СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ФОРМЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТАМЕРОН В ВИДЕ КИШЕЧНОРАСТВОРИМЫХ КАПСУЛ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/52 A61K31/502 

Препарат ТАМЕРОН на основе активной фармацевтической субстанции аминодигидрофталазиндион натрия относится к группе иммуномодулирующих и противовоспалительных средств [1, 2]. Действующее вещество препарата работает по 2-м основным механизмам. В частности, ТАМЕРОН проявляет свойства эффективного антиоксиданта - напрямую взаимодействует со свободными радикалами во внутриклеточной и внеклеточной среде, нейтрализуя их и подавляя развитие окислительного стресса в клетках и тканях, таким образом, быстро модулируя про и антивоспалительные процессы, нормализуя ход их течения [3].

Другой важнейший путь активности - ТАМЕРОН работает на молекулярно-генетическом уровне - стабилизирует транскрипционный фактор NRF2. За счет стабилизации данного фактора значительно усиливается транскрипция контролируемых им генов, защищающих клетки от развития окислительных процессов (глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы и др.) и активирующих детоксикацию и метаболизм ксенобиотиков [4].

Воздействуя на такую важную систему клеток, как окислительно-восстановительный потенциал ТАМЕРОН проявляет множественность эффектов применения и является эффективным регулятором активности иммунных клеток - моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров, ответственных за разные типы иммунитета; нормализует фагоцитарную активность моноцитарно-макрофагальной системы, бактерицидную активность нейтрофилов и цитотоксическую активность NK-клеток; повышает устойчивость организма и снижает тяжесть течения болезни, вызванной вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией (особенно вызывающих острый респираторный дистресс-синдром); нормализует процесс антителообразования; регулирует выработку эндогенных интерферонов (ИФН-α, ИФН-γ) клетками и цитокинов TNF-a, ИЛ-1, ИЛ-6.

Применение препарата ТАМЕРОН показано в качестве иммуномодулирующего и противовоспалительного средства в комплексной терапии имму но дефицитных состояний у взрослых и подростков с 12 лет: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки; вирусные гепатиты; хронические рецидивирующие заболевания, вызванные вирусом герпеса; заболевания, вызванные вирусом папилломы человека; инфекционно-воспалительные урогенитальные заболевания (уретрит хламидийной и трихомонадной этиологии, хламидийный простатит, острый и хронический сальпингоофорит, эндометрит); осложнения послеоперационного периода у женщин репродуктивного возраста; послеоперационные гнойно-септические осложнения и их профилактика (в том числе, у онкологических больных); хронический рецидивирующий фурункулез, рожа; астенические состояния, невротические и соматоформные расстройства, снижение физической работоспособности (в том числе, у спортсменов); психические, поведенческие и постабстинентные расстройства при алкогольной и наркотической зависимости; воспалительные заболевания слизистой оболочки полости рта и горла, заболевания пародонта. У взрослых и подростков с 12 лет в монотерапии: острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся интоксикацией и/или диареей; хронических урогенитальных инфекций, в том числе при проведении иммунореабилитационных мероприятий в межрецидивный период с целью поддержания клинической ремиссии.

В качестве иммуномодулирующего и противовоспалительного средства в комплексной терапии иммунодефицитных состояний у детей старше 6 лет: гнойные хирургические заболевания (ожоговые поражения, рецидивирующий фурункулез, хронический остеомиелит, гангренозный аппендицит с оментитом, перитонит, гнойный плеврит); частые рецидивирующие заболевания дыхательных путей и ЛОР-органов бактериальной и вирусной этиологии (частые ОРВИ, бронхит, пневмония, хронический тонзиллит, хронический отит, хронический аденоидит) [5].

В настоящее время известно несколько лекарственных форм препаратов на основе аминдигидрофталазиндион натрия - в форме подъязычных таблеток, ректальных суппозиторий, порошка для приготовления раствора для внутримышечного введения, лиофилизата для внутримышечного введения [6, 7]. Также описаны формы препарата в виде кишечнорастворимых таблеток и кишечнорастворимых капсул [8, 9].

