ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛА, ДИСПЕРГИРОВАННОГО В МАТРИЦЕ ПОЛИМЕРА Российский патент 2024 года по МПК A61K9/20 A61K31/4155 A61K47/38 A61P17/00 A61P17/04 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В WO 2018/108969 описаны соединения формулы I, которые являются селективным ингибиторами Janus-киназы (JAK) и как таковые являются пригодными для лечения JAK-опосредуемых заболеваний, таких как атопический дерматит, артрит и злокачественная опухоль. В частности, описан 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамид (I).

Формула (I).

В исследовании индуцируемого cIL-31 зуда соединение формулы (I) значительно подавляло зуд относительно плацебо и в сходной степени с оклацитинибом (Apoquel®). Apoquel® представляет собой коммерчески доступный продукт для лечения атопического дерматита у собак. Также описаны способы лечения атопического дерматита посредством перорального введения соединения (I).

В WO 2013/041042 описаны пиразолкарбоксамиды в качестве ингибиторов Janus-киназы, которые являются пригодными для лечения ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD) и злокачественной опухоли. Соединения по настоящему изобретению имеют следующую формулу.

Атопический дерматит (AD) представляет собой рецидивирующее зудящее и хроническое воспалительное заболевание кожи, которое характеризуется нарушением регуляции иммунной системы и аномалиями эпидермального барьера у человека. Патологические и иммунологические признаки атопического дерматита являются предметом обширных исследований [рассмотрено в Rahman et al. Inflammation & Allergy-drug target 10:486-496 (2011) и Harskamp et al., Seminar in Cutaneous Medicine and Surgery 32:132-139 (2013)]. Атопический дерматит также является распространенным состоянием у животных-компаньонов, особенно у собак, где, согласно оценкам, его распространенность составляет приблизительно 10-15% популяции собак. Патогенез атопического дерматита у собак и кошек [рассмотрено в Nuttall et al., Veterinary Records 172(8):201-207 (2013)] демонстрирует значительное сходство с патогенезом атопического дерматита у людей, включая инфильтрацию кожи различными иммунными клетками и поляризованную CD4⁺ Th2 цитокиновую среду, включая преобладание IL-4, IL-13 и IL-31. Кроме того, IL-22 вовлечен в чрезмерную эпителиальную пролиферацию, ведущую к гиперплазии эпидермиса, которая является характерной для атопического дерматита.

Заявители обнаружили, что диспергирование соединения формулы (I) в матрице полимера, представляющего собой гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат (HPMCAS), приводило к повышению биодоступности соединения формулы (I).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одним из вариантов осуществления является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическая эффективное количество 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида, диспергированное в матрице полимера HPMCAS; и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения атопического дерматита, включающему пероральное введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества указанной выше фармацевтической композиции.

Другой вариант осуществления относится к способу получения фармацевтической композиции.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 - Порошковая рентгенодифрактограмма (PXRD) для определения количества аморфного соединения, присутствующего в аморфной твердой дисперсии (ASD).

Фиг. 2 - Исследование фармакокинетики (PK), демонстрирующее биодоступность аморфных твердых дисперсий соединения формулы (I) в гидроксипропилметилцеллюлозы ацетате-сукцинате (HPMCAS).

Фиг. 3 - Несколько антинуклеирующих полимеров оценивали в отношении способности сохранять соединение формулы (I) в скрининге in vitro.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Заявители разработали состав 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида, соединение формулы (I)

(I)

Соединение формулы (I) является селективным ингибитором Janus-киназы (JAK). Однако соединение формулы (I) представляет собой слабо растворимое в воде соединение. Как правило, низкая растворимость в воде фармацевтически активного агента приводит к низкой пероральной биодоступности у собак и, таким образом, к низкой биологической эффективности средства. Однако соединение формулы (I) представляет собой слабо растворимое в воде соединение. Низкая растворимость в воде приводит к низкой биодоступности у собак, часто ниже 50%. Вычислено, что logP соединения формулы (I) составляет 1,25 (ChemDraw и Insight for Excel). Для усиления солюбилизации и повышения биодоступности заявители дозировали соединение в аморфном состоянии в качестве части аморфной твердой дисперсии (ASD). Вследствие высокой температуры плавления соединения (>250°C) и низкой растворимости в летучих растворителях, таких как изопропанол, ацетон и дихлорметан, общепринятые способы получения ASD, такие как распылительная сушка и экструзия горячего расплава, не обеспечивали получение содержащего ASD соединения формулы (I). Таким образом, ASD получали путем совместного осаждения или cPAD (подвергнутая совместному осаждению аморфная дисперсия). В этом процессе соединение и полимер растворяли в растворителе. Затем раствор соединение-полимер быстро осаждали в антирастворителе в условиях высокого сдвига в ротор-статорном гомогенизаторе и получали аморфную твердую дисперсию соединение-полимер.

