Способ прогнозирования развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин после родоразрешения Российский патент 2023 года по МПК A61B5/20 A61B5/24 A61B8/12 G01N33/50 

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, предназначено для врачей акушеров-гинекологов, гинекологических отделений и клиник. Позволяет прогнозировать развитие дисфункции тазового дна у женщин через 6 месяцев после родоразрешения.

В современном мире существует проблема возникновения дисфункции тазового дна (ДТД) у женщин молодого репродуктивного возраста, чаще развивающаяся сразу после родов, которая в значительной степени снижает качество жизни данной когорты населения [Суханов А.А., Дикке Г.Б., Кукарская И.И. Эпидемиология и этиопатогенез дисфункции тазового дна // Доктор.Ру. 2018. № 10 (154). С. 27-31. DOI: 10.31550/1727-2378-2018-154-10-27-31]. Дисфункция тазового дна представляет собой заболевание, возникающее по причине слабости или повреждения связочного аппарата малого таза, включающее такие клинические проявления, как пролапс тазовых органов (ПТО), недержание мочи (НМ) и кала, сексуальные нарушения и тазовую боль [Иванюк И.С., Ремнева О.В., Федина И.Ю. Факторы риска дисфункции тазового дна у женщин репродуктивного. Бюллетень медицинской науки. - 2023. - № 1(29). - С. 43-52. - DOI 10.31684/25418475-2023-1-43.].

Современные авторы сообщают, что частота тазовых и уродинамических дисфункций находится в диапазоне от 26,0 до 63,1% и прослеживается тенденция к омоложению [Артымук Н.В., Хапачева С.Ю. Распространенность симптомов дисфункции тазового дна у женщин репродуктивного возраста. Акушерство и гинекология. 2018. №9]. Через 3-4 месяца после самостоятельных родов от 40 до 76,7 % женщин страдают от НМ и до 73,7 % - имеют ранний признак недостаточности тазового дна - зияние половой щели [Михельсон А.А., Мальгина Г.Б., Лукьянова К.Д., Лазукина М.В., Луговых Е.В., Вараксин A.Н., Лукач М.А., Нестерова Э.А. Ранняя диагностика и профилактика тазовых и уродинамических дисфункций у женщин после родоразрешения // Гинекология. - 2022. - Т. 24. - №4. - C. 295-301. doi: 10.26442/20795696.2022.4.201782.]. Основной причиной развития тазовых и уродинамических дисфункций является беременность, роды и послеродовый период, и именно в этот период необходимо раннее выявление его проявлений, которые при отсутствии терапии со временем прогрессируют и приводят к формированию пролапса гениталий (ПГ) тяжелой степени и его осложнений [Memon H.U., Handa V.L. Vaginal childbirth and pelvic floor disorders. Womens Health. 2013; 9(3): 265-77; quiz 276-7. doi: 10.2217/whe.l3.17. Ящук А.Г., Рахматуллина И.Р., Мусин И.И., и др. Тренировка мышц тазового дна по методу биологической обратной связи у первородящих женщин после вагинальных родов. Медицинский вестник Башкортостана. - 2018. - Т. 13. - № 4. - С. 17-22.]

