Изобретение относится к области медицины, педиатрии, в частности, к способам профилактики снижения поствакцинального гуморального иммунитета у детей-школьников, ассоциированного с неблагоприятными химическими факторами антропогенного происхождения. Способ может быть использован для выявления контингента детей, проживающих в условиях воздействия вредных химических факторов среды обитания, в отношении которых следует провести дополнительные мероприятия с целью исключения нарушения (снижения) поствакцинального иммунитета к дифтерии и коклюшу и направленных на повышение эффективности вакцинации.
При этом следует пояснить, что под полноценной и своевременной вакцинацией и ревакцинацией против дифтерии и коклюша понимается вакцинация, проведенная в соответствии с требованием приказа №1122н от 06.12.2021 Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении национального календаря профилактических прививок, календаря профилактических прививок по эпидемиологическим показаниям и порядка проведении профилактических прививок»
В рамках настоящего изобретения под вредным воздействием факторов среды обитания понимается наличие в воздухе территории проживания ребенка одновременно марганца и никеля выше референтной концентрации
Установлено, что антропогенное загрязнение среды обитания является одним из ведущих факторов риска формирования у детей низкого уровня специфических антител к дифтерии и коклюшу. На территориях загрязнения среды обитания вредными химическими веществами число детей с максимальным содержанием поствакцинальных антител в 7-8 раз ниже аналогичного показателя у лиц, проживающих в условиях относительного санитарно-гигиенического благополучия. По данным литературы у детей, проживающих на территориях антропогенного загрязнения, установлено резкое снижение защитных уровней антител к дифтерии и коклюшу, несмотря на проведение плановой вакцинации.
Кроме того, следует учитывать, что на состояние здоровья школьника, в том числе, на гуморальный иммунитет, оказывает влияние и структура питания, и условия школьного обучения. Исходя из указанного, актуальной проблемой защиты ребенка от заболевания дифтерией и коклюшем является оценка зависимости снижения специфического поствакцинального гуморального (иммунитета от вышеуказанных воздействий) иммунитета по снижению уровня антител иммуноглобулина G (далее - IgG) к дифтерии и коклюшу.
Под оптимизацией структуры питания детей-школьников, имеющих нарушение гуморального иммунитета в отношении дифтерии и коклюша понимается включение в рацион дополнительно, выше рекомендуемой нормы, продуктов питания, оказывающих обволакивающее действие на желудок, а также соков с мякотью, хлеба с пшеничными отрубями для восполнения дефицита магния, выступающего в качестве нейропротектора, фактора стресс-лимитирующей системы. Кроме того под целью оптимизации структуры питания понимается увеличение ежедневного питьевого режима ребенка с 1 по 15 день каждого месяца.
Под медикаментозной терапией понимается терапия, включающая прием детьми лекарственных препаратов Полиоксидония, Глицина и лекарственного средства Фильтрум-СТИ в заявленных дозировках и курса приема, обеспечивающих патогенетически направленное фармакологическое воздействие с учетом установленных особенностей развития поствакцинального гуморального иммунитета детей, проживающих в условиях наличия в атмосфере и воде химических токсикантов, усугубляющих нарушение этого иммунитета.
Следует отметить, что в настоящее время отсутствуют методические подходы к профилактике нарушений гуморального иммунитета у детей, проживающих в условиях антропогенного загрязнения среды обитания, не разработан алгоритм формирования доказательной базы роли химических токсикантов в развитии этих нарушений, наличие которой позволит разработать комплекс дополнительных мероприятий, направленных на повышение эффективности вакцинопрофилактики дифтерии и коклюша у детей.
Из уровня техники известны следующие способы, направленные на коррекцию иммунитета.
Из патента РФ № 2316343 известен Способ профилактики поствакцинальных осложнений у часто болеющих детей. Для этого детям, болеющим более 5 раз в год на первом году жизни и более 6-7 раз в год в более старшем возрасте, определяют уровень иммуноглобулина А. При значениях менее 0,25 г/л одновременно проводят вакцинацию и назначают Рибомунил со дня прививки ежедневно в течение 12 дней. Изобретение позволяет снизить частоту осложнений в поствакцинальном периоде, а также стимулировать специфическое антителообразование.
Из патента РФ № 2805821 известен Способ оценки вероятности снижения поствакцинального гуморального иммунитета к дифтерии у детей-школьников, ассоциированного с сочетанным комплексным воздействием никеля и хрома во вдыхаемом воздухе, а также с особенностями питания и образа жизни. Согласно этому способу выполняют определение токсикологических и лабораторных прогностических показателей у ребенка. В качестве токсикологических показателей устанавливают содержание никеля и хрома в пробе крови ребенка. В качестве лабораторных показателей определяют в крови уровни: малонового диальдегида (МДА) в плазме крови, антиоксидантной активности плазмы (АОА), относительного содержания CD16+CD56+-лимфоцитов, иммуноглобулина М (IgM). Дополнительно определяют диагностические критерии, касающиеся особенностей питания и образа жизни. В качестве критериев, касающихся особенностей питания школьника, устанавливают потребление мяса курицы и молока. В качестве критериев, касающихся образа жизни, определяют продолжительность дополнительного образования, помимо школьного, и продолжительность занятий физкультурой и спортом в недельном цикле. При наличии у школьника одновременно следующих условий: при наличии в крови у школьника никеля, равного 0,0049-0,0065 мкг/см3 и хрома, равного 0,0053-0,0069 мкг/см3; при уровне МДА в крови 2,2 мкмоль/см3 и выше; при антиоксидантной активности плазмы 38,46% и ниже; при относительном содержании CD16+CD56+-лимфоцитов 14% и ниже; при уровне IgM 1,53 г/дм3 и ниже; при повышении, по сравнению со среднесуточными нормами, потребления мяса курицы на 26,8% и более; при снижении, по сравнению со среднесуточными нормами, потребления молока на 89,7% и более; при одновременной продолжительности дополнительного образования помимо школьного более 3 часов в неделю, а занятий физкультурой и спортом менее 3 часов в неделю, делают заключение о высокой степени вероятности снижения поствакцинального гуморального иммунитета к дифтерии у детей-школьников.
