ГЕРБИЦИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07D257/06 C07D271/113 C07C323/20 A01N43/713 A01N43/824 A01P13/00 

Настоящее изобретение относится к новым гербицидным соединениям, способам их получения, гербицидным композициям, которые содержат новые соединения, и к их применению для контроля сорняков, в частности, в сельскохозяйственных культурах полезных растений, или для подавления роста растений.

N-(Тетразол-5-ил)- и N-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)арилкарбоксамиды раскрыты, например, в WO 2012/028579 и WO 2012/126932 соответственно. Настоящее изобретение относится к новым арилкарбоксамидам.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы (I),

или его агрономически приемлемая соль,

где

Q выбран из группы, состоящей из Q1 и Q2:

R¹ выбран из группы, состоящей из С₁-С₄алкил-, С₁-С₄галогеналкил-, C₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил- и С₁-С₄галогеналкокси-С₁-С₄алкил-;

R² выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆алкил-, C₁-С₃алкокси-, C₁-С₆галогеналкил-, C₁-С₃галогеналкокси- и -S(O)_pC₁-С₆алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкил-, С₃-С₆циклоалкил- и C₁-С₆галогеналкил-;

R⁴ представляет собой C₁-С₆галогеналкил;

и

р равняется 0, 1 или 2.

C₁-С₆алкильные и С₁-С₄алкильные группы включают, например, метил (Me, СН₃), этил (Et, С₂Н₅), н-пропил (n-Pr), изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), втор-бутил и трет-бутил (t-Bu).

Галоген (или галогенид) охватывает фтор, хлор, бром или йод. То же самое, соответственно, применимо к галогену в контексте других определений, таких как галогеналкил.

С₁-С₆алкоксиС₁-С₃алкил- включает, например, метоксиэтил- и этоксиметил-.

С₃-С₆циклоалкил, применяемый в данном документе, относится к стабильному, моноциклическому кольцевому радикалу, который является насыщенным и содержит от 3 до 6 атомов углерода. Примеры С_3-6циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

C₁-С₆галогеналкил включает, например, фторметил-, дифторметил-, трифторметил-, хлорметил-, дихлорметил-, трихлорметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 2-фторэтил-, 2-хлорэтил-, пентафторэтил-, 1,1-дифтор-2,2,2-трихлорэтил-, 2,2,3,3-тетрафторэтил-, 2,2,2-трихлорэтил-, гептафтор-н-пропил и перфтор-н-гексил. C₁-С₄галогеналкил включает, например, фторметил-, дифторметил-, трифтор метил-, хлорметил-, дихлорметил-, трихлорметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 2-фторэтил-, 2-хлорэтил-, пентафторэтил-, 1,1-дифтор-2,2,2-трихлорэтил-, 2,2,3,3-тетрафторэтил-, 2,2,2-трихлорэтил- и гептафтор-н-пропил-.

С₁-С₆алкил-S- (алкилтио) представляет собой, например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио или трет-бутилтио, предпочтительно метилтио или этилтио.

С₁-С₆алкил-S(O)- (алкилсульфинил) представляет собой, например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил или трет-бутилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил или этилсульфинил.

С₁-С₆алкил-S(O)₂- (алкилсульфонил) представляет собой, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил или трет-бутилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил или этилсульфонил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), где Q представляет собой Q1 (показан ниже как соединение формулы (Ia)). В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), где Q представляет собой Q2 (показан ниже как соединение формулы (Ib)).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбран из группы, состоящей из С₁-С₄алкил- (предпочтительно метила, этила или н-пропила), С₁-С₄галогеналкил- (предпочтительно 2,2-дифторэтила или 2,2,2-трифторэтила) и С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил- (предпочтительно метоксиэтил-). В более предпочтительном варианте осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из метила, этила и н-пропила. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R² выбран из группы, состоящей из галогена (предпочтительно хлора), C₁-С₆алкил- (предпочтительно метила), C₁-С₃алкокси- (предпочтительно метокси-), С₁-С₆галогеналкил-(предпочтительно -CF₃), C₁-С₃галогеналкокси- (предпочтительно CF₃O-) и -S(O)_pC₁-С₆алкила (предпочтительно -SO₂Me). В особенно предпочтительном варианте осуществления R² представляет собой хлор.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкил- (предпочтительно метила или этила), С₃-С₆циклоалкила (например, циклопропила) и C₁-С₆галогеналкил- (например, -CF₃). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой метил или этил, наиболее предпочтительно метил.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ выбран из группы, состоящей из CF₃-, CHF₂-, CH3CF₂-, CF₃CH2-, CF₂HCF₂- и CF₃CHFCF₂-. В более предпочтительном варианте осуществления R⁴ представляет собой CF₃- или CHF₂-, наиболее предпочтительно CF₃-.

Настоящее изобретение также включает агрономически приемлемые соли, которые могут образовывать соединения формулы (I) с аминами (например, аммиаком, диметиламином и триэтиламином), основаниями щелочных металлов и щелочноземельных металлов или четвертичными аммониевыми основаниями. Среди гидроксидов, оксидов, алкоксидов, и гидрокарбонатов, и карбонатов щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, применяемых в качестве солеобразователей, особое внимание следует уделить гидроксидам, алкоксидам, оксидам и карбонатам лития, натрия, калия, магния и кальция, но особенно гидроксидам, алкоксидам, оксидам и карбонатам натрия, магния и кальция. Также можно применять соответствующую триметилсульфониевую соль.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению можно применять сами по себе в качестве гербицидов, но обычно их составляют в гербицидные композиции с применением вспомогательных средств для составления, таких как носители, растворители и поверхностно-активные средства (SFA). Таким образом, в настоящем изобретении дополнительно предусмотрена гербицидная композиция, содержащая гербицидное соединение по настоящему изобретению и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления. Композиция может быть представлена в форме концентратов, которые разбавляют перед применением, хотя также можно получать готовые к применению композиции. Конечное разбавление обычно выполняют с помощью воды, но его также можно выполнять с использованием вместо воды или помимо воды, например, жидких удобрений, питательных микроэлементов, биологических организмов, масла или растворителей.

Гербицидные композиции, как правило, содержат от 0,1 до 99% по весу, в частности от 0,1 до 95% по весу соединений формулы I и от 1 до 99,9% по весу вспомогательного средства для составления, которое предпочтительно включает от 0 до 25% по весу поверхностно-активного вещества.

Композиции можно выбирать из множества типов составов, многие из которых известны из Руководства по разработке и применению спецификаций FAO в отношении препаратов для защиты растений (Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products), 5-е издание, 1999 г. Таковые включают распыляемые порошки (DP), растворимые порошки (SP), водорастворимые гранулы (SG), диспергируемые в воде гранулы (WG), смачиваемые порошки (WP), гранулы (GR) (с медленным или быстрым высвобождением), растворимые концентраты (SL), смешиваемые с маслом жидкости (OL), жидкости, применяемые в сверхнизком объеме (UL), эмульгируемые концентраты (ЕС), диспергируемые концентраты (DC), эмульсии (как "масло в воде" (EW), так и "вода в масле" (ЕО)), микроэмульсии (ME), суспензионные концентраты (SC), аэрозоли, капсульные суспензии (CS) и составы для обработки семян. Выбранный тип состава в любом случае будет зависеть от конкретного предусмотренного назначения, а также физических, химических и биологических свойств соединения формулы (I).

Распыляемые порошки (DP) можно получать посредством смешивания соединения формулы (I) с одним или несколькими твердыми разбавителями (например, природными глинами, каолином, пирофиллитом, бентонитом, глиноземом, монтмориллонитом, кизельгуром, мелом, диатомовыми землями, фосфатами кальция, карбонатами кальция и магния, серой, известью, тонкодисперсными порошками, тальком и другими органическими и неорганическими твердыми носителями) и механического измельчения смеси до тонкодисперсного порошка.

Растворимые порошки (SP) можно получать посредством смешивания соединения формулы (I) с одной или несколькими водорастворимыми неорганическими солями (такими как бикарбонат натрия, карбонат натрия или сульфат магния) или с одним или несколькими водорастворимыми органическими твердыми веществами (такими как полисахарид) и необязательно с одним или несколькими смачивающими средствами, одним или несколькими диспергирующими средствами или смесью указанных средств для улучшения диспергируемости/растворимости в воде. Затем смесь измельчают до мелкодисперсного порошка. Подобные композиции можно также гранулировать с образованием водорастворимых гранул (SG).

Смачиваемые порошки (WP) можно получать посредством смешивания соединения формулы (I) с одним или несколькими твердыми разбавителями или носителями, одним или несколькими смачивающими средствами и предпочтительно одним или несколькими диспергирующими средствами, а также необязательно с одним или несколькими суспендирующими средствами для облегчения диспергирования в жидкостях. Затем смесь измельчают до мелкодисперсного порошка. Подобные композиции также можно гранулировать с образованием диспергируемых в воде гранул (WG).

