Способ прогнозирования риска формирования генитального пролапса у женщин Российский патент 2024 года по МПК G01N33/58 C12Q1/6806 C12Q1/6827 C12Q1/686 C12Q1/6876 C12Q1/6883 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть применено для предикции повышенного риска развития генитального пролапса (ГТГ) у женщин на доклиническом этапе.

Несмотря на большое число исследований, вопрос об этиологии, патогенезе и прогнозировании пролапса гениталий у женщин (ПГ) находится в стадии научного поиска [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12].

На современном этапе принято определять пролапс тазовых органов (ПТО) как мультифакторное заболевание с синдромальным характером, различным временем манифестации патологии, определенным генетическим вкладом в реализацию и прогрессирование патологии. ПТО (пролапс тазовых органов), генитальный пролапс (pelvic organ prolapse of female generative organs) - опущение или выпадение тазовых органов из нормального анатомического местоположения через влагалище изолированно или в сочетании [13, 14, 15].

По данным ряда авторов в структуре гинекологической патологии ПГ занимает до 28% больных с прогрессом частоты заболевания до 39% у пациенток после 40 лет. Статистические данные зарубежных авторов подтверждают широту распространения ПГ у женщин: в странах Европы пролапсом гениталий страдают 30,8%о женщин; в странах Ближнего Востока - до 49,6%; в Северной и Восточной Африке заболеваемость ПТО составляет 46-56% среди гинекологической патологии и занимает 2 место в показаниях к гистерэктомии после разрыва матки в родах. До 47% - это женщины трудоспособного возраста. Однако в мировой практике отсутствует истинность в статистике ПТО, поскольку пациентки с легкой степенью заболевания редко обращаются за медицинской помощью, а также отсутствует должная диспансеризация опущения и выпадения женских половых органов [2, 8].

Современная социально-медицинская проблема ПГ у женщин заключается в омоложении формирования данной патологии, снижении качества жизни, утрате трудоспособности и инвалидизации женщин. Значительное ухудшение качества жизни пациенток в связи с нарушением функции тазовых органов, медленным прогрессированием заболевания и позднее обращение больных за медицинской помощью влекут за собой возможность только хирургического лечения вплоть до гистерэктомии, развития рецидива заболевания после пластических операций до 6,9% [15, 12].

Среди причин и факторов риска формирования ПГ, как правило выделяют роды, осложненные травмой промежности и макросомией, большое количество влагалищных родов, ожирение, повышение внутрибрюшного давления, наличие гипоэстрогении, дисплазии соединительной ткани, нарушение иннервации и кровоснабжения тазовых органов, изменение тонуса мышц тазового дна, тяжелый физический труд [8]. Однако в последние годы появились данные о формировании ПГ у женщин после абдоминального оперативного родоразрешения (0,9%; Deval et all, 2002), у нерожавших женщин, у пациенток с астеническим синдромом [8].

Недостаточная изученность механизмов формирования генитального пролапса чрезвычайно затрудняет возможность целенаправленного прогнозирования, следовательно, и профилактики этого осложнения. На современном этапе во всем мире широко обсуждаются вопросы влияния молекулярно-генетических факторов на формирование ПГ у женщин, единого мнения пока не достигнуто, научные исследования активно продолжаются в этом направлении для выделения этиологических персонифицированных механизмов пролапса гениталий. В настоящее время особенно широкое распространение заслужила теория системной дисплазии соединительной ткани как ведущей причины ПГ. Результаты исследований показали большую роль в механизмах ПТО играет наряду с механизмом перерастяжения связок, глубокие биохимические изменения в соединительной ткани - обменные процессы коллагена, важнейшего элемента ее структуры: с позиции молекулярно-генетической обусловленности ПТО процесс пролапса гениталий представлен как наследственно детерминированный дефект в молекулярно-биохимической структуре коллагена, приводящий к несостоятельности фасций тазового дна и связок гениталий [1, 2, 3, 5, 6,7, 8, 9, 11, 12]. Наряду с данным направлением в настоящее время большую популярность получили исследования механизма процесса старения на клеточном и генетическом уровнях. Концепция энергетического дефицита и нарушение функции митохондрий лежит в основе понимания процессов недостаточности энергообеспечения на клеточном уровне, отсутствие утилизации элементов клеточного апоптоза демонстрирует возможность их участия в процессе старения тканей, механизмах формирования пролапса тазовых органов у женщин [16, 17]. Выяснение роли генетических факторов в этиологии и патогенезе различных патологических состояний, доказательство генетической уникальности каждого индивида составляют научную основу молекулярной медицины и предопределяют ее предиктивную функцию, в том числе и в акушерстве. В современной литературе мы не встретили результатов исследований, посвященных молекулярно-генетическому анализу полиморфизма генов энергообмена PPAR в гинекологии.