Известен способ формирования поствакцинального иммунитета против вируса гриппа у пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью (Патент РФ № 2800858), включающий медикаментозную терапию путем одномоментного введения субъекту двух доз по 0,5 мл инактивированной полимер-субъединичной адъювантной вакцины, содержащей по 5 мкг протективных антигенов эпидемически актуальных штаммов вирусов гриппа типа А подтипов A(H1N1), A(H3N2), типа В и 500 мкг азоксимера бромида. Настоящее изобретение обеспечивает развитие высокой иммуногенности у пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью (ОВИН) после введения одномоментно двух доз субъединичной адъювантной вакцины против гриппа, при этом доля пациентов с 2-кратным и более приростом титра антител через 3-4 недели после одномоментной вакцинации двумя дозами вакцинации после в 9,3 раз выше по сравнению с вакцинацией одной дозой, также обеспечивает увеличение доли гранулоцитов, лимфоцитов, экспрессирующих TLR9, а на моноцитах - TLR3 и TLR9, которые играют ключевую роль в элиминации микробных агентов через привлечение фагоцитов или активацию дендритных клеток, также обеспечивает высокий профиль безопасности трех- и четырехвалентных адъювантных вакцин у больных ОВИН.
Из патента РФ № 2574003 известен способ профилактики вариабельного иммунодефицита с поражением, преимущественно, клеток моноцитарно-макрофагальной системы иммунитета у детей старше 3 лет, потребляющих питьевую воду с остаточными количествами продуктов гиперхлорирования. При реализации известного способа осуществляют сочетанное применение курсом 2 раза в год лекарственных средств: Ликопид перорально по 1 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 10 дней; Эслидин перорально в возрасте от 3 до 7 лет - по 1 капсуле 2 раза в сутки, старше 7 лет - по 1 капсуле 3 раза в сутки, в течение 21 дня. Способ позволяет повысить эффективность предупреждения развития у детей старше 3 лет вариабельного иммунодефицита с поражением, преимущественно, клеток моноцитарно-макрофагальной системы иммунитета, связанного с остаточными количествами токсикантов.
Из патента РФ № 2325182 известен способ профилактики острых респираторных заболеваний в поствакцинальном периоде у детей, страдающих хроническим гломерулонефритом и хронической почечной недостаточностью. Способ заключается в том, что проводят вакцинацию против бактериальных инфекций путем введения внутримышечно, однократно, в дозе 0,5 мл вакцины «Пневмо 23». Одновременно интраназально вводят иммуномодулятор «ИРС 19» в каждый носовой ход 2 раза в день, в течение 14 дней, включая день вакцинации. Изобретение способствует снижению частоты острых респираторных заболеваний и обострении основного заболевания за счет увеличения титра антител к антигенам вакцины «Пневмо 23» выше исходного уровня более чем в три раза, а также стабильного сохранения специфического противопневмококкового иммунитета на адекватном уровне в течение года у детей данной нозологической группы с исходно пониженным иммунитетом.
Однако, все указанные известные технические решения не направлены на достижение цели повышения поствакцинального гуморального иммунитета к дифтерии и коклюшу у детей-школьников в условиях комбинированного воздействия на детей токсикантов: марганца, никеля. А потому, исходя из указанного, сделать выбор ближайшего аналога – прототипа, к заявляемому изобретению не представляется возможным.
Технический результат, достигаемый предлагаемым способом, заключается в разработке комплексного способа медикаментозного и немедикаментозного воздействия на детей-школьников, полноценно и своевременно вакцинированных и ревакцинированных против дифтерии и коклюша, обеспечивающего профилактику снижения эффективности вакцинации против дифтерии и коклюша, при одновременном снижении содержания токсикантов в биосредах детей и обеспечении положительной динамики лабораторных показателей, а также при одновременном снижении числа детей-школьников с уровнем антител к вакциноуправляемым инфекциям ниже минимального защитного, снижение заболеваемости от вакцинопредотвращаемых инфекций.
Указанный технический результат достигается предлагаемым способом профилактики снижения поствакцинального гуморального иммунитета к дифтерии и коклюшу у детей-школьников 7-12 лет, ассоциированного с неблагоприятными факторами среды обитания, согласно которому на территории, характеризующейся такими неблагоприятными факторами среды обитания, как наличие в воздухе марганца и никеля выше референтной концентрации, проводят отбор детей-школьников, имеющих полноценную и своевременную вакцинацию и ревакцинацию против дифтерии и коклюша, и не имеющих указаний на перенесенные коклюш или дифтерию в анамнезе, и у которых установлено наличие в крови: марганца, равного 0,013 – 0,019 мкг/см3; никеля, равного 0,0040 – 0,0062 мкг/см3; в отношении отобранных детей осуществляют медикаментозную терапию путем внутреннего приема детьми следующих лекарственных препаратов: Глицина с 1 по 14 день по 1 таблетке 2 раза в день сублингвально; лекарственного средства Фильтрум-СТИ с 1 по 10 день в возрасте 7–12 лет по 1 таблетке 3 раза в день и Полиоксидония с 5 по 14 день в возрасте 7–10 лет по 1/2 таблетки и в возрасте старше 10 лет по 1 таблетке 1 раз в день сублингвально за 20-30 мин до еды, при этом периодичность проведения указанной медикаментозной терапии составляет 1 раз в год, также проводят немедикаментозное воздействие путем оптимизации школьного питания, коррекции питьевого режима, повышения двигательной активности и обеспечения психологической разгрузки школьников, при этом оптимизация школьного питания заключается во включении в 10-дневное школьное меню не менее 1 раза – каши рисовой, супа геркулесового, не менее 8 раз – хлеба с пшеничными отрубями, не менее 1 раза – фруктовых соков с мякотью: персик, груша, коррекция питьевого режима включает выдачу школьникам с 1 по 15 число каждого месяца в первой половине дня бутилированной воды в объеме 200 мл, повышение двигательной активности осуществляют путем включения в недельное расписание уроков третьего занятия физической культуры с проведением комплекса общеразвивающих упражнений с включением элементов дыхательной гимнастики и подвижных игр, а психологическую разгрузку школьников проводят 1 раз в неделю с использованием коррекционно-развивающей программы «Психологическая разгрузка» с применением методов арт-терапии, визуализации, медитации и дыхательных практик.
Поставленный технический результат достигается за счет применения при реализации предлагаемого способа расширенной системы взаимосвязей медикаментозного и немедикаментозного воздействия, оказывающего позитивное влияние как на снижение содержания токсикантов в биосредах детей, так и одновременно на улучшение лабораторных показателей, являющихся значимыми в плане поствакцинального гуморального иммунитета.