В рамках настоящего изобретения заявители обнаружили, что использование соединения формулы (I) в аморфном состоянии в качестве части аморфной твердой дисперсии приводило к составу с повышенной биодоступностью по сравнению с составом соединения формулы (I) в кристаллической форме.

"По существу в аморфной форме" означает, что по меньшей мере 80% соединения имеют аморфную форму, предпочтительно по меньшей мере 90% или 95% соединения имеют аморфную форму. Процент аморфной формы относительно кристаллической формы измеряют посредством PXRD или ЯМР.

Таблетка представляет собой твердую дозированную форму, содержащую активный ингредиент с подходящими эксципиентами или без них и полученную путем либо прессования, либо формования. Прессованная таблетка представляет собой таблетку, формованную прессованием.

Твердая дисперсия представляет собой дисперсию лекарственного средства в твердой матрице, где матрица является низкомолекулярной или полимерной. Способы получения твердых дисперсий представляют собой экструзию из расплава, распылительную сушку и совместное осаждение. См. Huang et al., Acta Pharmaceutica Sinica B 2014;4(1), pp 18-25. Когда активный ингредиент имеет аморфную форму, это называется аморфной твердой дисперсией (ASD).

В полимерной матрице для лекарственного средства несколько полимерных цепей физически удерживают молекулы лекарственного средства. В идеальной ситуации, молекулы лекарственного средства равномерно распределены по всей матрице полимера.

Полимеры на основе гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата-сукцината (HPMCAS), также известные как гипромеллозы ацетат-сукцинат, часто используются в пероральных фармацевтических составах в качестве пленочного покрытия, а также желудочно-резистентного материала покрытия для таблеток или гранул. Эти полимеры представляют собой повышающие растворимость агенты для составов твердых дисперсий. Полимеры HPMCAS используются в качестве носителей для аморфных твердых дисперсий слабо растворимых в воде лекарственных средств, которые получают посредством распылительной сушки и экструзии горячего расплава Полимеры на основе гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата-сукцината представляют собой смесь простых эфиров янтарной кислоты и уксусной кислоты с гидроксипропилметилцеллюлозой. Полимеры HPMCAS доступны в виде нескольких категорий, которые варьируются в отношении содержания ацетила, сукциноила, метоксила и гидроксилпропила. Например, торговое наименование AquaSolve^TM гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата-сукцината (Ashland) имеет три категории, как указано ниже.

Категория HPMCAS Содержание ацетила Содержание сукциноила Содержание метоксила Содержание гидроксилпропила L 5-9% 14-18% 20-24% 5-9% M 7-11% 10-14% 21-25% 5-9% H 10-14% 4-8% 22-26% 6-10%

В одном из вариантов осуществления полимер HPMCAS относится к категории L. В одном из вариантов осуществления полимер HPMCAS относится к категории M. В одном из вариантов осуществления полимер HPMCAS относится к категории H. В одном из вариантов осуществления полимер HPMCAS представляет собой смесь двух или более категорий.

В одном из вариантов осуществления фармацевтический носитель включает один или несколько эксципиентов, выбранных из наполнителя, смазывающего вещества, связующего вещества, антинуклеирующего средства и разрыхлителя.

Фармацевтическая композиция может содержать одно или несколько смазывающих веществ. Смазывающие вещества снижают трение между сформированной таблеткой и стенкой пресс-формы для формования таблетки, таким образом, облегчая извлечение таблетки из пресс-формы. Примерами смазывающих веществ являются стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и стеарилфумарат натрия. В одном из вариантов осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

Фармацевтическая композиция может содержать одно или несколько веществ, способствующих скольжению. Вещества, способствующие скольжению, используют для повышения текучести. В одном из вариантов осуществления вещество, способствующее скольжению, представляет собой коллоидный диоксид кремния, тальк или их смеси.

Фармацевтическая композиция, кроме того, может содержать один или несколько наполнителей/добавок для прессования. Наполнители/добавки для прессования используют для увеличения размера или объема фармацевтической дозированной формы, которая имеет активный ингредиент в низкой дозе, и для повышения механической прочности дозированной формы, такой как таблетка. Примерами наполнителей являются микрокристаллическая целлюлоза (MCC) (Avicel PH102), безводная лактоза, моногидрат лактозы (Fast Flo 316), крахмал, полиолы (например, сорбит, маннит, мальтит), мальтодекстрин, декстроза, фосфат кальция и сульфат кальция. В одном из вариантов осуществления наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, целлюлозу или их смеси.

Фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько разрыхлителей. Разрыхлители способствуют распаду таблетки на меньшие фрагменты после контакта с жидкостью. Примерами разрыхлителей являются натрия крахмала гликолят (Тип A), кроскармеллоза натрия и кросповидон. В одном из вариантов осуществления разрыхлитель представляет собой натрия крахмала гликолят (тип A).

Фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или несколько связующих веществ. Связующие вещества используют для повышения механической прочности дозированной формы, такой как таблетка. Связующие вещества также используют для способствования образованию гранул в процессе (влажного или сухого) гранулирования. Образование гранул повышает однородность содержимого (лекарственного средства) и текучесть конечной смеси. Примерами связующих веществ являются PVP, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) и гидроксипропилцеллюлоза (HPC). В одном из вариантов осуществления связующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу (HPC).

Фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько антинуклеирующих агентов. Антинуклеирующий агент ингибирует кристаллизацию состава. Примеры включают полимеры на основе целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамеры, такие как P68, P88, P98, P108, P125, P188, P237, P338 и P407, полиэтиленгликоли, поливиниловый спирт (PVA), сополимеры винилпирролидон-винилацетат (VA64), поливинилпирролидон (PVP), сополимер молочной и гликолевой кислоты (PLGA), метилцеллюлоза A4C, гидроксипропилметилцеллюлоза E50 и поликапролактон (PCL). В одном из вариантов осуществления антинуклеирующий агент представляет собой метилцеллюлозу A4C или гидроксипропилметилцеллюлозу E50.

В одном из вариантов осуществления изобретения состав имеет следующую композицию:

Ингредиент % (масс./масс.) Назначение Активный ингредиент 2 Активное вещество HPMCAS-L 20 Полимер Микрокристаллическая целлюлоза 45 Наполнитель Моногидрат лактозы 27 Наполнитель Натрия крахмала гликолят (типа A) 5 Разрыхлитель Стеарат магния 1 Смазывающее вещество

В альтернативных вариантах осуществления изобретения концентрация компонентов состава может варьироваться, как указано ниже:

Ингредиент % (масс./масс.) Назначение Активный ингредиент 0,5-10 Активное вещество HPMCAS-L 10-30 полимер Микрокристаллическая целлюлоза 0-75* Наполнитель Моногидрат лактозы 0-75* Наполнитель Натрия крахмала гликолят (тип A) 0-10 Разрыхлитель Гидроксипропилцеллюлоза 0-5 Связующее вещество Стеарат магния 0,25-1,5 Смазывающее вещество

*Совокупный процент масс./масс. микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы должен составлять по меньшей мере 40%.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция представляет собой твердое вещество, предпочтительно таблетку.

Один из вариантов осуществления изобретения представляет собой твердую фармацевтическую композицию, содержащую

a) фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I)

формула (I),

диспергированное в матрице полимера, представляющего собой гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат (HPMCAS); и

b) фармацевтически приемлемый носитель;

где соединение формулы (I) присутствует в по существу аморфной форме; и

где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

В одном из вариантов осуществления соотношение полимера и соединения формулы (I) в дисперсии составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 20:1 или от приблизительно 10:1 до приблизительно 5:1.

В одном из вариантов осуществления количество соединения формулы (I) в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 10% или составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 5,0%, или составляет приблизительно 2% (масс./масс.).

В одном из вариантов осуществления количество полимера HPMCAS-L в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 10 до приблизительно 30% или составляет от приблизительно 15 до приблизительно 25%, или составляет приблизительно 20% (масс./масс.).

Способы получения составов аморфной твердой дисперсии (ASD)

В этом способе активный ингредиент (API) и полимер () растворяли в растворителе. Затем раствор API-полимер быстро осаждали в антирастворителе. Осадок промывали и сушили. Образовывалась аморфная твердая дисперсия API и полимера, и ее прессовали в таблетки.

В одном из вариантов осуществления API представляет собой соединение формулы (I).

В одном из вариантов осуществления полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат, категории L.

В одном из вариантов осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид (DMAc или DMA). DMAc представляет собой органическое соединение формулы CH₃C(O)N(CH₃)₂.

В одном из вариантов осуществления антирастворитель представляет собой водный раствор кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты, с pH менее 5, предпочтительно 0,1 Н HCl.