Гранулы (GR) могут быть образованы либо посредством гранулирования смеси соединения формулы (I) и одного или нескольких порошкообразных твердых разбавителей или носителей, либо из предварительно образованных пустых гранул посредством абсорбции соединения формулы (I) (или его раствора в подходящем средстве) в пористом гранулированном материале (таком как пемза, аттапульгитовые глины, фуллерова земля, кизельгур, диатомовые земли или измельченные кукурузные початки) или посредством адсорбции соединения формулы (I) (или его раствора в подходящем средстве) на твердом зернистом материале (таком как пески, силикаты, минеральные карбонаты, сульфаты или фосфаты) и высушивания в случае необходимости. Средства, которые обычно применяют для облегчения абсорбции или адсорбции, включают растворители (такие как алифатические и ароматические нефтяные растворители, спирты, простые эфиры, кетоны и сложные эфиры) и средства, способствующие прилипанию (такие как поливинилацетаты, поливиниловые спирты, декстрины, сахара и растительные масла). В гранулы также можно включать одну или несколько других добавок (например, эмульгирующее средство, смачивающее средство или диспергирующее средство).

Диспергируемые концентраты (DC) можно получать посредством растворения соединения формулы (I) в воде или органическом растворителе, таком как кетон, спирт или гликолевый эфир. Данные растворы могут содержать поверхностно-активное вещество (например, для улучшения разбавления водой или предотвращения кристаллизации в резервуаре опрыскивателя).

Эмульгируемые концентраты (ЕС) или эмульсии типа "масло в воде" (EW) можно получать посредством растворения соединения формулы (I) в органическом растворителе (необязательно содержащем одно или несколько смачивающих средств, одно или несколько эмульгирующих средств или смесь указанных средств). Подходящие органические растворители для применения в ЕС включают ароматические углеводороды (такие как алкилбензолы или алкилнафталины, примерами которых являются SOLVESSO 100, SOLVES SO 150 и SOLVESSO 200; причем SOLVESSO является зарегистрированной торговой маркой), кетоны (такие как циклогексанон или метилциклогексанон) и спирты (такие как бензиловый спирт, фурфуриловый спирт или бутанол), N-алкилпирролидоны (такие как N-метилпирролидон или N-октилпирролидон), диметиламиды жирных кислот (такие как диметиламид С₈-С₁₀жирной кислоты) и хлорированные углеводороды. ЕС-продукт может самопроизвольно образовывать эмульсию при добавлении в воду с получением эмульсии, обладающей достаточной стабильностью для обеспечения применения путем распыления с помощью подходящего оборудования.

Получение EW включает получение соединения формулы (I) либо в виде жидкости (если оно не является жидкостью при комнатной температуре, его можно расплавить при допустимой температуре, как правило, ниже 70°С), либо в растворе (посредством растворения его в соответствующем растворителе), а затем эмульгирование полученной жидкости или раствора в воде, содержащей одно или несколько SFA, с большим сдвиговым усилием с получением эмульсии. Подходящие растворители для применения в EW включают растительные масла, хлорированные углеводороды (такие как хлорбензолы), ароматические растворители (такие как алкилбензолы или алкилнафталины) и другие соответствующие органические растворители, которые характеризуются низкой растворимостью в воде.

Микроэмульсии (ME) можно получать посредством смешивания воды со смесью одного или нескольких растворителей с одним или несколькими SFA с самопроизвольным образованием термодинамически стабильного изотропного жидкого состава. Соединение формулы (I) изначально присутствует либо в воде, либо в смеси растворитель/SFA. Подходящие растворители для применения в ME включают растворители, описанные в данном документе выше для применения в ЕС или в EW. ME может представлять собой систему либо типа "масло в воде", либо типа "вода в масле" (при этом система может быть определена посредством измерений электрической проводимости) и может быть подходящей для смешивания водорастворимых и маслорастворимых пестицидов в этом же составе. ME является подходящей для разбавления в воде, при этом она либо остается в виде микроэмульсии, либо образует обычную эмульсию типа "масло в воде".

Суспензионные концентраты (SC) могут содержать водные или неводные суспензии мелкоизмельченных нерастворимых твердых частиц соединения формулы (I). SC можно получать посредством размалывания в шаровой или бисерной мельнице твердого соединения формулы (I) в подходящей среде, необязательно с одним или несколькими диспергирующими средствами, с получением тонкодисперсной суспензии соединения. В композицию можно включать одно или несколько смачивающих средств, а также можно включать суспендирующее средство для снижения скорости оседания частиц. В качестве альтернативы, соединение формулы (I) можно подвергать сухому помолу и добавлять в воду, содержащую средства, описанные в данном документе выше, с получением необходимого конечного продукта.

Аэрозольные составы содержат соединение формулы (I) и подходящий газ-вытеснитель (например, н-бутан). Соединение формулы (I) также можно растворять или диспергировать в подходящей среде (например, в воде или в смешивающейся с водой жидкости, такой как н-пропанол) с получением композиций для применения в не находящихся под давлением насосах для опрыскивания с ручным управлением.

Капсульные суспензии (CS) можно получать аналогично получению составов EW, но с дополнительной стадией полимеризации с получением водной дисперсии капель масла, в которой каждая капля масла инкапсулируется полимерной оболочкой и содержит соединение формулы (I) и необязательно его носитель или разбавитель. Полимерную оболочку можно получать либо с помощью осуществления реакции межфазной поликонденсации, либо с помощью процедуры коацервации. Композиции могут обеспечивать контролируемое высвобождение соединения формулы (I), и их можно применять для обработки семян. Соединение формулы (I) также можно составлять в виде биоразлагаемой полимерной матрицы для обеспечения медленного контролируемого высвобождения соединения.

Композиция может включать одну или несколько добавок для улучшения биологической эффективности композиции, например, посредством улучшения смачивания, удержания на поверхностях или распределения по поверхностям; устойчивости к смыванию дождем с обработанных поверхностей или же поглощения или подвижности соединения формулы (I). Такие добавки включают поверхностно-активные вещества (SFA), добавки для опрыскивания на основе масел, например, определенных минеральных масел или природных растительных масел (таких как соевое и рапсовое масло), и их смеси с другими вспомогательными средствами, усиливающими биологическое действие (ингредиентами, которые могут способствовать действию соединения формулы (I) или модифицировать это действие).

Смачивающие средства, диспергирующие средства и эмульгирующие средства могут представлять собой SFA катионного, анионного, амфотерного или неионогенного типа.

Подходящие SFA катионного типа включают соединения четвертичного аммония (например, бромид цетилтриметиламмония), имидазолины и соли аминов.

Подходящие анионные SFA включают соли щелочных металлов жирных кислот, соли алифатических сложных моноэфиров серной кислоты (например, лаурилсульфат натрия), соли сульфонированных ароматических соединений (например, додецилбензолсульфонат натрия, додецилбензолсульфонат кальция, бутилнафталинсульфонат и смеси диизопропил- и триизопропилнафталинсульфонатов натрия), эфирсульфаты, эфирсульфаты спиртов (например, лаурет-3-сульфат натрия), эфиркарбоксилаты (например, лаурет-3-карбоксилат натрия), сложные эфиры фосфорной кислоты (продукты реакции между одним или несколькими жирными спиртами и фосфорной кислотой (преимущественно сложные моноэфиры) или пентаоксидом фосфора (преимущественно сложные диэфиры), например, при реакции между лауриловым спиртом и тетрафосфорной кислотой; дополнительно эти продукты могут быть этоксилированы), сульфосукцинаматы, парафин- или олефинсульфонаты, таураты и лигносульфонаты.

Подходящие SFA амфотерного типа включают бетаины, пропионаты и глицинаты.

Подходящие SFA неионогенного типа включают продукты конденсации алкиленоксидов, таких как этиленоксид, пропиленоксид, бутиленоксид или их смеси, с жирными спиртами (такими как олеиловый спирт или цетиловый спирт) или с алкилфенолами (такими как октилфенол, нонилфенол или октилкрезол); неполные сложные эфиры, полученные из длинноцепочечных жирных кислот или ангидридов гексита; продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом; блок-сополимеры (содержащие этиленоксид и пропиленоксид); алканоламиды; сложные эфиры с простой структурой (например, сложные эфиры жирной кислоты и полиэтиле нглико ля); аминоксиды (например, лаурилдиметиламиноксид) и лецитины.

Подходящие суспендирующие средства включают гидрофильные коллоиды (такие как полисахариды, поливинилпирролидон или карбоксиметилцеллюлоза натрия) и набухающие глины (такие как бентонит или аттапульгит).