Перед реализацией предлагаемого способа путем медикаментозной и немедикаментозной коррекции здоровья детей, устанавливают критерии отбора детей для этой цели:
- Клинические: наличие полноценной и своевременной вакцинации и ревакцинации против дифтерии и коклюша вакцинами, разрешенными к применению в рамках приказа №1122н от 12.06.2021 Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении национального календаря профилактических прививок, календаря профилактических прививок по эпидемиологическим показаниям и порядка проведении профилактических прививок» (отклонение от графика не более 3 мес.), и отсутствие указаний на перенесенные коклюш или дифтерию в анамнезе;
- Санитарно-гигиенические: обнаружение в атмосферном воздухе территорий расположения образовательных организаций и воздухе их учебных помещений превышения относительно референтной RfCхр по содержанию марганца и никеля;
- Наличие у детей в крови: марганца, равного 0,013 – 0,019 мкг/см3; никеля, равного 0,0040 – 0,0062 мкг/см3;
- Нарушения нормативных требований к среднесуточному школьному набору пищевой продукции.
Медикаментозная профилактика снижения поствакцинального иммунитета детей-школьников в отношении дифтерии и коклюша, основана на применении препаратов, допущенных в клинической практике в соответствии с возрастом, обладающих совместимостью и минимальным количеством вероятных побочных эффектов. Список патогенетически направленных фармакологических препаратов, используемых в предлагаемом способе, приведен в таблице 1.
С целью иммуномодуляции применялся азоксимера бромид (Полиоксидоний), оказывающий прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и антителообразование.
Коррекцию вегетативного гомеостаза проводили препаратом Глицин – агонистом глицинового участка NMDA-рецептора глутаматергических структур, оптимизирующим метаболические процессы в тканях мозга, оказывающим седативное и антидепрессивное действие, нормализующим процессы возбуждения и торможения в центральной нервной системе.
Включение в технологию медикаментозной коррекции лекарственного средства Фильтрум-СТИ способствовало ускорению элиминации и метаболизму химических соединений, снижению контаминации крови техногенными химическими веществами.
По результатам идентификации опасности установлено, что на территориях с превышением гигиенических нормативов токсикантов выше относительно RfCхр содержания никеля, марганца в атмосферном воздухе, риск снижения поствакцинального иммунитета превышает приемлемый уровень. Таким образом, на ребенка действуют тяжелые металлы.
Воздействие тяжелых металлов на развивающийся организм в раннем онтогенезе обусловливает изменения вилочковой железы и системы Т-лимфоцитов, а на более поздних стадиях онтогенеза и созревания иммунной системы – функций В-лимфоцитов, продукции антител. Иммунотоксическое действие тяжелых металлов проявляется в генотоксическом эффекте (приобретенные мутации генов иммунокомпетентных клеток); в изменении молекулярной структуры мембранных рецепторов, эпитопов лимфоцитов; в нарушении процессов межклеточного взаимодействия (подавление секреции цитокинов) и клеточной биоэнергетики.
Никель и марганец при хронической экспозиции характеризуются общетоксическим действием и специфическим эффектом, в том числе иммунотоксическим. Механизм токсичности этих металлов на клеточном и субклеточном уровне обусловлен ингибированием окислительных металлоферментов, индукцией свободно-радикальных процессов и разрывов ДНК, супрессией клеточного иммунитета.
Результаты оценки напряженности иммунитета к инфекциям, управляемым средствами специфической профилактики, у школьников, имеющих полноценную вакцинацию и ревакцинацию против коклюша, показали, что у детей до 12 лет (включительно) среднегрупповой уровень содержания антител составил 13,18±7,37 МЕ/мл, при этом, доля серопозитивных результатов достигала 71,4%, а число школьников данного возраста с отсутствием протективного уровня составило 28,6%.
Установлена связь снижения уровня антител к возбудителю коклюша с увеличением содержания марганца в крови (b0=-1,19; b1=39,59; R2=0,19; р<0,001); снижения напряженности антитоксического иммунитета против дифтерии с увеличением содержания марганца в крови (b0=-4,45; b1=125,50; R2=0,40; р<0,001), никеля (b0=-4,19; b1=302,60; R2=0,78; р<0,001).
Увеличение вероятности снижения уровня напряженности противококлюшного гуморального иммунитета связано с низким потреблением мяса (b0=-1,58; b1=-0,01; R2=0,34; р<0,001), рыбы (b0=-0,41; b1=-0,06; R2=0,84; р<0,001), яиц (b0=-0,70; b1=-0,03; R2=0,96; р<0,001), кисломолочных продуктов (b0=-0,11; b1=-0,02; R2=0,60; р<0,001).
Выявлена связь снижения уровня напряженности противодифтерийного иммунитета по содержанию IgG с низким потреблением молока (b0=-1,79; b1=0,01; R2=0,65; р<0,001), мяса (b0=-1,33; b1=0,00; R2=0,21; р<0,001) , высоким потреблением птицы (b0=-2,92; b1=0,03; R2=0,86; р<0,001).
Поэтому стояла задача провести оптимизацию школьного питания и установить достоверно приемлемые подходы к организации школьного меню.
Увеличение вероятности снижения уровня напряженности противококлюшного и противодифтерийного иммунитета связано с сокращением физической нагрузки (b0=-0,38; b1=-0,12; R2=0,42; р<0,001 и b0=-0,22; b1=-0,36; R2=0,57; р<0,001 соответственно).
Лабораторными показателями развития риск-ассоциированных нарушений специфического противококлюшного иммунного ответа, ассоциированных с комплексным воздействием качества окружающей среды, питания и образа жизни, является снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG) (b0=4,15; b1=-0,36; R2=0,43; р<0,001), фагоцитарного числа (b0=0,26; b1=-1,09; R2=0,39; р<0,001).
Вероятность развития нарушений противодифтерийного иммунитета как негативного эффекта на комплексное воздействие актуальных изучаемых факторов оценена по снижению уровня IgG (b0=-0,38; b1=-0,04; R2=0,45; р=0,002) и магния, повышающего стрессоустойчивость (b0=0,42; b1=-2,19; R2=0,10; р<0,001).
В качестве индикаторных показателей риск-ассоциированных нарушений формирования специфического противококлюшного иммунного ответа установлен уровень иммуноглобулинов класса G (<10,96 г/дм3), значение фагоцитарного числа (<0,8 у.е.); противодифтерийного иммунитета – содержание IgG (<10,96 г/дм3), магния (<0,8 ммоль/дм3).