По мнению большинства авторов, основным фактором риска развития ПГ и НМ принято считать родовую травму, полученную при родах через естественные родовые пути. Однако ПТО может наблюдаться у женщин, не перенесших роды, а также описаны случаи семейных форм развития данной патологии (мать или сестра), что свидетельствует о генетической предрасположенности данного заболевания у лиц, имеющих отягощенную наследственность [Зиганшин A.M., Кулавский В.А., Кулавский Е.В., Асулова А.Б. Факторы риска пролапса гениталий у нерожавших женщин Российский вестник акушера-гинеколога. 2018. Т. 18. №1. С. 65-68. Samimi P, Jones SH, Giri A. Family history and pelvic organ prolapse: a systematic review and meta-analysis. Int Urogynecol J. 2021 Apr; 32(4): 759-774. DOI: 10.1007/s00192-020-04559-z]. Описано около 32 генетических детерминант, полиморфизмы которых обусловливают функциональные нарушения тазовых органов при ПГ [Cartwright R, Kirby AC, Tikkinen KA, Mangera A, Thiagamoorthy G, Rajan P, et al. Systematic review and metaanalysis of genetic association studies of urinary symptoms and prolapse in women. Am J Obstet Gynecol. 2015;212(2):199.е1-e24. doi: 10.1061/j.ajog.2014.08.005]. В 2022 году опубликованы данные крупного метаанализа, где обнаружили значимые ассоциации для четырех полиморфизмов: rs2228480 в гене ESR1 rs12589592 в гене FBLN5, rs484389 в гене PGR и rs1800012 в гене COL1A1 [Allen-Brady K, Chua JWF, Cuffolo R, Koch M, Sorrentino F, Cartwright R. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies of pelvic organ prolapse. Int Urogynecol J. 2022 Jan;33(1):67-82. doi: 10.1007/s00192-021-04782-2.]

Воздействие эстрогена на ткани зависит не только от его концентрации, но и от экспрессии эстрогеновых рецепторов. Эстроген и эстрогеновые рецепторы могут модифицировать гены, кодирующие факторы роста во внеклеточном матриксе [Weintraub AY, Glinter H, Marcus-Braun N. Narrative review of the epidemiology, diagnosis and pathophysiology of pelvic organ prolapse. Int Braz J Urol. 2020 Jan-Feb;46(1):5-14. doi: 10.1590/S1677-5538.IBJU.2018.0581.]. Имеются сведения о том, что у женщин с генитальным пролапсом определено снижение концентрации уровня эстрогеновых рецепторов в крестцово-маточных связках [Shi Z, Zhang T, Zhang L, Zhao J, Gong J, Zhao C. Increased microRNA-221/222 and decreased estrogen receptor α in the cervical portion of the uterosacral ligaments from women with pelvic organ prolapse. Int Urogynecol J. 2012 Jul;23(7):929-34. doi: 10.1007/s00192-012-1703-5].

Учитывая анатомо-функциональные задачи, тазовое дно следует рассматривать как единую систему мышц, связок и фасций для поддержки и нормального функционирования всех органов малого таза и диагностика его нарушений должна происходить при проведении комплексного диагностического обследования. Опубликованы данные о том, что сила мышц тазового дна начинает снижаться со срока гестации 20 недель и продолжает оставаться низкой до 6 недель после родоразрешения [Кочев, Д. М., Дикке Г.Б. Дисфункция тазового дна до и после родов и превентивные стратегии в акушерской практике. Акушерство и гинекология. - 2017. - № 5. - С. 9-15. - DOI 10.18565/aig.2017.5.9-15.]. Родовые пути женщины во время родов подвергаются значительному растяжению, вследствие чего могут быть повреждены. Наибольшее изменения претерпевают мышечные структуры тазового дна - в момент родов и даже при беременности мышцы тазового дна они могут растягиваться более чем в 2 раза, что может привести к разрыву отдельных волокон, приводящее в дальнейшем к снижению их функционирования [Аполихина, И. А., Малышкина Д.А., Саидова А.С. Тренировки мышц тазового дна в режиме биологической обратной связи - новый тренд в эстетической гинекологии. Медицинский оппонент. - 2020. - № 2(10). - С. 52-57.].