Гербицидные соединения по настоящему изобретению можно также использовать в смеси с одним или несколькими дополнительными гербицидами и/или регуляторами роста растений. Примеры таких дополнительных гербицидов или регуляторов роста растений включают ацетохлор, ацифлуорфен (включая ацифлуорфен-натрий), аклонифен, аметрин, амикарбазон, аминопиралид, аминотриазол, атразин, бефлубутамид-М, бенсульфурон (включая бенсульфурон-метил), бентазон, бициклопирон, биланафос, биспирибак-натрий, бикслозон, бромацил, бромоксинил, бутахлор, бутафенацил, карфентразон (включая карфентразон-этил), клорансулам (включая клорансулам-метил), хлоримурон (включая хлоримурон-этил), хлоротолурон, хлорсульфурон, цинметилин, клацифос, клетодим, клодинафоп (включая клодинафоп-пропаргил), кломазон, клопиралид, циклопиранил, циклопириморат, циклосульфамурон, цигалофоп (включая цигалофоп-бутил), 2,4-Д (включая холиновую соль и ее сложный 2-этилгексиловый эфир), 2,4-ДМ, десмедифам, дикамбу (включая их соли с алюминием, аминопропилом, бис-аминопропилметилом, холином, дихлорпропом, дигликоламином, диметиламином, диметиламмонием, калием и натрием), диклосулам, дифлуфеникан, дифлуфензопир, диметахлор, диметенамид-П, дикват дибромид, диурон, эталфлуралин, этофумезат, феноксапроп (включая феноксапроп-П-этил), феноксасульфон, фенхинотрион, фентразамид, флазасульфурон, флорасулам, флорпирауксифен (включая флорпирауксифен-бензил), флуазифоп (включая флуазифоп-П-бутил), флукарбазон (включая флукарбазон-натрий), флуфенацет, флуметсулам, флумиоксазин, флуометурон, флупирсульфурон (включая флупирсульфурон-метил-натрий), флуроксипир (включая флуроксипир-мептил), фомесафен, форамсульфурон, глюфосинат (включая его аммониевую соль), глифосат (включая его соли с диаммонием, изопропиламмонием и калием), галауксифен (включая галауксифен-метил), галоксифоп (включая галоксифоп-метил), гексазинон, гидантоцидин, имазамокс, имазапик, имазапир, имазетапир, индазифлам, йодосульфурон (включая йодосульфурон-метил-натрий), иофенсульфурон (включая иофенсульфурон-натрий), иоксинил, изопротурон, изоксафлутол, ланкотрион, МЦПА, МЦПБ, мекопроп-П, мезосульфурон (включая мезосульфурон-метил), мезотрион, метамитрон, метазахлор, метиозолин, метолахлор, метосулам, метрибузин, метсульфурон, напропамид, никосульфурон, норфлуразон, оксадиазон, оксасульфурон, оксифлуорфен, паракват дихлорид, пендиметалин, пеноксулам, фенмедифам, пиклорам, пиноксаден, претилахлор, примисульфурон-метил, прометрин, пропанил, пропаквизафоп, пропирисульфурон, пропизамид, просульфокарб, просульфурон, пираклонил, пирафлуфен (включая пирафлуфен-этил), пирасульфотол, пиридат, пирифталид, пиримисульфан, пироксасульфон, пироксулам, квинклорак, квинмерак, квизалофоп (включая квизалофоп-П-этил и квизалофоп-П-тефурил), римсульфурон, сафлуфенацил, сетоксидим, симазин, S-металохлор, сульфентразон, сульфосульфурон, тебутиурон, тефурилтрион, темботрион, тербутилазин, тербутрин, тетфлупиролимет, тиенкарбазон, тифенсульфурон, тиафенацил, толпиралат, топрамезон, тралкоксидим, триафамон, триаллат, триасульфурон, трибенурон (включая трибенурон-метил), триклопир, трифлоксисульфурон (включая трифлоксисульфурон-натрий), трифлудимоксазин, трифлуралин, трифлусульфурон, этил-2-[[3-[2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)пиримидин-1-ил]фенокси]-2-пиридил]окси]ацетат, сложный этиловый эфир 3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-метил-2,6-диоксо-4-трифторметил-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты, 4-гидрокси-1-метокси-5-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]имидазолидин-2-он, 4-гидрокси-1,5-диметил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]имидазолидин-2-он, 5-этокси-4-гидрокси-1-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]имидазолидин-2-он, 4-гидрокси-1-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]имидазолидин-2-он, 4-гидрокси-1,5-диметил-3-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]имидазолидин-2-он, (4R)1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-4-этокси-5-гидрокси-3-метил-имидазолидин-2-он, 3-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]бицикло[3.2.1]октан-2,4-дион, 2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]-5-метил-циклогексан-1,3-дион, 2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-дион, 2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]-5,5-диметил-циклогексан-1,3-дион, 6-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]-2,2,4,4-тетраметил-циклогексан-1,3,5-трион, 2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]-5-этил-циклогексан-1,3-дион, 2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]-4,4,6,6-тетраметил-циклогексан-1,3-дион, 2-[6-циклопропил-2-(3,4-диметоксифенил)-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]-5-метил-циклогексан-1,3-дион, 3-[6-циклопропил-2-(3,4-диметоксифенил)-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]бицикло[3.2.1]октан-2,4-дион, 2-[6-циклопропил-2-(3,4-диметоксифенил)-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]-5,5-диметил-циклогексан-1,3-дион, 6-[6-циклопропил-2-(3,4-диметоксифенил)-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]-2,2,4,4-тетраметил-циклогексан-1,3,5-трион, 2-[6-циклопропил-2-(3,4-диметоксифенил)-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-дион, 4-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]-2,2,6,6-тетраметил-тетрагидропиран-3,5-дион, 4-[6-циклопропил-2-(3,4-диметоксифенил)-3-оксо-пиридазин-4-карбонил]-2,2,6,6-тетраметил-тетрагидропиран-3,5-дион и 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(7-фтор-1Н-индол-6-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (включая ее агрохимически приемлемые сложные эфиры, например, метил-4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(7-фтор-1Н-индол-6-ил)пиридин-2-карбоксилат).

Смешиваемые компоненты для соединения формулы (I) также могут находиться в форме сложных эфиров или солей, как упоминается, например, в The Pesticide Manual, Sixteenth Edition, British Crop Protection Council, 2012.

Соединение формулы (I) также можно применять в смесях с другими агрохимическими средствами, такими как фунгициды, нематоциды или инсектициды, примеры которых приведены в The Pesticide Manual.

Соотношение в смеси соединения формулы (I) и смешиваемого с ним компонента предпочтительно составляет от 1: 100 до 1000:1.

Смеси преимущественно можно применять в упомянутых выше составах (в этом случае выражение "активный ингредиент" относится к соответствующей смеси соединения формулы (I) со смешиваемым компонентом).

Соединения или смеси по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с одним или несколькими антидотами гербицидов. Примеры таких антидотов включают беноксакор, клоквинтосет (включая клоквинтосет-мексил), ципросульфамид, дихлормид, фенхлоразол (включая фенхлоразол-этил), фенклорим, флуксофеним, фурилазол, изоксадифен (включая изоксадифен-этил), мефенпир (включая мефенпир-диэтил), меткамифен и оксабетринил.

Особенно предпочтительными являются смеси соединения формулы (I) с ципросульфамидом, изоксадифен-этилом, клоквинтосет-мексилом и/или меткамифеном.

Антидоты соединения формулы (I) также могут находиться в форме сложных эфиров или солей, как упоминается, например, в The Pesticide Manual, 16^th Edition (BCPC), 2012. Ссылка на клоквинтосет-мексил также относится к его соли с литием, натрием, калием, кальцием, магнием, алюминием, железом, аммонием, четвертичным аммонием, сульфонием или фосфонием, как раскрыто в WO 02/34048.

Соотношение в смеси соединения формулы (I) и антидота составляет предпочтительно от 100:1 до 1:10, в частности от 20:1 до 1:1.

