СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА ПОСРЕДСТВОМ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА ИЛ-4R Российский патент 2023 года по МПК A61K39/395 C07K16/28 A61P37/08 A61P17/00 

[001] Настоящая заявка подана 10 мая 2019 года как международная патентная заявка PCT, и по ней испрашивается приоритет по временной заявке США № 62/670824, поданной 13 мая 2018 года, и временной заявке США № 62/840493, поданной 30 апреля 2019 года, описание каждой из которых включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[002] Настоящее изобретение относится к способам лечения атопического дерматита. Более конкретно, изобретение относится к введению ингибитора рецептора интерлейкина-4 (ИЛ-4R) нуждающемуся в этом индивидууму.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[003] Атопический дерматит (AD) является хроническим/рецидивирующим воспалительным заболеванием кожи, отличающимся интенсивным пруритом (т.е. зудом), ксерозом (сухостью кожи) и экзематозными повреждениями, признаки которых включают эритему, инфильтрацию/образование папул, выделения с образованием струпьев, экскориацию и лихенификацию. Он часто ассоциирован с другими атопическими нарушениями, такими как аллергический ринит и астма. Тяжелое заболевание может приводить к инвалидизации из-за нескольких факторов: значительные психологические проблемы, значительные нарушения сна и снижение качества жизни (QOL), что приводит к большим социоэкономическим потерям. По разным оценкам от 2% до 10% взрослых людей страдают AD (Bieber 2008, N. Engl. J. Med. 358:1483-94).

[004] На патофизиологию AD влияет комплексная взаимосвязь между воспалением, факторами окружающей среды, генетическими факторами и дисфункцией кожного барьера.

[005] AD является наиболее распространенным воспалительным заболеванием кожи у детей (Illi et al 2004, J. Allergy Clin. Immunol. 113: 925-31). Заболевание, как правило, манифестирует в детстве, но оно может сохраняться или возникать во взрослом возрасте (Kay et al 1994, J. Am. Acad. Dermatol. 30: 35-9). В промышленно развитых странах заболевание поражает от 15 до 30% детей и от 2 до 10% взрослых (Bieber 2008, N. Engl. J. Med. 358: 1483-94). Фаза 1 международного исследования астмы и аллергии детского возраста показала, что коэффициент распространенности за 1 год составляет до 20% в Австралии, Англии и Скандинавии (Williams et al 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 103: 125-38). Зачастую AD представляет собой первый шаг атопического марша (прогрессирования от одного атопического заболевания до другого). Приблизительно до 60% пациентов AD имеют сопутствующую астму, или аллергический ринит, или пищевую аллергию (Hong et al 2012, Envt. Health Toxicol. 27: e2012006).

[006] Клинический профиль AD варьируется с возрастом. У детей младшего возраста он, как правило, начинается с эритематозных папул и везикул на щеках, лбу или скальпе, являющихся экссудативными и крайне зудящими. Фаза детского возраста, как правило, происходит от 2 лет до возраста полового созревания. У детей более старшего возраста реже развиваются экссудативные повреждения, как у детей младшего возраста, вместо этого у них возникают более лихенифицированные папулы и бляшки, соответствующие более хроническому заболеванию, затрагивающему кисти рук, стопы, запястья, щиколотки и антекубитальные и подколенные области. Взрослая фаза AD начинается в период полового созревания и зачастую распространяется и на взрослый возраст. Основные области поражения включают сгибательные складки, лицо и шею, плечи и спину, тыльные стороны кистей, стоп, пальцев рук и ног. Высыпания отличаются сухими, шелушащимися эритематозными папулами и бляшками и образованием крупных лихенифицированных пятен из хронических повреждений.

[007] Показано, что заболевание значительно влияет на качество жизни (QOL) пациентов, больше, чем при других распространенных кожных расстройствах, подобных псориазу и акне (Lewis-Jones et al 1995, Brit. J. Dermatol. 132: 942-9). Зачастую являющийся тяжелым, прурит является универсальным показателем AD и часто приводит к нарушениям сна, раздражимости и генерализованному стрессу не только для пациентов, но и для членов их семей (Kim et al 2012, J. Kor. Med. Sci. 27: 1327-32). В дополнение к дискомфорту, бессоннице и психосоциальным проблемам, AD может накладывать на семьи значительное финансовое бремя, связанное с прямой медицинской помощью, затратами на жилье и пропущенным рабочим временем (Su et al 1997, Arch. Dis. Child. 76: 159-62; Verboom et al 2002, Brit. J. Dermatol. 147: 716-24; Williams2005, New Engl. J. Med. 352: 2314-24).

[008] Существующие способы лечения пациентов подросткового возраста, такие как топические кремы со стероидами, могут вызывать образование синяков и повреждений на коже. Нефармакологическое лечение AD, включающее меры контроля окружающей среды (например, избегание антигена и кожных ирритантов) и меры по уходу за кожей (например, поддержание гидратации кожи с использованием эмолентов), играет поддерживающую роль, в частности, у детей с умеренным и тяжелым заболеванием. Фармакологическое лечение AD у детей, в основном, ограничено топической терапией топическими кортикостероидами (TCS) и топическими ингибиторами кальциневрина (TCI). Топические кортикостероиды уменьшают воспаление и прурит, и их можно использовать для контроля обострений. Однако длительное использование TCS у детей не рекомендовано из-за риска необратимой атрофии кожи, нарушения пигментации, угреподобных высыпаний и риска, связанного с системной абсорбцией (например, задержки роста, эффектов в отношении гипоталамо-гипофизарной оси и т.д.). Топические ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус и пимекролимус, также используют при AD многократно в качестве альтернативы или в комбинации с TCS. Однако использование TCI зачастую ассоциировано с раздражением кожи. Кроме того, в случае TCI отмечают возможный повышенный риск развития злокачественного новообразования (лимфомы и рака кожи) (указано в инструкции по использованию препаратов для препаратов в США).

[009] В настоящее время единственными системными средствами, одобренными для лечения AD у детей, являются системные кортикостероиды. Другие системные средства используют не по одобренным показаниям (циклоспорин, метотрексат, азатиоприн и микофенолата мофетил), и отсутствуют надежные доказательства для обоснования их использования. Пероральные стероиды и нестероидные иммуносупрессоры могут подвергнуть здоровье пациента опасности в будущем. Все из этих системных средств обладают значительными побочными эффектами, включая задержку роста, диабет, гипертензию, остеопороз (кортикостероиды), миелосупрессию и гепатотоксичность (метотрексат), нефротоксичность и гипертензию (циклоспорин) и нарушения желудочно-кишечного тракта и лейкопению (азатиоприн). Кроме того, значительная доля пациентов, у которых заболевание исходно контролировали с помощью системных средств, страдают рецидивами вскоре после прекращения терапии (Granlund et al 1995, Br. J. Dermatol. 132: 106-112; Schmitt et al 2009, Br. J. Dermatol. 162: 661-8).

[010] Таким образом, в настоящее время в области медицины существует значительная неудовлетворенная потребность в безопасной и эффективной терапии AD у детей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[011] В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения, профилактики и/или снижения тяжести симптома атопического дерматита (AD), включая умеренный или тяжелый AD или тяжелый AD, у пациента возрастом ≥12 и <18 лет, где пациент имеет заболевание, которое нельзя в достаточной степени контролировать с помощью топических лекарственных средств, или в случае которого топическое лечение не рекомендовано (например, по причине непереносимости, нежелательных побочных эффектов или рисков в отношении безопасности). В одном из вариантов осуществления пациент имеет умеренный или тяжелый AD и неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание к системной терапии в анамнезе (например, циклоспорину A, метотрексату, азатиоприну, пероральному кортикостероиду). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения пациента возрастом ≥12 и <18 лет с тяжелым AD, который не подвергается контролю, несмотря на лечение с использованием системного терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения пациента возрастом ≥12 и <18 лет с тяжелым AD, в случае которого лечение с использованием системного терапевтического средства (например, системного иммуносупрессора) не рекомендовано с медицинской точки зрения. Способы по настоящему изобретению включают введение нуждающемуся в этом индивидууму или пациенту одной или более доз фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора рецептора интерлейкина-4 (ИЛ-4R). В некоторых вариантах осуществления ингибитор ИЛ-4R вводят в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления ингибитор ИЛ-4R вводят в комбинации с топической терапией (такой как топический кортикостероид или топический ингибитор кальциневрина). В одном из вариантов осуществления ингибитор ИЛ-4R является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, специфически связывающимся с ИЛ-4R. В одном из вариантов осуществления способ включает введение начальной дозы, содержащей 400 мг ингибитора ИЛ-4R, с последующей одной или более дозами, содержащими 200 мг ингибитора ИЛ-4R, если масса пациента составляет <60 кг. В одном из вариантов осуществления способ включает введение начальной дозы, содержащей 600 мг ингибитора ИЛ-4R, с последующей одной или более дозами, содержащими 300 мг ингибитора ИЛ-4R, если масса пациента составляет ≥60 кг.

[012] В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения, профилактики и/или снижения тяжести симптома атопического дерматита (AD), включая умеренный или тяжелый AD или тяжелый AD, у пациента возрастом ≥6 и <12 лет, где пациент имеет заболевание, которое нельзя в достаточной степени контролировать с помощью топических лекарственных средств, или в случае которого топическое лечение не рекомендовано (например, по причине непереносимости, нежелательных побочных эффектов или рисков в отношении безопасности). В одном из вариантов осуществления пациент имеет умеренный или тяжелый AD и неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание к системной терапии в анамнезе (например, циклоспорину A, метотрексату, азатиоприну и т.д.). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения пациента возрастом ≥6 и <12 лет с тяжелым AD, который не подвергается контролю, несмотря на лечение с использованием системного терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения пациента возрастом ≥6 и <12 лет с тяжелым AD, в случае которого лечение с использованием системного терапевтического средства (например, системного иммуносупрессора) не рекомендовано с медицинской точки зрения. Способы по настоящему изобретению включают введение нуждающемуся в этом индивидууму или пациенту одной или более доз фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора рецептора интерлейкина-4 (ИЛ-4R). В некоторых вариантах осуществления ингибитор ИЛ-4R вводят в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления ингибитор ИЛ-4R вводят в комбинации с топической терапией (такой как топический кортикостероид или топический ингибитор кальциневрина). В одном из вариантов осуществления ингибитор ИЛ-4R является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, специфически связывающимся с ИЛ-4R.

[013] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения умеренного или тяжелого AD или улучшения по меньшей мере одного AD-ассоциированного параметра у пациента возрастом от 6 до 18 лет, способам, включающим введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, связывающегося с ИЛ-4R, и определения улучшения AD-ассоциированного параметра. В одном из вариантов осуществления пациент имеет умеренный или тяжелый AD и неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание к системной терапии в анамнезе (например, циклоспорину A, метотрексату, азатиоприну и т.д.). В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора ИЛ-4R приводит к улучшению одного или более AD-ассоциированных параметров, выбранных из группы, состоящей из Общей оценки исследователем (IGA); Поражения площади поверхности тела при атопическом дерматите (BSA); Индекса площади и тяжести экземы (EASI); Шкалы SCORing атопического дерматита (SCORAD); Шкалы прурита 5-D и Числовой оценочной шкалы (NRS) прурита, как указано где-либо в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора ИЛ-4R приводит к улучшению по меньшей мере одного сообщаемого пациентом исхода, выбранного из группы, состоящей из Общей оценки индивидуальных признаков (GISS), Пациент-ориентированной шкалы экземы (POEM), оцениваемой пациентом Госпитальной шкалы тревожности и депрессии (HADS) и оцениваемого пациентом Дерматологического индекса качества жизни (DLQI), как указано где-либо в настоящем описании.