Имеются единичные исследования о роли полиморфизма гена рецептора витамина Д VDR 2A>G в формировании ПГ у женщин [5, 18, 19]. На протяжении последних десятилетий активно изучается роль гена, кодирующего рецептор витамина Д (VDR). VDR являясь медиатором действия l,25(OH)2D3 путем модуляции транскрипции генов-мишеней, был позиционирован как один из генов-кандидатов генетического контроля поддержания достаточной костной массы с развитием рахита, остеомаляции и остеопороза у взрослых, миалгии, арталгии, фибромиалгическим синдромом. Однако, рецептор витамина Д обнаружен во многих тканях и органах, включая кожу, гипофиз, клетках нервной системы, жировой ткани, легких, поджелудочной железе, органы мочеполовой системы, эндокринной системы, а также в культуре клеточных линий скелетно-мышечной системы [20]. Следовательно, биологическое действие 1,25(ОН)2Ш выходит за рамки гомеостаза кальция и фосфора и играет ключевую роль в клеточной пролиферации и дифференцировке.

В настоящее время известно несколько способов прогноза повышенного риска развития ПГ у женщин. Ранее предложенные способы прогнозирования ПГ не привели к существенному снижению частоты его развития. Поэтому разработка новых методов прогнозирования генитального пролапса на доклиническом этапе является своевременной и актуальной. На современном этапе перспективным направлением научных исследований, проводимых с целью поиска прогностических критериев развития пролапса тазовых органов остается определение предикторных индексов развития пролапса гениталий. Наиболее востребованными являются биологические маркеры и их сочетания, определение которых возможно с использованием малоинвазивных методов исследований. Аналоги способа прогнозирования генитального пролапса. 1. Способ прогнозирования риска развития пролапса гениталий у женщин с родовыми травмами в анамнезе [21]. Диагностика риска развития ПТО у женщин заключается в отборе биоматериала для выделения ДНК и проведении генотипирования ДНК методом тетра-праймерной аллель-специфической ПНР реакции с целью выявления полиморфизма гена FBLN5 по сайтам rs12586948, rs2018736, rs12589592 и rs2474028. Высокую степень риска развития ПТО у женщин с перинеальными травмами возможно прогнозировать при выявлении аллелей однонуклеотидных вариантов гена FBLN5 rs12586948-A, rs2018736-C, rs12589592-G, rs2474028-T, а пониженную степень риска - при наличии аллелей rs12586948-G, rs2018736-A, rs12589592-А, rs2474028-C. Способ позволяет выявить пациенток с высокой степенью риска развития ПТО для проведения своевременных и целенаправленных мероприятий по профилактике развития данной патологии.

Недостатки известного способа: полученные предикторы возможно применять для прогноза риска развития пролапса тазовых органов у пациенток с наличием родовых травм мягких тканей в анамнезе, что ограничивает применение данного способа предикции и не позволяет проводить своевременную целенаправленную профилактику генитального пролапса у пациенток группы высокого риска по пролапсу тазовых органов, но без родового травматизма мягких тканей.

2. Способ прогнозирования степени риска формирования пролапса тазовых органов (ПТО) у женщин [22], включающий определение возраста на момент осмотра, отягощенного семейного анамнеза, индекса массы тела (ИМТ), физической активности, массы плода при рождении, наличия травм и операций промежности и органов малого таза в родах, заболеваний желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, нервной системы, эндокринной системы, бронхо-легочных заболеваний, заболеваний органов зрения, дополнительно определяют возраст менархе и наступления менопаузы, дисплазию соединительной ткани (ДСТ) по шкале Буяновой, количество родов, возраст наступления первых родов, потребление алкоголя и табакокурение, расстройства функции тазовых органов в раннем послеродовом периоде, заболевания и осложнения в период беременности, родов и послеродового периода, преждевременные роды, наличие воспалительных и доброкачественных заболеваний половых органов, прямой кишки и мочевого пузыря, гинекологические операции, травмы и операции наружных половых и тазовых органов, болезни крови, костно-мышечной и опорно-двигательной системы, патологию зубочелюстной системы, перенесенные операции, наличие расстройств мочеиспускания и дефекации, расстройств половой функции, длительность расстройств функции тазовых органов, далее оценивают в баллах выявленные факторы риска, после этого полученные баллы суммируют и при сумме от 1 до 17 баллов у больной прогнозируют низкую степень риска формирования ПТО; при сумме от 18 до 35 баллов - среднюю степень риска формирования ПТО; при сумме от 36 до 60 - высокую степень риска формирования ПТО.