Отбор вакцинированных детей-школьников, проживающих в указанных условиях, обусловлен тем, что важным фактором является выявление таких детей с низким гуморальным иммунитетом к дифтерии и коклюшу еще на ранней стадии без клинических проявлений, чтобы в дальнейшем была возможность провести профилактические мероприятия для этих детей, с целью исключения их заболевания дифтерией и коклюшем.
Благодаря использованию в качестве исследуемого материала пробы венозной крови, обеспечивается простота и надежность исследований, а также получение нужной информативности. Установление содержания химического контаминанта (вещества-загрязнителя) именно в крови обусловлено тем, что эти биосреды является самой гомеостатичной средой (управляемость и регулируемость концентраций составляющих ее компонентов) и единственной, имеющей реферируемые константы в отношении техногенных химических веществ.
Все указанные выше медикаментозные и немедикаментозные технологии положены в основу предлагаемого способа.
Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что поставленный технический результат обеспечивается за счет совокупности всех операций предлагаемого способа, их последовательности и режимов его реализации.
При реализации предлагаемого способа осуществляют следующие операции в нижеуказанной последовательности:
1. На территории экологического неблагополучия, характеризующейся такими неблагоприятными факторами среды обитания, как наличие в воздухе марганца и никеля выше референтной концентрации, проводят отбор детей-школьников, например, учащихся 2-4 классов, вакцинированных и ревакцинированных в установленные сроки, и у которых установлено наличие в крови: марганца, равного 0,013 – 0,019 мкг/см3; никеля, равного 0,0040 – 0,0062 мкг/см3;
2. Далее осуществляют медикаментозную терапию путем внутреннего приема детьми следующих лекарственных препаратов: Глицина с 1 по 14 день по 1 таблетке 2 раза в день сублингвально; лекарственного средства Фильтрум-СТИ с 1 по 10 день в возрасте 7–12 лет по 1 таблетке 3 раза в день перорально, и Полиоксидония с 5 по 14 день в возрасте 7–10 лет по 1/2 таблетки 1 раз в день сублингвально за 20-30 мин до еды, при этом периодичность проведения указанной медикаментозной терапии составляет 1 раз в год.
3. Одновременно также проводят немедикаментозное воздействие путем оптимизации школьного питания, коррекции питьевого режима, повышения двигательной активности, и обеспечения психологической разгрузки школьников.
а). При этом оптимизация школьного питания заключается во включении в 10-дневное школьное меню не менее 1 раза – каши рисовой, супа геркулесового (являются обволакивающими продуктами); не менее 8 раз – хлеба с пшеничными отрубями; не менее 1 раза – фруктовых соков с мякотью: предпочтительно, персик, груша.
б). Коррекция питьевого режима включает выдачу обучающимся с 1 по 15 число каждого месяца в первой половине дня бутилированной воды в объеме 200 мл, или можно выдавать детям такое же количество кипяченой воды.
в). Увеличение двигательной активности с целью повышения стрессоустойчивости осуществляют путем включения в недельное расписание уроков третьего занятия физической культуры с проведением комплекса общеразвивающих упражнений с включением элементов дыхательной гимнастики и подвижных игр (в качестве основы можно использовать упражнения из http://elib.cspu.ru/xmlui/bitstream/handle/123456789/10918/Антонова%20Общеразвивающие%20упражнения.%20Метод.%20рек.pdf?sequence=1&isAllowed=y, а также элементы дыхательной гимнастики: https://www.10gkb.by/informatsiya/stati/dykhatelnaya-gimnastika-chto-eto-takoe-i-dlya-chego-eto-nuzhno). (данные ссылки из интернета приведены только для информации и не ограничивают объем изобретения).
Для повышения мотивации обучающихся дополнительным занятиям физкультуры, например, рекомендуется применение на дополнительном занятии современных эмоционально-окрашенных форм двигательной активности с использованием ритмичного музыкального сопровождения, которое меняют не реже 1 раза в 2 недели (например, но не ограничиваясь этим, https://nsportal.ru/shkola/fizkultura-i-sport/library/2019/12/27/ispolzovanie-muzyki-na-uroke-fizicheskoy-kultury).
г). Психологическую разгрузку школьников проводят 1 раз в неделю с использованием коррекционно-развивающей программы «Психологическая разгрузка» с применением методов арт-терапии, визуализации, медитации и дыхательных практик, например, описанной в https://lyceum49.klgd.eduru.ru/media/2019/03/28/1259998123/ Psixologicheskaya_razgruzka.pd (но не ограничиваясь этим). Количество участников в группе 10-14 школьников. Цель занятий: преодоление последствий стресса от учебной деятельности, поддержание благоприятного психологического микроклимата в классе. Основные задачи: Обучение приемам саморасслабления, снятие психомышечного напряжения; Развитие потенциальных возможностей, отреагирование внутренних конфликтов, страхов, агрессивных тенденций, чувства вины; Уменьшение тревожности, беспокойства.
Из уровня техники известно множество программ релаксационных разгрузок школьников и все они могут быть рекомендованы для использования, т.к. у них единая цель - преодоление последствий стресса от учебной деятельности. Например, можно использовать нижеуказанную программу (но, не ограничиваясь только ею):
1 блок: Растяжка – оптимизация тонуса мышц; Дыхательное упражнение – развитие произвольности и самоконтроля, ритмирование организма; Релаксация – расслабление с использованием звукотерапии.
2 блок: Арт-терапия (проектирование внутреннего состояния с использованием восковых мелков, цветных карандашей и бумаги); Коммуникативные упражнения (упражнения, способствующие расширению «открытости» по отношению к партнерам, через организацию совместной деятельности); Визуализация (воспроизведение в уме несуществующего объекта, явления или события (зрительные, слуховые, знаковые, осязательные, обонятельные и другие образы). Визуализация происходит в обоих полушариях головного мозга, следовательно, интегрирует работу мозга, также происходит осознание своих чувств, способов самовыражения, снятие стрессового состояния.
4. Оценка эффективности воздействия предлагаемого способа на поддержание поствакцинального иммунитета к дифтерии и коклюшу осуществляется через год после начала ее реализации по санитарно-гигиеническим, лабораторным и клиническим критериям.
Результатом реализации технологии профилактики снижения указанного гуморального иммунитета является повышение числа лиц с защитными титрами антител к вакциноуправляемым инфекциям, отсутствие заболеваемости от вакцинопредотвращаемых инфекций.
При отборе детей, а также при оценке эффективности предлагаемого способа, использовали следующее оборудование, указанное в таблице 2.