[014] В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения пациента с умеренным или тяжелым AD для уменьшения прурита или улучшения по меньшей мере одного AD-ассоциированного параметра у пациента с умеренным или тяжелым AD, где пациент имеет заболевание, которое нельзя в достаточной степени контролировать с помощью топических лекарственных средств, или в случае которого топическое лечение не рекомендовано (например, по причине непереносимости, нежелательных побочных эффектов или рисков в отношении безопасности). В одном из вариантов осуществления пациент имеет умеренный или тяжелый AD и неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание к системной терапии в анамнезе (например, циклоспорину A, метотрексату, азатиоприну, пероральному кортикостероиду). В одном из вариантов осуществления пациент имеет признак или выбран на основе признака, выбранного из группы, состоящей из: (i) пациент имеет начальные баллы IGA=4; (ii) пациент имеет начальные баллы IGA ≥3; (iii) возраст пациента составляет ≥12 и <18 лет; (iv) масса пациента составляет <60 кг; (v) масса пациента составляет ≥60 кг; (vi) пациент является кандидатом для системной терапии; (vii) пациент имеет заболевание, неконтролируемое с помощью топической терапии AD; (viii) пациент имеет задокументированный неадекватный ответ на топическую терапию AD в анамнезе, или пациенту не рекомендована топическая терапия по причине нежелательных побочных эффектов или рисков в отношении безопасности; (ix) пациент имеет умеренный или тяжелый AD и неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание к системной терапии в анамнезе; (x) пациента ранее лечили с использованием лекарственного средства или способа, выбранного из группы, состоящей из топического кортикостероида, топического ингибитора кальциневрина, антигистаминного средства, эмолента, дерматологического терапевтического средства, системного глюкокортикоида, нестероидного системного иммуносупрессора, циклоспорина A, азатиоприна, метотрексата, микофенолата, УФ-терапии и фототерапии; и (xi) пациент имеет сопутствующее заболевание или нарушение, выбранное из группы, состоящей из пищевой аллергии, астмы, сезонной аллергии, аллергического конъюнктивита, аллергического ринита, хронического риносинусита, носовых полипов, аллергии на домашнюю пыль, сыпи и эозинофильного эзофагита. Способы по этому аспекту включают введение одной или более доз фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора ИЛ-4R, нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления введение приводит к одному или более из следующих эффектов: (a) более чем 60%-ному снижению баллов EASI относительно начального уровня; (b) более чем 35%-ному снижению прурита по NRS относительно начального уровня к неделе 4 после введения первой дозы; (c) снижению на ≥4 баллов прурита по NRS относительно начального уровня уже на неделе 3 после введения первой дозы; (d) пациент достигает IGA 0 или 1 ("здоровый" или "почти здоровый") со снижением на ≥2 баллов относительно начального уровня по шкале IGA от 0 до 4; (e) улучшение качества жизни пациента. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ИЛ-4R вводят в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления ингибитор ИЛ-4R вводят в комбинации с топической терапией (такой как топический кортикостероид или топический ингибитор кальциневрина). В одном из вариантов осуществления способ включает введение начальной дозы, содержащей 400 мг ингибитора ИЛ-4R, с последующей одной или более дозами, содержащими 200 мг ингибитора ИЛ-4R, если масса пациента составляет <60 кг. В одном из вариантов осуществления способ включает введение начальной дозы, содержащей 600 мг ингибитора ИЛ-4R, с последующей одной или более дозами, содержащими 300 мг ингибитора ИЛ-4R, если масса пациента составляет ≥60 кг.

[015] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам снижения зависимости от топических кортикостероидов (TCS) у пациента с умеренным или тяжелым AD, где возраст пациента составляет от 6 до 18 лет, и где пациент имеет заболевание, которое нельзя в достаточной степени контролировать с помощью топических лекарственных средств, или в случае которого топическое лечение не рекомендовано (например, по причине непереносимости, нежелательных побочных эффектов или рисков в отношении безопасности), или пациент имеет умеренный или тяжелый AD и неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание к системной терапии в анамнезе (например, циклоспорину A, метотрексату, азатиоприну и т.д.), способам, включающим введение одной или более доз ингибитора ИЛ-4R нуждающемуся в этом индивидууму. В некоторых дополнительных вариантах осуществления TCS средней или высокой активности вводят одновременно с ингибитором ИЛ-4R. В одном из дополнительных вариантов осуществления количество TCS постепенно снижают по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40% или по меньшей мере на 50% после введение первой дозы ингибитора ИЛ-4R. В одном из вариантов осуществления способ включает введение начальной дозы, содержащей 400 мг ингибитора ИЛ-4R, с последующей одной или более дозами, содержащими 200 мг ингибитора ИЛ-4R, если масса пациента составляет <60 кг. В одном из вариантов осуществления способ включает введение начальной дозы, содержащей 600 мг ингибитора ИЛ-4R, с последующей одной или более дозами, содержащими 300 мг ингибитора ИЛ-4R, если масса пациента составляет ≥60 кг.

[016] В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способам уменьшения обострений AD, включающим выбор пациента с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD, где возраст пациента составляет от 6 до 18 лет, и где пациент имеет заболевание, которое нельзя в достаточной степени контролировать с помощью топических лекарственных средств, или в случае которого топическое лечение не рекомендовано (например, по причине непереносимости, нежелательных побочных эффектов или рисков в отношении безопасности), или пациент имеет умеренный или тяжелый AD и неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание к системной терапии в анамнезе (например, циклоспорину A, метотрексату, азатиоприну и т.д.); и введение одной или более доз ингибитора ИЛ-4R нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет рефрактерный AD или имеет рецидив после терапии с использованием системного терапевтического средства (например, системного иммуносупрессора).

[017] В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения AD, или снижения прурита, или улучшения AD-ассоциированного параметра, включающим выбор пациента с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD, где возраст пациента составляет от 6 до 18 лет, и его лечили более 5 недель назад, более 8 недель назад, более 13 недель назад или более 20 недель назад с использованием ингибитора ИЛ-4R (например, антитела против ИЛ-4R, такого как дупилумаб), и повторное лечение нуждающегося в этом пациента с использованием одной или более доз ингибитора ИЛ-4R, где повторное лечение приводит к более чем 70%-ному снижению баллов EASI относительно начального уровня, более чем 50%-ному снижению прурита по NRS относительно начального уровня, снижению на ≥4 баллов прурита по NRS относительно начального уровня, и/или снижению на ≥2 баллов по шкале IGA от 0 до 4 относительно начального уровня. В некоторых вариантах осуществления каждая доза ингибитора ИЛ-4R содержит приблизительно 50-600 мг, и ее вводят через 1, 2, 3 или 4 недели после непосредственно предшествующей дозы.

[018] В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают введение одной или более доз ингибитора ИЛ-4R нуждающемуся в этом индивидууму. В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают введение от приблизительно 10 мг до приблизительно 600 мг ингибитора ИЛ-4R в качестве начальной дозы с последующей одной или более вторичными дозами, где каждая вторичная доза содержит от 25 до 400 мг ингибитора ИЛ-4R. В некоторых вариантах осуществления каждая из начальной дозы и одной или более вторичных доз содержит от приблизительно 10 мг до приблизительно 600 мг ингибитора ИЛ-4R. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ИЛ-4R вводят в начальной дозе 600 мг с последующей одной или более вторичными дозами, где каждая вторичная доза содержит 300 мг. В этом аспекте изобретения ингибитор ИЛ-4R можно вводить индивидууму с частотой введения, например, раз в неделю, раз в 2 недели, раз в 3 недели или раз в 4 недели. В одном из вариантов осуществления каждую вторичную дозу вводят через 1 неделю после непосредственно предшествующей дозы. В одном из вариантов осуществления каждую вторичную дозу вводят через 2 недели после непосредственно предшествующей дозы. В одном из вариантов осуществления каждую вторичную дозу вводят через 4 недели после непосредственно предшествующей дозы. В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают введение ингибитора ИЛ-4R нуждающемуся в этом индивидууму, где ингибитор ИЛ-4R составляет приблизительно 1-10 мг/кг массы тела индивидуума. В некоторых вариантах осуществления нуждающемуся в этом индивидууму вводят одну или более доз ингибитора ИЛ-4R, где каждая доза содержит 1, 2, 4, 5 или 10 мг/кг массы тела индивидуума, и где каждую дозу вводят через 1-4 недели после непосредственно предшествующей дозы.

[019] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способы лечения умеренного или тяжелого атопического дерматита (AD) или улучшения AD-ассоциированного параметра, включающие: (a) выбор пациента с умеренным или тяжелым AD, где пациент имеет заболевание, которое нельзя в достаточной степени контролировать с использованием топических лекарственных средств против AD, или в случае которого топическое лечение не рекомендовано с медицинской точки зрения, и где возраст пациента составляет ≥12 и <18 лет, и/или пациент имеет умеренный или тяжелый AD и неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание к системной терапии в анамнезе (например, циклоспорину A, метотрексату, азатиоприну и т.д.); и (b) введение начальной дозы с последующей одной или более вторичными дозами терапевтически эффективного количества ингибитора рецептора интерлейкина-4 (ИЛ-4R) нуждающемуся в этом пациенту; где начальная доза содержит 400 мг, и каждая вторичная доза содержит 200 мг ингибитора ИЛ-4R, если масса пациента составляет <60 кг.

[020] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способы лечения умеренного или тяжелого атопического дерматита (AD) или улучшения AD-ассоциированного параметра, включающие: (a) выбор пациента с умеренным или тяжелым AD, где пациент имеет заболевание, которое нельзя в достаточной степени контролировать с использованием топических лекарственных средств против AD, или в случае которого топическое лечение не рекомендовано с медицинской точки зрения, и где возраст пациента составляет ≥12 и <18 лет, и/или пациент имеет умеренный или тяжелый AD и неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание к системной терапии в анамнезе; и (b) введение начальной дозы с последующей одной или более вторичными дозами терапевтически эффективного количества ингибитора рецептора интерлейкина-4 (ИЛ-4R) нуждающемуся в этом пациенту; где начальная доза содержит 600 мг, и каждая вторичная доза содержит 300 мг ингибитора ИЛ-4R, если масса пациента составляет ≥60 кг.

