.1-р21.2, активно экспрессируется в жировой ткани и в медленных мышечных волокнах скелетных мышц. Продукт гена - белок PPARδ - регулирует экспрессию генов, вовлеченных в окисление жирных кислот и обмен холестерина. Генами-мишенями транскрипционного фактора PPARδ в мышечной ткани являются гены окислительного метаболизма, гены митохондриального дыхания и термогенеза, гены, определяющие функции медленных мышечных волокон (миоглобина, тропонина I медленного типа), гены транспорта и окисления ЖК в миокарде, в бурой и белой жировых тканях. Лигандами PPARδ выступают насыщенные и полиненасыщенные ЖК, конъюгированная линолевая кислота, синтетические и эндогенные эйкозаноиды [18].

Действие витамина Д, опосредованное через VDR на различные клетки, остается на современном этапе еще полностью неизученными [12, 15, 18, 19]. Рецептор витамина Д (VDR) является членом надсемейства ядерных рецепторов транскрипционных регуляторов и посредником разнообразных биологических эффектов не только кальцитриола (1,25 (ОН)2D3), но и его аналогов. Ген VDR расположен на коротком плече 12 хромосомы, имеет размер 75 Кб и содержит 11 экзонов. Первичный продукт трансляции гена VDR, белок рецептора витамина D (РВД), состоит из 467 аминокислот и является внутриядерным рецептором, относящимся к группе ДНК-связывающих белков. Последующие 8 экзонов кодируют структурную часть белкового продукта гена VDR. В гене VDR описано значительное количество аллельных вариантов, однако наиболее функционально значимыми являются 4 полиморфных сайта в позиции соответствующих точкам узнавания эндонуклеаз: BsmL, TaqI, FokI [18, 19]. Экспрессия VDR коррелирует с экспрессией провоспалительных цитокинов и регулируется мРНК, последние участвуют в регуляции действий, синтеза и метаболизма витамина Д и сами могут быть подвержены влиянию сигналов VDR под действием механизмов динамической обратной связи, способствующей дестабилизации мРНК.

Необходимо отметить важную роль мРНК в организации регуляторной системы, контролирующей пролиферацию, дифференцировку, функционирование, апоптоз тканей; кроме того выявлены в скелетных мышцах выявлены многочисленные рецепторы к витамину Д. Следовательно, исходя из знаний современных теорий патогенеза формирования пролапса гениталий у женщин, исследования ассоциации носительства полиморфизмов 2A>G гена VDR (MetlThr) с формированием пролапса тазовых органов у рожавших женщин нам представляется современным и абсолютным. Дальнейшее изучение механизмов формирования ПГ для возможности прогнозирования и персонифицированной профилактики прогресса патологии является актуальным и современным.

Прогностический индекс получен путем математической обработки результатов биохимических, молекулярно-генетических, общеклинических исследований методом кластерного и пошагового дискриминантного анализа с помощью пакетов прикладных программ SPSS, Statistica 10 [28]. Были выделены информативные признаки и сформировано правило прогнозирования риска развития пролапса гениталий у рожавших женщин, которое заключается в определении прогностического индекса (PI), по следующей формуле:

PI=-5,023Х₁-4,831Х₂+4,834Х₃+7,453Х₄-0,772Х₅+6,382Х₆-6,069Х₇+5,473Х₈+20,212,

где PI - прогностический индекс;

Х₁ - аномальное маточное кровотечение (N93.8);

Х₂ - полип эндометрия (N84);

Х₃ - 3 самопроизвольных аборта (МКБ10: O03);

Х₄ - крупный плод (МКБ10: Р08.1);

Х₅ - высота промежности, мм;

Х₆ - генотип АА полиморфизм гена PPARGC1A Gly482Ser;

X₇ - генотип AG полиморфизма гена VDR Met1Thr;

X₈ - генотип GG полиморфизма гена PPA RD A/G rs2016520;

Константа=20,212.

При PI>0, прогноз неблагоприятный (высокий риск возникновения заболеваний); при PI<0, прогноз благоприятный (низкий риск возникновения заболеваний).

В полученных матрицах клинико-лабораторных показателей проведен пошаговый дискриминантный анализ переменных в группах больных пролапсом гениталий и здоровых женщин с целью выявления наиболее значимых предикторов (Таблица 2).