Апробация заявляемого способа профилактики снижения поствакцинального гуморального иммунитета к дифтерии и коклюшу у детей-школьников 7-12 лет, ассоциированного с неблагоприятными факторами среды обитания, осуществлялась на базе городской школы, расположенной в промышленном районе.
По результатам натурных исследований атмосферного воздуха территории расположения исследуемой образовательной организации установлено превышение референтных концентраций (RfCхр) по марганцу (RfCхр= 0,00005 мг/м3) в 16,7–71,8% проб – до 19,2 раза; по никелю (RfCхр= 0,00005 мг/м3) в 2,6–16,7% проб – в 1,2–3,6 раза.
Для решения поставленных задач были отобраны учащиеся 2-4 классов, полноценно и своевременно вакцинированные и ревакцинированные против дифтерии и коклюша (в соответствии с приказом №1122н Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении национального календаря профилактических прививок, календаря профилактических прививок по эпидемиологическим показаниям и порядка проведении профилактических прививок»), и у которых установлено наличие в крови: марганца, равного 0,013 – 0,019 мкг/см3; никеля, равного 0,0040 – 0,0062 мкг/см3 (таблица 3). Всего было отобрано 97 человек.
В отношении этих детей был реализован весь заявляемый комплекс мероприятий, включающих немедикаментозные способы профилактики снижения поствакцинального иммунитета (оптимизация школьного питания, коррекция питьевого режима, повышение двигательной активности за счет включения дополнительного третьего урока физкультуры, и обеспечения психологической разгрузки школьников) и медикаментозные методы профилактики (прием лекарственных препаратов: Полиоксидония, Глицина и Фильтрума-СТИ, в заявленных дозировках), о которых подробно указано выше.
Детям из группы исследования было составлено 10-дневное школьное меню со следующим наполнением, согласно заявляемому способу:
- Среднесуточные нормы продуктов питания для школьников установлены в Методических рекомендациях № 0100/8604-07-34 «Рекомендуемые среднесуточные наборы продуктов для питания детей 7-11 и 11-18 лет» (утв. Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 24.08.2007 г.;
- включение в 10-дневное школьное меню
-- 2 раза – каши рисовой, супа геркулесового
-- 8 раз хлеба с отрубями;
-- 4 раза – фруктовых соков с мякотью: преимущественно, персик, груша;
Оценка эффективности предлагаемого способа проводилась после его завершения путем статистического сравнительного анализа результатов клинического, биохимического, иммунологического, социологического и химико-аналитического обследования школьников до начала реализации профилактики и после ее завершения (через год).
Данные о содержании химических веществ техногенного происхождения в биосредах (кровь) у обследованных детей, приведено в таблице 3.
Анализ результатов химико-аналитического исследования биосред показал, что доля проб крови с повышенным содержанием никеля составила 92,0%, марганца – 57,1%.
Таким образом, после проведения коррекции предлагаемым способом в группе исследования достоверно установлено (таблица 3):
- снижение уровня содержания никеля в крови в 2,0 раза (р=0,0001), а число детей с повышенным уровнем никеля в крови сократилось в 3,2 раза (р=0,0001), содержания марганца в крови в 1,1 раза (р=0,0001), а число детей с повышенным уровнем марганца в крови сократилось в 1,2 раза (р=0,0001).
Изучение напряженности гуморального иммунитета к коклюшу у детей показало динамическое нарастание содержания антител в крови учащихся, снижение в 1,25 раза доли детей, серонегативных к коклюшу (р=0,69); тенденцию снижения в 4,0 раза удельного веса школьников с неопределенным результатом и повышение в 1,7 раза – с положительным результатом (серопозитивных) содержания противококлюшных антител (р=0,10) (таблица 4).
Среднегрупповой уровень содержания антител против коклюша у детей в группе исследования до реализации предлагаемого способа имел пограничное значение (10,92 у.е. – неопределенный результат), а после профилактики этот показатель на 14,6% больше (12,52 у.е. – положительный результат).
Среди детей группы исследования при повторном исследовании количество лиц с отрицательным результатом уменьшилось в 1,25 раза (33,3 и 26,7%, р=0,69), с неопределенным результатом также наметилась тенденция к снижению в 4 раза (26,7 и 6,7%, р=0,10), а серопозитивных (т.е. с положительным результатом содержания противококлюшных антител) лиц в 1,7 раза стало больше (40 и 66,6%, р=0,10) (таблица 4).
Проведенный динамический анализ напряженности гуморального иммунитета к дифтерии показал, что среднегрупповой уровень содержания антител против дифтерии после реализации предлагаемого способа возрос в 1,1 раза (0,61 и 0,67 МЕд/мл, р=0,08) (таблица 5).
В 1,1 раза снизилось число школьников с отсутствием протективного уровня (4,8 против 5,3%) и увеличилась доля детей с «долговременным» иммунитетом (28,9 против 26,3%).
Данные об изменении лабораторных показателей, характеризующих риск-ассоциированные нарушения специфического противококлюшного и противодифтерийного гуморального иммунного ответа, после реализации предлагаемого способа приведены в таблице 6.
Оценка динамики показателей лабораторного исследования (таблица 6) после проведенных медико-профилактических мероприятий у детей свидетельствует:
- об увеличении среднегрупповой концентрации IgG (с 12,5±1,14 до 12,9±1,21 г/дм3, р=0,511), что характеризует активацию гуморального звена иммунного ответа, и снижении в 1,4 раза доли детей с низким показателем (с 24,0 до 17,3%);
- об увеличении содержания магния (с 0,85±0,02 до 0,93±0,03 ммоль/дм3, р=0,092) и снижении в 1,2 раза доли детей с низким показателем (с 16,0 до 13,0%), что свидетельствует об усилении мощности естественного стресс-лимитирующего фактора в результате восполнения содержания магния с продуктами питания, снижения расходования за счет подавления чрезмерной стресс-реакции;
- об увеличении фагоцитарного числа (с 0,84±0,11 до 0,87±0,15 усл. ед., р=0,378) и снижении в 1,2 раза доли детей с низким показателем (с 44,0% до 36,4%), что характеризует увеличение активности системы неспецифической защиты.
Сравнительный анализ данных ультразвукового исследования небных миндалин и регионарных лимфоузлов у школьников показал тенденцию к уменьшению в 2,3 раза доли детей с реактивной гиперплазией лимфоузлов верхней яремной группы (с 63,6 до 27,3 %, р=0,071) после реализации медико-профилактических мероприятий (таблица 7). Признаки фиброзных изменений в небных миндалинах, свидетельствующие о хроническом воспалительном процессе, при повторном осмотре регистрировались в 1,7 раза реже.