В настоящем изобретении, кроме того, дополнительно предусмотрен способ контроля сорняков в месте произрастания, при этом указанный способ включает применение по отношению к месту произрастания достаточного для контроля сорняков количества композиции, содержащей соединение формулы (I). Более того, в настоящем изобретении дополнительно предусмотрен способ избирательного контроля сорняков в месте произрастания культурных растений и сорняков, где способ включает применение по отношению к месту произрастания достаточного для контроля сорняков количества композиции согласно настоящему изобретению. "Контроль" означает уничтожение, уменьшение или замедление роста или предупреждение или уменьшение прорастания. Обычно растениями, подлежащими контролю, являются нежелательные растения (сорняки). "Место произрастания" означает территорию, на которой растения произрастают или будут произрастать. Некоторые культурные растения могут быть от природы выносливыми к гербицидным эффектам соединений формулы (I). Однако в некоторых случаях может быть необходимым придать выносливость культурному растению искусственно, например, посредством генной инженерии. Таким образом, возможно, что культурному растению придают выносливость к ингибиторам HPPD с помощью генной инженерии. Способы придания культурным растениям выносливости к ингибиторам HPPD известны, например, из WO 0246387. Таким образом, в еще более предпочтительном варианте осуществления культурное растение является трансгенным в отношении полинуклеотида, содержащего последовательность ДНК, которая кодирует устойчивый к ингибитору HPPD HPPD-фермент, полученный из бактерии, более конкретно, из Pseudomonas fluorescens или Shewanella colwelliana, или из растения, более конкретно, полученный из однодольного растения или, еще более конкретно, из ячменя, маиса, пшеницы, риса, видов Brachiaria, Cenchrus, Lolium, Festuca, Setaria, Eleusine, Sorghum или Avena. Известно несколько выносливых по HPPD трансгенных "объектов" сои, и они включают, например, SYHT04R (WO 2012/082542), SYHT0H2 (WO 2012/082548) и FG72. Другие полинуклеотидные последовательности, которые можно применять для получения растений, которые являются выносливыми к соединениям по настоящему изобретению, раскрыты, например, в WO 2010/085705 и WO 2011/068567. Культурные растения, по отношении к которым можно применять композицию согласно настоящему изобретению, таким образом, включают сельскохозяйственные культуры, такие как зерновые, например ячмень и пшеница, хлопчатник, масличный рапс, подсолнечник, маис, рис, соя, сахарная свекла, сахарный тростник и газонная трава.

Культурные растения могут также включать деревья, такие как плодовые деревья, пальмовые деревья, кокосовые пальмы или другие орехоплодные культуры. Также включены вьющиеся растения, такие как виноград, плодовые кустарники, плодовые растения и овощи.

Нормы применения соединений формулы I могут изменяться в широких пределах и зависят от свойств почвы, способа применения (до или после появления всходов; протравливание семян; применение по отношению к борозде для семян; применение при беспахотной обработке и т.д.), культурного растения, сорняка(сорняков), подлежащего (подлежащих) контролю, преобладающих климатических условий и других факторов, согласно которым регулируют способ применения, время применения и целевую сельскохозяйственную культуру. Соединения формулы I согласно настоящему изобретению обычно применяют при норме от 10 до 2000 г/га, в частности, от 50 до 1000 г/га.

Применение обычно осуществляют посредством распыления композиции, как правило, с помощью установленного на тракторе опрыскивателя для больших территорий, но также можно применять другие способы, такие как опыление (для порошков), капельный полив или орошение.

Следует понимать, что культурные растения также включают такие культурные растения, которым придали выносливость к гербицидам или классам гербицидов (например, ингибиторы ALS, GS, EPSPS, РРО, АССазы и HPPD) с помощью традиционных способов селекции или с помощью генной инженерии. Примером сельскохозяйственной культуры, которой придали выносливость к имидазолинонам, например имазамоксу, с помощью традиционных способов селекции, является сурепица (канола) Clearfield®. Примеры сельскохозяйственных культур, которым придали выносливость к гербицидам с помощью способов генной инженерии, включают, например, устойчивые к глифосату и глюфосинату сорта маиса, коммерчески доступные под торговыми наименованиями RoundupReady® и LibertyLink®.

Также под культурными растениями следует понимать те, которым была придана устойчивость к вредным насекомым с помощью способов генной инженерии, например Bt-маис (устойчивый к мотыльку кукурузному), Bt-хлопчатник (устойчивый к долгоносику хлопковому), а также разновидности Bt-картофеля (устойчивые к колорадскому жуку). Примерами Bt-маиса являются гибриды маиса Bt 176 NK® (Syngenta Seeds). Токсин Bt представляет собой белок, который в природе образуют почвенные бактерии Bacillus thuringiensis. Примеры токсинов или трансгенных растений, способных синтезировать такие токсины, описаны в ЕР-А-451878, ЕР-А-374753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 и ЕР-А-427529. Примерами трансгенных растений, содержащих один или несколько генов, кодирующих устойчивость к насекомым, и экспрессирующих один или несколько токсинов, являются KnockOut® (маис), Yield Gard® (маис), NuCOTIN33B® (хлопчатник), Bollgard® (хлопчатник), NewLeaf® (разновидности картофеля), NatureGard® и Protexcta®. Растительные культуры или их семенной материал могут быть устойчивыми к гербицидам и в то же время устойчивыми к поеданию насекомыми (трансгенные объекты с "пакетированными" генами). Например, семя может обладать способностью экспрессировать инсектицидный белок Cry3, в то же время будучи выносливым к глифосату.

Также следует понимать, что культурные растения включают те, которые получены с помощью традиционных способов селекции или генной инженерии и обладают так называемыми привнесенными признаками (например, улучшенной стабильностью при хранении, более высокой питательной ценностью и улучшенным вкусом).

Другие полезные растения включают газонную траву, например на гольф-площадках, лужайках, в парках и на обочинах дороги или коммерчески выращиваемую для газона, и декоративные растения, такие как цветы или кустарники.

Композиции можно применять для контроля нежелательных растений (обобщенно "сорняков"). Сорняки, подлежащие контролю, могут представлять собой как виды однодольных растений, например Agrostis, Alopecurus, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Lolium, Monochoria, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria и Sorghum, так и виды двудольных растений, например Abutilon, Amaranthus, Ambrosia, Chenopodium, Chrysanthemum, Conyza, Galium, Ipomoea, Nasturtium, Sida, Sinapis, Solanum, Stellaria, Veronica, Viola и Xanthium. Сорняки также могут включать растения, которые можно считать культурными растениями, но которые произрастают за пределами посевной площади ("беглецы"), или которые произрастают из семян, оставшихся от предыдущего посева другой сельскохозяйственной культуры ("растения-самосевы"). Такие растения-самосевы или беглецы могут быть выносливыми в отношении некоторых других гербицидов.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает соединение формулы (Va),

где R², R³ и R⁴ определены в пункте 1 формулы изобретения выше, и R⁵ представляет собой водород или С₁-С₄алкил.

Соединения по настоящему изобретению можно получать в соответствии со следующими схемами.

Соединения формулы (I), где р = 2 или р = 1, могут быть получены из соединений формулы (I), где р = 0.

Как показано на схеме 1, соединение формулы (I), где р=0, обрабатывают подходящим окислителем (например, мета-хлорпероксибензойной кислотой) в подходящем растворителе (например, дихлорметане) с получением соединения формулы (I), где р=1. Соединение формулы (I), где р=1, может быть дополнительно окислено до соединения формулы (I), где р=2, обработкой подходящим окислителем (например, мета-хлорпероксибензойной кислотой) в подходящем растворителе (например, дихлорметане). Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединение формулы (I), где р=2, может быть получено в ходе одной реакции из соединения формулы (I), где р=0, путем обработки по меньшей мере 2 эквивалентами окислителя. Специалисту в данной области техники будет понятно, что второе окисление из соединения формулы (I), где р=1, в соединение формулы (II), где р=2, требует более высоких температур и более длительного времени реакции по сравнению с первым окислением из соединения формулы (I), где р=0, до соединения формулы (I), где р=1. Следовательно, специалист в данной области техники сможет контролировать окисление с получением необходимого соединения формулы (I). Амиды формулы (I), где р=0, могут быть получены из сложных пентафторфениловых эфиров формулы (II) и аминов формулы (III) или формулы (IV).

Сложный пентафторфениловый эфир формулы (II) обрабатывают амином формулы (III) (для Q=Q1) или амином формулы (IV) (для Q=Q2) в присутствии подходящего основания (например, 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорина) ив подходящем растворителе (например, ацетонитриле). Сложные пентафторфениловые эфиры формулы (11) могут быть получены из бензойных кислот формулы (V).

Бензойную кислоту формулы (V) вводят в реакцию с пентафторфенолом и подходящим сложноэфирным связующим агентом (например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидом) в подходящем растворителе (например, дихлорметане).

В вариантах осуществления настоящего изобретения, где R² представляет собой C₁-С₆алкил-, C₁-С₃алкокси-, C₁-C₆ галогеналкил-, C₁-С₃галогеналкокси- и -S(O)_pC₁-С₆алкил, бензойная кислота формулы (V) может быть получена из сложного эфира формулы (VI).

Сложный эфир формулы (VI) обрабатывают гидроксидом натрия в растворителе этанол + вода с получением бензойной кислоты формулы (V).

В вариантах осуществления настоящего изобретения, где R² представляет собой C₁-С₆алкил-, C₁-С₃алкокси-, C₁-С₆галогеналкил-, C₁-С₃галогеналкокси- или -S(O)pC₁-С₆алкил, соединение формулы (VI) может быть получено из соединения формулы (VI), где R² представляет собой хлор.