Определение анатомических особенностей и оценки состояния структур тазового дна позволяет определить ультразвуковой метод диагностики. В ходе проведенного исследования в 2021 году первородящих женщин через 1,5-2 года после естественных родов по данным ультразвукового сканирования у 67,6% пациенток с травматичными родами была выявлена несостоятельность тазового дна [Агабекян Н.В., Селихова М.С. Комплексная оценка состояния тазового дна у первородящих женщин в отдаленном периоде // Академ. публицистика. 2021. №5. С. 581-589.]. Исследование, сравнивающее силу мышц тазового дна у первородящих женщин после нормальных родов и кесарева сечения, показало, что у женщин, после естественных родов, имеются критерии более тонкого и менее эхогенного тазового дна по сравнению с женщинами, у которых было кесарево сечение [Mendes E. de P. B., Oliveira S. M. J. V. de, Caroci A. de S. et al. Pelvic Floor Muscle Strength in Primiparous Women according to the Delivery Type: Cross-Sectional Study. Rev Lat Am Enfermagem. 2016. Vol. 24. P. e2758. DOI 10.1590/1518-8345.0926.2758.].

Таким образом, беременность, роды и послеродовый периоды у женщин является наиболее уязвимыми для начала развития тазовых и уродинамических дисфункций. На данном этапе необходима диагностика и выявление симптомов тазовых нарушений. Ранняя диагностика и определение групп пациенток высокого риска позволит своевременно начать реабилитационные мероприятия и коррекцию симптомов данной патологии, не допуская ее прогрессирования и усугубления степени тяжести. Таким образом, появилась необходимость прогнозирования развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин после родов.

Известен способ прогнозирования риска развития пролапса гениталий у женщин с родовыми травмами в анамнезе [Камоева С.В., Макаров О.В., Хаджиева М.Б., Иванова А.В., Чумаченко А.Г., Абилев С.К., Сальникова Л.Е. Способ прогнозирования риска развития пролапса гениталий у женщин с родовыми травмами в анамнезе. Патент RU 2560842 от 20.08.2015], основанный на оценке биоматериала для выделения ДНК и проведении генотипирования ДНК методом тетра-праймерной аллель-специфической ПЦР реакции с целью выявления полиморфизма гена FBLN5 по сайтам rs12586948, rs2018736, rs12589592 и rs2474028. Несмотря на высокую эффективность, данный метод предусматривает инвазивный забор материала стенки влагалища с дальнейшим проведением гистохимического анализа, определения количества и состояния эластиновых фибрилл, содержащих матриксные белки, что требует значительных материальных затрат. Недостатком способа является ранняя диагностика начинающегося ПТО, а не его прогнозирование.

Описан способ выбора лечения пролапса тазовых органов, основанный на определении групп высокого риска развития данной патологии в течении 6 месяцев после родов на основании данных фенотипических, ультразвуковых и генетических признаков. [Бабичева И.А., Дубинская Е.Д., Колесникова С.Н. Способ выбора лечения пролапса тазовых органов после родов на ранних стадиях заболевания. Патент RU 2676632 от 09.01.2019 г.] Каждому признаку присваивают бальную оценку согласно таблице. При сумме баллов менее 21 устанавливают низкий риск прогрессирования ПТО и женщинам проводят консервативное лечение. При общем количестве баллов от 21 до 50 проводят хирургическое лечение в связи с высоким риском прогрессирования генитального пролапса. В качестве генетического предиктора прогрессирования патологического процесса был выбран ген NAT2. Несмотря на высокую эффективность, данный метод подходит для оценки прогрессирования и рецидивирования уже существующего генитального пролапса.

Известен способ прогнозирования степени риска формирования пролапса тазовых органов у женщин на основе присвоения бальной оценки для модифицируемых и немодифицируемых факторов риска. [Зиганшин А.М., Салимоненко Д.А., Шайхиева Э.А., Мудров В.А., Катаева Р.М., Мухаметдинова И.Г. Способ прогнозирования степени риска формирования пролапса тазовых органов у женщин. Патент 2766168 от 08.02.2022 г.] Данный способ применяется для пациенток всех возрастных групп независимо от наличия родов, производится за счет учета модифицируемых, немодифицируемых и потенциально-модифицируемых факторов риска. При получении суммы баллов от 1 до 17 прогнозируют низкую степень риска формирования пролапса гениталий, при сумме от 18 до 35 баллов - среднюю, от 36 до 60 баллов - высокую степень риска формирования генитального пролапса. Однако предполагаемый метод не предусматривает оценку генетических детерминант в формировании прогноза, не учитывает состояние тазового дна после окончания послеродового периода на основании инструментальных методов диагностики.