Данные опроса родителей школьников, участвующих в исследовании, показали, что средняя продолжительность и кратность эпизодов ОРВИ у учащихся после проведения медико-профилактических мероприятий уменьшились в 1,3-4,0 раза (р=0,112–0,237) (таблица 8).
Для обоснования существенности признаков предлагаемого способа был проведен эксперимент с исключением применения одного или нескольких операций предлагаемого способа при оставлении всех остальных:
- при исключении медикаментозного воздействия не произошло снижения токсикантов в крови по сравнению с первоначальным уровнем, а также наблюдалась фаза снижения поствакцинального иммунитета;
- при отсутствии в немедикаментозном воздействии структуры оптимального питания, произошло дальнейшее снижение уровня магния в организме, отсутствовало значительное снижение токсикантов в крови;
- снижение количества уроков физкультуры до двух раз в неделю и отсутствие занятий по программе «Психологическая разгрузка» привело к росту ОРВИ, наличию симптомов последствий стресса.
Также устанавливали клиническую эффективность (через 12 месяцев) схем коррекции у детей состояния здоровья детей-школьников с нарушениями поствакцинального гуморального иммунитета к дифтерии и коклюшу при различных сочетаниях лекарственных препаратов. Для этого медицинскую терапию проводили с использованием двух препаратов по трем схемам:
Полиоксидоний + Глицин (схема 1);
Полиоксидоний + Фильтрум – СТИ (схема 2):
Глицин + Фильтрум-СТИ (схема 3).
При этом немедикаментозное воздействие оставалось в полном объеме, согласно предлагаемому способу.
Если исходить из 100%-ной эффективности предлагаемого способа, то при использовании схемы 1 она снизилась на 15,5 – 18,8% (это касалось снижения содержания токсикантов в биосредах детей и нормализации лабораторных показателей); при использовании схемы 2 эффективность снизилась на 10,7 – 12,8% (это касалось снижения последствий стресса и повышения уровня магния в крови); при использовании схемы 3 эффективность снизилась на 21,9 – 29,8% (это касалось активности гуморального звена иммунного ответа и системы неспецифической защиты).
Для обоснования точности и достоверности предлагаемого способа было проведено катамнестическое наблюдение за рядом школьников. Ниже приведены два примера на конкретных детях.
Пример 1. Мальчик в возрасте 12 лет проживает в условиях длительной экспозиции неблагоприятных химических факторов: марганец, никель, и посещает школу, в атмосферном воздухе которой содержание всех указанных химических элементов выше реферативной концентрации.
Анализ предоставленной информации о прививочном статусе школьника свидетельствует о полноте курса первичной вакцинации и ревакцинации против дифтерии и коклюша. В пробе венозной крови мальчика установлено содержание марганца 0,015 мкг/см3; никеля 0,0059 мкг/см3.
Уровень антител класса IgG к дифтерийному анатоксину в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа у мальчика установлено значение 0,09 МЕд/мл, что ниже протективного уровня (0,1-1,0 МЕд/мл), обеспечивающего защиту от дифтерии.
Уровень антител класса IgG к возбудителю коклюша (Bordetella pertussis) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа у мальчика установлено значение 9,33 у.е., что ниже протективного уровня (>11 у.е.), обеспечивающего защиту от коклюша.
Указанный ребенок в течение года в составе школьной группы детей прошел курс профилактики предлагаемым способом, а именно:
- ему была назначена медикаментозная терапия путем приема следующих лекарственных препаратов: Глицина с 1 по 14 день по 1 таблетке 2 раза в день сублингвально; лекарственного средства Фильтрум-СТИ с 1 по 10 день по 1 таблетке 3 раза в день, и Полиоксидония с 5 по 14 день по 1 таблетке 1 раз в день сублингвально за 20-30 мин до еды;
- была выполнена оптимизации школьного питания: Детям из группы исследования было составлено 10-дневное школьное меню со следующим наполнением, согласно заявляемому способу:
- 2 раза – каши рисовой,
- 1 раз супа геркулесового
-- 9 раз хлеба с пшеничными отрубями;
-- 3 раза – фруктовых соков с мякотью персик, и 3 раза сока с мякотью груша;
- с 1 по 15 число каждого месяца выдавали в первой половине дня бутилированную воду в объеме 200 мл «Родник Прикамья».
- в недельное расписание уроков было введено третье занятие физкультурой с проведением комплекса общеразвивающих упражнений с включением элементов дыхательной гимнастики и подвижных игр;
- выполнение психологической разгрузки школьников путем проведения 1 раз в неделю после уроков занятий с использованием коррекционно-развивающей программы «Психологическая разгрузка» с применением методов арт-терапии, визуализации, медитации и дыхательных практик. Количество участников в группе было 12 школьников. Цель занятий: преодоление последствий стресса от учебной деятельности, поддержание благоприятного психологического микроклимата в классе. Основные задачи: Обучение приемам саморасслабления, снятие психомышечного напряжения; Развитие потенциальных возможностей, отреагирование внутренних конфликтов, страхов, агрессивных тенденций, чувства вины; Уменьшение тревожности, беспокойства. Цель занятия - преодоление последствий стресса от учебной деятельности. Занятия состояли из двух блоков: 1-ый блок: Растяжка – оптимизация тонуса мышц; Дыхательное упражнение – развитие произвольности и самоконтроля, ритмирование организма; Релаксация – расслабление с использованием звукотерапии. 2-ой блок: Арт-терапия (проектирование внутреннего состояния с использованием восковых мелков, цветных карандашей и бумаги); Коммуникативные упражнения (упражнения, способствующие расширению «открытости» по отношению к партнерам, через организацию совместной деятельности); Визуализация (воспроизведение в уме несуществующего объекта, явления или события (зрительные, слуховые, знаковые, осязательные, обонятельные и другие образы).
Через год показатели ребенка были следующими:
- В пробе венозной крови мальчика установлено содержание марганца 0,011 мкг/см3; никеля 0,0041 мкг/см3.
Уровень антител класса IgG к дифтерийному анатоксину в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа составлял значение 0,12 МЕд/мл, что соответствует протективному уровню(0,1-1,0 МЕд/мл), обеспечивающего защиту от дифтерии.
Уровень антител класса IgG к возбудителю коклюша (Bordetella pertussis) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа у мальчика составлял значение 11,2 у.е., что соответствует протективному уровню (>11 у.е.), обеспечивающего защиту от коклюша.