На этой стадии заместитель хлора превращают в соответствующий заместитель R² соединения формулы (VI). Способ этой реакции будет зависеть от идентичности R². Специалисту в данной области техники будут знакомы такие преобразования. Например, когда В² представляет собой С₁-С₆алкил, соединение формулы (IX) вводят в реакцию с C₁-С₆алкилбороновой кислотой или C₁-С₆алкилбороксином (например, триметилбороксином, в случае если R² = метилу) в присутствии подходящего катализат ора (например, [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден] (3-хлорпиридил)палладия(II) дихлорид) и подходящего основания (например, карбоната калия) в подходящем растворителе (например, 1,4-диоксане). Соединения формулы (VI), где R² представляет собой хлор, могут быть получены из соединений формулы (V), где R² представляет собой хлор.

Соединение формулы (V) обрабатывают этанолом и кислотным катализатором (например, серной кислотой) с получением соединения формулы (VI). Бензойные кислоты формулы (V), где В² представляет собой хлор, могут быть получены из соединений формулы (VII).

Соединение формулы (VII) обрабатывают N-формилсахарином и подходящим катализатором (например, ацетатом палладия(II) и Xantphos) и подходящим основанием (например, триэтиламином) в подходящем растворителе (например, N-метилпирролидиноне и воде).

Соединения формулы (VII) могут быть получены из соединений формулы (VIII) и соединений формулы (IX).

Соединения формулы (VIII) обрабатывают диизопропиламидом лития (LDA) в под ходящем растворителе (например, тетрагидрофураном), затем соединением формулы (IX).

В альтернативном способе соединения формулы (VII) могут быть получены из фенолов формулы (X).

Фенол формулы X обрабатывают подходящим реагентом галогеналкилирования, который будет отличаться в зависимости от идентичности R⁴. Например, когда R⁴ представляет собой -CH₂CF₃, фенол формулы X обрабатывают 2,2,2-триэтилтрифторметилсульфонатом и основанием (например, карбонатом калия). В другом примере, где R4 представляет собой -CHF₂, фенол формулы (X) обрабатывают 2-хлор-2,2-дифторацетатом натрия и основанием (например, карбонатом калия). Фенолы формулы (X) могут быть получены из соединений формулы (XI).

Соединение формулы (XI) обрабатывают водным раствором кислоты (например, 2 н. хлористоводородной кислотой) в метаноле.

Соединения формулы (XI) могут быть получены из (2-((4-бром-3-хлорфенокси)метокси)этил)триметилсилана.

(2-((4-Бром-3-хлорфенокси)метокси)этил)триметилсилан обрабатывают диизопропиламидом лития (LDA) в растворителе (например, тетрагидрофуране), затем обрабатывают соединением формулы (IX).

(2-((4-Бром-3-хлорфенокси)метокси)этил)триметилсилан может быть получен из 4-бром-3-хлорфенола.

4-Бром-3-хлорфенол обрабатывают с помощью 2-(хлорметокси)этилтриметилсилана и N,N-диизопропилэтиламина.

В следующих неограничивающих примерах представлены конкретные способы синтеза иллюстративных соединений по настоящему изобретению, указанных в таблицах, представленных в данном документе.

ПРИМЕР 1. Получение соединения 1.001

Стадия 1

В колбу, содержащую 4-бром-3-хлор-фенол (8 г, 38,6 ммоль), добавляли DCM (40 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (10 г, 13,5 мл, 77,1 ммоль). При 0°С добавляли по каплям 2-(хлорметокси)этилтриметилсилан (7,07 г, 7,4 мл, 42,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления воды, затем насыщенного водного раствора NaHCO₃. Материал экстрагировали этилацетатом и органическую фазу концентрировали in vacuo с получением 2-[(4-бром-3-хлор-фенокси)метокси]этилтриметилсилана в виде оранжевого масла (14,8 г, колич. %) ¹Н ЯМР (Хлороформ): 7,47 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 0,94 (m,2H), 0,00 (m,9H) Стадия 2

В трехгорлую колбу добавляли THF (280 мл) и реакционную смесь продували и заполняли N₂. Добавляли диизопропиламин (6,78 г, 9,44 мл, 66,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. N-бутиллитий в гексане (16 г, 2,5 моль/л, 23 мл, 58,0 ммоль) добавляли по каплям посредством шприцевого насоса (10 мл/мин.). Ее перемешивали в течение 1 ч., затем обеспечивали нагревание смеси до -40°С, затем снова охлаждали до -78°С. Раствор 2-[(4-бром-3-хлор-фенокси)метокси]этилтриметилсилана (14 г, 41,5 ммоль) в 23 мл THF добавляли посредством шприцевого насоса (10 мл/мин.) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Диметилдисульфид (7,89 г, 7,54 мл, 82,9 ммоль) в 16 мл THF добавляли по каплям (10 мл/мин.) и смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Реакционную смесь гасили путем добавления ее в холодном состоянии в перемешиваемый раствор в воде. Добавляли 2 М HCl до тех пор, пока смесь не становилась кислой, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Материал экстрагировали этилацетатом и органическую фазу концентрировали in vacuo с получением 2-[(4-бром-3-хлор-2-метилсульфанилфенокси)метокси]этилтриметилсилана (14,4 г, 31,1 ммоль, 75%) в виде оранжевого масла. 1Н ЯМР (Хлороформ): 7,50 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,31 (s,2H), 3,79 (m,2H), 2,42 (s,3H), 0,95 (m,2H), 0,00 (s,9H)

Стадия 3

В колбу, содержащую 2-[(4-бром-3-хлор-2-метилсульфанилфенокси)метокси]этилтриметилсилан (14,4 г, 37,5 ммоль), добавляли THF (188 мл), МеОН (113 мл) и 2 М водный раствор HCl (113 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали in vacuo. Неочищенный материал разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом и органическую фазу концентрировали in vacuo. Материал очищали посредством флеш-хроматографии (0-20% EtOAc в циклогексане) с получением 4-бром-3-хлор-2-метилсульфанилфенола (8,28 г, 32,6 ммоль, 87%) в виде белых кристаллов. ¹Н ЯМР (Хлороформ): 7,50 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 2,34 (s,3H)

Стадия 4

В колбу, содержащую 4-бром-3-хлор-2-метилсульфанилфенол (2 г, 7,89 ммоль), добавляли DMF (20 мл). Добавляли K₂CO₃ (1,38 г, 9,47 ммоль) с последующим добавлением 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (2,20 г, 1,36 мл, 9,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления воды и материал экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и концентрировали in vacuo. Материал очищали посредством флеш-хроматографии (0-15% EtOAc в циклогексане) с получением 1-бром-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (2,62 г, 7,81 ммоль, 99%) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (Хлороформ): 7,54 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,42 (q,2H), 2,45 (s,3H)

Стадия 5

В сосуд, содержащий NMP (101 мл), добавляли палладия(II) ацетат (0,169 г, 0,751 ммоль), XantPhos (0,896 г, 1,50 ммоль), N-формилсахарин (3,57 г, 16,9 ммоль) и 1-бром-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол (2,52 г, 7,51 ммоль). Во второй сосуд добавляли триэтиламин (3,57 г, 4,71 мл, 33,8 ммоль), NMP (101 мл) и воду (5,04 мл). Реакцию осуществляли в Uniqsis FlowSyn. Два раствора прокачивали через Т-образный разветвитель, а затем через контур змеевика из нержавеющей стали объемом 20 мл, нагретый до 170°С. Скорость потока устанавливали такой, чтобы общее время пребывания составляло 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 2 М HCl, затем водой. Органическую фазу концентрировали in vacuo. Материал очищали посредством флеш-хроматографии (0-100% EtOAc в циклогексане) с получением 2-хлор-3-метилсульфанил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (0,96 г, 2,87 ммоль, 38%) в виде оранжевого твердого вещества. 1H ЯМР (Метанол): 7,78 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,71 (q,2H), 2,40 (s,3H)

Стадия 6

В колбу, содержащую 2-хлор-3-метилсульфанил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойную кислоту (0,816 г, 2,71 ммоль), добавляли 2,3,4,5,6-пентафторфенол (0,750 г, 4,07 ммоль) и DCM (16 мл). Добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,602 г, 2,99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу концентрировали in vacuo. Материал очищали посредством флеш-хроматографии (0-10% EtOAc в циклогексане) с получением (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензоата (0,758 г, 1,62 ммоль, 60%) в виде белых игольчатых кристаллов. 1Н ЯМР (Хлороформ): 8,07 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,54 (q,2H), 2,46 (s,3H)

Стадия 7

В колбу, содержащую (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензоат (0,379 г, 0,812 ммоль), добавляли ацетонитрил (7,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Добавляли 1-метилтетразол-5-амин (88,5 мг, 0,893 ммоль) с последующим добавлением 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорина (0,506 г, 0,533 мл, 1,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и подкисляли с помощью 2 М HCl. Материал затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали in vacuo. Материал очищали посредством флеш-хроматографии (0-70% EtOAc в циклогексане) с получением белого твердого вещества. Этот материал кристаллизовали из горячего метанола с получением 2-хлор-3-метилсульфанил-Н-(1-метилтетразол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида (0,236 г, 0,544 ммоль, 67%) в виде белых кристаллов. 1Н ЯМР (Ацетонитрил): 7,65 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,71 (q,2H), 4,01 (s,3H), 2,46 (s,3H).