Недостатки способа: при подсчете баллов может быть допущена субъективная неточность, например, в связи с незнанием пациенткой семейного анамнеза.

3. Способ прогнозирования формирования постгистерэктомического пролапса гениталий [23]. У женщины до операции гистерэктомии определяют возраст впервые возникшего пролапса гениталий; возраст начала менопаузы; длительность постменопаузального периода; количество родов в анамнезе; наличие в анамнезе хронического кашля; наличие в анамнезе пролапса гениталий у родственников первой степени родства; возраст на момент гистерэктомии; определяют наличие признаков дисплазии соединительной ткани, оценивают степени ее выраженности по шкале Смольновой Т.Ю.; наличие пролапса гениталий до гистерэктомии; уровень суточной экскреции оксипролина. Полученные анамнестические данные и результаты обследования подставляют в математические прогностические модели, по большему из полученных коэффициентов прогнозируют вероятность развития постгистерэктомического пролапса гениталий. Способ позволяет получить точный объективный прогноз вероятности развития пролапса гениталий после гистерэктомии.

Недостатки способа: согласно данного изобретения прогнозирование пролапса проводят ограниченно, только у небольшой группы пациенток с гистерэктомией в анамнезе.

Прототипом способа прогнозирования был выбран способ прогнозирования риска развития десценции тазового дна [24], характеризующийся тем, что выделяют ДНК из лейкоцитов периферической венозной крови, методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК амплифицируют фрагменты локусов Alu и VNTR гена коллагена 3 типа, Col3A1 и при выявлении генотипов Alu -/- с отсутствием инсерции и VNTR*2*2 у обследуемых прогнозируют риск развития тазовой десценции составляет 99,13%. вероятность правильной постановки диагноза на основе данных генотипов по локусам гена Col3A1 составила 99.13%). В то же время только в 13.33%) случаев индивиды были диагностированы как здоровые, в 86.67% случаев они были диагностированы как больные. Использование генетических данных позволяет установить диагноз довольно точно.

Недостатки способа: однонаправленное изучение механизмов формирования десценции тазового дна на основе изучения полиморфизма генов коллагена 3 типа.

В предлагаемом способе мы используем генетические полиморфизмы как факторы высокого риска развития пролапса гениталий у женщин на доклиническом этапе и его прогрессирования.

Задача изобретения заключается в разработке объективного, высокоинформативного и достоверного способа прогнозирования развития пролапса гениталий у женщин, позволяющего оценить риск ее возникновения у практически здоровых женщин, а, следовательно, предоставляет возможность своевременной профилактики заболевания. Применение данного способа прогнозирования позволит оптимизировать профилактику заболевания и его прогресса, тем самым будет способствовать снижению инвалидизации пациенток.

Технический результат - повышение информативности и достоверности способа, за счет получения критериев прогноза развития заболевания.

Способ основан на проведении молекулярно-генетического анализа полиморфизма генов энергообмена PPAR и гена рецептора витамина Д с последующим подсчетом прогностического индекса. В предлагаемом способе прогнозирования пролапса гениталий у женщин впервые в гинекологии использованы результаты молекулярно-генетического анализа полиморфизма генов энергообмена PPAR и гена рецептора витамина Д. Предложена уникальная формула для определения риска заболевания и его прогрессирования. Таким образом, предложенный способ соответствует критерию «изобретательный уровень».

Заявляется способ прогнозирования риска формирования генитального пролапса у женщин путем исследования крови. Проводят молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов энергообмена PPARGC 1А Gly482Ser (X₁, Х₂), PPARD A/G (Х₅, Х₆), PPARA G2528C (Х₇) и гена рецептора витамина Д VDR Met IThr (Х₃, Х₄). Показателям присваивают бальные оценки: X₁ оценивают как «1 балл» при генотипе GA; Х₂ оценивают как «1 балл» при генотипе АА; Х₃ оценивают как «1 балл» при генотипе AG; Х₄ оценивают как «1 балл» при генотипе GG; Х₅ оценивают как «1 балл» при генотипе AG; Х₆ оценивают как «1 балл» при генотипе GG; Х₇ оценивают как «1 балл» при генотипе GC, после чего рассчитывают прогностический индекс D, по которому и определяют степень риска развития пролапса гениталий III степени, по формуле:

где D - прогностический индекс;

X₁- полиморфизм гена PPARGC 1А Gly482Ser (генотип GA - 1, генотип GG или генотип АА - 0);

Х₂ - полиморфизм гена PPARGC 1А Gly482Ser (генотип АА - 1, генотип GG или генотип AG - 0;

Х₃ - полиморфизм гена VDRMet IThr (генотип AG - 1, генотип GG или генотип АА - 0);

Х₄ - полиморфизм гена VDRMet IThr (генотип GG - 1, генотип AG или генотип АА - 0);

Х₅ - полиморфизм гена PPARD A/G (генотип AG -1; генотип GG или генотип АА - 0);

Х₆ - полиморфизм гена PPARD A/G (генотип GG -1; генотип AG или генотип АА - 0);

Х₇ - полиморфизм гена PPARA G2528C (генотип GC - 1; генотип GG или генотип СС - 0);

Константа = - 1,359,

При D≥0, прогноз неблагоприятный - существует высокий риск возникновения заболеваний;

D<0, прогноз благоприятный - риск возникновения заболеваний низкий.

Способ осуществляется следующим способом.

Исследование крови проводят натощак, в утреннее время. Материалом для исследования служит венозная периферическая кровь, полученная из локтевой вены пациента стандартизированным способом. ДНК выделяют из лейкоцитов периферической венозной крови. Генотипирование полиморфных вариантов генов VDR, PPARA, PPARD, PPARG, PPARGC1A проводили с помощью наборов реагентов «SNP-Скрин» ("Синтол", Москва), предназначенных для определения однонуклеотидных полиморфизмов методом ПЦР в реальном времени. В каждом наборе реагентов используется пара аллель-специфичных зондов, позволяющих раздельно детектировать оба аллеля исследуемого полиморфизма на двух каналах флуоресценции. Ключевым элементом наборов является пара аллель-специфичных зондов, позволяющих раздельно детектировать продукты ПЦР-РВ на двух каналах флуоресценции. Использование двух каналов, подбор оптимальных условий реакции, введение модификаций в последовательность праймеров и обязательное включение в постановку контрольных образцов позволяют однозначно определить присутствие каждого из аллелей исследуемого полиморфизма. Общий объем реакционной смеси составлял 25 мкл. Амплификация проводилась с помощью термоциклера Light Cycler (Roche, США) в следующих условиях: начальная денатурация 3 мин при 95°С; затем 40 циклов, включающих денатурацию при 95°С - 15 с, отжиг праймеров и последующую элонгацию при 63°С - 40 с (каждый шаг сопровождался регистрацией флуоресцентного сигнала в диапазонах, соответствующих интервалам флюоресценции флуорофоров FAM и HEX). При исследовании было изучено 4 полиморфных вариантов локусов в генах энергообмена PPAR и полиморфизм гена витамина Д. Исследуемые локусы и полиморфизмы генов представлены в таблице 1.

Характеристика изучаемых генов и их полиморфных вариантов. Важнейшими регуляторами мышечной силы являются гены транскрипционных факторов семейства PPAR и PPGC1A. Гены Семейства PPAR - гены рецепторов активации пролиферации пероксисом - кодируют белки PPARα, PPARγ и PPARδ, которые специфически связываются с промоторами генов жирового и углеводного обменов и регулируют их транскрипцию. Гены, кодирующие эти белки, обозначаемые как PPARA, PPARG и PPARD соответственно, локализованы на разных хромосомах, но в целом имеют сходную молекулярную структуру.

Ген PPARA - альфа рецептор активатора пероксисом, полиморфизм 2498 G>C, локализован на хромосоме 22 (22q13.31), экспрессируется в тех тканях, где происходит усиленный обмен жиров: мышцы, печень, сердце и бурый жир. В мышцах ген PPARA экспрессируется в 7 раз сильнее, чем в жировой ткани. Основная функция белка PPARα - регуляция обмена липидов, глюкозы и энергетического гомеостаза, а также веса тела посредством регуляции экспрессии генов, вовлеченных в пероксисомное и митохондриальное окисление. Выступая в качестве молекулярного сенсора эндогенных жирных кислот (ЖК) и их производных, рецептор PPARα - лиганд-активируемый фактор транскрипции - регулирует экспрессию генов, кодирующих ферменты и транспортные белки, которые контролируют гомеостаз липидов, что в итоге приводит к стимуляции окисления ЖК и улучшению метаболизма липопротеинов. Рецептор PPARα также обладает плейотропным противовоспалительным и антипролиферативным действием, а также подавляет проатерогенные эффекты накопления холестерина (ХС) в макрофагах путем стимуляции выхода ХС из клетки. Распространенность мутации в европейской популяции -63% [20].