Описанная ранее форма лекарственного средства на основе аминодигидрофталазиндион натрия в виде кишечнорастворимых капсул, при применении которых происходит высвобождение действующего вещества непосредственно в кишечник, что позволяет сделать точечную доставку к очагу воспаления. При этом наполнение капсул происходит ядром, которое представляет собой порошкообразную смесь основного вещества аминодигидрофталазиндион натрия (100 мг) и вспомогательных веществ в виде маннитола, аэросила, магния стеарата, микрокристаллической целлюлозы силиконизированной, кроскармеллозы натрия и двухосновного кальция фосфата. Таким образом, применение вспомогательных веществ способствует формированию определенных свойств порошку (сыпучесть, насыпная плотность) и позволяет при стандартном размере капсулы наполнить ее композицией, содержащей 100 мг активного вещества [9].

Между тем известно, что аминодигидрофталазиндион натрия является солью, образованной сильным основанием и слабой кислотой и подвержен гидролизу, при этом реакция среды раствора данного вещества является сильнощелочной (рН>9,5). Кишечнорастворимые капсулы на основе желатина успешно проходят желудок человека не разрушаясь, и далее, поступая в кишечник, растворяются высвобождая ядро. Поступление порошка из капсулы в просвет кишечника при таком способе формирования ядра капсулы может привести к раздражению слизистой кишечника. В разных отделах кишечника человека рН составляет от 6 до 7,4. В тонкой кишке рН постепенно увеличивается от рН 6 до приблизительно рН 7,4 в терминальном отделе подвздошной кишки. В слепой кишке рН снижается до 5,7, но вновь постепенно повышается, достигая в прямой кишке значения 6,7 [10]. Таким образом, быстрый выход из капсулы сильнощелочного вещества способен значительно дестабилизировать кислотно-щелочную реакцию в просвете кишечника.

Известно также, что фармакокинетика всасывания аминодигидрофталазиндион натрия в независимости от лекарственной формы, известной на сегодняшний день, характеризуется быстрым всасыванием и периодом полувыведения - порядка 30-40 мин. Указанные выше причины - возможность раздражения стенок кишечника, а также быстрое всасывание и быстрый период полувыведения ставят задачу создания фармацевтической композиции для наполнения капсул не виде порошка, а в виде гранул, которые обеспечивают более равномерный выход активного вещества в просвет кишечника не вызывая его раздражения и обеспечивали бы пролонгированное действие препарата.

Для обеспечения постепенного высвобождения активного вещества его заключают различными способами в гранулы с вспомогательными компонентами, такими как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат, маннитол, сорбитол, диоксид кремния коллоидный. Для обеспечения пролонгированного действия в состав композиций гранул помимо вышеперечисленных веществ включают гидрофильные соединения - поливинилпирролидон, декстран, альгинаты, хитозан. Эти вещества при соприкосновении с жидкостью набухают и образуют гидрогели с физически-связанной сетью полимерных молекул несущих поверхностные заряды. Они гидродинамически и электростатически удерживают ионы активного вещества, что приводит к его более медленному высвобождению из гранул [11, 12].

Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в получении твердой формы лекарственного препарата ТАМЕРОН на основе аминодигидрофталазиндион натрия в кишечнорастворимой форме в виде капсулы, ядром которой являются гранулы, обеспечивающие постепенное высвобождение активного вещества и позволяющие пролонгировать его действие.

Техническим результатом настоящего изобретения является получение кишечнорастворимой формы препарата ТАМЕРОН в виде капсулы, содержащей гранулы с активным компонентом аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательными компонентами, обеспечивающими постепенное высвобождение препарата и пролонгирование его действия, а также обеспечивающие стабильность препарата, сохранение активности и фармакологических свойств.

Поставленная задача решается следующим образом. Получена методом прессования и измельчения композиция №1 в виде гранул, для наполнения кишечнорастворимых капсул содержащая в качестве активного вещества аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих количествах, масс. %.

аминодигидрофталазиндион натрия - 25-35

гидроксипропилцеллюлоза - 1-10

или гидроксиметилцеллюлоза - 1-10

или гидроксипропилметилцеллюлоза -1-10

диоксид кремния коллоидный - 1

магния стеарат - 1

маннитол до - 100

или сорбитол до - 100

Получена методом прессования и измельчения композиция №2 в виде гранул, для наполнения кишечнорастворимых капсул содержащая в качестве активного вещества аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих количествах, масс. %.