Пример 2. Получение соединения 1.005

Стадия 1

В трехгорлую колбу добавляли THF (22 мл) и реакционную смесь продували и заполняли N₂. Добавляли диизопропиламин (1,19 г, 1,65 мл, 11,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. N-бутиллитий в гексане (2,8 г, 2,5 моль/л, 4,1 мл, 10,2 ммоль) добавляли по каплям. Ее перемешивали в течение 1 ч., затем обеспечивали нагревание смеси до -40°С, затем снова охлаждали до -78°С. Добавляли раствор 1-бром-2-хлор-4-(трифторметокси)бензола (2 г, 7,26 ммоль) в 5 мл THF и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Диметилдисульфид (1,38 г, 1,32 мл, 14,5 ммоль) добавляли по каплям и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления ее в холодном состоянии в перемешиваемый раствор в воде. 2 М HCl добавляли до тех пор, пока смесь не становилась кислой и смесь перемешивали в течение 15 мин. Материал экстрагировали диэтиловым эфиром и органическую фазу концентрировали in vacuo с получением 1-бром-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(трифторметокси)бензола (2,09 г, 6,50 ммоль, 90%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (Хлороформ): 7,62 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 2,46 (s,3H)

Стадия 2

В сосуд, содержащий NMP (47 мл), добавляли палладия (II) ацетат (0,082 г, 0,364 ммоль), XantPhos (0,434 г, 0,728 ммоль), N-формилсахарин (1,73 г, 8,19 ммоль) и 1-бром-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(трифторметокси)бензол (1,17 г, 3,64 ммоль). Во второй сосуд добавляли триэтиламин (1,66 г, 2,28 мл, 16,4 ммоль), NMP (47 мл) и воду (2,34 мл). Реакцию осуществляли в Uniqsis FlowSyn. Два раствора прокачивали через Т-образный разветвитель, а затем через контур змеевика из нержавеющей стали объемом 20 мл, нагретый до 170°С. Скорость потока устанавливали такой, чтобы общее время пребывания составляло 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 2 М HCl, затем водой. Органическую фазу концентрировали in vacuo. Материал очищали посредством флеш-хроматографии (0-100% EtOAc в циклогексане) с получением 2-хлор-3-метилсульфанил-4-(трифторметокси)бензойной кислоты (0,691 г, 2,41 ммоль, 66%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (Метанол): 7,82 (d,1H), 7,44 (d, 1H), 2,46 (s,3H)

Стадия 3

В колбу, содержащую 2-хлор-3-метилсульфанил-4-(трифторметокси)бензойную кислоту (0,125 г, 0,436 ммоль), добавляли 2,3,4,5,6-пентафторфенол (88,2 мг, 0,480 ммоль) и DCM (2,5 мл). Добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,101 г, 0,501 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу концентрировали in vacuo с получением (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(трифторметокси)бензоата (0,197 г, 0,436 ммоль, 100%) в виде бледно-желтого масла, которое применяли неочищенным без дополнительной очистки.

Стадия 4

В колбу, содержащую (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-3-амино-2-хлор-4-(трифторметил)бензоат (0,197 г, 0,436 ммоль), добавляли DMF (2 мл). Добавляли 1-метилтетразол-5-амин (47,5 мг, 0,480 ммоль) с последующим добавлением 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорина (0,271 г, 0,286 мл, 0,959 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и подкисляли с помощью 2 М HCl. Материал затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали in vacuo. Материал очищали посредством флеш-хроматографии (0-100% EtOAc в циклогексане) с получением 2-хлор-3-метилсульфанил-N-(1-метилтетразол-5-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (76,6 мг, 0,208 ммоль, 48%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (Метанол): 7,73 (d, 1H), 7,52 (d,1H), 4,07 (s,3H), 2,48 (s,3H)

Пример 3. Получение соединения 2.001

Синтез исходного материала, представляющего собой фенол, описан в процедуре, указанной выше для соединения 1.001. Стадия 1

В колбу, содержащую 4-бром-3-хлор-2-метилсульфанилфенол (2 г, 7,89 ммоль), добавляли DMF (20 мл). Добавляли K₂CO₃ (1,38 г, 9,47 ммоль) с последующим добавлением натрий-2-хлор-2,2-дифтор-уксусной кислоты (1,45 г, 9,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 45 мин. за взрывозащитным экраном. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, затем концентрировали in vacuo. Материал очищали посредством флеш-хроматографии (0-15% EtOAc в циклогексане) с получением 1-бром-2-хлор-4-(дифторметокси)-3-метилсульфанилбензола (1,46 г, 4,81 ммоль, 61%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (Хлороформ): 7,59 (d,1H), 7,02 (d,1H), 6,56 (t,1H), 2,46 (s,3H)

Стадия 2

В сосуд, содержащий NMP (55 мл), добавляли палладия (II) ацетат (0,101 г, 0,451 ммоль), XantPhos (0,538 г, 0,903 ммоль), N-формилсахарин (2,15 г, 10,1 ммоль) и 1-бром-2-хлор-4-(дифторметокси)-3-метилсульфанил-бензол (1,37 г, 4,51 ммоль). Во второй сосуд добавляли триэтиламин (2,06 г, 2,83 мл, 20,3 ммоль), NMP (55 мл) и воду (2,74 мл). Реакцию осуществляли в Uniqsis FlowSyn. Два раствора прокачивали через Т-образный разветвитель, а затем через контур змеевика из нержавеющей стали объемом 20 мл, нагретый до 170°С. Скорость потока устанавливали такой, чтобы общее время пребывания составляло 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 2 М HCl, затем водой. Органическую фазу концентрировали in vacuo. Материал очищали посредством флеш-хроматографии (0-100% EtOAc в циклогексане) с получением 2-хлор-4-(дифторметокси)-3-метилсульфанилбензойной кислоты (0,953 г, 3,19 ммоль, 70%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР(Хлороформ): 7,91 (d,1H), 7,18 (d,1H), 6,65 (t,1H), 2,47 (s,3H)

Стадия 3

В колбу, содержащую 2-хлор-4-(дифторметокси)-3-метилсульфанил-бензойную кислоту (0,65 г, 2,42 ммоль), добавляли 2,3,4,5,6-пентафторфенол (0,668 г, 3,63 ммоль) и DCM (13 мл). Добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,537 г, 2,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу концентрировали in vacuo с получением (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-2-хлор-4-(дифторметокси)-3-метилсульфанил-бензоата (1,3 г, 3,00 ммоль, 124%) в виде зеленого масла, которое применяли неочищенным без дополнительной очистки.

Стадия 4

В колбу, содержащую (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-3-[дициклопропилметилкарбамоил(метокси)амино]-2-метил-4-метилсульфонил-бензоат (0,526 г, 1,21 ммоль), добавляли ацетонитрил (10 мл). Добавляли 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-амин (0,132 г, 1,33 ммоль) с последующим добавлением 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорина (0,821 г, 0,866 мл, 2,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и подкисляли с помощью 2 М HCl. Материал затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали in vacuo.

Материал очищали посредством флеш-хроматографии (0-75% EtOAc в циклогексане) с получением 2-хлор-4-(дифторметокси)-N-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-метилсульфанилбензамида (0,150 г, 0,399 ммоль, 33%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (Метанол): 7,67 (d,1H), 7,19 (d,1H), 6,64 (t,1H), 2,54 (s,3H), 2,46 (s,3H)

Пример 4. Получение соединения 1.002

Исходный материал представляет собой продукт со стадии 3 из примера 3.

Стадия 1

В колбу, содержащую (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-2-хлор-4-(дифторметокси)-3-метилсульфанил-бензоат (0,23 г, 0,53 ммоль), добавляли ацетонитрил (4,6 мл), 1-метилтетразол-5-амин (0,115 г, 1,16 ммоль) и 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин (0,35 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т.в течение 30 мин., затем концентрировали in vacuo (баня комнатной температуры). Остаток разбавляли водой и промывали с помощью этилацетата. Водную фазу затем подкисляли с помощью 2 М HCl и экстрагировали этилацетатом × 2. Объединенные органические фазы высушивали (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Флеш-хроматография (0-40% этилацетата в циклогексане) обеспечивала получение 2-хлор-4-(дифторметокси)-3-метилсульфанил-N-(1-метилтетразол-5-ил)бензамида (0,115 г, 0,329 ммоль, 62%) в виде белого твердого вещества.