[021] Примеры ингибитора ИЛ-4R, которые можно использовать в способах по настоящему изобретению, включают, например, низкомолекулярные химические ингибиторы ИЛ-4R или его лигандов (ИЛ-4 и/или ИЛ-13), или биологические средства, направленные на ИЛ-4R или его лиганды. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ИЛ-4R является антигенсвязывающим белком (например, антителом или его антигенсвязывающим фрагментом), связывающимся с цепью ИЛ-4Rα и блокирующим передачу сигнала ИЛ-4, ИЛ-13 или ИЛ-4 и ИЛ-13. В одном из вариантов осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфически связывающееся с ИЛ-4R, содержит определяющие комплементарность области (CDR) в паре последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR)/вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO: 1/2. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий его фрагмент содержит CDR тяжелой цепи (HCDR1), имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, CDR легкой цепи (LCDR1), имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, LCDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и LCDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8. Одним из таких типов антигенсвязывающего белка, которые можно использовать в способах по настоящему изобретению, является антитело против ИЛ-4Rα, такое как дупилумаб.

[022] В некоторых вариантах осуществления ингибитор ИЛ-4R вводят индивидууму подкожно, внутривенно или интраперитонеально. В одном из вариантов осуществления ингибитор ИЛ-4R содержится в контейнере, выбранном из группы, состоящей из стеклянного флакона, шприца, заранее наполненного шприца, автоинжектора и микроинфузора. В одном из вариантов осуществления ингибитор ИЛ-4R содержится в заранее наполненном шприце. В одном из вариантов осуществления заранее наполненный шприц является заранее наполненным шприцом с однократной дозой. В одном из вариантов осуществления ингибитор ИЛ-4R содержится в автоинжекторе. В одном из вариантов осуществления автоинжектор включает заранее наполненный шприц. В одном из вариантов осуществления ингибитор ИЛ-4R содержится в объеме 1,15 мл. В одном из вариантов осуществления ингибитор ИЛ-4R содержится в объеме 2,25 мл.

[023] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению ингибитора ИЛ-4R по изобретению в производстве лекарственного средства для лечения умеренного или тяжелого AD или тяжелого AD или для снижения прурита у пациента возрастом от 6 до 18 лет, где пациент имеет заболевание, которое нельзя контролировать посредством топической терапии, или в случае которого топическое лечение не рекомендовано с медицинской точки зрения (например, по причине непереносимости, других важных побочных эффектов или рисков в отношении безопасности). В некоторых вариантах осуществления пациент является резистентным или не переносит системную терапию, или в случае него системная терапия не рекомендована по причине рисков в отношении безопасности и здоровья, сопряженных с субоптимальной эффективностью. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению ингибитора ИЛ-4R по изобретению в производстве лекарственного средства для снижения зависимости от топических кортикостероидов у пациента с умеренным или тяжелым AD. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению ингибитора ИЛ-4R в способе лечения умеренного или тяжелого AD или снижения прурита у пациента с умеренным или тяжелым AD, где ингибитор ИЛ-4R вводят нуждающемуся в этом индивидууму, и где пациент имеет заболевание, которое нельзя контролировать посредством топической терапии, или в случае которого топическое лечение не рекомендовано с медицинской точки зрения (например, по причине непереносимости, других важных побочных эффектов или рисков в отношении безопасности), и/или пациент имеет умеренный или тяжелый AD и неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание к системной терапии в анамнезе (например, циклоспорину A, метотрексату, азатиоприну и т.д.). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению ингибитора ИЛ-4R в способе снижения зависимости от топических кортикостероидов у индивидуума с умеренным или тяжелым AD, где ингибитор ИЛ-4R вводят нуждающемуся в этом индивидууму. В одном из вариантов осуществления возраст пациента составляет ≥12 и <18 лет, и его масса составляет <60 кг. В одном из вариантов осуществления возраст пациента составляет ≥12 и <18 лет, и его масса составляет ≥60 кг. В одном из вариантов осуществления пациенту вводят одну или более доз ингибитора ИЛ-4R, где каждая доза содержит 50-600 мг ингибитора ИЛ-4R. В одном из вариантов осуществления способ включает введение начальной дозы 400 мг ингибитора ИЛ-4R с последующей одной или более дозами, содержащими 200 мг ингибитора ИЛ-4R, пациенту возрастом ≥12 и <18 лет и массой <60 кг. В одном из вариантов осуществления ингибитор ИЛ-4R является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, связывающимся с ИЛ-4R. В одном из вариантов осуществления антитело против ИЛ-4R содержит HCVR/LCVR SEQ ID NO: 1/2.

[024] Другие варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными при рассмотрении следующего подробного описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[025] Перед описанием настоящего изобретения следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено конкретными описанными способами и экспериментальными условиями, т.к. такие способы и условия могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, предназначена исключительно для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения, т.к. объем настоящего изобретения будет ограничен исключительно формулой изобретения.

[026] Если не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, обладают значением, общепринято понятным специалисту в области, к которой принадлежит изобретение. В рамках изобретения термин "приблизительно" при использования по отношению к конкретному указанному числовому значению означает, что значение может варьироваться относительно указанного значения на не более чем 1%. Например, в рамках изобретения выражение "приблизительно 100" включает 99 и 101 и все значения между ними (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и т.д.). В рамках изобретения термины "лечить", "лечение" или т.п. означают облегчение симптомов, устранение причины возникновения симптомов на временной или постоянной основе или профилактику или замедление возникновения симптомов указанного нарушения или состояния.

[027] Хотя в практическом осуществлении настоящего изобретения можно использовать любые способы и материалы, схожие или эквивалентные представленным в настоящем описании, далее описаны предпочтительные способы и материалы. Все публикации, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

Способы лечения умеренного или тяжелого атопического дерматита у подростков и детей

[028] Настоящее изобретение относится к способам, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтической композиции, содержащей ингибитор ИЛ-4R. В рамках изобретения выражение "нуждающийся в этом индивидуум" означает человека или не являющегося человеком животного, у которого наблюдают один или более симптомов или признаков атопического дерматита и/или у которого диагностировали атопический дерматит.

[029] В рамках изобретения термин "атопический дерматит" (AD) означает воспалительное заболевание кожи, отличающееся интенсивным пруритом (например, тяжелым зудом) и шелушащимися и сухими экзематозными повреждениями. Термин "атопический дерматит" включает, в качестве неограничивающих примеров, AD, вызванный или ассоциированный с дисфункцией эпидермального барьера, аллергией (например, аллергией на некоторые продукты питания, пыльцу, плесень, клещей домашней пыли, животных и т.д.), воздействием радиации и/или астмой. Настоящее изобретение относится к способам лечения пациентов с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD. В рамках изобретения "умеренный или тяжелый AD" отличается интенсивным пруритом, распространенными повреждениями кожи, зачастую осложняющимися персистирующей бактериальной, вирусной или грибковой инфекции. Умеренный или тяжелый AD также включает хронический AD у пациентов. Во многих случаях хронические повреждения включают утолщенные бляшки на коже, лихенификацию и фиброзные папулы. У пациентов, страдающих умеренным или тяжелым AD, также, в основном, поражено более 20% кожи или 10% площади кожи в дополнение к поражению области глаз, кистей рук и складок. Умеренный или тяжелый AD также считают имеющимся у пациентов, которым необходимо частое лечение топическими кортикостероидами. Также можно указывать, что пациент имеет умеренный или тяжелый AD, если пациент является резистентным или рефрактерным к лечению топическим кортикостероидом или ингибитором кальциневрина.

[030] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления термин "нуждающийся в этом индивидуум" относится к пациентам с умеренным или тяжелым AD, где возраст пациента составляет ≥12 и <18 лет (подростки). В других предпочтительных вариантах осуществления термин "нуждающийся в этом индивидуум" относится к пациентам с умеренным или тяжелым AD, где возраст пациента составляет ≥6 и <12 лет (дети). В рамках изобретения термин "умеренный или тяжелый AD" относится к хроническому рецидивирующему AD, являющемуся рефрактерным к лечению с использованием TCS средней и высокой активности и/или иммуносупрессорной терапии. Умеренный или тяжелый AD также отличается хроническими, интенсивно зудящими повреждениями, поражающими более 20% площади поверхности тела. В некоторых вариантах осуществления термин относится к хроническому AD в соответствии с критериями Eichenfield (Eichenfield et al 2014, J. Am. Acad. Dermatol. 70: 338-351), для которого показано лечение активными топическими кортикостероидами (TCS). В некоторых вариантах осуществления термин включает пациентов с хроническим AD, которых зачастую лечат топическими кортикостероидами, и/или которых подвергали предшествующему лечению системным терапевтическим средством, и/или который может являться резистентным к лечению системными кортикостероидами и/или нестероидными иммуносупрессорами. У пациента с умеренным или тяжелым AD также могут наблюдать частые обострения заболевания. В некоторых вариантах осуществления термин "умеренный или тяжелый AD" относится к пациентам с баллами ≥3 по шкале Общей оценки исследователем (IGA). В некоторых вариантах осуществления термин "нуждающийся в этом индивидуум" включает пациентов возрастом от 6 до 18 лет, у которых не наблюдают улучшения одного или более AD-ассоциированных параметров после лечения с использованием топической терапии, включая топический кортикостероид или топический ингибитор кальциневрина. Примеры AD-ассоциированных параметров описаны в других местах в настоящем описании. Например, лечение с использованием топической терапии может приводить к отсутствию снижения баллов по шкале прурита или Индекса площади и тяжести экземы (EASI) или Площади поверхности тела (BSA). В некоторых вариантах осуществления термин относится к пациентам с умеренным или тяжелым AD, которых лечили с использованием топической терапии и/или системного терапевтического средства, но у которых с тех пор наблюдали рецидив и/или повышение обострений AD. В некоторых вариантах осуществления термин относится к пациентам возрастом от 6 до 18 лет с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD, в случае которых топическую терапию не рекомендовано по причине рисков в отношении безопасности и здоровья пациента, сопряженных с субоптимальной эффективностью. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения умеренного или тяжелого AD или тяжелого AD у пациентов, которых ранее лечили с использованием системного терапевтического средства в течение ≥1 месяца и у которых не наблюдали снижения одного или более AD-ассоциированных параметров. Например, способы по настоящему изобретению можно использовать для лечения пациента с хроническим рецидивирующим AD, которого лечили с использованием системного терапевтического средства, и который имеет баллы ≥10% по шкале Площади поверхности тела (BSA) или баллы ≥3 по шкале Общей оценки исследователем (IGA).

[031] В рамках изобретения термин "обострение" относится к повышению признаков и/или симптомов, приводящему к эскалации терапии, которая может представлять собой повышение дозы иммуносупрессорной терапии (например, циклоспорина A), переход на класс TCS с более высокой активностью или начало введения другого перорального иммуносупрессорного лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам снижения количества обострений у пациента с тяжелым AD, включающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора ИЛ-4R нуждающемуся в этом пациенту.