аминодигидрофталазиндион натрия - 25-35

гидроксипропилцеллюлоза - 1-10

или гидроксиметилцеллюлоза - 1-10

или гидроксипропилметилцеллюлоза - 1-10

по ливинилпирролидон -1-5

декстран - 3-25

или альгинат натрия - 3-25

или хитозан - 3-25

диоксид кремния коллоидный 1%

магния стеарат 1%

маннитол до 100%

или сорбитол до 100%

Поставленная задача также решена тем, что предложен способ получения гранул указанных выше типов композиций.

Получение гранул из композиции №1 проводят следующим образом. Взвешивают все используемые для приготовления композиции компоненты. Просеивают отдельно все компоненты, далее в смесителе типа пьяная почка смешивают следующие компоненты: аминодигидрофталазиндион натрия, гидроксипропилцеллюлозу (или гидроксиметилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу), половину требуемой массы маннитола (или сорбитола) и диоксид кремния коллоидный, половину из требуемой массы магния стеарата. После перемешивания в бункер добавляют оставшуюся половину требуемой массы маннитола и продолжают перемешивание. Полученную смесь прессуют с помощью роликового пресса и измельчают на грохоте с предварительным размером ячеек 1,6 мм и размером ячеек на финальном грохоте 0,8 мм. Полученные гранулы смешивают со стеаратом магния и перемешивают для создания тонкой пленки стеарата магния на поверхности гранул. Полученные гранулы имеют насыпную плотность порядка 0,54 г/мл. Далее производят наполнение кишечнорастворимых капсул гранулами с помощью капсулонаполняющей машины. Для наполнения используют желатиновые капсулы с размером 00.

Получение гранул из композиции №2 проводят следующим образом. Взвешивают все используемые для приготовления композиции компоненты. Просеивают отдельно все компоненты, далее в смесителе типа пьяная почка смешивают следующие компоненты: аминодигидрофталазиндион натрия, гидроксипропилцеллюлозу (или гидроксиметилцеллюлозу, или гидроксипропилметилцеллюлозу), половину требуемой массы маннитола (или сорбитола), диоксид кремния коллоидный, половину из требуемой массы магния стеарата, поливинилпирролидон и половину из требуемой массы декстрана (или альгината натрия, или хитозана). После перемешивания в бункер добавляют оставшуюся половину требуемой массы маннитола и оставшуюся половину необходимой массы декстрана (или альгината натрия, или хитозана) и продолжают перемешивание. Полученную смесь прессуют с помощью роликового пресса и измельчают на грохоте с предварительным размером ячеек 1,6 мм и размером ячеек на финальном грохоте 0,8 мм. Полученные гранулы смешивают со стеаратом магния и перемешивают для создания тонкой пленки стеарата магния на поверхности гранул. Полученные гранулы имеют насыпную плотность порядка 0,55 г/мл. Далее производят наполнение кишечнорастворимых капсул гранулами с помощью капсулонаполняющей машины. Для наполнения используют желатиновые капсулы с размером 00.

Изобретение дополнительно иллюстрировано следующим примером, который не должен интерпретироваться как ограничение объема изобретения.

Пример 1. Получение твердой кишечнорастворимой лекарственной формы препарата ТАМЕРОН с пролонгированным высвобождением действующего вещества с использованием в качестве оболочки твердых желатиновых капсул. Для получения твердой кишечнорастворимой лекарственной формы препарата ТАМЕРОН с пролонгированным высвобождением действующего вещества использовали в качестве оболочки твердые желатиновые капсулы, которые наполняли гранулами композиции 1 или 2. Технология изготовления гранул включает взвешивание всех используемых для приготовления композиции компонентов, далее перемешивание компонентов в смесителе типа пьяная бочка. Далее производят прессование смеси с помощью роликового пресса и измельчение в грохоте. На финальном этапе гранулы дополнительно перемешивают со стеаратом магния для создания тонкой пленки стеарата магния на поверхности гранул. Далее производят наполнение кишечнорастворимых капсул гранулами с помощью капсулонаполняющей машины. Для наполнения используют желатиновые капсулы с размером 00. Количества веществ для каждой партии капсул, наполненных составом согласно описанию состава композиции 1 или 2, рассчитывали согласно целевой дозе препарата, как представлено в Таблице 1.