Ген PPARGC1A - коактиватор 1 альфа рецептора активатора пероксисом, полиморфизм Gly482Ser (G>A), является коактиватором многих ядерных рецепторов (транскрипционных факторов), таких как PPARα, PPARγ, α- и β-рецепторов эстрогена и минералокортикоидов. PPARGC1 локализуется на 4 хромосоме (4р15.1). Продукт экспрессии гена PPARGC 1А играет ключевую роль в метаболизме клеток миокарда. Активация PGC-1A в миоцитах сердца ведет к индукции генов, кодирующих ферменты системы перекисного окисления липидов (Lehmanetal., 2000). Также PGC-1A активирует ряд транскрипционных факторов, таких как NRF-1, которые стимулируют биогенез митохондрий и усиливают экспрессию генов, кодирующих компоненты системы переноса электронов в митохондриях [20].

Ген PPARG локализован в локусе 3р25. В результате альтернативного сплайсинга с этого гена образуется 4 транскрипта, отличающиеся по 5' концам с разным количеством нетранслируемых экзонов: PPARγ1, PPARγ2, PPARγ3 и PPARγ4. Функции этого транскрипционного фактора заключаются в регуляции генов, связанных с аккумуляцией жира (синтез триглицеридов), дифференцировкой адипоцитов и миобластов, чувствительностью к инсулину, активностью остеобластов и остеокластов (регуляция роста) [20]. Ген PPARD локализован в локусе 6р21.1-р21.2, активно экспрессируется в жировой ткани и в медленных мышечных волокнах скелетных мышц. Продукт гена - белок PPARδ - регулирует экспрессию генов, вовлеченных в окисление ЖК и обмен холестерина. Генами-мишенями транскрипционного фактора PPARδ в мышечной ткани являются гены окислительного метаболизма, гены митохондриального дыхания и термогенеза, гены, определяющие функции медленных мышечных волокон (миоглобина, тропонина I медленного типа), гены транспорта и окисления ЖК в миокарде, в бурой и белой жировых тканях. Лигандами PPARδ выступают насыщенные и полиненасыщенные ЖК, конъюгированная линолевая кислота, синтетические и эндогенные эйкозаноиды [17]. Действие витамина Д, опосредованное через VDR на различные клетки, остается на современном этапе еще полностью неизученными [17,5, 18, 19, 23]. Рецептор витамина Д (VDR) является членом надсемейства ядерных рецепторов транскрипционных регуляторов и посредником разнообразных биологических эффектов не только кальцитриола (1,25 (OH)2D3), но и его аналогов. Ген VDR расположен на коротком плече 12 хромосомы, имеет размер 75 Кб и содержит 11 экзонов. Некодирующая область находится на 5-конце гена и включает экзоны 1А, 1В и 1С. Последующие 8 экзонов кодируют структурную часть белкового продукта гена VDR. В гене VDR описано значительное количество аллельных вариантов, однако наиболее функционально значимыми являются 4 полиморфных сайта в позиции соответствующих точкам узнавания эндонуклеаз: BsmL, TaqI, Fokl [17, 23]. Экспрессия VDR коррелирует с экспрессией провоспалительных цитокинов и регулируется мРНК, последние участвуют в регуляции действий, синтеза и метаболизма витамина Д и сами могут быть подвержены влиянию сигналов VDR под действием механизмов динамической обратной связи, способствующей дестабилизации мРНК. Необходимо отметить важную роль мРНК в организации регуляторной системы, контролирующей пролиферацию, дифференцировку, функционирование, апоптоз тканей. Следовательно, исходя из знаний современных теорий патогенеза формирования ПТО у женщин, исследования ассоциации носительства полиморфизмов 2A>G гена VDR (MetIThr) с формированием пролапса гениталий у женщин нам представляется современным и абсолютным. Дальнейшее изучение механизмов формирования ПГ для возможности прогнозирования и персонифицированной профилактики прогресса патологии является актуальным и современным.