Таким образом, все вышеизложенное позволяет сделать вывод, что в эру привентивной медицины отсутствует надежный и доступный для широкого применения способ прогнозирования развития дисфункции тазового дна у женщин после родов.

Задача изобретения заключается в разработке способа прогнозирования развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин после родов путем вычисления прогностического индекса «W», отражающего суммарные показатели силы мышц тазового дна, величины сухожильного центра и луковично-губчатой мышцы (m. bulbospongiosus), разности ширины уретры в покое и при натуживании, полученные при ультразвуковом исследовании с учетом паритета родов и носительства генотипа GG гена эстрогенового рецептора ESR1:A-351G у данной категории женщин.

Технический результат: позволяет прогнозировать риск развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин через 6 месяцев после родов путем вычисления прогностического риска и выделять группу высокого риска по формированию данной патологии.

Заявляется способ прогнозирования развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин после родоразрешения, заключающийся в том, что определяют носительство генотипа GG гена ESR1:A-351G, паритет родов, определяют показатели давления, оказывающего мышцами тазового дна при сокращении на влагалищный датчик перинеометра, величину сухожильного центра, толщину луковично-губчатой мышцы (m. bulbospongiosus), разность ширины уретры в покое и при натуживании по результата ультразвукового исследования тазового дна с последующим вычисление прогностического индекса W по формуле:

где W - прогностический индекс вероятности развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин через 6 месяцев после родов,

х₁ - наличие первых родов, 0 - нет, 1 - да;

х₂ - разность ширины уретры в покое и при натуживании по данным ультразвукового исследования нижних мочевых путей (мм),

х₃ - величина измерения давления, оказываемого на влагалищный датчик при сокращении мышц тазового дна по результатам перинеометрии (мм.рт.ст.),

х₄ - носительство генотипа GG в локусе -351 гена ESR1 A>G,

х₅ - величина сухожильного центра промежности по результатам ультразвукового исследования тазового дна (мм),

х₆ - величина m. bulbospongiosus по результатам ультразвукового исследования тазового дна (мм).

Вероятность W изменяется от 0 до 1.

При W > 0,5 высокий риск развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин через 6 месяцев после родов.

При W < 0,5 низкий риск развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин через 6 месяцев после родов. Чувствительность модели составила 85,1%, специфичность - 79,2%.

Способ осуществляется следующим образом:

Для достижения поставленной задачи определяют паритет родов при сборе акушерского анамнеза, проводят молекулярно-генетическое типирование полиморфизма гена эстрогенового рецептора ESR1:A-351G. ДНК выделяют из 0,5 мл венозной крови, взятой в пробирку с ЭДТА в качестве антикоагулянта, с помощью реагентов «Проба ГС-Генетика» (ООО «НПО ДНК-Технология»). Для оценки количества выделенной геномной ДНК используют набор реагентов «КВМ» контроля взятия материала для метода ПЦР (НПО «ДНК-Технология», Россия). В исследование берут не менее 1,0 нг геномной ДНК на реакцию. Генотипирование образцов по аллельным вариантам исследуемых генов проводят методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в «режиме реального времени» со снятием кривых плавления продуктов амплификации. Анализ результатов ПЦР проводят в автоматическом режиме программного обеспечения детектирующего амплификатора ДТ-96 (НПО «ДНК-Технология», Россия). Оценку силы мышц тазового дна проводят при гинекологическом осмотре и с применением пневматического персонального тренажера (Pneumatic Pelvic Muscle Trainer, XFT-0010, Китай). Инструментальные методы диагностики проводят через 6-8 недель после родов. Среднее давление, оказываемое мышцами тазового дна при сокращении, регистрируемое датчиком перинеометра оценивают в мм.рт.ст. Измерение величины сухожильного центра и толщины луковично-губчатой мышцы (m. bulbospongiosus) проводят при промежностном сканировании в режиме реального времени на аппарате на ультразвуковой диагностической системе Voluson E8 (General Elektric Medical Systems, США) c применением конвексного датчика C1-5-RS и влагалищного E8C-RS в положении пациентки лежа на спине. Для определения ширины уретры производят трансвагинальное сканирование уретры в покое и при проведении пробы Вальсальвы. Для определения разности вычитают из значения ширины уретры при натуживании значение ширины уретры в состоянии покоя, измеряют в мм.