[032] В некоторых вариантах осуществления термин "нуждающийся в этом индивидуум" включает пациентов с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD, возраст которых составляет от 6 до 18 лет и которых подвергали предшествующей терапии с использованием системной терапии. В рамках изобретения термин "системная терапия" относится к вводимым системно терапевтическим средствам (например, вводимым перорально кортикостероидам). Термин включает системный иммуносупрессор или иммуномодулирующие средства. В контексте настоящего изобретения термин "системный иммуносупрессор" включает, в качестве неограничивающих примеров, циклоспорин A, метотрексат, микофенолата мофетил, азатиоприн, системные или пероральные кортикостероиды и интерферон-гамма. В некоторых вариантах осуществления термин также включает иммунобиологические средства, такие как ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНОα) (например, антитело против ФНОα, такое как инфликсимаб), ингибиторы CD11a (например, антитело против CD11a, такое как эфализумаб), ингибиторы IgE (например, омализумаб), ингибиторы CD20 (например, ритуксимаб). Системную терапию, включая системные иммуносупрессоры, можно использовать для кратковременного лечения обострений или в качестве временной меры для контроля заболевания, но их использование ограничено значительными побочными эффектами, например, задержкой роста у детей, синдромом Кушинга, гипертензией, нарушением толерантности к глюкозе, миопатией, остеонекрозом, глаукомой и катарактой. Использование системных иммуносупрессоров также несет риск симптома отдачи, где симптомы заболевания могут значительно ухудшаться после прекращения лечения. В некоторых вариантах осуществления термины "системная терапия", "системное терапевтическое средство" и "системный иммуносупрессор" используют взаимозаменяемо на всем протяжении настоящего описания.

[033] В некоторых вариантах осуществления термин "нуждающийся в этом индивидуум" включает пациентов (подростков или детей) с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD, которым вводили один или более TCS в течение более чем 6 месяцев, более чем 1 года, более чем 2 лет, более чем приблизительно 5 лет, более чем приблизительно 7 лет или более чем приблизительно 10 лет, необязательно, в дополнение к периодическому лечению иммуносупрессором. В некоторых вариантах осуществления термин "нуждающийся в этом индивидуум" включает пациентов с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD, которых ранее лечили с использованием терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из циклоспорина A, ингибитора IgE, ингибитора ФНОα, ингибитора CD11a, ингибитора CD20, ингибитора ИЛ-4R (например, антитела против ИЛ-4R, такого как дупилумаб), антибиотика, системного иммуносупрессора, топического кортикостероида, перорального кортикостероида, ингибитора кальциневрина и фототерапии. Пациенты могут желать минимизации или избегания нежелательных побочных эффектов TCS и/или иммуносупрессора. Настоящее изобретение относится к способам лечения умеренного или тяжелого AD или тяжелого AD у пациента, включающим введение ингибитора ИЛ-4R одновременно с TCS, где дозу корректируют для минимизации или профилактики нежелательных побочных эффектов TCS. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам снижения зависимости от TCS у пациента с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD, включающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора ИЛ-4R одновременно с активным TCS, где количество TCS, используемого пациентом, снижают на приблизительно 50% по сравнению с пациентом, которому не вводят ингибитор ИЛ-4R. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам снижения зависимости от TCS у пациента с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD, включающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора ИЛ-4R одновременно с активным TCS, где количество TCS, используемого пациентом, снижают по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40% или по меньшей мере на 50% по сравнению с количеством, используемым пациентом до лечения ингибитора ИЛ-4R. В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора ИЛ-4R и TCS приводит к аддитивной или синергической активности при лечении AD по сравнению с монотерапией.

[034] В рамках изобретения термин "TCS", включает топические кортикостероиды группы I, группы II, группы III и группы IV. В соответствии с Анатомо-терапевтическо-химической классификацией Всемирной организации здравоохранения, кортикостероиды классифицируют как слабоактивные (группа I), умеренно активные (группа II) и активные (группа III) и высокоактивные (группа IV) с учетом их активности по сравнению с гидрокортизоном. TCS группы IV (высокоактивные) являются в до 600 раз более активными, чем гидрокортизон, и включают клобетазола пропионат и галцинонид. TCS группы III (активные) являются в 50-100 раз более активными, чем гидрокортизон, и включают, в качестве неограничивающих примеров, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, дифлукортолона валерат, гидрокортизон-17-бутират, мометазона фуроат и метилпреднизолона ацепонат. TCS группы II (умеренно активные) являются в 2-25 раз более активными, чем гидрокортизон, и включают, в качестве неограничивающих примеров, клобетазола бутират и триамцинолона ацетонид. TCS группы I (слабоактивные) включают гидрокортизон.

[035] Пациентам с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD зачастую прописывают TCS средней или высокой активности для лечения AD. Такое лечение могут осуществлять, например, в течение более чем 2 месяцев, более чем 3 месяцев, более чем 4 месяцев, более чем 5 месяцев или более чем 6 месяцев. В этой области известно, что лечение с использование TCS приводит к нежелательным побочным эффектам. В определенных аспектах настоящее изобретение относится к способам снижения использования TCS или зависимости от TCS и/или снижения нежелательных побочных эффектов TCS у пациента с тяжелым AD, способам, включающим введение одной или более доз ингибитора ИЛ-4R нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ИЛ-4R вводят в комбинации с TCS средней или высокой активности, где количество вводимого TCS постепенно снижают таким образом, что лечат тяжелый AD у пациента и/или значительно улучшают один или более AD-ассоциированных параметров, а также минимизируют или предотвращают побочные эффекты и токсичность TCS. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам снижения или устранения риска симптома отдачи после снижения или прекращения TCS или иммуносупрессора, способам, включающим выбор пациента с тяжелым AD, который не контролируют с использованием фоновой терапии, и введение одной или более доз ингибитора ИЛ-4R нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых дополнительных вариантах осуществления пациенту исходно вводят одну или более доз ингибитора ИЛ-4R в комбинации с одновременно проводимой фоновой терапией с последующим постепенным снижением фоновой терапии. В некоторых вариантах осуществления фоновая терапия включает терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из TCS, ингибиторов кальциневрина, системного иммуносупрессора и эмолентов. В одном из вариантов осуществления пациента с тяжелым AD ранее лечили с использованием системного иммуносупрессора, где системный иммуносупрессор является циклоспорином A. В некоторых вариантах осуществления количество фоновой терапии снижают по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40% или по меньшей мере на 50% по сравнению с пациентом, которому не вводили ингибитор ИЛ-4R.

[036] Настоящее изобретение относится к способам лечения умеренного или тяжелого AD посредством улучшения одного или более параметров, ассоциированных с атопическим дерматитом (AD), у нуждающегося в этом индивидуума, где способы включают выбор пациента с умеренным или тяжелым AD, где возраст пациента составляет от 6 до 18 лет, и где пациент имеет заболевание, которое нельзя в достаточной степени контролировать с использованием топической терапии, или в случае которого топическое лечение не рекомендовано; и введение одной или более доз фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора ИЛ-4R индивидууму. В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор ИЛ-4R, вводят в комбинации с активным TCS.

[037] Примеры "AD-ассоциированных параметров" включают: (a) шкалу Общей оценки исследователем (IGA); (b) шкалу Поражения площади поверхности тела при атопическом дерматите (BSA); (c) шкалу Индекса площади и тяжести экземы (EASI); (d) шкалу SCORAD; (e) шкалу прурита 5-D; и (f) Числовую оценочную шкалу (NRS) прурита. Термин "улучшение AD-ассоциированного параметра" означает снижение одного или более из баллов по шкале IGA, BSA, EASI, SCORAD, шкале прурита 5-D или NRS относительно начального уровня. В рамках изобретения термин "начальный уровень" в отношении AD-ассоциированного параметра означает числовое значение AD-ассоциированного параметра у индивидуума до или во время введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

[038] Для определения того, "улучшился" ли AD-ассоциированный параметр, параметр количественное анализируют на начальном уровне и в один или более моментов времени после введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Например, AD-ассоциированный параметр можно измерять в день 1, день 2, день 3, день 4, день 5, день 6, день 7, день 8, день 9, день 10, день 11, день 12, день 14, день 15, день 22, день 25, день 29, день 36, день 43, день 50, день 57, день 64, день 71, день 85; или к концу недели 1, недели 2, недели 3, недели 4, недели 5, недели 6, недели 7, недели 8, недели 9, недели 10, недели 11, недели 12, недели 13, недели 14, недели 15, недели 16, недели 17, недели 18, недели 19, недели 20, недели 21, недели 22, недели 23, недели 24 или более после начального лечения с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Различия между значением параметра в конкретный момент времени после начала лечения и значением параметра на начальном уровне используют для определения того, имеет ли место "улучшение" (например, снижение) AD-ассоциированного параметра. AD-ассоциированные параметры описаны в патентной публикации США № US20140072583, включенной в настоящее описание в полном объеме. В контексте настоящего изобретения термин "нуждающийся в этом индивидуум" может включать, например, индивидуумов, у которых до лечения наблюдают (или наблюдали) один или более AD-ассоциированных параметров, таких как, например, оцениваемые баллы по шкале IGA, BSA, EASI, SCORAD, шкале прурита 5D и/или NRS. Например, способы по настоящему изобретению включают введение ингибитора ИЛ-4R пациентам с IGA ≥3 или ≥4 или BSA более чем 10%.

[039] В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способам лечения умеренного или тяжелого AD или тяжелого AD, или снижения прурита, или улучшения AD-ассоциированного параметра, включающим: (1) выбор пациента с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD, где пациент имеет признак, выбранный из группы, состоящей из: (a) пациент имеет задокументированный неадекватный ответ или непереносимость топической терапии, включая топический кортикостероид или топический ингибитор кальциневрина, в анамнезе; (b) пациент имеет исходный пиковый прурит по NRS ≥4; (c) пациент имеет начальные баллы IGA ≥3; (d) пациент имеет начальные баллы IGA=4; и (e) пациент имеет сопутствующее заболевание или нарушение, выбранное из группы, состоящей из астмы, аллергического ринита, пищевой аллергии, аллергического конъюнктивита, сыпи, аллергии на аллергены окружающей среды; и (2) введение одной или более доз терапевтически эффективного количества ингибитора ИЛ-4R нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора ИЛ-4R приводит к эффекту, выбранному из группы, состоящей из: (i) снижения EASI более чем на 60% относительно начального уровня; (ii) снижения EASI на приблизительно 75% относительно начального уровня к неделе 2 после введения первой дозы ингибитора ИЛ-4R; (iii) снижению более чем на 45% прурита NRS относительно начального уровня к неделе 16 после введения первой дозы ингибитора ИЛ-4R; (iv) улучшения на ≥4 баллов пика прурита NRS к неделе 2 после введения первой дозы ингибитора ИЛ-4R; (v) улучшения на 2 баллов IGA к неделе 16 после введения первой дозы ингибитора ИЛ-4R; (vi) снижения IGA относительно начального уровня для достижения баллов IGA 0 или 1 к неделе 16 после введения первой дозы ингибитора ИЛ-4R; (vii) снижения количества обострений; и (viii) снижения частоты кожных инфекций; и (vii) улучшения качества жизни, определяемого, например, с помощью Дерматологического индекса качества жизни (DLQI) или любого другого опросника исходов, сообщаемых пациентом, представленных в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ИЛ-4R является антителом против ИЛ-4R или его антигенсвязывающим фрагментом (таким как дупилумаб). В некоторых вариантах осуществления ингибитор ИЛ-4R вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из топических кортикостероидов и топических ингибиторов кальциневрина. В некоторых вариантах осуществления каждая доза ингибитора ИЛ-4R содержит 50-600 мг, и каждую дозу вводят через одну неделю или 2 недели после непосредственно предшествующей дозы. В одном из вариантов осуществления каждая доза антитела против ИЛ-4R содержит 300 мг, и где каждую дозу вводят раз в неделю или раз в 2 недели. В некоторых конкретных вариантах осуществления одна или более доз включают первую дозу, содержащую 600 мг, с последующей одной или более вторичными дозами, где каждая вторичная доза содержит 300 мг, и где каждую вторичную дозу вводят через 1 неделю или 2 недели после непосредственно предшествующей дозы. В некоторых конкретных вариантах осуществления одна или более доз включают первую дозу, содержащую 400 мг, с последующей одной или более вторичными дозами, где каждая вторичная доза содержит 200 мг, и где каждую вторичную дозу вводят через 1 неделю или 2 недели после непосредственно предшествующей дозы. В некоторых конкретных вариантах осуществления одна или более доз включают первую дозу, содержащую 600 мг, с последующей одной или более вторичными дозами, где каждая вторичная доза содержит 300 мг, и где каждую вторичную дозу вводят через 4 недели после непосредственно предшествующей дозы.