Пример 5. Получение соединения 1.003

Исходный материал представляет собой соединение 1.002, полученное в примере 4. В колбу, содержащую 2-хлор-N-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-метилсульфанил-4-(трифторметокси)бензамид (0,15 г, 0,4289 ммоль), добавляли DCM (6 мл) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,24 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т.в течение 16 ч. Добавляли дополнительную аликвоту 3-хлорпероксибензойной кислоты (0,10 г, 0,44 ммоль). После перемешивания в течение дополнительных 2,5 ч. реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора метабисульфита натрия и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические слои высушивали (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Флеш-хроматография (0-80% этилацетата в циклогексане) обеспечивала получение 2-хлор-4-(дифторметокси)-3-метилсульфонил-N-(1-метилтетразол-5-ил)бензамида (0,100 г, 0,263 ммоль, 61%) в виде белого твердого вещества.

Пример 6. Получение соединения 1.009

Исходный материал получали на стадии 3 из примера 1.

Стадии 1 и 2

К раствору 4-бром-3-хлор-2-метилсульфанил-фенола (5,10 г, 20,1 ммоль) в DMSO (50 мл) добавляли 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафтор-этан (7,84 г, 30,2 ммоль) и КОН (1,46 г, 26,1 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали in vacuo. Неочищенный материал разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом и органическую фазу концентрировали in vacuo. Материал очищали посредством флеш-хроматографии (РЕ) с получением смеси 1-бром-4-(2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтокси)-2-хлор-3-метилсульфанилбензола и 1-бром-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (всего 6,3 г) в виде бесцветного масла. На следующей стадии эту смесь применяли неочищенной.

К смеси 1-бром-4-(2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтокси)-2-хлор-3-метилсульфанилбензола и 1-бром-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (всего 6,3 г) в АсОН (15 мл) добавляли Zn (3,81 г, 58,3 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры неочищенный материал разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл), и органическую фазу промывали раствором бикарбоната натрия (20 мл × 3) и концентрировали in vacuo с получением 1-бром-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (3,90 г, 11,0 ммоль, выход с 2 стадий: 55%) в виде бесцветного масла.

Стадия 3

К раствору 1-бром-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (10,2 г, 28,8 ммоль) в этаноле (60 мл) добавляли Pd(OAc)₂ (0,130 г, 0,577 ммоль) и 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,800 г, 1,44 ммоль). В смесь загружали СО (2,0 МПа) и перемешивали при 120°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры неочищенный материал концентрировали in vacuo и очищали с помощью флеш-хроматографии (петролейный эфир: этилацетат от 40:1 до 20:1) с получением этил-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензоата (8,00 г, 23,1 ммоль, 80%) в виде желтой жидкости. Стадия 4

К раствору этил-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензоата (15,0 г, 43,3 ммоль) в THF (30 мл) и воде (30 мл) добавляли LiOH⋅H₂O (5,45 г, 130 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту, чтобы довести значение рН до 2. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) и органическую фазу концентрировали in vacuo и очищали с помощью флеш-хроматографии (петр. эфир : этилацетат от 2:1 до 1:1) с получением 2-хлор-3-метилсульфанил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензойной кислоты (11,5 г, 36,1 ммоль, 83%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 5

К перемешиваемой суспензии 2-хлор-3-метилсульфанил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензойной кислоты (2,00 г, 6,28 ммоль) и 2,3,4,5,6-пентафторфенола (1,27 г, 6,90 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре добавляли 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (1,44 г, 7,51 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 5 минут после добавления EDC смесь становилась однородным раствором. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили путем добавления нас. водн. раствора NaHCO₃ (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 5 минут. Смесь фильтровали посредством картриджа для разделения фаз и собирали органические вещества. Фильтрат адсорбировали на силикагель, и неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией (0-10% градиент EtOAc в циклогексане) с получением (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензоата (3,42 г, 7,06 ммоль) в виде бледно-желтого масла, кристаллизующегося при отстаивании.

Стадия 6

К перемешиваемому раствору (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-2-хлор-3-метилсульфанил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензоата (0,500 г, 1,03 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1-метилтетразол-5-амин (0,225 г, 2,270 ммоль) с последующим добавлением 2-трет-бутилимино-К,К-диэтил- 1,3-диметил-1,3,2-диазафосфинан-2-амина (0,64 г, 0,68 мл, 2,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления 2 М водн. раствора HCl (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 5 минут. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл). Фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл), высушивали (MgSO₄) и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением 2-хлор-3-метилсульфанил-N-(1-метилтетразол-5-ил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида (295 мг, 0,701 ммоль, 68%). 1H ЯМР (400 МГц, с14-метанол): 2,45 (s, 3 Н) 4,07 (s, 3 Н) 6,30 -6,63 (m, 1 Н) 7,49 - 7,55 (т, 1 Н) 7,66 - 7,75 (т, 1 Н).

Пример 7. Получение соединения 1.010

Исходный материал является таким же, как полученный на стадии 4 примера 6.

Стадия 1

В колбу, содержащую 2-хлор-3-метилсульфанил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензойную кислоту (3,00 г, 9,41 ммоль), добавляли дихлорметан (90 мл) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (6,32 г, 28,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при к. т. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором метабисульфита натрия и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии с получением 2-хлор-3-метилсульфонил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензойной кислоты (2,46 г, 75%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

К перемешиваемой суспензии 2-хлор-3-метилсульфонил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензойной кислоты (2,5 г, 7,1 ммоль) и 2,3,4,5,6-пентафторфенола (1,4 г, 7,6 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре добавляли 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1 -амина гидрохлорид (1,6 г, 8,3 ммоль). Первоначально неоднородная, однако в течение 5 минут после добавления EDC смесь становилась однородным раствором. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления нас. водн. раствора NaHCO₃ (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 5 минут. Фильтрат адсорбировали на силикагель и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0-10% градиент EtOAc в циклогексане) с получением (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-2-хлор-3-метилсульфонил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензоата (3,42 г, 6,62 ммоль, 93%) в виде бесцветного масла.

Стадия 3

К перемешиваемому раствору (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-2-хлор-3-метилсульфонил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензоата (А, 300 мг, 0,5806 ммоль, 100 масс. %) в ацетонитриле (8 мл) при комнатной температуре добавляли 1-метилтетразол-5-амин (0,127 г, 1,28 ммоль) с последующим добавлением 2-трет-бутилимино-N,N-диэтил-1,3-диметил-1,3,2-диазафосфинан-2-амина (0,36 г, 0,38 мл, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления 2 М водн. раствора HCl (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 5 минут. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл). Фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл). Объединенные органические фазы адсорбировали на С18-силикагель и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии с обращенной фазой с получением 2-хлор-3-метилсульфонил-Н-(1-метилтетразол-5-ил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида (170 мг, 0,374 ммоль, 64%) в виде белого твердого вещества.

Пример 8. Получение соединения 1.007

Исходный материал представляет собой продукт со стадии 3 из примера 1.

Стадия 1

Раствор 4-бром-3-хлор-2-метилсульфанилфенола (2,50 г, 9,86 ммоль) в гидроксиде натрия (5% раствор в воде) (8,87 мл) добавляли в охлажденный (ледяная баня) раствор тиокарбонилдихлорида (9,86 ммоль, 0,752 мл, 1,13 г) в хлороформе (6 мл). Реакционную смесь промывали отбеливателем и перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. Фазы разделяли. Органический слой промывали (водным 2 М раствором HCl, затем водой), сушили (MgSO₄) и концентрировали под вакуумом с получением 0-(4-бром-3-хлор-2-метилсульфанилфенил)хлорметантиоата (3,07 г, 9,24 ммоль, 94%) в виде желтой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ = 7,69 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,8 Гц, 1H), 2,44 (s, 3Н).

Стадия 2

Высушенную в печи колбу вакуумировали и продували азотом (×3). Добавляли раствор 0-(4-бром-3-хлор-2-метилсульфанилфенил)хлорметантиоата (3,00 г, 9,03 ммоль) в THF (90 мл), а затем - раствор комплекса цианида меди (I) с ди(хлоридом лития) (1 M в THF, 9,94 мл, 9,94 ммоль). Его охлаждали до -78°С. Медленно добавляли метилмагния бромид (3 М раствор в THF) (9,94 ммоль, 3,31 мл) (температуру поддерживали ниже -70°С во время добавления). После завершения добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водного раствора NH₄Cl. Ее экстрагировали с помощью EtOAc (×3). Объединенные экстракты EtOAc высушивали (MgSO₄) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии (0-10% EtOAc в циклогексане) с получением 0-(4-бром-3-хлор-2-метилсульфанилфенил)этантиоата (1,5 г, 4,8 ммоль, 53%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 7,65 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,86 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 2,38 (s, 3Н)

Стадия 3

Раствор 0-(4-бром-3-хлор-2-метилсульфанилфенил)этантиоата (1,5 г, 4,8 ммоль) в дихлорметане (19 мл) перемешивали в атмосфере азота. Этот раствор обрабатывали хлоридом сурьмы(III) (0,24 ммоль, 0,055 г), затем 50% раствором деоксо-фтора в толуоле (6,7 ммоль, 3,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при к. т.в течение 24 ч. под слоем азота. Реакционную смесь гасили добавлением водн. насыщ. раствора NaHCO₃. Ее экстрагировали с помощью EtOAc (×3). Объединенные экстракты EtOAc высушивали (MgSO₄) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии (0-10% EtOAc в циклогексане) с получением 1-бром-2-хлор-4-(1,1-д ифторэтокс и)-3-метил сульфанил бензол а (0,867 г, 2,73 ммоль, выход 57%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7,56 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,15 (td, J=1,3, 8,9 Гц, 1Н), 2,42 (s, 3Н), 2,00 (t, J=13,4 Гц, 3Н).