Оценка эффективности предлагаемого способа прогнозирования просчитывалась процедурой SPSS путем скользящего экзамена на экзаменационной выборке. По итогу скользящего экзамена предлагаемый нами способ дает вероятность правильной классификации для здоровых пациенток 98,00% (специфичность способа) и для патологии - больных пациенток пролапсом гениталий - 96,00% (чувствительность способа). Эффективность способа составила 97,00%. Доказательством высокойвероятности предикции заболевания в исследуемых группах женщин явилось нулевое значение ошибок.

Результаты экзамена приведены в таблице 3.

Чувствительность и специфичность классифицирующей модели была оценена при помощи ROC-анализа. На Фиг. 1 представлена ROC-кривая модели прогнозирования генитального пролапса (PI). По результатам построения ROC-кривой показатель AUC составил 0,975±0,012, ДИ 95% 0,953-0,998 при p=0,000, что соответствовало высокому качеству модели для прогнозирования генитального пролапса (Таблица 4, Фиг. 1).

Пример практического применения правила для прогноза.

Пациентка К., 54 лет, менопауза с 48 лет, соматический анамнез спокойный, рабочая, в анамнезе 2 срочных родов, весом младенцев 3850 г и 4230 г; 2 медицинских аборта, без осложнений. Гинекологический анамнез - хирургическое лечение аномального маточного кровотечения в 34 года, через год полипа эндометрия. Наследственность не отягощена. Вредные привычки, профессиональный вред отрицает. Появились жалобы на изменение сексуальной функции. Обратилась к гинекологу, проведены в том числе сбор анамнеза, измерение высоты промежности, молекулярно-генетическое исследование на определение риска формирования и прогрессирования пролапса гениталий.

Вывод: у пациентки V. прогностический индекс составил PI=10,297 (PI>0). Таким образом, неблагоприятный прогноз по формированию и прогрессированию генитального пролапса. Необходимо сформулировать персонализированный алгоритм наблюдения за пациенткой, комплекс профилактических и лечебных мероприятий для снижения риска прогресса заболевания.

Пациентка Т., 52 лет, менопауза с 48 лет, соматические заболевания отрицает, служащая, в анамнезе 1 срочные роды, вес новорожденного составил 3550 г; 2 медицинских аборта, без осложнений. В родах была проведена эпизиотомия в связи с острой гипоксией плода. В возрасте 38 лет диагностирован полип эндометрия, проведена гистероскопия, удаление железистого полипа эндометрия. Наследственность не отягощена. Вредные привычки, профессиональный вред отрицает. Появились жалобы на учащенное мочеиспускание, болезненное. Обратилась к гинекологу, проведено в том числе сбор анамнеза, измерение высоты промежности, молекулярно-генетическое исследование на определение риска формирования пролапса гениталий.

Вывод: у пациентки Т. прогностический индекс составил PI=-13,076 (PI<0); прогноз по формированию генитального пролапса - благоприятный. Необходима консультация и лечение у терапевта, нефролога, уролога.

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает возможность своевременного превентивного выявления пациенток группы высокого риска, прогнозирования пролапса гениталий у рожавших женщин за счет комплексной оценки показателей, а, следовательно, имеет медицинскую и социальную значимость. Методика удобна в исполнении при использовании минимального количества исследуемого материала, обеспечивает быстрое получение необходимой информации, имеется возможность проведения молекулярно-генетического обследования и консультирования для профилактики инвалидизации женщин.

Список литературы.

1. Безменко А.А., Берлев И.В. Этиология и патогенез генитального пролапса Журнал акушерства и женских болезней. - Т. LX Выпуск 1/2011. - С. 5-15.

2. Токтар Л.Р. Женская пролантология: от патогенеза к эффективности, профилактики и лечения. Журнал для непрерывного образования врачей. - 2017. - С. 98-105.

3. Lince S.L. et al. A systematic review of clinical studies on hereditary factors in pelvic organ prolapse. International urogynecology journal. - 2012. - Т. 23. - №. 10. - С. 1327-1336.

4. Zenebe C. B. et al. The effect of women`s body mass index on pelvic organ prolapse: a systematic review and metaanalysis. Reproductive health. - 2021. - Т. 18. - №. 1. - С. 1-9.

5. Iglesia C., Smithling K. R. Pelvic organ prolapse // American family physician. - 2017. - Т. 96. - №. 3. - С. 179-185.