В одном из вариантов осуществления осаждение api-полимера из растворителя в антирастворителе проводится в условиях высокого сдвига в ротор-статорном гомогенизаторе.

В одном из вариантов осуществления условия осаждения и промывания представляют собой осаждение с растворителем:антирастворителем 1:10, а затем 10x промывание взвеси, а затем 5x промывание путем вытеснения.

В одном из вариантов осуществления в аморфной твердой дисперсии соединение формулы (I) и полимер HPMCAS-L присутствуют в соотношении 10:1.

В одном из вариантов осуществления в аморфной твердой дисперсии соединение формулы (I) и полимер HPMCAS-L присутствуют в соотношении 5:1.

В одном из вариантов осуществления поверхностно-активное вещество, разрыхлитель и антинуклеирующий агент добавляют в или вне ASD. В одном из вариантов осуществления наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества смешивают после образования ASD и сушат.

Один из вариантов осуществления относится к способу получения описанных выше фармацевтических композиций, включающему

i) растворение соединения формулы (I) и полимера в растворителе;

ii) объединение раствора стадии i) с антирастворителем для осаждения аморфной твердой дисперсии соединения формулы (I) в полимере;

iii) смешивание аморфной твердой дисперсии стадии ii) с фармацевтически приемлемым носителем и

iv) прессование продукта стадии iii) в таблетку с получением фармацевтической композиции;

где растворитель представляет собой диметилацетамид (DMAc) и антирастворитель представляет собой водный раствор кислоты с pH менее 5, предпочтительно раствор хлористоводородной кислоты, более предпочтительно 0,1 Н хлористоводородную кислоту.

В одном из вариантов осуществления соотношение растворителя и антирастворителя составляет от 1:1 до 1:50 или от 1:5 до 1:10.

В одном из вариантов осуществления осадок стадии ii) промывают дополнительным антирастворителем.

В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемый носитель содержит одно или несколько из наполнителя, разрыхлителя, смазывающего вещества, связующего вещества и антинуклеирующего агента.

В одном из вариантов осуществления наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, лактозу или их смеси.

В одном из вариантов осуществления разрыхлитель представляет собой натрия крахмала гликолят.

В одном из вариантов осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

В одном из вариантов осуществления связующее вещество представляет собой гидроксипропилен целлюлозу.

В одном из вариантов осуществления антинуклеирующий агент представляет собой метилцеллюлозу A4C или гидроксипропилметилцеллюлозу E50.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему

i) растворение соединения формулы (I) и полимера в растворителе;

ii) объединение раствора стадии i) с антирастворителем для осаждение дисперсии соединения формулы (I) в полимере;

iii) смешивание дисперсии стадии ii) с фармацевтически приемлемым носителем;

где фармацевтический носитель включает один или несколько эксципиентов, выбранных из наполнителя, смазывающего вещества, связующего вещества, антинуклеирующего вещества и разрыхлителя.

Способы лечения

Способ лечения атопического дерматита включает введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и полимер HPMCAS.

Способ лечения атопического дерматита включает введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и полимер HPMCAS, где эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 мг/кг массы тела.

Фармацевтическую композицию вводят перорально.

В одном из вариантов осуществления животное, подлежащее лечению, представляет собой млекопитающее животное-компаньона. В другом варианте осуществления животное-компаньон представляет собой собаку, кошку или лошадь. В другом варианте осуществления животное-компаньон представляет собой собаку.

В одном из вариантов осуществления изобретения доза активного ингредиента, вводимая животному, составляет от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 2,0 мг/кг, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,8 мг/кг, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,7 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 1,0 мг/кг.

В одном из вариантов осуществления композицию вводят вне приема пищи.

В одном из вариантов осуществления композицию вводят в сытом состоянии.

В одном из вариантов осуществления композицию вводят натощак.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки в течение 28 суток.

В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят два раза в сутки в течение 14 суток, а затем один раз в сутки в течение 14 суток.

В другом варианте осуществления введение фармацевтической композиции проводят каждые сутки после вышеупомянутых режимов дозирования до тех пор, пока это является необходимым с медицинской точки зрения, в том числе на протяжении всей жизни животного.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки до тех пор, пока это является необходимым с медицинской точки зрения, в том числе на протяжении всей жизни животного.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию вводят два раза в сутки в течение вплоть до 14 суток, а затем один раз в сутки до тех пор, пока это является необходимым с медицинской точки зрения, в том числе на протяжении всей жизни животного.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию вводят два раза в сутки в течение одних суток, двух суток, трех суток, четырех суток, пяти суток, шести суток, семи суток, восьми суток, девяти суток, десяти суток, одиннадцати суток, двенадцати суток или тринадцати суток, а затем один раз в сутки до тех пор, пока это является необходимым с медицинской точки зрения, в том числе на протяжении всей жизни животного.