[040] В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способам лечения AD, или снижения прурита, или улучшения AD-ассоциированного параметра у пациента с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD, где пациента ранее лечили ингибитором ИЛ-4R (например, антителом против ИЛ-4R, таким как дупилумаб). В некоторых вариантах осуществления пациента лечили более 4 недель назад, более 8 недель назад, более 12 недель назад или более 20 недель назад с использованием дупилумаба. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения умеренного или тяжелого AD или тяжелого AD у пациентов, предшествующее лечение которых ингибитором ИЛ-4R прервали более 4 недель назад, более 8 недель назад или более 12 недель назад. Способы по этому аспекту включают повторное лечение нуждающегося в этом пациента ингибитором ИЛ-4R, где повторное лечение включает введение одной или более доз ингибитора ИЛ-4R таким образом, что лечат заболевание пациента или улучшают по меньшей мере один AD-ассоциированный параметр. В некоторых вариантах осуществления повторное лечение пациента приводит к более чем 70%-ному снижению баллов EASI относительно начального уровня и/или более чем 50%-ному снижению баллов прурита по NRS относительно начального уровня после введения ингибитора ИЛ-4R.

[041] В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению можно использовать для лечения пациентов, у которых наблюдают повышенные уровни одного или более AD-ассоциированных биомаркеров (например, IgE). AD-ассоциированные биомаркеры описаны в патентной публикации США № US20140072583, включенной в настоящее описание в полном объеме. Например, способы по настоящему изобретению включают введение ингибитора ИЛ-4R пациентам с повышенными уровнями IgE или TARC или периостина. В контексте настоящего изобретения термин "нуждающийся в этом пациент" может включать, например, индивидуумов, у которых перед лечением наблюдают (или наблюдали) повышенный уровень одного или более AD-ассоциированных биомаркеров, таких как, например, IgE и/или TARC. В некоторых вариантах осуществления термин "нуждающийся в этом индивидуум" может включать подгруппу популяции, являющуюся более восприимчивой к AD, или у которой могут наблюдать повышенный уровень AD-ассоциированного биомаркера.

[042] В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения умеренного или тяжелого атопического дерматита (AD) или тяжелого AD или улучшения AD-ассоциированного параметра, включающим: (a) выбор пациента с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD, где пациент имеет признак, выбранный из группы, состоящей из: (i) пациент имеет начальные баллы IGA =4; (ii) пациент имеет начальные баллы IGA ≥3; (iii) возраст пациента составляет от 6 и 18 лет; (iv) пациент имеет заболевание, которое не контролируют посредством топической терапии AD; (v) пациент имеет задокументированный неадекватный ответ на топическую терапию AD в анамнезе, или в случае которого топическая терапия не рекомендована из-за нежелательных побочных эффектов или рисков в отношении безопасности; (vi) пациента ранее лечили с использованием лекарственного средства или способа, выбранных из группы, состоящей из топического кортикостероида, топического ингибитора кальциневрина, антигистаминного средства, эмолента, дерматологического терапевтического средства, системного глюкокортикоида, нестероидного системного иммуносупрессора, циклоспорина A, азатиоприна, УФ-терапии (ультрафиолетом) и фототерапии; и (vii) пациент имеет сопутствующее заболевание или нарушение, выбранное из группы, состоящей из пищевой аллергии, астмы, сезонной аллергии, аллергического ринита, аллергии на домашнюю пыль и аллергического конъюнктивита; и (b) введение одной или более доз терапевтически эффективного количества ингибитора ИЛ-4R нуждающемуся в этом пациенту. В одном из вариантов осуществления пациент имеет умеренный или тяжелый AD и неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание к системной терапии в анамнезе (например, циклоспорину A, метотрексату, азатиоприну и т.д.). В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора ИЛ-4R приводит к терапевтическому эффекту, выбранному из группы, состоящей из: (i) более чем 30%-ного снижения баллов EASI относительно начального уровня к неделе 2 после введения первой дозы ингибитора ИЛ-4R; (ii) более чем 50%-ного снижения прурита по NRS относительно начального уровня; и (iii) снижения баллов IGA относительно начального уровня для достижения баллов IGA 0 или 1 к неделе 12 после введения первой дозы ингибитора ИЛ-4R. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ИЛ-4R вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из топического кортикостероида, топического ингибитора кальциневрина, антигистаминного средства, эмолента, антибактериального терапевтического средства и терапевтического средства против обструктивного заболевания дыхательных путей, заболевания легких и/или аллергической реакции.

Ингибиторы рецептора интерлейкина-4

[043] Способы по настоящему изобретению включают введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтической композиции, содержащей ингибитор рецептора интерлейкина-4 (ИЛ-4R). В рамках изобретения "ингибитор ИЛ-4R" (также обозначаемый в настоящем описании как "антагонист ИЛ-4Rα", "блокатор ИЛ-4R", "блокатор ИЛ-4Rα" и т.д.) является любым средством, связывающимся или взаимодействующим с ИЛ-4Rα или лигандом ИЛ-4R и ингибирующим или ослабляющим нормальную биологическую сигнальную функцию рецептора ИЛ-4 типа 1 и/или типа 2. ИЛ-4Rα человека имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11. Рецептор ИЛ-4 типа 1 является димерным рецептором, содержащим цепь ИЛ-4Rα и цепь γc. Рецептор ИЛ-4 типа 2 является димерным рецептором, содержащим цепь ИЛ-4Rα и цепь ИЛ-13Rα1. Рецепторы ИЛ-4 типа 1 взаимодействуют с ИЛ-4 и стимулируются им, в то время как рецепторы ИЛ-4 типа 2 взаимодействуют с ИЛ-4 и ИЛ-13 и стимулируются ими. Таким образом, ингибиторы ИЛ-4R, которые можно использовать в способах по настоящему изобретению, могут функционировать, блокируя ИЛ-4-опосредованную передачу сигналу, ИЛ-13-опосредованную передачу сигнала или и ИЛ-4-, и ИЛ-13-опосредованную передачу сигнала. Таким образом, ингибиторы ИЛ-4R по настоящему изобретению могут предотвращать взаимодействие ИЛ-4 и/или ИЛ-13 с рецептором типа 1 или типа 2.

[044] Неограничивающие примеры категорий ингибиторов ИЛ-4R включают мутеины ИЛ-4 (например, Pitrakinra), низкомолекулярные ингибиторы ИЛ-4R, аптамеры против ИЛ-4R, пептидные ингибиторы ИЛ-4R (например, молекулы "пептитела"), "рецепторные тела" (например, сконструированные молекулы, содержащие лиганд-связывающий домен компонента ИЛ-4R) и антитела или антигенсвязывающие фрагменты антител, специфически связывающиеся с ИЛ-4Rα человека. В рамках изобретения ингибиторы ИЛ-4R также включают антигенсвязывающие белки, специфически связывающиеся с ИЛ-4 и/или ИЛ-13.

[045] Другие неограничивающие примеры подходящих ингибиторов ИЛ-4R, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, например, Pitrakinra (AER-001; BAY-16-9996), Aeroderm (AER-003) и антитела, известные в этой области, такие как дупилумаб, AMG-317, CBP-201, MEDI9314, и MEDI2045.

Антитела против ИЛ-4Rα и его антигенсвязывающие фрагменты

[046] В некоторых иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения ингибитор ИЛ-4R является антителом против ИЛ-4Rα или его антигенсвязывающим фрагментом. В рамках изобретения термин "антитело" включает иммуноглобулиновые молекулы, содержащие четыре полипептидные цепи, две тяжелые цепи (H) и две легкие цепи (L), соединенные между собой дисульфидными связями, а также их мультимеры (например, IgM). В типичном антителе каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно обозначаемую в настоящем описании как HCVR или V_H) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи содержит три домена, C_H1, C_H2 и C_H3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (сокращенно обозначаемую в настоящем описании как LCVR или V_L) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит один домен (C_L1). Области V_H и V_L можно дополнительно подразделять на гипервариабельные области, обозначаемые как определяющие комплементарность области (CDR), перемежающиеся с областями, являющимися более консервативными и обозначаемыми как каркасные области (FR). Каждая V_H и V_L состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от амино-конца к карбокси-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. В различных варианты осуществления изобретения FR антитела против ИЛ-4R (или его антигенсвязывающей части) могут являться идентичными последовательностям зародышевой линии человека или природно или искусственно модифицированными. Консенсусную аминокислотную последовательность можно определять посредством параллельного анализа двух или более CDR.

[047] В рамках изобретения термин "антитело" также включает антигенсвязывающие фрагменты полных молекул антител. В рамках изобретения термины "антигенсвязывающая часть" антитела, "антигенсвязывающий фрагмент" антитела и т.п. включают любой природный, получаемый ферментативно, синтетический или генетически сконструированный полипептид или гликопротеин, специфически связывающийся с антигеном с образованием комплекса. Антигенсвязывающие фрагменты антитела можно получать, например, из полных молекул антител любыми подходящими стандартными способами, такими как протеолитическое расщепление или рекомбинантные способы генной инженерии, включающие манипуляции с ДНК и экспрессию ДНК, кодирующей вариабельные и, необязательно, константные домены антитела. Такая ДНК известна и/или доступна, например, в коммерческих источниках, библиотеках ДНК (включая, например, фаговые библиотеки антител), или ее можно синтезировать. ДНК можно секвенировать и обрабатывать химически или способами молекулярной биологии, например, для расположения одного или более вариабельных и/или константных доменов в подходящей конфигурации, или для встраивания кодонов, создания остатков цистеина, модификации, добавления или делеции аминокислот и т.д.

[048] Неограничивающие примеры антигенсвязывающих фрагментов включают: (i) Fab-фрагменты; (ii) F(ab')2-фрагменты; (iii) Fd-фрагменты; (iv) Fv-фрагменты; (v) молекулы одноцепочечных Fv (scFv); (vi) dAb-фрагменты; и (vii) минимальные распознающие единицы, состоящие из аминокислотных остатков, имитирующих гипервариабельную область антитела (например, выделенную определяющую комплементарность область (CDR), такую как пептид CDR3), или конформационно затрудненный пептид FR3-CDR3-FR4. Другие сконструированные молекулы, такие как домен-специфические антитела, однодоменные антитела, антитела с делетированными доменами, химерные антитела, антитела с пересаженными CDR, диатела, триатела, тетратела, минитела, нанотела (например моновалентные нанотела, бивалентные нанотела и т.д.), малые модульные иммунофармацевтические средства (SMIP), и вариабельные домены IgNAR акулы, также включены в выражение "антигенсвязывающий фрагмент" в рамках изобретения.