6. Кулаков В.И., Чернуха Е.А., Гус А.И. и др. Оценка состояния тазового дна после родов через естественные родовые пути. - Акушерство и гинекология. - 2004. - С. 26-30.

7. American College of Obstetricians and Gynecologists et al. Pelvic organ prolapse // Female Pelvic Medicine & Reconstructive Surgery. - 2019. - Т. 25. - №. 6. - С. 397-408.

8. Li C., Gong Y., Wang B. The efficacy of pelvic floor muscle training for pelvic organ prolapse: a systematic review and meta-analysis // International urogynecology journal. - 2016. - Т. 27. - №. 7. - С. 981-992.

9. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Носенко Е.Н., Силантьева Е.С., Кампос Е.С. Взгляд на патогенетические механизмы формирования пролапса тазовых органов. Трудный пациент. - 2018. - 1 - 2. - С. 9-15.

10. Перинеология. Под редакцией Радзинского В.Е. - Москва: РУДН; 2010.

11. Клинические рекомендации. Выпадение женских половых органов, МЗРФ, 2021.

12. Р. Коннон, Л.Я. Салимова И.М. Ордиянц, М.Л. Ханзадян Генетические маркеры пролапса гениталий у женщин репродуктивного возраста. Вестник РУДН, сер. Медицина. Акушерство и гинекология, 2011, №6

13. Ward R. M. et al. Genetic epidemiology of pelvic organ prolapse: a systematic review American journal of obstetrics and gynecology. - 2014. - Т. 211. - №. 4. - С. 326-335.

14. Дегтярева Ю.А., Иващенко Т.Э., Насыхова Ю.А., Беженарь В.Ф., Баранов В.С. Гены «предрасположенности» пролапса тазовых органов. Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т.LIX. - 3. - С. 15-21.

15. Камоева С.В., Савченко Т.Н., Иванова А.В., Абаева Х.А. Современные генетические аспекты пролапса тазовых органов у женщин. Акушерство, гинекология, репродуктология. - 2013. - Т. 7. - 1. - С. 17-21.

16. Norra MacReady. Pelvic Organ Prolapse Linked to Genetic Variations. American Urogynecologic Society (AUGS) 31st Annual Scientific Meeting.Abstract 1. http://www.drjkm.com/pelvic-organ-prolapse-linkedgenetic-variations/ (presented 20.10.2010).

17. Русина Е.И., Беженарь В.Ф., Иващенко Т.Э., Пакин В.С., Баранов В.С. Особенности полиморфизма генов NAT2, GST Т1, GST М1 у женщин с пролапсом тазовых органов и стрессовым недержанием мочи. Архив акушерства и гинекологии им. Снегирева. - 2014. - 2. - С. 36-40.

18. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. В.С. Баранова - Санкт - Петербург: Н-Л, 2009. - 528 с.

19. Тагиева А.Н., Сметник В.П., Сухих Г.Т., Крылов М.Ю., Греченко А.В., Мякоткин В.А., Беневоленская Л.И. Изучение роли генов рецептора витамина D (VDR), α-рецептора эстрогенов (ESRα) и α-1 цепи коллагена 1-го типа (COLIAI) в заболеваемости остеопорозом у женщин в постменопаузе. Медицинская генетика. - 2005. - 4 (2). - С. 90-95.

20. Kim T., Sridharan I., Ma Y., Zhu B., et al. Identifying distinct nanoscopic features of native collagen fibrils towards early diagnosis of pelvic organ prolapse. Nanomedicine. 2016; 12 (3): 667-75.

21. Абрамченко В.В. Концепция энергетического дефицита и нарушение функции митохондрий. Журнал акушерства и женских болезней. 2001. - 4. - 46-52.

22. Камоева С.В., Макаров О.В., Хаджиева М.Б., Иванова А.В., Чумаченко А.Г., Абилев С.К., Сальникова Л.Е. Способ прогнозирования риска развития пролапса гениталий у женщин Опубликовано: 20.02.2015. Бюллетень №5.

23. Камоева С.В., Макаров О.В., Абаева Х.А., Иванова А.В. Способ ранней диагностики развивающегося пролапса тазовых органов у женщин репродуктивного возраста при отсутствии клинических признаков. RU 2012127816/15А. 2012-07-04.