При математической обработке данных (логистический регрессионный анализ), было сформировано решающее правило прогноза развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин через 6 месяцев после родов, на основании вычисления интегрального показателя W, имеющего следующий вид:

где W - прогностический индекс вероятности развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин через 6 месяцев после родов,

х₁ - наличие первых родов, 0 - нет, 1 - да;

х₂ - разность ширины уретры в покое и при натуживании по данным ультразвукового исследования нижних мочевых путей (мм),

х₃ - величина измерения давления, оказываемого на влагалищный датчик при сокращении мышц тазового дна по результатам перинеометрии (мм.рт.ст.),

х₄ - носительство генотипа GG в локусе -351 гена ESR1,

х₅ - величина сухожильного центра промежности по результатам ультразвукового исследования тазового дна (мм),

х₆ - величина m. bulbospongiosus по результатам ультразвукового исследования тазового дна (мм).

Вероятность W изменяется от 0 до 1.

При W > 0,5 высокий риск развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин через 6 месяцев после родов.

При W < 0,5 низкий риск развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин через 6 месяцев после родов. Чувствительность модели составила 85,1%, специфичность - 79,2%.

Чувствительность правила прогноза составила 85,1%, специфичность - 79,2%.

Клинический пример 1.

Пациентка О., 26 лет. 6 недель назад были 2 роды через естественные родовые пути. На момент осмотра при проведении перинеометрии сила мышц тазового дна составила 65 мм.рт.ст., при визуальном осмотре визуализировалось зияние половой щели и пациентка предъявляла жалобы на ощущение сухости во влагалище. Величина сухожильного центра по результатам ультразвукового исследования составила 8,6 мм, толщина луковично-губчатой мышцы была 8 мм, разность ширины уретры в покое и при натуживании составила 0 мм. Проведено молекулярно-генетическое типирование полиморфизма гена ESR1:A-351G, определен генотип GG.

По формуле прогноза определен индекс W:

W=exp(13,189-1,3140*0-5,4581*0-0,12576*65+2,9661*1-0,27877*8,6-0,16889*8)/(1+exp(13,189-1,3140*0-5,4581*0-0,12576*65+2,9661*1-0,27877*8,6-0,16889*8)) = 0,986

W > 0,5, т.е. у данной пациентки высокий риск развития тазовых и уродинамических дисфункций через 6 месяцев после родов. Пациентке были даны рекомендации по проведению ежедневных тренировок мышц тазового дна в домашних условиях с использованием персонального тренажера, основанного на вибрационном воздействии в сочетании с курсом динамической квадриполярной радиочастоты с использованием вагинального датчика, представляющий собой 4 сеанса по 20 минут с интервалом 2 недели. Для динамического контроля пациентка была приглашена через 6 месяцев после родов. При осмотре и оценке жалоб симптомов дисфункции тазового дна в виде пролапса гениталий и недержания мочи обнаружено не было.

Клинический пример 2.