Указания на перенесенные коклюш или дифтерию отсутствовали.
Таким образом, после применения к ребенку методики по предлагаемому способу у ребенка восстановился требуемый уровень антител класса IgG к коклюшному возбудителю и дифтерийному анатоксину, соответствующий норме протективного уровня, что доказывает эффективность предлагаемого способа и возможность его успешной реализации.
Пример 2. Девочка, возраст 7 лет, проживает более 3 лет в условиях длительной экспозиции неблагоприятных химических факторов (марганец, никель) и посещает школу, в атмосферном воздухе которой содержание всех указанных химических элементов выше реферативной концентрации.
Анализ предоставленной информации о прививочном статусе школьницы свидетельствует о полноте курса первичной вакцинации и ревакцинации против дифтерии и коклюша. В пробе венозной крови девочки установлено содержание марганца 0,017 мкг/см3; никеля 0,0048 мкг/см3.
Уровень антител класса IgG к дифтерийному анатоксину в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа у девочки установлено значение 0,08 МЕд/мл, что ниже протективного уровня (0,1-1,0 МЕд/мл), обеспечивающего защиту от дифтерии.
Уровень антител класса IgG к возбудителю коклюша (Bordetella pertussis) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа у девочки установлено значение 10,1 у.е., что ниже протективного уровня (<11 у.е.), обеспечивающего защиту от коклюша.
Указанный ребенок в течение года в составе школьной группы детей прошел курс профилактики, а именно:
- девочке была назначена медикаментозная терапия путем приема следующих лекарственных препаратов: Глицина с 1 по 14 день по 1 таблетке 2 раза в день сублингвально; лекарственного средства Фильтрум-СТИ с 1 по 10 день по 1 таблетке 3 раза в день, и Полиоксидония с 5 по 14 день по 1/2 таблетки 1 раз в день сублингвально за 20-30 мин до еды;
- была выполнена оптимизации школьного питания: Детям из группы исследования было составлено 10-дневное школьное меню со следующим наполнением, согласно заявляемому способу:
- 3 раза – каши рисовой,
- 2 раз супа геркулесового
-- 8 раз хлеба с пшеничными отрубями;
-- 2 раза – фруктовых соков с мякотью персик, и 3 раза сока с мякотью груша;
- с 1 по 15 число каждого месяца выдавали в первой половине дня бутилированную воду в объеме 200 мл «Родник Прикамья».
- в недельное расписание уроков было введено третье занятие физкультурой с проведением комплекса общеразвивающих упражнений с включением элементов дыхательной гимнастики и подвижных игр;
- выполнение психологической разгрузки школьников путем проведения 1 раз в неделю после уроков занятий с использованием коррекционно-развивающей программы «Психологическая разгрузка» с применением методов арт-терапии, визуализации, медитации и дыхательных практик Количество участников в группе было 10 школьников. Цель занятий: преодоление последствий стресса от учебной деятельности, поддержание благоприятного психологического микроклимата в классе.
Через год показатели девочки были следующими:
- В пробе венозной крови девочки установлено содержание марганца 0,012 мкг/см3; никеля 0,0037 мкг/см3;
Уровень антител класса IgG к дифтерийному анатоксину в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа составлял значение 0,10 МЕд/мл, что соответствует нижней границе протективного уровня (0,1-1,0 МЕд/мл), обеспечивающего защиту от дифтерии.
Уровень антител класса IgG к коклюшному антигену в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа у девочки составлял значение 11,3 у.е., что соответствует протективному уровню (>11 у.е.), обеспечивающего защиту от коклюша.
Указания на перенесенные коклюш или дифтерию отсутствовали.
Таким образом, после применения к ребенку методики по предлагаемому способу у девочки восстановился требуемый уровень антител класса IgG к коклюшному и дифтерийному анатоксину, соответствующий протективным уровням, что доказывает эффективность предлагаемого способа и возможность его успешной реализации.
Указанные примеры доказывают достоверность предлагаемого способа.
Также были проведены исследования на примерах школьников, у которых были установлено наличие неполного, а только частичного, спектра применяемых в предлагаемом способе профилактических мер (немедикаментозные меры). Это относилось к школьникам, которым не удалось ввести в расписание третий урок физкультуры (занятия психологической разгрузки школьниками посещалось в соседней школе), а также к школьникам, которым не было обеспечено оптимальное школьное питание (коррекция питьевого режима при этом выполнялась с помощью родителей), но при этом медицинская терапия была осуществлена в полном объеме.
При этом у таких детей в процессе наблюдения за ними в течение 1 года содержание противодифтерийных и противококлюшных антител было нестабильным, в том числе, в некоторые периоды снижалось ниже требуемого протективного уровня.
Таблица 1 – Перечень лекарственных средств, применяемых в предлагаемом способе, при проведении медикаментозной профилактики
Фильтрум-СТИ
Код АТХ: А07ВС
(производства МНПК "БИОТИКИ")
В возрасте 7–12 лет:
по 1 таблетке 3 раза в день, внутрь, желательно после предварительного измельчения, запивая водой, за 1 ч до еды и приема других лекарственных препаратов
Полиоксидоний (polyoxidonium)
Код ATX: L03 (Иммуностимуляторы)
В возрасте 7–10 лет:
по 1/2 таблетки 1 раз в день сублингвально за 20-30 мин до еды
Глицин (glycine)
Код ATX: N06BX
По 1 таблетке 2 раза в день, сублингвально или трансбуккально (таблетку можно измельчить и применять в виде порошка).
Таблица 2. Оборудование, используемое при реализации предлагаемого способа
п/п
исследования
обследование
Исследование фагоцитарной активности клеток
с использованием формалинизированных эритроцитов
барана
«ThermoFisher» Набор реагентов для определения концентрации магния в сыворотке крови и моче, «МАГНИЙ-ВИТАЛ», АО «Витал Девелопмент Корпорэйшн», Россия
Колориметрическим методом
с ксилидиловым синим
Таблица 3 – Содержание химических веществ техногенного происхождения в биосредах (кровь) у детей
Таблица 4. Напряженность гуморального иммунитета к коклюшу у обследованных детей, %
(M±m, у.е.)