Фармацевтическую композицию соединения формулы (I) можно вводить в комбинации с антигистаминами, антибиотиками, противозудными средствами и церамидами. Эти комбинации можно вводить одновременно или последовательно.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 - Выбор полимерной матрицы

Предварительные испытания для соединения формулы (I) проводили с рядом полимеров (сополимеры винилпирролидон-винилацетат (VA64), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) и HPMCAS) с летучими растворителями (тетрагидрофуран (THF), метилэтилкетон (MEK), метил трет-бутиловый эфир (MTBE) и гептан). Эти эксперименты проводили к растворам, полутвердым веществам, твердым веществам, содержащим кристаллический материал или аморфным твердым веществам, не пригодным для последующей переработки, такой как помол и прессование. Ряд растворителей и полимеров, использованных для получения ASD с соединением формулы (I), приводил к вязкому материалу, который не пригоден для смешивания и прессования. Другие комбинации растворитель/полимер приводили к чрезвычайно твердым материалам, которые были непригодными для помола до однородного размера частиц общепринятыми мельницами.

Аморфные твердые дисперсии соединения формулы (I), приведенные ниже, получали в масштабе 10 мл с использованием IKA Ultra-Turrax Tube Drive. Характеристики полученных ASD также приведены ниже.

Полимер Растворитель Антирастворитель Наблюдение HPMCAS DMAc MTBE Вязкий HPMCAS THF MTBE Отделение аморфной фазы, высокое остаточное содержание растворителя HPMCAS MEK Гептан Не пригодный для помола HPMCAS MEK MTBE Не пригодный для помола, высокое остаточное содержание растворителя HPMCAS THF Гептан Отделение аморфной фазы, высокое остаточное содержание растворителя HPMC DMAc IPA Вязкий HPMC DMAc Этанол Вязкий VA64 DMAc IPA Вязкий VA64 DMAc Этанол Вязкий

Далее системы водных растворителей оценивали, и был выявлен успех для HPMCAS в комбинации с системой растворитель-антирастворитель DMAc:0,1 Н хлористоводородная кислота.

Полимер Растворитель Антирастворитель Наблюдение HPMCAS DMAc 0,1 Н HCl Твердый, аморфный

Образцы аморфных твердых дисперсий (ASD) с различными соотношениями полимера HPMACAS и активного ингредиента, соединения формулы (I), получали и анализировали посредством порошковой рентгенодиффракции (PXRD) для определения количества аморфного соединения, присутствующего в ASD. ASD с соотношением полимера и соединения 3:1 продемонстрировала небольшой уровень кристалличности. Однако, ASD с соотношениями полимера и соединения 5:1 и 10:1 не продемонстрировала значительной кристалличности. См. фиг.1. Базовая линия соответствовала кристаллической форме соединения формулы (I). Другие линии продемонстрировали кристалличность нескольких ASD с различными соотношениями api и полимера. Линия ASD с соотношением полимера и соединения 3:1 продемонстрировала наибольшее сходство с линией кристалличности и, таким образом, указывает на то, что значительное количество кристаллической формы соединения формулы (I) присутствовало в ASD 3:1. Линии ASD с соотношением полимера и соединения 5:1, 7:1 и 10: 1 продемонстрировали меньше сходства с линией кристалличности и, таким образом, указывают на то, что в каждом из этих ASD не присутствовало значительных количеств кристаллической формы соединения формулы (I).

Пример 2 - состав после соосаждения соединения формулы (I) и гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата-сукцината (HPMCAS)

В этом способе соединение формулы (I) (т.е. активный ингредиент (API)) и полимер (гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат, категория L) растворяли в растворителе (DMAc). Затем раствор API-полимер быстро осаждали в антирастворителе (0,1 Н HCl) в условиях высокого сдвига в ротор-статорном гомогенизаторе. Условия осаждения и промывания включали соотношение растворитель:антирастворитель 1:10. После осаждения следовало 10x промывание взвеси, а затем 5x промывание путем вытеснения. Образовывалась аморфная твердая дисперсия соединения и полимера, и ее прессовали в таблетки.