Прогностический индекс получен путем математической обработки результатов биохимических и общеклинических исследований методом кластерного и пошагового дискриминантного анализа с помощью пакетов прикладных программ SPSS, Statistica 10 [25]. Были выделены информативные признаки и сформировано правило прогнозирования развития генитального пролапса у женщин, которое заключается в определении прогностического индекса (D), по следующей формуле:

где D - прогностический индекс;

X₁ - полиморфизм гена PPARGC 1А Gly482Ser (генотип GA - 1, генотип GG или генотип АА - 0);

Х₂ - полиморфизм гена PPARGC 1А Gly482Ser (генотип АА - 1, генотип GG или генотип AG - 0);

Х₃ - полиморфизм гена VDRMet IThr (генотип AG - 1, генотип GG или генотип АА - 0);

Х₄ - полиморфизм гена VDRMet IThr (генотип GG - 1, генотип AG или генотип АА - 0);

Х₅ - полиморфизм гена PPARD A/G (генотип AG -1; генотип GG или генотип АА - 0);

Х₆ - полиморфизм гена PPARD A/G (генотип GG -1; генотип AG или генотип АА - 0);

Х₇ - полиморфизм гена PPARA G2528C (генотип GC -1; генотип GG или генотип СС - 0);

Константа = - 1,359,

При D≥0, прогноз неблагоприятный (высокий риск возникновения заболеваний); D<0, прогноз благоприятный (низкий риск возникновения заболеваний).

В полученных матрицах клинико-лабораторных показателей проведен пошаговый дискриминантный анализ переменных в группах больных пролапсом гениталий и здоровых женщин с целью выявления наиболее значимых предикторов (Таблица 2).

Оценка эффективности предлагаемого способа прогнозирования оценивалась методом экзамена на независимой обучающей и контрольной выборках, сформированной датчиком случайных чисел. В обучающей выборке (100 женщин) правильное распознавание для здоровых пациенток составило 84,00% (специфичность способа) и для больных пациенток пролапсом гениталий - 88,00%) (чувствительность способа). Эффективность способа составила 86,00%. Результаты экзамена приведены в таблице 3.

Чувствительность и специфичность классифицирующей модели была оценена при помощи ROC-анализа. На Фиг. 1 представлена ROC-кривая модели прогнозирования генитального пролапса (D). По результатам построения ROC-кривой показатель AUC составил 0,944±0,022, ДИ 95% 0,902-0,986 при р=0,000, что соответствовало высокому качеству модели для прогнозирования генитального пролапса (Таблица 4, Фиг. 1).

Пример практического применения правила для прогноза.

Пациентка К., 53 лет, менопауза с 49 лет, соматический анамнез спокойный, служащая, в анамнезе 2 срочных родов, 1 медицинский аборт, без осложнений. Наследственность не отягощена. Вредные привычки, профессиональный вред отрицает. Появились жалобы на учащенное мочеиспускание, чувство «инородного тела» во влагалище, диспареуния.

Обратилась к гинекологу, проведено молекулярно-генетическое исследование на определение риска формирования и прогрессирования пролапса гениталий.

Вывод: у пациентки К. прогностический индекс составил D=5,111. Таким образом, на фоне появившихся клинических симптомов неблагоприятный прогноз по формированию и прогрессированию генитального пролапса. Необходимо сформулировать персонализированный алгоритм наблюдения за пациенткой, комплекс профилактических и лечебных мероприятий для снижения риска прогресса заболевания.

Пациентка L., 55 лет, менопауза с 47 лет, соматические заболевания отрицает, рабочая, в анамнезе 1 срочные роды, 4 медицинских аборта, без осложнений. В родах была проведена эпизиотомия. Наследственность не отягощена. Вредные привычки, профессиональный вред отрицает. Появились жалобы на учащенное мочеиспускание, болезненное. Обратилась к гинекологу, проведено молекулярно-генетическое исследование на определение риска формирования пролапса гениталий.

Вывод: у пациентки L. Прогностический индекс составил D=-2,347; прогноз по формированию генитального пролапса - благоприятный. Необходима консультация и лечение у уролога.

Таким образом, предлагаемый способ дает возможность своевременного превентивного выявления пациенток группы риска, прогнозирования генитального пролапса, а, следовательно, имеет медико-социальную значимость для женщин. Методика удобна в исполнении при использовании минимального количества исследуемого материала, обеспечивает быстрое получение необходимой информации, имеется возможность проведения молекулярно-генетического обследования и консультирования для профилактики инвалидизации женщин.

Список литературы.

1. Дегтярева Ю.А., Иващенко Т.Э., Насыхова Ю.А., Беженарь В.Ф., Баранов B.C. Гены «предрасположенности» пролапса тазовых органов. Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - T.LIX. - 3. - С. 15-21.