24. Патент РФ №2560842 Способ прогнозирования риска развития пролапса гениталий у женщин с родовыми травмами в анамнезе / Камоева С.В., Макаров О.В., Хаджиева М.Б., Иванова А.В., Чумаченко А.Г., Аблиев С.К., Сальникова Л.Е. - №2014117256, заявл. 29.04.2014, опубл. 20.08.2015, Бюл. №23

25. Патент РФ №2766168 Способ прогнозирования степени риска формирования пролапса тазовых органов у женщин / Зиганшин А.М., Салимоненко Д.А., Шайхиева Э.А., Мудров В.А., Катаева Р.М., Мухаметдинова И.Г. - 2021111485, заявл. 21.04.2021, опубл. 08.02.2022 Бюл. №4

26. Патент РФ №2341181 Способ прогнозирования формирования постгистерэктомического пролапса гениталий / Ящук А.Г., Мамаева А.В., Закрытная О.С - №2007121478, заявл. 31.05.2007, опубл. 20.12.2008 Бюл. №35.

27. Патент РФ №2310849 Способ прогнозирования десценции тазового дна у женщин, / Ящук А.Г., Хуснутдинова Э.К., Хусаинова Р.И., Кульмухаметова Н.Г., Озерчук А.Ф., Валиуллина Н.З., Зайнуллина Р.М., Попова Е.М., Ткаченко О.С, Нафтулович. Р.А., Фархетдинова Э.Р., Красильникова О.К., Гараева Г.В., Лузина Л.В., Абулхаирова О.С, Назмиева Р.Ф., Мамаева А.В. - 2006114539, заявл. 27.04.2006, опубл. 20.11.2007, Бюл. №32.

28. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований. - М.: Медицина, 1990. - с. 117-41.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития пролапса гениталий у рожавших женщин на доклиническом этапе. Проводят сбор акушерско-гинекологического анамнеза - наличие или отсутствие аномального маточного кровотечения при жизни, полипа эндометрия, трех самопроизвольных абортов, рождения крупного плода; измерение высоты промежности в миллиметрах. Осуществляют молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов энергообмена PPARGC1А Gly482Ser, PPARD A/G rs2016520 и гена рецептора витамина Д VDR Met1Thr. Результаты оценивают в баллах, которые подставляют в формулу расчета прогностического индекса PI. Если PI≥0, прогнозируют высокий риск возникновения генитального пролапса. При PI<0 прогнозируют низкий риск развития пролапса гениталий. Способ обеспечивает повышение информативности и достоверности прогнозирования риска развития пролапса гениталий за счет использования оригинальной формулы расчета прогностического индекса PI. 1 ил., 6 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития пролапса гениталий у рожавших женщин на доклиническом этапе путем исследования крови, отличающийся тем, что проводят сбор акушерско-гинекологического анамнеза - наличие или отсутствие аномального маточного кровотечения при жизни (X₁), полипа эндометрия (Х₂), трех самопроизвольных абортов (Х₃), рождения крупного плода (Х₄); измерение высоты промежности в миллиметрах (мм) (Х₅); осуществляют молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов энергообмена PPARGC1А Gly482Ser (Х₆), PPARD A/G rs2016520 (Х₈) и гена рецептора витамина Д VDR Met1Thr (Х₇), результаты исследования оценивают в баллах: при наличии анамнестического признака, генотипа - 1 балл, при отсутствии - 0 баллов, высоту промежности измеряют в мм и рассчитывают прогностический индекс (PI) по формуле:

PI = -5,023Х₁ - 4,831Х₂ + 4,834Х₃ + 7,453Х₄ - 0,772Х₅ + 6,382Х₆ - 6,069Х₇ + 5,473Х₈ + 20,212,

где PI - прогностический индекс;

Х₁ - аномальное маточное кровотечение;

Х₂ - полип эндометрия;

Х₃ - три самопроизвольных аборта;

Х₄ - крупный плод;

Х₅ - высота промежности, мм;

Х₆ - генотип АА полиморфизма гена PPARGC1A Gly482Ser;

Х₇ - генотип AG полиморфизма гена VDR Met1Thr;

X₈ - генотип GG полиморфизма гена PPARD A/G rs2016520;

20,212 - константа,

и если PI≥0, прогнозируют высокий риск возникновения генитального пролапса, а при PI<0 - низкий риск развития пролапса гениталий.