Аморфную твердую дисперсию (ASD) с соотношением полимера HPMCAS-L и соединения формулы (I) 10:1 получали путем растворения 750 мг соединения и 7500 мг полимера HPMCAS-L в 56,25 мл растворителя DMAc. Этот раствор перемешивали в течение ночи для обеспечения полного растворения. Затем в 1-л стакан добавляли 500 мл холодной 0,1 Н HCl. В стакан добавляли ротор-статорный гомогенизатор IKA T25 и вращали при 20000 ОБ/МИН. Затем добавляли 50 мл раствора соединение/полимер посредством шприца через иглу 14G в зону высокого сдвига в ротор-статорном смесителе. Смесь соединение/полимер быстро выпадала в осадок, и ее перемешивали в течение дополнительных 2 минут на льду. Полученную суспензию фильтровали и добавляли в 500 мл свежей холодной 0,1 Н HCl. Полученную суспензию подвергали промыванию взвеси в течение дополнительных 2 минут, а затем фильтровали. Затем добавляли 250 мл свежей холодной 0,1 Н HCl сверху полученного осадка, и промывали путем вытеснения. Затем конечный осадок сушили в вакууме и продували азотом в течение ночи. Анализ полученной сухой ASD продемонстрировал 82,5%. Для изготовления таблеток 4850 мг ASD добавляли к 3050 мг микрокристаллической целлюлозы, 1500 мг моногидрата лактозы и 500 мг натрия крахмала гликолята и перемешивали посредством смесителя Turbula в течение 15 минут при 49 об/мин. Затем добавляли 100 мг стеарата магния и перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Затем изготавливали таблетки с использованием карверного пресса, прессующего круглые стандартные вогнутые таблетки 5/16" при 1500 фунтов.

Аморфную твердую дисперсию (ASD) с соотношением полимера HPMCAS-L и соединения формулы (I) 5:1 получали путем растворения 1500 мг соединения и 7500 мг полимера HPMCAS-L в 56,25 мл растворителя DMAc. Раствор перемешивали в течение ночи, чтобы обеспечить полное растворение. Затем в 1-л стакан добавляли 500 мл холодной 0,1 Н HCl. В стакан добавляли ротор-статорный гомогенизатор IKA T25 и вращали при 20000 ОБ/МИН. Затем добавляли 50 мл раствора соединение/полимер посредством шприца через иглу 14G в зону высокого сдвига в ротор-статорном смесителе. Смесь соединение/полимер быстро выпадала в осадок, и ее перемешивали в течение дополнительных 2 минут на льду. Полученную суспензию фильтровали и добавляли в 500 мл свежей холодной 0,1 Н HCl. Полученную суспензию подвергали промыванию взвеси в течение дополнительных 2 минут, а затем фильтровали. Затем добавляли 250 мл свежей холодной 0,1 Н HCl сверху полученного осадка, и промывали путем вытеснения. Затем конечный осадок сушили в вакууме и продували азотом в течение ночи. Анализ полученной сухой ASD продемонстрировал 93,3%. 2150 мг промежуточного соединения добавляли к 4750 мг микрокристаллической целлюлозы, 2500 мг моногидрата лактозы и 500 мг натрия крахмала гликолята и перемешивали посредством смесителя Turbula в течение 15 минут при 49 об/мин. Затем добавляли 100 мг стеарата магния и перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Затем изготавливали таблетки с использованием карверного пресса, прессующего круглые стандартные вогнутые таблетки 5/16" при 1500 фунтов.

Таблетки, содержавшие кристаллическое соединение формулы (I), изготавливали путем смешивания 150 мг соединения, 3375 мг микрокристаллической целлюлозы, 3525 мг моногидрата лактозы и 375 мг натрия крахмала гликолята посредством смесителя Turbula в течение 15 минут при 49 об/мин. Затем изготавливали таблетки с использованием карверного пресса, прессующего круглые стандартные вогнутые таблетки 5/16" при 1500 фунтов.

Пример 3 - Биодоступность соединения формулы (I)

Исследование фармакокинетики (PK) описанных выше составов ASD и кристаллических составов проводили у сытых собак и натощак. Для групп, у которых проводили исследование натощак, животных не кормили в течение ночи, и корм давали через 4 часа после дозирования. Взятие образца крови проводили в этот момент времени до кормления животных. Животным, у которых проводили исследование в сытом состоянии, давали ежедневный рацион после голодания в течение ночи приблизительно за 30 минут до введения фармацевтических композиций.

Результаты указывают на то, что в состоянии натощак достигалось значительное повышение биодоступности для состава, содержащего соединение формулы (I) в составе аморфной твердой дисперсии (ASD) с HPMCAS-L. Однако в сытом состоянии отсутствует существенное изменение биодоступности по сравнению с составом, полученным с кристаллическим соединением формулы (I). См. фиг.2.