2. Камоева С.В., Савченко Т.Н., Иванова А.В., Абаева Х.А. Современные генетические аспекты пролапса тазовых органов у женщин. Акушерство, гинекология, репродуктология. - 2013. - Т. 7. - 1.- С. 17-21.

3. Kim Т., Sridharan I., Ma Y., Zhu В., et al. Identifying distinct nanoscopic features of native collagen fibrils towards early diagnosis of pelvic organ prolapse. Nanomedicine. 2016; 12 (3): 667-75.

4. Лологаева M.C., Арютин Д.Г., Оразов M.P., Токтар Л.Р., Ваганов Е.Ф., Каримова Г.А. Пролапс тазовых органов в XXI веке. Акушерство и гинекология. - 2019. - Т. 7. - 3.- С. 76-82.

5. Мехтиева З.Р., Ящук А.Г., Зайнуллина P.M., Мусин И.И. Роль полиморфизма генов коллагена 1-го и 3-го типов, гена рецепторов витамина D в несостоятельности тазового дна у женщин. Практическая медицина. - 2017. -7(108). - С. 102-105.

6. Norra MacReady. Pelvic Organ Prolapse Linked to Genetic Variations. American Urogynecologic Society (AUGS) 31st Annual Scientific Meeting. Abstract 1. http://www. drjkm.com/pelvic-organ-prolapse-linkedgenetic-variations/ (presented 20.10.2010).

7. Оразов M.P., Радзинский B.E., Хамошина М.Б., Носенко Е.Н., Силантьева Е.С., Кампос Е.С. Взгляд на патогенетические механизмы формирования пролапса тазовых органов. Трудный пациент.- 2018. - 1- 2. - С. 9-15.

8. Перинеология. Под редакцией Радзинского В.Е. - Москва: РУДН; 2010.

9. Радзинский В.Е., Ханзадян М.Л., Демура Т.А., Коннон Р. Особенности накопления коллагенов I и III типов и элластина в связочном аппарате матки при пролапсах гениталий. Медицинский вестник Юга России. - 2014.- 3. - С. 95-100.

10. Русина Е.И., Беженарь В.Ф., Иващенко Т.Э., Пакин B.C., Баранов B.C. Особенности полиморфизма генов NAT2, GST T1, GST M1 у женщин с пролапсом тазовых органов и стрессовым недержанием мочи. Архив акушерства и гинекологии им. Снегирева. - 2014. - 2. - С. 36-40.

11. Ханзадян М.Л., Радзинский В.Е. Генетические основы патобиохимических особенностей соединительной ткани больных с пролапсом гениталий. Гинекология. - 2017. -Т. 19. - С. 38-42.

12. Ящук А.Г. Генетические аспекты развития пролапса гениталий: обзор. Российский вестник акушера-гинеколога. 2008; 8 (4): 31-36.

13. Клинические рекомендации. Выпадение женских половых органов, МЗРФ, 2021 г.

14. Lien Y.S. Chen G.D., Ng S.C. Prevalence of and risk factors for pelvic organ prolapse and lower urinary tract symptoms among women in rural Nepal. Int. J. Gynaecol. Obstetr. - 2012. - Vol.119, №2. - P. 185-8.

15. Чурсин B.B., Жорова B.E., Буралкина H.A., Чурсин Д.В., Чупрынин В.Д. Взгляд хирурга на нерешенные вопросы пролапса тазовых органов. Гинекология. - 2018. - Т. 20.- 1. - С. 88-91.

16. Абрамченко В.В. Концепция энергетического дефицита и нарушение функции митохондрий. Журнал акушерства и женских болезней. 2001. - 4. - 46-52.

17. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. B.C. Баранова - Санкт - Петербург: Н-Л, 2009. - 528 с.

18. Палыпина A.M., Пальшина С.Г., Сафонова СЛ., Пальшин В.Г. На заметку клиницисту: современный взгляд на метаболизм витамина Д и полиморфизм гена рецептора витамина Д. Вестник Северо- восточного федерального университета им. М.К. Аммосова. Серия «Медицинские науки». 3(12), 2018:34-40

19. Тагиева А.Н., Сметник В.П., Сухих Г.Т., Крылов М.Ю., Греченко А.В., Мякоткин В.А., Беневоленская Л.И. Изучение роли генов рецептора витамина D (VDR), α-рецептора эстрогенов (ESRa) и α-1 цепи коллагена 1-го типа (COLIAT) в заболеваемости остеопорозом у женщин в постменопаузе. Медицинская генетика. - 2005. - 4 (2). - С. 90-95.