Для капсул, полученных согласно Примера 1, определяли профили высвобождения аминодигидрофталазиндиона натрия с применением устройства для растворения типа «Лопастная мешалка», скорость вращения мешалки - 50 об/мин. Испытания проводили в две стадии: 1-я стадия - капсулы растворяли в среде, содержащей 0,1 М раствор кислоты хлороводородной. Объем среды растворения - 900 мл. Продолжительность испытания - 2 часа. 2-я стадия проводилась в среде, содержащей 0,2 М раствора динатрия гидрофосфата с рН 6,8. Объем среды растворения - 500 мл. Раствор в процессе эксперимента отбирали для анализа порциями по 10 мл через 120, 130, 140, 160, 205 и 240 мин от начала опыта. После отбора образца среду растворения в стакане не пополняли. При расчете количества аминодигидрофталазиндион натрия, перешедшего в раствор, учитывали изменение объема среды растворения. Определение количественного содержания аминодигидрофталазиндион натрия в буферном растворе проводили методом количественной спектрофотометрии. Данные измерений представлены в Таблице 2/

Полученные результаты, представленные в таблице 2, позволяют утверждать, что твердая лекарственная форма препарата Тамерон в виде капсул устойчива к среде желудка и о достаточно медленном высвобождении из лекарственной формы в буферный раствор, имитирующий просвет кишечника (рН 6,8). Испытания по определению профиля высвобождения активного вещества моделируют процесс прохождения капсулы через желудочно-кишечный тракт: кислотная стадия (в течение 120 минут) - имитирует нахождение капсулы с активным веществом в желудке, тогда как щелочная стадия - имитирует нахождение капсулы в кишечнике. Исследование процесса высвобождения аминодигидрофталазиндион натрия из капсулы показало, что активное вещество преимущественно высвобождается (более 90%) в течение первых 45 минут в случае использования композиции №1. Этот результат, согласно классификации, указывает на немедленное освобождение, так как твердые лекарственные формы, из которых действующее вещество высвобождается в течение 45 минут в количестве не менее 75%, относятся к лекарственным формам немедленного высвобождения. При этом стоит отметить, что в случае состава гранул согласно композиции 1 высвобождение протекает не скачкообразно, а постепенно. При анализе высвобождения аминодигидрофталазиндион натрия из капсул с составом гранул согласно композиции 2 видно, что концентрация активного вещества нарастает гораздо медленнее, с максимумом выхода на 2 час инкубации в щелочном буфере, что доказывает пролонгированное высвобождение активного вещества. Таким образом, разработанная лекарственная форма позволяет исключить выпадения люминола натрия в осадок в виде люминола в кислой среде желудка, а в щелочной среде кишечника обеспечивает замедление высвобождения или более значительную пролонгацию действия лекарственного средства ТАМЕРОН.

Литература

1. Царьков, А.Н. Инновационный препарат "Тамерон" / А.Н. Царьков, Е.А. Царькова // Известия Института инженерной физики. - 2019. - №4(54). - С. 111-115.;

2. Ермаков, А.М. К вопросу об антиоксидантной активности препарата "Тамерон" / А.М. Ермаков, Е.А. Царькова // Известия Института инженерной физики. - 2020. - №3(57). - С. 103-106.

3. Ермаков A.M. Тамерон (аминодигирофталазиндион натрия) как потенциальный комплексный препарат для терапии коронавирусной инфекции COVID-19 / А.М. Ермаков, Е.А. Царькова, О.И. Ермакова, А.И. Царьков // Морская медицина. - 2020. - Т. 6, №3. - С. 67-75. - DOI 10.223 28/2413-5747-2020-6-3 -67-75.

4. Scofield V.L., Yan М., Kuang X., Kim S.J., Wong P.K. The drag monosodium luminol (GVT) preserves crypt-villus epithelial organization and allows survival of intestinal T cells in mice infected with the tsl retrovirus //Immunol Lett., 2009. 122(2). P. 150-158.

5.. https://www.vidal.ru/drugs/tameron

6. Патент №2744858 C1 Российская Федерация, МПК C07D 237/32, A61K 31/502, A61K 9/19. Способ получения лиофилизата аминодигидрофталазиндион натрия - лекарственного препарата "Тамерон": №2020116296: заявл. 28.04.2020: опубл. 16.03.2021 / В. С. Вольский, A.M. Ермаков, Ю.В. Краснова [и др.]; заявитель Межрегиональное общественное учреждение "Институт инженерной физики".

7. Патент №2760262 С1 Российская Федерация, МПК A61K 9/02, A61K 31/502, А61Р 37/02. Суппозитории с аминодигидрофталазиндион натрия: №2020127807: заявл. 19.08.2020: опубл. 23.11.2021 / А.И. Царьков, Е.А. Царькова, А.В. Чистякова; заявитель Акционерное общество "Столетика".