Пример 4 - Антинуклеирующие агенты

В попытках повысить биодоступность соединения формулы (I) у животных, которым проводили введение в сытом состоянии, к фармацевтической композиции добавляли антинуклеирующие агенты для уменьшения потенциала к кристаллизации соединения. Несколько антинуклеирующих полимеров оценивали в отношении способности сохранять соединение формулы (I) в скрининге in vitro. Получали 0,5% раствор каждого антинуклеирующего полимера в искусственном желудочном соке, pH 1,8. 75 мкл API в концентрации 10 мг/мл в DMSO добавляли в 5 мл 0,5% раствора полимера и подвергали мониторингу посредством УФ-зонда PION в течение 2 часов при 272 нм. См. фиг.3. Концентрация соединения формулы (I) сохранялась в ходе всего теста в течение 2 часов, когда использовали антинуклеирующие полимеры метилцеллюлозу A4C (MC A4C) и гидроксипропилметилцеллюлозу E50 (HPMC E50). Когда использовали другие полимеры, первоначально концентрация соединения формулы (I) сохранялась, однако в конце она снижалась до завершения теста в течение 2 часов. Это противоположно контрольному образцу только с искусственным желудочным соком (SGF), где концентрация соединения формулы (I) резко снижалась практически сразу. Результаты указывают на то, что MC A4C и HPMC E50 являются пригодными антинуклеирущими полимерами для повышения биодоступности в сытом состоянии, поскольку эти полимеры способны сохранять сверхнасыщенные уровни соединения формулы (I) в течение длительных периодов времени по сравнению с другими протестированными полимерами.

Пример 5 - Исследование эффективности

Соединение оценивают в замаскированном и рандомизированном испытании для подтверждения правильности концепции у собак с диагнозом атопического дерматита. Задачей этого испытания является оценка эффективности и переносимости соединения против атопического дерматита у собак, которыми владели клиенты. Соединение будут оценивать в двух дозах и сравнивать с плацебо-контролем. Собакам будут проводить дозирование перорально два раза в сутки в течение вплоть до 14 суток, а затем один раз в сутки в течение вплоть до 28 суток, или один раз в сутки в течение 28 суток, и их будут оценивать в отношении зуда и очагов повреждения на коже с использованием инструментов оценки - визуальной аналоговой шкалы зуда (PVAS) и индекса степени и тяжести атопического дерматита у собак (CADESI-4), соответственно.

Индекс степени и тяжести атопического дерматита у собак (CADESI-4) представляет собой шкалу тяжести, используемую для оценки очагов повреждения кожи в клинических испытаниях для лечения собак с атопическим дерматитом (AD). Три типа очагов повреждения (эритема, лихенизация и алопеция/экскориация) оценивают от 0 до 3 в каждой из 20 областей тела, с максимальным показателем 180, с предполагаемыми ориентировочными показателями для мягких, умеренных и тяжелых очагов повреждения кожи в результате AD 10, 35 и 60, соответственно. CADESI-4: Thierry, O., Manolis, S., Nuttall, T., Bensignor, E., Griffin, C., Hill, P., for the International Committee on Allergic Disease of Animals (ICADA). Validation of the Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index (CADESI)-4, a simplified severity scale for assessing skin lesions of atopic dermatitis in dogs. Vet, Dermatol. 25:77-e25, 2014.

Визуальная аналоговая шкала зуда (PVAS) представляет собой визуальную аналоговую шкалу, которая включает признаки как тяжести зуда, так и поведения, ассоциированного с зудом. Ее часто используют для определения тяжести зуда в клинических испытаниях для лечения собак c AD. PVAS: Hill, P.B., Lau, P., and Rybnicek, J. Development of an owner-assessed scale to measure the severity of pruritus in dogs. Vet. Dermatol. 18:301-308, 2007.

Группа изобретений относится к химии и фармацевтике, а именно к твердой фармацевтической композиции для лечения атопического дерматита; к вариантам способа ее получения; а также к вариантам способа лечения атопического дерматита, которые включают введение нуждающемуся в этом животному эффективного количества указанной твердой фармацевтической композиции. Предложенная композиция представляет собой таблетку и содержит: a) фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I) , диспергированного в матрице полимера, представляющего собой гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат (HPMCAS), где массовое соотношение данного полимера и соединения формулы (I) составляет от 10:1 до 5:1, при этом соединение формулы (I) присутствует в аморфной форме; и b) фармацевтически приемлемый носитель. Группа изобретений обеспечивает повышение биодоступности соединения формулы (I). 5 н. и 24 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл., 5 пр.