20. - Жумина А.Г., Ходков А.В., Сакенова З.Т., Погосян Г.П. Экспрессия гена VDR и развитьие лейкозов. Научное обозрение. Биологические науки. 2016; 4: 21-5. URL: https://science-biology.ru/ru/article/viewid=1008 (дата обращения: 12.07.2022

21. Патент РФ №2560842 Способ прогнозирования риска развития пролапса гениталий у женщин с родовыми травмами в анамнезе / Камоева С.В., Макаров О.В., Хаджиева М.Б., Иванова А.В., Чумаченко А.Г., Аблиев С.К., Сальникова Л.Е.. - №2014117256, заявл. 29.04.2014, опубл. 20.08.2015, Бюл. №23

22. Патент РФ №2766168 Способ прогнозирования степени риска формирования пролапса тазовых органов у женщин / Зиганшин A.M., Салимоненко Д.А., Шайхиева Э.А., Мудров В. А., Катаева Р. М., Мухаметдинова И.Г. - 2021111485, заявл. 21.04.2021, опубл. 08.02.2022 Бюл. №4

23. Патент РФ №2341181 Способ прогнозирования формирования постгистерэктомического пролапса гениталий / Ящук А.Г., Мамаева А.В., Закрытная О.С.- №2007121478,заявл. 31.05.2007, опубл. 20.12.2008 Бюл. №35.

24. Патент РФ №2310849 Способ прогнозирования десценции тазового дна у женщин, / Ящук А.Г., Хуснутдинова Э.К., Хусаинова Р.И., Кульмухаметова Н.Г., Озерчук А.Ф., Валиуллина Н.З., Зайнуллина P.M., Попова Е.М., Ткаченко О.С, Нафтулович. Р.А., Фархетдинова Э.Р., Красильникова O.K., Гараева Г.В., Лузина Л.В., Абулхаирова О.С, Назмиева Р.Ф., Мамаева А. В. - 2006114539, заявл.27.04.2006, опубл.20.11. 2007, Бюл.№32.

25. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований. - М.: Медицина, 1990. - с. 117-141.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования риска формирования генитального пролапса у женщин. Проводят молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов энергообмена PPARGC 1А Gly482Ser, PPARD A/G rs2016520, PPARA G2528C и гена рецептора витамина Д VDR Met1Thr, после чего результаты исследования оценивают в баллах и подставляют в формулу расчета прогностического индекса D. При значении D, равном или более 0, прогнозируют высокий риск возникновения генитального пролапса. При D менее 0 прогнозируют низкий риск. Способ обеспечивает повышение информативности и достоверности прогнозирования риска формирования генитального пролапса за счет анализа полиморфизмов генов PPARGC 1А, PPARD, PPARA и VDR. 1 ил., 6 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования риска формирования генитального пролапса у женщин путем исследования крови, отличающийся тем, что проводят молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов энергообмена PPARGC 1А Gly482Ser, PPARD A/G rs2016520, PPARA G2528C и гена рецептора витамина Д VDR Met1Thr, после чего результаты исследования оценивают в баллах: при наличии генотипа - 1 балл, при отсутствии - 0 баллов и рассчитывают прогностический индекс по формуле:

D=1,573Х₁+4,663Х₂-2,714Х₃+1,807Х₄-1,368Х₅+3,077Х₆-1,427Х₇-1,359,

где D - прогностический индекс;

Х₁ - генотип GA полиморфизма гена PPARGC 1А Gly482Ser: есть - 1, нет - 0;

Х₂ - генотип АА полиморфизма гена PPARGC 1A Gly482Ser: есть - 1, нет - 0;

Х₃ - генотип AG полиморфизма гена VDR Met1Thr: есть - 1, нет - 0;

Х₄ - генотип GG полиморфизма гена VDR Met1Thr: есть - 1, нет - 0;

Х₅ - генотип AG полиморфизма гена PPARD A/G rs2016520: есть -1, нет- 0;

Х₆ - генотип GG полиморфизма гена PPARD A/G rs2016520: есть - 1, нет - 0;

Х₇ - полиморфизм гена PPARA G2528C - генотип GC - 1; генотип GG или генотип СС - 0;

Константа = -1,359,

и при значении D, равном или более 0, прогнозируют высокий риск возникновения генитального пролапса, а при D менее 0 - низкий риск возникновения генитального пролапса.