8. Патент №2774615 С1 Российская Федерация, МПК A61K 9/28, A61K 31/502, A61K 47/12. Способ получения лекарственного средства: №2020143829: заявл. 29.12.2020: опубл. 21.06.2022 / А.М. Абидов, Д.А. Мальчук.

9. Патент №2774597 С1 Российская Федерация, МПК A61K 9/48, A61K 31/502, A61K 47/02. Способ получения лекарственного средства: №2020143828: заявл. 29.12.2020: опубл. 21.06.2022 / А.М. Абидов, Д.А. Мальчук.

10. Fallingborg J. Intraluminal рН of the human gastrointestinal tract. Dan Med Bull. 1999 Jun; 46(3): 183-96. PMID: 10421978.

11. Abrami, M.; Marizza, P.; Zecchin, F.; Bertoncin, P.; Marson, D.; Lapasin, R.; de Riso, F.; Posocco, P.; Grassi, G.; Grassi, M. Theoretical Importance of PVP-Alginate Hydrogels Structure on Drag Release Kinetics. Gels 2019, 5, 22. https://doi.org/10.3390/gels5020022

12. Леонова, M.B. Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением / М.В. Леонова // Фарматека. - 2006. - No11. - С. 32-37.

Изобретение относится к области фармакологии и фармацевтической промышленности и касается способа получения твердой лекарственной формы препарата Тамерон в виде твердых кишечнорастворимых капсул, наполняемых гранулами или гранулами с модифицированным высвобождением, содержащими активную фармацевтическую субстанцию аминодигидрофталазиндион натрия. Гранулы для наполнения имеют следующие варианты состава. Композиция 1, мас.%: аминодигидрофталазиндион натрия - 25-35; гидроксипропилцеллюлоза - 1-10, или гидроксиметилцеллюлоза - 1-10, или гидроксипропилметилцеллюлоза - 1-10; диоксид кремния коллоидный - 1; магния стеарат - 1; маннитол -до 100 или сорбитол - до 100. Композиция 2: мас.%.: аминодигидрофталазиндион натрия - 25-35; гидроксипропилцеллюлоза - 1-10, или гидроксиметилцеллюлоза - 1-10, или гидроксипропилметилцеллюлоза - 1-10; поливинилпирролидон - 1-5; декстран - 3-25, или альгинат натрия - 3-25, или хитозан - 3-25; диоксид кремния коллоидный - 1%; магния стеарат - 1%; маннитол - до 100% или сорбитол - до 100%. Технический результат заключается в получении твердой формы лекарственного препарата Тамерон на основе аминодигидрофталазиндиона натрия в виде твердых кишечнорастворимых капсул, ядро которых составляют гранулы или гранулы с модифицированным высвобождением, обеспечивающей возможность применения различных технологий наполнения капсул с помощью ручных, полуавтоматических и автоматических методов. Этим обеспечивается удобство применения препарата Тамерон, технологичность производства, сохранение биологической активности и физических свойств препарата, стабильность при хранении, повышенная биодоступность, безопасность применения и эффективность высвобождения лекарственного вещества данной лекарственной формы. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

1. Способ получения твердой формы лекарственного средства в виде кишечнорастворимой капсулы на основе активной фармацевтической субстанции аминодигидрофталазиндион натрия, характеризующийся тем, что перемешивают компоненты композиции, прессуют смесь с помощью роликового пресса и измельчают, перемешивают полученные гранулы со стеаратом магния для создания тонкой пленки стеарата магния на поверхности гранул с последующим заполнением желатиновой капсулы полученной смесью гранул, где указанная композиция имеет следующий состав, мас.%:

аминодигидрофталазиндион натрия 25-35 гидроксипропилцеллюлоза, или гидроксиметилцеллюлоза, или гидроксипропилметилцеллюлоза 1-10 диоксид кремния коллоидный 1 магния стеарат 1 маннитол или сорбитол до 100

2. Способ получения твердой формы по п. 1, характеризующийся тем, что в смесь компонентов композиции дополнительно вводят поливинилпирролидон, а также декстран, или альгинат, или хитозан при следующем содержании, мас.%:

поливинилпирролидон 1-5 декстран, или альгинат натрия, или хитозан 3-25