Таблица 5. Напряженность гуморального иммунитета к дифтерии у обследованных детей, %
(M±m, МЕд/мл)
(0,1-1,0 МЕд/мл), %
Таблица 6 – Результаты лабораторного обследования детей, полноценно и своевременно вакцинированных и ревакцинированных против дифтерии и коклюша до реализации предлагаемого способа и после его реализации, среднее значение (M±m), частота регистрации проб с отклонением от физиологической нормы
значение
(M±m)
различий
с физ. нормой (p)
значение
(M±m)
различий
с нормой (p)
средним
Таблица 7 – Результаты ультразвукового исследования небных миндалин и регионарных лимфоузлов у учащихся до реализации предлагаемого способа и после его реализации, %
лимфоузлов верхней яремной группы
Таблица 8 – Оценка эффективности проведенных медико-профилактических мероприятий по данным кратности и продолжительности эпизодов ОРВИ при опросе родителей школьников
Изобретение относится к области медицины, педиатрии и касается способа профилактики снижения поствакцинального гуморального иммунитета у детей-школьников, ассоциированного с неблагоприятными химическими факторами антропогенного происхождения, марганцем и никелем. На территории, характеризующейся одновременном наличием в воздухе марганца и никеля выше референтной концентрации, проводят отбор детей-школьников, имеющих полноценную и своевременную вакцинацию и ревакцинацию против дифтерии и коклюша и не имеющих указаний на перенесенные коклюш или дифтерию в анамнезе, и у которых установлено наличие в крови: марганца, равного 0,013–0,019 мкг/см3; никеля, равного 0,0040–0,0062 мкг/см3. Осуществляют медикаментозную терапию путем внутреннего приема детьми следующих лекарственных препаратов: Глицина с 1 по 14 день по 1 таблетке 2 раза в день сублингвально; лекарственного средства Фильтрум-СТИ с 1 по 10 день в возрасте 7–12 лет по 1 таблетке 3 раза в день и Полиоксидония с 5 по 14 день в возрасте 7–10 лет по 1/2 таблетки 1 раз в день и по 1 таблетке старше 10 лет сублингвально за 20-30 мин до еды. Проводят немедикаментозное воздействие путем оптимизации школьного питания, коррекции питьевого режима, повышения двигательной активности и обеспечения психологической разгрузки школьников. Изобретение обеспечивает комплексный способ медикаментозного и немедикаментозного воздействия на детей-школьников, обеспечивающего профилактику снижения эффективности вакцинации против дифтерии и коклюша, при одновременном снижении содержания токсикантов в биосредах детей и обеспечении положительной динамики лабораторных показателей. 8 табл., 2 пр.
Способ профилактики снижения поствакцинального гуморального иммунитета к дифтерии и коклюшу у детей-школьников 7-12 лет, ассоциированного с неблагоприятными факторами среды обитания, характеризующийся тем, что на территории, характеризующейся такими неблагоприятными факторами среды обитания, как наличие в воздухе марганца и никеля выше референтной концентрации, проводят отбор детей-школьников, имеющих полноценную и своевременную вакцинацию и ревакцинацию против дифтерии и коклюша и не имеющих указаний на перенесенные коклюш или дифтерию в анамнезе, и у которых установлено наличие в крови: марганца, равного 0,013–0,019 мкг/см3; никеля, равного 0,0040–0,0062 мкг/см3; в отношении отобранных детей осуществляют медикаментозную терапию путем внутреннего приема детьми следующих лекарственных препаратов: Глицина с 1 по 14 день по 1 таблетке 2 раза в день сублингвально; лекарственного средства Фильтрум-СТИ с 1 по 10 день в возрасте 7–12 лет по 1 таблетке 3 раза в день и Полиоксидония с 5 по 14 день в возрасте 7–10 лет по 1/2 таблетки и в возрасте старше 10 лет по 1 таблетке 1 раз в день сублингвально за 20-30 мин до еды, при этом периодичность проведения указанной медикаментозной терапии составляет 1 раз в год, также проводят немедикаментозное воздействие путем оптимизации школьного питания, коррекции питьевого режима, повышения двигательной активности и обеспечения психологической разгрузки школьников, при этом оптимизация школьного питания заключается во включении в 10-дневное школьное меню не менее 1 раза – каши рисовой, супа геркулесового, не менее 8 раз – хлеба с пшеничными отрубями, не менее 1 раза – фруктовых соков с мякотью: персик, груша, коррекция питьевого режима включает выдачу школьникам с 1 по 15 число каждого месяца в первой половине дня бутилированной воды в объеме 200 мл, повышение двигательной активности осуществляют путем включения в недельное расписание уроков третьего занятия физической культуры с проведением комплекса общеразвивающих упражнений с включением элементов дыхательной гимнастики и подвижных игр, а психологическую разгрузку школьников проводят 1 раз в неделю с использованием коррекционно-развивающей программы «Психологическая разгрузка» с применением методов арт-терапии, визуализации, медитации и дыхательных практик.
СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗВИТИЯ У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 5 ЛЕТ НЕКОНТРОЛИРУЕМЫХ ФОРМ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ВОЗДЕЙСТВИЕМ МАРГАНЦА И ВАНАДИЯ | 2014 |
|
RU2555341C1 |
Способ лечения и профилактики у детей рецидивирующего бронхита, ассоциированного с воздействием мелкодисперсной пыли | 2018 |
|
RU2682116C1 |
СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 5 ЛЕТ ФОРМИРОВАНИЯ ЧАСТИЧНО КОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ВОЗДЕЙСТВИЕМ МАРГАНЦА И ВАНАДИЯ | 2014 |
|
RU2546525C1 |
Способ оценки вероятности снижения гуморального иммунитета к коклюшу у детей-школьников, ассоциированного с комплексным воздействием вредных химических факторов среды обитания, особенностей питания и образа жизни | 2022 |
|
RU2782130C1 |
Способ оценки вероятности снижения поствакцинального гуморального иммунитета к дифтерии у детей-школьников, ассоциированного с сочетанным комплексным воздействием никеля и хрома во вдыхаемом воздухе, а также с особенностями питания и образа жизни | 2023 |
|
RU2805821C1 |
Устройство для шпредирования тканей | 1940 |
|
SU62780A1 |
МАКАРОВА В.Г | |||
и др | |||
Состояние поствакцинального иммунитета против дифтерии у учащихся средних образовательных учреждений | |||
Способ получения продуктов конденсации фенолов с формальдегидом | 1924 |
|
SU2022A1 |
Способ получения продуктов конденсации фенолов с формальдегидом | 1924 |
|
SU2022A1 |
Авторы
Даты
2024-09-16—Публикация
2024-04-18—Подача