[049] Антигенсвязывающий фрагмент антитела, как правило, будет содержать по меньшей мере один вариабельный домен. Вариабельный домен может иметь любой размер или композицию аминокислот и, как правило, будет содержать по меньшей мере одну CDR, смежную или находящуюся в рамке считывания с одной или более каркасными последовательностями. В антигенсвязывающих фрагментах, содержащих домен V_H, связанный с доменом V_L, домены V_H и V_L могут находиться относительно друг друга в любом подходящем положении. Например, вариабельная область может являться димерной и содержать димеры V_H-V_H, V_H-V_L или V_L-V_L. Альтернативно, антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать мономерный домен V_H или V_L.

[050] В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать по меньшей мере один вариабельный домен, ковалентно связанный с по меньшей мере одним константным доменом. Неограничивающие примеры конфигураций вариабельных и константных доменов, которые можно обнаружить в антигенсвязывающем фрагменте антитела по настоящему изобретению, включают: (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-C_H2-C_H3; (vii) V_H-C_L; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3 и (xiv) V_L-C_L. В любой конфигурации вариабельных и константных доменов, включая любые из указанных выше примеров конфигураций, вариабельные и константные домены можно напрямую связывать друг с другом или можно связывать с помощью полной или частичной шарнирной или линкерной области. Шарнирная область может состоять из по меньшей мере 2 (например, 5, 10, 15, 20, 40, 60 или более) аминокислот, что приводит к гибкому или полугибкому связыванию между смежными вариабельными и/или константными доменами в одной полипептидной молекуле. Кроме того, антигенсвязывающий фрагмент антитела по настоящему изобретению может содержать гомодимер или гетеродимер (или другой мультимер) любой из указанных выше конфигураций вариабельных и константных доменов в нековалентном соединении друг с другом и/или с одним или более мономерными доменами V_H или V_L (например, с помощью дисульфидными связями).

[051] В рамках изобретения термин "антитело" также включает мультиспецифические (например, биспецифические) антитела. Полиспецифическое антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, как правило, будет содержать по меньшей мере два разных вариабельных домена, где каждый вариабельный домен может специфически связываться с отдельным антигеном или другим эпитопом на том же антигене. Любой формат полиспецифического антитела можно адаптировать для использования в контексте антитела или антигенсвязывающего фрагмента антитела по настоящему изобретению общепринятыми способами, доступными в этой области. Например, настоящее изобретение относится к способам, включающим использование биспецифических антител, где одно плечо иммуноглобулина является специфическим для ИЛ-4Rα или его фрагмента, а другое плечо иммуноглобулина является специфическим для второй терапевтической мишени или конъюгировно с терапевтическим остатком. Неограничивающие примеры биспецифических форматов, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, включают, например, биспецифические форматы на основе scFv или диател, слитые белки IgG-scFv, (DVD)-Ig с двойным вариабельным доменом, квадрому, модификации "выступ-во-впадину", общую легкую цепь (например, общую легкую цепь с "выступами-во-впадину" и т.д.), CrossMab, CrossFab, SEED-антитело, лейциновую молнию, дуотело, IgG1/IgG2, Fab (DAF)-IgG двойного действия и биспецифические форматы Mab² (см. обзор указанных выше форматов, например, в Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11 и цитируемых в них ссылках). Биспецифические антитела также можно конструировать с использованием конъюгации пептида/нуклеиновой кислоты, например, где неприродные аминокислоты с ортогональной химической реакционной способностью используют для получения сайт-специфических конъюгатов антитело-олигонуклеотид, которые затем самособираются в мультимерные комплексы с определенной композицией, валентностью и геометрией. (см., например, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]).

[052] Антитела, используемые в способах по настоящему изобретению, могут являться антителами человека. В рамках изобретения термин "антитело человека" предназначен для включения антител, содержащих вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулинов зародышевой линии человека. Тем не менее, антитела человека по изобретению включают аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулинов зародышевой линии человека (например, мутации, встраиваемые посредством случайного или сайт-специфического мутагенеза in vitro или соматической мутации in vivo), например, в CDR и, в частности, CDR3. Однако, в рамках изобретения термин "антитело человека" не предназначен для включения антител, в которых последовательности CDR, полученные из зародышевой линии других видов млекопитающих, таких как мышь, пересажены на каркасные последовательности человека.

[053] Антитела, используемые в способах по настоящему изобретению, могут являться рекомбинантными антителами человека. В рамках изобретения термин "рекомбинантное антитело человека" предназначен для включения всех антител человека, полученных, экспрессированных, созданных или выделенных рекомбинантными способами, таких как антитела, экспрессируемые с использованием рекомбинантного экспрессирующего вектора, с помощью которого трансфицируют клетку-хозяина (описано ниже), антитела, выделенные из рекомбинантной, комбинаторной библиотеки антител человека (описано ниже), антитела, выделенные из животного (например, мыши), являющегося трансгенным по генам иммуноглобулинов человека (см., например, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295), или антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любыми другими способами, включающими сплайсинг последовательностей генов иммуноглобулина человека с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные антитела человека содержат вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулинов человека зародышевой линии. Однако в некоторых вариантах осуществления такие рекомбинантные антитела человека подвергают мутагенезу in vitro (или, если используют животное, трансгенное по последовательностям Ig человека, соматическому мутагенезу in vivo), и, таким образом, аминокислотные последовательности областей V_H и V_L рекомбинантных антител являются последовательностями, которые, хоть и получены и относятся к последовательностям V_H и V_L зародышевой линии человека, могут не существовать в природе в репертуаре антител человека зародышевой линии in vivo.

[054] В некоторых вариантах осуществления антитела, используемые в способах по настоящему изобретению, специфически связываются с ИЛ-4Rα. Термин "специфически связывается" или т.п. означают, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент образует комплекс с антигеном, являющийся относительно стабильным в физиологических условиях. Способы определения того, связывается ли антитело специфически с антигеном, хорошо известны в этой области и включают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмонный резонанс и т.п. Например, в рамках изобретения антитело, "специфически связывающееся" с ИЛ-4Rα, включает антитела, связывающиеся с ИЛ-4Rα или его частью с K_D менее приблизительно 1000 нМ, менее приблизительно 500 нМ, менее приблизительно 300 нМ, менее приблизительно 200 нМ, менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 90 нМ, менее приблизительно 80 нМ, менее приблизительно 70 нМ, менее приблизительно 60 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 40 нМ, менее приблизительно 30 нМ, менее приблизительно 20 нМ, менее приблизительно 10 нМ, менее приблизительно 5 нМ, менее приблизительно 1 нМ, менее приблизительно 0,5 нМ, менее приблизительно 0,25 нМ, менее приблизительно 0,1 нМ или менее приблизительно 0,05 нМ, что измеряют посредством анализа поверхностного плазмонного резонанса. Однако выделенное антитело специфически связывающееся с ИЛ-4Rα человека может иметь перекрестную реактивность в отношении других антигенов, таких как молекулы ИЛ-4Rα другого (не являющегося человеком) биологического вида.

[055] В некоторых иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения ингибитор ИЛ-4R является антителом против ИЛ-4Rα или его антигенсвязывающим фрагментом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), вариабельную область легкой цепи (LCVR) и/или определяющие комплементарность области (CDR), содержащие любые из аминокислотных последовательностей антител против ИЛ-4R, приведенных в патенте США № 7608693. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления антитело против ИЛ-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, которое можно использовать в контексте способов по настоящему изобретению, содержит определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления антитело против ИЛ-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три HCDR (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8. В некоторых вариантах осуществления антитело против ИЛ-4R или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащую SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащую SEQ ID NO: 2. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают использование антитела против ИЛ-4R, содержащего аминокислотные последовательности HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 SEQ ID NO: 3-4-5-6-7-8, или их биоэквивалент. В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают использование антитела против ИЛ-4R, где антитело содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9. В некоторых вариантах осуществления антитело против ИЛ-4R содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10. Примером антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, является полностью человеческое антитело против ИЛ-4R, обозначаемое и известное в этой области как "дупилумаб". В некоторых иллюстративных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают использование дупилумаба или его биоэквивалента. В рамках изобретения термин "биоэквивалент" относится к антителам против ИЛ-4R или ИЛ-4R-связывающим белкам или их фрагментами, являющимися фармацевтическими эквивалентами или фармацевтическими альтернативами, скорость и/или степень абсорбции которых не демонстрирует значительных различий с дупилумабом при введении в той же молярной дозе в схожих экспериментальных условиях в однократной дозе или многократных дозах. В контексте изобретения термин относится к антигенсвязывающим белкам, связывающимся с ИЛ-4R и не имеющим клинически значимых различий с дупилумабом по своей безопасности, чистоте и/или активности.

[056] Другие антитела против ИЛ-4Rα, которые можно использовать в контексте способов по настоящему изобретению, включают, например, антитело, обозначаемое и известное в этой области как AMG317 (Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796), MEDI 9314, CBP-201 или любые из антител против ИЛ-4Rα, приведенных в патенте США № 7186809, патенте США № 7605237, патенте США № 7638606, патенте США № 8092804, патенте США № 8679487, патенте США № 8877189 или WO2017/211319.

[057] Антитела против ИЛ-4Rα, используемые в контексте способов по настоящему изобретению, могут иметь pH-зависимые характеристики связывания. Например, антитело против ИЛ-4Rα для использования в способах по настоящему изобретению могут демонстрировать сниженное связывание с ИЛ-4Rα при кислом pH по сравнению с нейтральным pH. Альтернативно, антитело против ИЛ-4Rα по изобретению может демонстрировать повышенное связывание со своим антигеном при кислом pH по сравнению с нейтральным pH. Выражение "кислый pH" включает значения pH менее приблизительно 6,2, например, приблизительно 6,0, 5,95, 5,9, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5,0 или менее. В рамках изобретения выражение "нейтральный pH" означает pH от приблизительно 7,0 до приблизительно 7,4. Выражение "нейтральный pH" включает значения pH приблизительно 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 и 7,4.

[058] В некоторых случаях "сниженное связывание с ИЛ-4Rα при кислом pH по сравнению с нейтральным pH" выражают в терминах соотношения значения K_D связывания антитела ИЛ-4Rα при кислом pH и значения K_D связывания антитела с ИЛ-4Rα при нейтральном pH (или наоборот). Например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент можно считать демонстрирующим "сниженное связывание с ИЛ-4Rα при кислом pH по сравнению с нейтральным pH" в целях по настоящему изобретению, если антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрирует соотношение кислого/нейтрального K_D приблизительно 3,0 или более. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления соотношение кислого/нейтрального K_D в случае антитела или антигенсвязывающего фрагмента по настоящему изобретению может составлять приблизительно 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 40,0, 50,0, 60,0, 70,0, 100,0 или более.