Пациентка С., 29 лет. 6 недель назад были первые самостоятельные роды. На момент осмотра при проведении перинеометрии сила мышц тазового дна составила 57 мм.рт.ст. Величина сухожильного центра по результатам ультразвукового исследования составила 10 мм, толщина луковично-губчатой мышцы была 10 мм, разность ширины уретры в покое и при натуживании составила 0,4 мм. Проведено молекулярно-генетическое типирование полиморфизма гена ESR1:A-351G, определен генотип АА.

По формуле прогноза определен индекс W:

W=exp(13,189-1,3140*1-5,4581*0,4-0,12576*57+2,9661*0-0,27877*10-0,16889*10)/(1+exp(13,189-1,3140*1-5,4581*0,4-0,12576*57+2,9661*0-0,27877*10-0,16889*10)) = 0,124

W < 0,5, т.е. у данной пациентки низкий риск развития тазовых и уродинамических через 6 месяцев после родов. Пациентке рекомендовано ведение здорового образа жизни, ограничение высокоинтенсивной физической нагрузки, включая подъем тяжелых грузов и динамическое наблюдение через 6 месяцев после родов. При контрольном визите в назначенный срок, проведен осмотр и оценка жалоб - симптомов дисфункции тазового у пациентки не было обнаружено.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии. Определяют носительство генотипа GG гена ESR1:A-351G, паритет родов, определяют показатели давления, оказывающего мышцами тазового дна при сокращении на влагалищный датчик перинеометра, величину сухожильного центра, толщину луковично-губчатой мышцы (m. bulbospongiosus), разность ширины уретры в покое и при натуживании по результату ультразвукового исследования тазового дна. Осуществляют вычисление прогностического индекса W по формуле

где W – прогностический индекс вероятности развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин через 6 месяцев после родов,

х1 – наличие первых родов, 0 – нет, 1 – да;

х2 – разность ширины уретры в покое и при натуживании по данным ультразвукового исследования нижних мочевых путей (мм),

х3 – величина измерения давления, оказываемого на влагалищный датчик при сокращении мышц тазового дна по результатам перинеометрии (мм рт.ст.),

х4 – носительство генотипа GG в локусе -351 гена ESR1 A>G,

х5 – величина сухожильного центра промежности по результатам ультразвукового исследования тазового дна (мм),

х6 – величина m. bulbospongiosus по результатам ультразвукового исследования тазового дна (мм). Вероятность W изменяется от 0 до 1, при W > 0,5 - высокий риск развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин через 6 месяцев после родов. Способ позволяет прогнозировать риск развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин через 6 месяцев после родов путем вычисления прогностического риска и выделять группу высокого риска по формированию данной патологии. 2 пр.

Способ прогнозирования развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин после родоразрешения, заключающийся в том, что определяют носительство генотипа GG гена ESR1: A-351G, паритет родов, определяют показатели давления, оказывающего мышцами тазового дна при сокращении на влагалищный датчик перинеометра, величину сухожильного центра, толщину луковично-губчатой мышцы (m. bulbospongiosus), разность ширины уретры в покое и при натуживании по результата ультразвукового исследования тазового дна с последующим вычислением прогностического индекса W по формуле

где W – прогностический индекс вероятности развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин через 6 месяцев после родов,

х₁ – наличие первых родов, 0 – нет, 1 – да,

х₂ – разность ширины уретры в покое и при натуживании по данным ультразвукового исследования нижних мочевых путей, мм,

х₃ – величина измерения давления, оказываемого на влагалищный датчик при сокращении мышц тазового дна по результатам перинеометрии, мм рт.ст.,

х₄ – носительство генотипа GG в локусе -351 гена ESR1 A>G,

х₅ – величина сухожильного центра промежности по результатам ультразвукового исследования тазового дна, мм,

х₆ – величина m. bulbospongiosus по результатам ультразвукового исследования тазового дна, мм,

вероятность W - от 0 до 1,

при W>0,5 прогнозируют высокий риск развития тазовых и уродинамических дисфункций у женщин через 6 месяцев после родов.