Стадия 4

В сосуд, содержащий NMP (20 мл), добавляли палладия(II) ацетат (74 мг, 0,33 ммоль), XantPhos (39 мг, 0,66 ммоль), N-формилсахарин (1,57 г, 7,44 ммоль) и 1-бром-2-хлор-4-(1,1-дифторэтокси)-3-метилсульфанилбензол (1,05 г, 3,31 ммоль). Во второй сосуд добавляли триэтиламин (2,07 мл, 14,9 ммоль), NMP (20 мл) и воду (2,1 мл). Реакцию осуществляли в Uniqsis FlowSyn. Два раствора прокачивали через Т-образный разветвитель, а затем через контур змеевика из нержавеющей стали объемом 20 мл, нагретый до 170°С. Скорость потока устанавливали такой, чтобы общее время пребывания составляло 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 2 М HCl, затем водой. Органическую фазу концентрировали in vacuo. Материал очищали посредством флеш-хроматографии с обращенной фазой с получением 2-хлор-4-(1,1-дифторэтокси)-3-метилсульфанилбензойной кислоты (0,565 г, 2,00 ммоль, 60%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (d4-метанол): 7,74 (d, 1Н), 7,39 (m, 1Н), 2,43 (s, 3Н), 2,03 (т, 3Н).

Стадия 5

В колбу, содержащую 2-хлор-4-(1,1-дифторэтокси)-3-метилсульфанилбензойную кислоту (0,565 г, 2,00 ммоль), добавляли дихлорметан (11 мл) и 2,3,4,5,6-пентафторфенол (0,405 г, 2,20 ммоль). Добавляли 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (0,464 г, 2,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и фазы разделяли и экстрагировали этилацетатом × 2. Органическую фазу объединяли, высушивали (MgSO₄) и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали посредством флеш-хроматографии (0-10% этилацетата в циклогексане) с получением (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-2-хлор-4-(1,1-дифторэтокси)-3-метилсульфанилбензоата (604 мг, 1,23 ммоль, 63%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl₃): 8,01 (d, 1Н), 7,45 (m, 1Н), 2,45 (s, 3Н), 2,06 (m, 3Н).

Стадия 6

В колбу, содержащую (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-2-хлор-4-(1,1-дифторэтокси)-3-метилсульфанилбензоат (0,400 г, 0,892 ммоль), добавляли DCM (4 мл) и 3-хлорбензолкарбопероксоевую кислоту (0,528 г, 2,14 ммоль). После перемешивания в течение 5 ч. добавляли дополнительное количество 3-хлорбензолкарбопероксоевой кислоты (0,220 г, 0,892 ммоль). После перемешивания в течение 24 ч. реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора метабисульфита натрия. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия × 2, затем сушили (MgSO₄) и концентрировали in vacuo с получением (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-2-хлор-4-(1,1-дифторэтокси)-3-метилсульфонилбензоата (0,411 г, 0,8550 ммоль, 96%) в виде бледно- желтых кристаллов. ¹Н ЯМР (CDCl₃): 8,14 (d, 1Н), 7,58 (m, 1Н), 3,36 (s, ЗН), 2,08 (m, 3Н).

Стадия 7

В колбу, содержащую (2,3,4,5,6-пентафторфенил)-2-хлор-4-(1,1-дифторэтокси)-3-метилсульфанилбензоат (0,21 г, 0,4369 ммоль), добавляли ацетонитрил (4,2 мл), затем добавляли 1-метилтетразол-5-амин (0,09524 г, 0,9611 ммоль) и 2-трет-бутилимино-N,N-диэтил-1,3-диметил-1,3,2-диазафосфинан-2-амин (0,272 г, 0,287 мл, 0,961 ммоль) и перемешивали при к. т.в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, затем разбавляли с помощью 2 М водн. HCl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали (MgSO₄)₄, концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением 2-хлор-3-метилсульфонил-N-(1-метилтетразол-5-ил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида (170 мг, 0,374 ммоль, 64%) в виде белого твердого вещества.

Биологические примеры

Семена ряда тестируемых видов высевали в стандартную почву в горшках: (Lolium perenne (LOLPE), Amaranthus retoflexus (AMARE), Abutilon theophrasti (ABUTH), Setaria faberi (SETFA), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Ipomoea hederacea (IPOHE)). После культивирования в течение одного дня (до появления всходов) или после 8 дней культивирования (после появления всходов) в контролируемых условиях в теплице (при 24/16°С, день/ночь; 14 часов светового периода; 65% влажности) растения опрыскивали водным раствором для опрыскивания, полученным из состава с техническим активным ингредиентом в растворе ацетон/вода (50:50), содержащем 0,5% Tween™ 20 (полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, CAS RN 9005-64-5). Соединения применяли при 125 г/га, если не указано иное. Затем тестируемые растения выращивали в теплице при контролируемых условиях в теплице (при 24/16°С, день/ночь; 14 часов светового периода; 65% влажности) и поливали дважды в день.

Через 13 дней в случае применения до и после появления всходов тестируемое растение оценивали в отношении степени нанесенного растению повреждения в процентах. Значения биологической активности показаны в следующей таблице по пятибалльной шкале (5=80-100%; 4=60-79%; 3=40-59%; 2=20-39%; 1=0-19%).

Сравнительный эксперимент проводили для демонстрации преимущества, обеспечиваемого соединениями по настоящему изобретению. Таким образом, биологическая эффективность иллюстративных соединений 1.004 и с соединением 4-460 соответствует типу, указанному в WO 2012/028579. Результаты представлены в виде (%) наблюдаемой фитотоксичности. Результат демонстрирует, что соединения по настоящему изобретению проявляют значительно улучшенную селективность по отношению к культурам (ZEAMX/кукуруза), то есть они обеспечивают улучшенный контроль проблематичных видов сорняков, в то же время практически не повреждая сельскохозяйственные культуры при сопоставимых нормах внесения.

Группа изобретений относится к области гербицидных соединений и включает соединение формулы (I), гербицидную композицию, его содержащую, способ контроля сорняков, применение и промежуточное соединение формулы (Va). В формуле (I) Q выбран из группы, состоящей из Q1 и Q2:R¹ выбран из группы, состоящей из С₁-С₄алкила- и C₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкила-; R² выбран из группы, состоящей из галогена и C₁-С₆алкила-; R³ представляет собой C₁-С₆алкил-; R⁴ представляет собой C₁-С₆галогеналкил; р равняется 0,1 или 2. В формуле (Va) R², R³ и R⁴ такие, как определено для формулы (I), R⁵ представляет собой водород или С₁-С₄алкил. Технический результат – представлено соединение формулы (I), обладающее гербицидной активностью и селективностью по отношению к культурам (ZEAMX/кукуруза). 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 табл., 8 пр.

1. Соединение формулы (I):

где Q выбран из группы, состоящей из Q1 и Q2:

R¹ выбран из группы, состоящей из С₁-С₄алкила- и C₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкила-;

R² выбран из группы, состоящей из галогена и C₁-С₆алкила-;

R³ представляет собой C₁-С₆алкил-;

R⁴ представляет собой C₁-С₆галогеналкил и

р равняется 0,1 или 2.

2. Соединение по п. 1, где Q представляет собой Q1.

3. Соединение по п. 1, где Q представляет собой Q2.

4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R¹ представляет собой C₁-С₄алкил-.

5. Соединение по п. 4, где R¹ представляет собой метил.

6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R² выбран из группы, состоящей из хлора и метила.

7. Соединение по п. 6, где R² представляет собой хлор.

8. Соединение по п. 1, где R³ представляет собой метил или этил.

9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R⁴ представляет собой CF₃ или CHF₂.

10. Гербицидная композиция, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления.

11. Способ контроля сорняков в месте произрастания, включающий применение по отношению к месту произрастания достаточного для контроля сорняков количества композиции по п. 10.

12. Применение соединения формулы (I) по п. 1 в качестве гербицида.

13. Соединение формулы (Va),

где R², R³ и R⁴ определены в п. 1 выше и R⁵ представляет собой водород или С₁-С₄алкил.