[059] Антитела с pH-зависимыми характеристиками связывания можно получать, например, посредством скрининга популяции антител на сниженное (или повышенное) связывание с конкретным антигеном при кислом pH по сравнению с нейтральным pH. Кроме того, с помощью модификаций антигенсвязывающего домена на уровне аминокислот можно получать антитела с pH-зависимыми характеристиками. Например, заменяя одну или более аминокислот антигенсвязывающего домена (например, в CDR) остатком гистидина, можно получать антитело со сниженным связыванием антигена при кислом pH относительно нейтрального pH. В рамках изобретения выражение "кислый pH" означает pH 6,0 или менее.

Фармацевтические композиции и введение

[060] Настоящее изобретение относится к способам, включающим введение ингибитора ИЛ-4R пациенту, где ингибитор ИЛ-4R содержится в фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции по изобретению составляют с подходящими носителями, эксципиентами и другими средствами, обеспечивающими подходящий перенос, доставку, переносимость и т.п. Множество соответствующих составов можно найти в рецептурных справочниках, известных всем химикам-фармацевтам: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Эти составы включают, например, порошки, пасты, мази, желе, воски, масла, липиды, липид (катионный или анионный)-содержащие везикулы (такие как LIPOFECTIN™), конъюгаты ДНК, безводные абсорбционные пасты, эмульсии "масло-в-воде" и "вода-в-масле", эмульсии с карбовакс (полиэтиленгликолями разных молекулярных масс), полутвердые гели и полутвердые смеси, содержащие карбовакс. Также см. Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.

[061] Доза антитела, вводимого пациенту способами по настоящему изобретению, может варьироваться в зависимости от возраста и размера пациента, симптомов, состояний, пути введения и т.п. Дозу, как правило, вычисляют по массе тела или площади поверхности тела. В зависимости от тяжести состояния можно корректировать частоту и длительность лечения. Эффективные дозы и схемы введения фармацевтических композиций, содержащих антитела против ИЛ-4R, можно определять эмпирически; например, прогресс пациента можно подвергать мониторингу посредством периодической оценки и, таким образом, корректировать дозу. Кроме того, можно осуществлять межвидовой пересчет доз способами, хорошо известными в этой области (например, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351). Конкретные примеры доз антител против IL4R и схемы введения, включающие их, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, описаны в других местах настоящего описания.

[062] Известны различные системы доставки, и их можно использовать для введения фармацевтической композиции, содержащей ингибитор ИЛ-4R, например, шприц, заранее наполненный шприц, автоинжектор, микроинфузор, стеклянный флакон, инкапсуляцию в липосомах, микрочастицы, микрокапсулы, рекомбинантные клетки, способные экспрессировать мутантные вирусы, рецептор-опосредованный эндоцитоз (см., например, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Способы введения включают, в качестве неограничивающих примеров, интрадермальный, внутримышечный, интраперитонеальный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный и пероральный пути. Композицию можно вводить любым удобным путем, например, посредством инфузии или болюсной инъекции, посредством абсорбции через эпителиальные или кожно-слизистые выстилки (например, слизистую оболочку ротовой полости, слизистую оболочку кишечника, в том числе слизистую оболочку прямой кишки, и т.д.) и ее можно вводить вместе с другими биологически активными средствами.

[063] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить подкожно или внутривенно с использованием стандартной иглы и шприца. В одном из вариантов осуществления шприц является заранее наполненным шприцом. Такой заранее наполненный шприц может содержать однократную дозу. В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить подкожно или внутривенно с использованием автоинжектора, где автоинжектор может включать заранее наполненный шприц. Кроме того, в контексте подкожного введения устройство-ручку уже используют в доставке фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Такое устройство-ручка может предназначаться для многоразового или одноразового использования. В многоразовом устройстве-ручке, как правило, используют заменяемый картридж, содержащий фармацевтическую композицию. После введения всей фармацевтической композиции из картриджа и опустошения картриджа пустой картридж можно выбрасывать и заменять новым картриджем, содержащим фармацевтическую композицию. Затем устройство-ручку можно снова использовать. В одноразовом устройстве-ручке нет заменяемого картриджа. Вместо этого одноразовое устройство-ручку поставляют заранее наполненным фармацевтической композицией, удерживаемой в резервуаре внутри устройства. После опустошения резервуара фармацевтической композиции выбрасывают все устройство.

[064] Множество устройств-шприцов, ручек и автоинжекторов повторного использования используют в подкожном введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры включают, помимо прочих, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), ручку DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), ручку HUMALOG MIX 75/25™, ручку HUMALOG™, ручку HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II и III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), ручку BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ и OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany). Неограничивающие примеры одноразовых устройств-ручек, используемых в подкожном введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, помимо прочего, ручку SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) и KWIKPEN™ (Eli Lilly), автоинжектор SURECLICK^TM (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET^TM (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.) и ручку HUMIRA^TM (Abbott Labs, Abbott Park IL).

[065] В некоторых случаях фармацевтическую композицию можно вводить в системе с контролируемым высвобождением. В одном из вариантов осуществления можно использовать помпу (см. Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). В другом варианте осуществления можно использовать полимерные материалы; см. Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. В еще одном варианте осуществления систему с контролируемым высвобождением можно помещать вблизи мишени композиции, в таком случае требуется лишь доля системной дозы (см., например, Goodson, 1984, в Medical Applications of Controlled Release, выше, vol. 2, pp. 115-138). Другие системы с контролируемым высвобождением описаны в обзоре Langer, 1990, Science 249:1527-1533.

[066] Инъецируемые препараты могут включать лекарственные формы для внутривенной, подкожной, внутрикожной и внутримышечной инъекции, капельные инфузии и т.д. Эти инъецируемые препараты можно получать известными способами. Например, инъецируемые препараты можно получать, например, посредством растворения, суспендирования или эмульгирования антитела или его соли, описанных выше, в стерильной водной среде или масляной среде, общепринято используемой для инъекций. Водные среды для инъекций включают, например, физиологический раствор, изотонический раствор, содержащий глюкозу и другие вспомогательные средства, и т.д., которые можно использовать в комбинации с соответствующим солюбилизатором, таким как спирт (например, этанол), полиспирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионное поверхностно-активное вещество [например, полисорбат 80, HCO-50 (полиоксиэтилен (50 моль), аддукт гидрогенизированного касторового масла)] и т.д. В качестве масляной среды используют, например, сезамовое масло, соевое масло и т.д., которое можно использовать в комбинации с солюбилизатором, таким как бензил бензоат, бензиловый спирт и т.д. Полученным таким образом препаратом для инъекции можно наполнять соответствующую ампулу.

[067] Преимущественно, фармацевтические композиции для перорального или парентерального использования, описанные выше, получают в лекарственных формах в однократной дозе, соответствующей дозе активных ингредиентов. Такие лекарственные формы с однократной дозой включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, инъецируемые препараты (ампулы), суппозитории и т.д.

[068] Примеры фармацевтических композиций, содержащих антитело против ИЛ-4R, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, описывают, например, в патенте США № 8945559.

Схемы введения

[069] Настоящее изобретение относится к способам, включающим введение индивидууму ингибитора ИЛ-4R с частотой приблизительно четыре раза в неделю, дважды в неделю, раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели, раз в пять недель, раз в шесть недель, раз в восемь недель, раз в двенадцать недель или реже при условии достижения терапевтического ответа. В некоторых вариантах осуществления, включающих введение антитела против ИЛ-4R, используют введение раз в неделю в количестве приблизительно 25 мг, 50 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг. В некоторых вариантах осуществления, включающих введение антитела против ИЛ-4R, используют введение раз в 2 недели в количестве приблизительно 25 мг, 50 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг. В некоторых вариантах осуществления ударную дозу вводят перед еженедельным введением или введением раз в две недели, где ударная доза содержит двукратное (2x) количество антитела, вводимое в последующих дозах.

[070] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения многократные дозы ингибитора ИЛ-4R можно вводить индивидууму за определенный период времени. Способы по этому аспекту изобретения включают последовательное введение индивидууму многократных доз ингибитора ИЛ-4R. В рамках изобретения термин "последовательно введение" означает, что каждую дозу ингибитора ИЛ-4R вводят индивидууму в другой момент времени, например, в разные дни, разделенные заранее определенным интервалом (например, часы, дни, недели или месяцы). Настоящее изобретение относится к способам, включающим последовательное введение пациенту однократной начальной дозы ингибитора ИЛ-4R с последующей одной или более вторичными дозами ингибитора ИЛ-4R и, необязательно, с последующей одной или более третичными дозами ингибитора ИЛ-4R.

[071] Термины "начальная доза", "вторичные дозы" и "третичные дозы" относятся к временной последовательности введения ингибитора ИЛ-4R. Таким образом, "начальная доза" является дозой, которую вводят в начале схемы лечения (также обозначаемой как "исходная доза"); "вторичные дозы" являются дозами, вводимыми после начальной дозы; и "третичные дозы" являются дозами, вводимыми после вторичных доз. Все из начальной, вторичных и третичных доз могут содержать одно и то же количество ингибитора ИЛ-4R, но, как правило, могут отличаться друг от друга в терминах частоты введения. Однако в некоторых вариантах осуществления количество ингибитора ИЛ-4R, содержащееся в начальной, вторичных и/или третичных дозах, варьируется (например, при необходимости, его снижают или повышают) в течение лечения. В некоторых вариантах осуществления начальная доза содержит первое количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, и каждая из одной или более вторичных доз содержит второе количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления первое количество антитела или его фрагмента в 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 или 5 раз превышает второе количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) доз вводят в начале схемы лечения в качестве "ударных доз" с последующими дозами, вводимыми реже (например, "поддерживающие дозы"). Например, ингибитор ИЛ-4R можно вводить нуждающемуся в этом пациенту в ударной дозе приблизительно 400 мг или приблизительно 600 мг с последующей одной или более поддерживающими дозами от приблизительно 25 мг до приблизительно 400 мг. В одном из вариантов осуществления каждая из начальной дозы и одной или более вторичных доз включает от 10 мг до 600 мг ингибитора ИЛ-4R, например, от 100 мг до 400 мг ингибитора ИЛ-4R, например, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг или 500 мг ингибитора ИЛ-4R.

[072] В одном из примеров вариантов осуществления настоящего изобретения каждую вторичную и/или третичную дозу вводят через 1-14 (например, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, или более) недель после непосредственно предшествующей дозы. В рамках изобретения фраза "непосредственно предшествующая доза" означает, в последовательности множества введений, дозу ингибитора ИЛ-4R, вводимую пациенту перед введением следующей дозы в последовательности без промежуточных доз.

[073] Способы по этому аспекту изобретения могут включать введение пациенту любого количества вторичных и/или третичных доз ингибитора ИЛ-4R. Например, в некоторых вариантах осуществления пациенту вводят только одну вторичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более) вторичных доз. Аналогично, в некоторых вариантах осуществления пациенту вводят только одну третичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более) третичных доз.

[074] В вариантах осуществления, включающих множество вторичных доз, каждую вторичную дозу можно вводить с той же частотой, что и другие вторичные дозы. Например, каждую вторичную дозу можно вводить пациенту через 1-6 недель после непосредственно предшествующей дозы. Аналогично, в вариантах осуществления, включающих множество третичных доз, каждую третичную дозу можно вводить с той же частотой, что и другие третичные дозы. Например, каждую третичную дозу можно вводить пациенту через 2-4 недели после непосредственно предшествующей дозы. Альтернативно, частота, с которой вторичные и/или третичные дозы вводят пациенту, может варьироваться на протяжении схемы лечения.