1. Твердая фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита, представляющая собой таблетку и содержащая:

a) фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I)

формула (I),

диспергированного в матрице полимера, представляющего собой гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат (HPMCAS); при этом массовое соотношение указанного полимера и соединения формулы (I) составляет от 10:1 до 5:1; и

b) фармацевтически приемлемый носитель;

где соединение формулы (I) присутствует в аморфной форме.

2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат относится к категории L (HPMCAS-L).

3. Твердая фармацевтическая композиция по п.2, где количество полимера HPMCAS-L в фармацевтической композиции составляет от 10 до 30% масс./масс., или составляет от 15 до 25% масс./масс., или составляет 20% масс./масс.

4. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где количество соединения формулы (I) в фармацевтической композиции составляет от 0,5 до 10% масс./масс., или составляет от 1,0 до 5,0% масс./масс., или составляет 2% масс./масс.

5. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где фармацевтически приемлемый носитель содержит один или несколько эксципиентов, выбранных из наполнителя, смазывающего вещества, связующего вещества, антинуклеирующего агента и разрыхлителя.

6. Твердая фармацевтическая композиция по п.5, где наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, лактозу или их смеси.

7. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.5, 6, где смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

8. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.5-7, где разрыхлитель представляет собой натрия крахмала гликолят.

9. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.5-8, где связующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

10. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.5-9, где антинуклеирующий агент представляет собой метилцеллюлозу A4C или гидроксипропилметилцеллюлозу E50.

11. Способ лечения атопического дерматита, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-10.

12. Способ лечения атопического дерматита, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-10, где эффективное количество соединения формулы (I) составляет от 0,1 до 2,0 мг/кг массы тела.

13. Способ по любому из пп.11, 12, где введение является пероральным.

14. Способ по любому из пп.11-13, где животное представляет собой животное-компаньона, предпочтительно собаку.

15. Способ по любому из пп.11-14, где композицию вводят один раз в сутки или два раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.

16. Способ по любому из пп.11-15, где композицию вводят не с пищей.

17. Способ по любому из пп.11-16, где композицию вводят два раза в сутки в течение 14 суток, а затем один раз в сутки в течение 14 суток.

18. Способ по любому из пп.11-16, где композицию вводят один раз в сутки в течение 28 суток.

19. Способ по любому из пп.11-16, где введение композиции каждые сутки продолжают до тех пор, пока это является необходимым с медицинской точки зрения, в том числе на протяжении всей жизни животного.

20. Способ получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-10, включающий

i) растворение соединения формулы (I) и указанного полимера в растворителе;

ii) объединение раствора стадии i) с антирастворителем для осаждения аморфной твердой дисперсии соединения формулы (I) в указанном полимере;

iii) смешивание аморфной твердой дисперсии стадии ii) с фармацевтически приемлемым носителем, и

iv) прессование продукта стадии iii) в таблетку с получением твердой фармацевтической композиции;

где растворитель представляет собой диметилацетамид (DMAc) и антирастворитель представляет собой водный раствор хлористоводородной кислоты с pH менее 5.

21. Способ по п.20, где водный раствор хлористоводородной кислоты представляет собой 0,1 Н раствор HCl.

22. Способ по любому из пп.20, 21, где осадок стадии ii) промывают дополнительным антирастворителем.

23. Способ по любому из пп.20-22, где фармацевтически приемлемый носитель содержит одно или несколько из наполнителя, разрыхлителя, смазывающего вещества, связующего вещества и антинуклеирующего агента.

24. Способ по п.23, где наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, лактозу или их смеси.

25. Способ по любому из пп.23, 24, где разрыхлитель представляет собой натрия крахмала гликолят.

26. Способ по любому из пп.23-25, где смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

27. Способ по любому из пп.23-26, где связующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

28. Способ по любому из пп.23-27, где антинуклеирующий агент представляет собой метилцеллюлозу A4C или гидроксипропилметилцеллюлозу E50.

29. Способ получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-10, включающий:

i) растворение соединения формулы (I) и указанного полимера в растворителе;

ii) объединение раствора стадии i) с антирастворителем для осаждения дисперсии соединения формулы (I) в указанном полимере;

iii) смешивание дисперсии стадии ii) с фармацевтически приемлемым носителем;

iv) прессование продукта стадии iii) в таблетку с получением твердой фармацевтической композиции,

где растворитель представляет собой диметилацетамид (DMAc) и антирастворитель представляет собой водный раствор хлористоводородной кислоты с pH менее 5,

где фармацевтически приемлемый носитель содержит один или несколько эксципиентов, выбранных из наполнителя, смазывающего вещества, связующего вещества, антинуклеирующего агента и разрыхлителя.