[075] В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают введение индивидууму топического кортикостероида (TCS) в комбинации с ингибитором ИЛ-4R (например, антителом против ИЛ-4R). В рамках изобретения выражение "в комбинации с" означает, что TCS вводят до, после или одновременно с ингибитором ИЛ-4R. Термин "в комбинации с" также включает последовательное или одновременное введение ингибитора ИЛ-4R и TCS.

[076] Например, при введении "до" ингибитора ИЛ-4R TCS можно вводить за более чем 72 часа, приблизительно 72 часа, приблизительно 60 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 1 час, приблизительно 30 минут, приблизительно 15 минут или приблизительно 10 минут до введения ингибитора ИЛ-4R. При введении "после" ингибитора ИЛ-4R TCS можно вводить через приблизительно 10 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 час, приблизительно 2 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 6 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 36 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 60 часов, приблизительно 72 часа или более чем 72 часа после введения ингибитора ИЛ-4R. Введение "одновременно" с ингибитором ИЛ-4R означает, что TCS вводят индивидууму в отдельной лекарственной форме в пределах менее 5 минут (до, после или одновременно) от введения ингибитора ИЛ-4R или вводят индивидууму в виде одного комбинированного лекарственного состава, содержащего и TCS, и ингибитор ИЛ-4R.

Доза

[077] Количество ингибитора ИЛ-4R (например, антитела против ИЛ-4R), вводимого индивидууму способами по настоящему изобретению, как правило, представляет собой терапевтически эффективное количество. В рамках изобретения фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество ингибитора ИЛ-4R, приводящее к одному или более из: (a) улучшения одного или более AD-ассоциированных параметров (как упомянуто где-либо в настоящем описании); и/или (b) детектируемого улучшения одного или более симптомов или признаков атопического дерматита. В контексте изобретения "терапевтически эффективное количество" включает количество ингибитора ИЛ-4R, приводящее к одному или более из: (a) по меньшей мере 60%-ного снижения EASI относительно начального уровня; (b) снижения прурита по меньшей мере на 30%; (c) снижения IGA на ≥2 балла относительно начального уровня; (d) снижения NRS на ≥4 балла относительно начального уровня; (e) снижения колонизации кожи Staphylococcus aureus; (f) снижения уровня AD-ассоциированного биомаркера, такого как IgE или TARC; (g) снижения использования TCS по меньшей мере на 20%; и/или (h) снижения количества обострений AD.

[078] В случае антитела против ИЛ-4R иммунологически эффективное количество может составлять от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 600 мг, например, приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 1,0 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 2,0 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 130 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 190 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 210 мг, приблизительно 220 мг, приблизительно 230 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 260 мг, приблизительно 270 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 290 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 310 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 330 мг, приблизительно 340 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 370 мг, приблизительно 380 мг, приблизительно 390 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 410 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 430 мг, приблизительно 440 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 460 мг, приблизительно 470 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 490 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 510 мг, приблизительно 520 мг, приблизительно 530 мг, приблизительно 540 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 560 мг, приблизительно 570 мг, приблизительно 580 мг, приблизительно 590 мг или приблизительно 600 мг антитела против ИЛ-4R. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 150 мг или 300 мг антитела против ИЛ-4R.

[079] Количество ингибитора ИЛ-4R, содержащееся в отдельных дозах, можно выражать в терминах миллиграммов антитела на килограмм массы тела индивидуума (т.е. мг/кг). Например, ингибитор ИЛ-4R можно вводить индивидууму в дозе от приблизительно 0,0001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела индивидуума.

ПРИМЕРЫ

[080] Следующие примеры приведены для предоставления специалистам в этой области полного описания того, как получать и использовать способы и композиции по изобретению, и не предназначены для ограничения объема того, что авторы считают своим изобретением. Предприняты попытки обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т.д.), но необходимо учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иначе, части являются массовыми частями, молекулярная масса является средней молекулярной массой, температура приведена в градусах Цельсия, и давление является атмосферным или близким к нему.

Пример 1: Фармакокинетика, безопасность и эффективность дупилумаба в педиатрической популяции с умеренным или тяжелым AD или тяжелым AD: Результаты клинического испытания фазы 2a

[081] В этом примере описывают многоцентровое, открытое, исследование нарастающих доз и последовательных когорт фазы 2a (NCT02407756), включающее подростков (12-17 лет) с умеренным или тяжелым AD и детей (6-11 лет) с тяжелым AD, неконтролируемым с помощью топических лекарственных средств. Пациентам вводили однократную подкожную дозу дупилумаба 2 мг/кг или 4 мг/кг с 8-недельным периодом последующего наблюдения с последующими 4 еженедельными дозами 2 мг/кг или 4 мг/кг.

Цели исследования

[082] Первичной целью исследования являлась характеризация безопасности и PK дупилумаба у педиатрических пациентов с умеренным или тяжелым AD (в случае подростков возрастом ≥12 и <18 лет) или тяжелым AD (в случае детей возрастом ≥6 и <12 лет). Вторичной целью исследования являлось изучение иммуногенности и эффективности дупилумаба у педиатрических пациентов с умеренным или тяжелым AD (в случае подростков возрастом ≥12 и <18 лет) или тяжелым AD (в случае детей возрастом ≥6 и <12 лет).

Дизайн исследования

[083] Исследование осуществляли как многоцентровое, открытое, исследование нарастающих доз и последовательных когорт фазы 2a, в котором исследовали безопасность, переносимость, фармакокинетику (PK), иммуногенность и эффективность однократной дозы и повторных доз вводимого подкожно (SC) дупилумаба у педиатрических пациентов с умеренным или тяжелым AD (в случае подростков возрастом ≥12 и <18 лет) или тяжелым AD (в случае детей возрастом ≥6 и <12 лет), который нельзя в достаточной степени контролировать посредством топического лечения.

[084] Запланированы две когорты с последовательными нарастающими дозами SC: дозовая когорта 1 (2 мг/кг) и дозовая когорта 2 (4 мг/кг) до максимальной дозы 300 мг. В каждой дозовой когорте планировали включение приблизительно от 36 до 40 пациентов в 2 возрастных подвыборках: подвыборка A (подростки возрастом ≥12 и <18 лет) и подвыборка B (дети возрастом ≥6 и <12 лет). Включение и введение исследуемого лекарственного средства начинали с когорты 1A (2 мг/кг, подвыборка подростков) и последовательно переходили к когорте 1B (2 мг/кг, подвыборка детей возрастом ≥6 и <12 лет), когорте 2A (4 мг/кг, подвыборка подростков) и когорте 2B (4 мг/кг, подвыборка детей возрастом ≥6 и <12 лет); обзор безопасности с использованием данных из предыдущих когорт осуществляли до перехода к следующей когорте.

[085] Исследование состояло из периода скрининга (со дня -35 по день -1), начального визита, части A (включая лечение однократной дозой с последующим 8-недельным периодом забора образцов для анализа PK с полусокращенными интервалами) и части B (включая 4-недельный период лечения повторными дозами [4 еженедельные дозы] с последующим 8-недельным периодом последующего наблюдения).

[086] Пациентам по мере необходимости вводили средства сопутствующей терапии (за исключением запрещенных лекарственных средств), продолжая исследуемое лечение. Документировали частоту и тип лечения. Если это необходимо с медицинской точки зрения, пациентам в исследовании предоставляли средства экстренной терапии. Средства экстренной терапии включали более интенсивное топическое лечение (лекарственными средствами и/или способами) до эскалации экстренной терапии до системных лекарственных средств, если они подходят с медицинской точки зрения. Пациенты, которых подвергали экстренной терапии с использованием системных кортикостероидов или системных нестероидных иммуносупрессорных лекарственных средств (например, циклоспорина, метотрексата, микофенолата мофетила, азатиоприна и т.д.) в течение части A (лечение однократной дозой и 8-недельный период забора образцов для анализа PK с полусокращенными интервалами), должны прекратить такую экстренную терапию по меньшей мере за 2 недели до начала части B (т.е. до начала введения повторных доз исследуемого лечения); пациентам, которым вводили любое из этих средств экстренной терапии во время периода лечения повторными дозами, прекращали вводить исследуемое лекарственное средство.

[087] Повышение дозы: Введение доз начинали с когорты 1A. Переход к следующей когорте (1B) осуществляли после того, как всех из исходных 8 пациентов, включенных в когорту 1A, наблюдали в течение по меньшей мере 2 недель, после того, как они завершили оценку безопасности недели 2 (день 15), и когда данные были рассмотрены. Дозу повышали до когорты 2A после того, как всех из исходных 20 пациентов, включенных в когорты 1A и/или 1B, наблюдали в течение по меньшей мере 2 недель, после того, как они завершили оценку безопасности недели 2 (день 15), и когда данные были рассмотрены. Переход к следующей когорте (2B) осуществляли после того, как всех из исходных 8 пациентов, включенных в когорту 2A, наблюдали в течение по меньшей мере 2 недель, после того, как они завершили оценку безопасности недели 2 (день 15), и когда данные были рассмотрены.

Исследуемая выборка

[088] Исследуемая выборка включала педиатрических пациентов с умеренным или тяжелым AD (в случае подростков возрастом ≥12 и <18 лет на начальный момент времени) или тяжелым AD (в случае детей возрастом ≥6 и <12 лет на начальный момент времени), который нельзя в достаточной степени контролировать с использованием топических лекарственных средств.

[089] Критерии включения: Пациент должен соответствовать следующим критериям для включения в исследование: (1) Люди мужского или женского пола возрастом ≥6 и <18 лет на начальный момент времени; (2) диагноз AD в соответствии с критериям American Academy of Dermatology (Eichenfield et al 2014, J. Am. Acad. Dermatol. 70: 338-51), поставленный по меньшей мере за 1 год до скрининга; (3) Пациенты с задокументированным недавним (в пределах 6 месяцев до визита для скрининга) неадекватным ответом на достаточный курс амбулаторного лечения топическими лекарственными средствами против AD в анамнезе, или в случае которых топическая терапия AD по иной причине не рекомендована (например, по причине побочных эффектов или рисков в отношении безопасности). Примечание: В целях по настоящему изобретению неадекватный ответ представлял собой невозможность достижения и поддержания ремиссии или состояния низкой активности заболевания (сравнимой с баллами по шкале Общей оценки исследователем [IGA] от 0=здоровый до 2=слабоактивный) несмотря на лечение в течение по меньшей мере 28 дней с использованием схемы лечения TCS средней или высокой активности (± TCI, при необходимости). Побочные эффекты или риски в отношении безопасности, которые могут перевешивать потенциальную пользу лечения, включали непереносимость лечения, реакции гиперчувствительности, значительную атрофию кожи и побочные эффекты, связанные с системной абсорбцией. Приемлемое документирование включало своевременные отметки в таблицах, в которых регистрировали TCS с предписанием TCI или без него и исходом лечения, или документацию исследователя на основе коммуникации с врачом, лечащим пациента. Если документация являлась недостаточной, потенциальных пациентов могли подвергать повторному скринингу после того, как наблюдали неудачу лечения пациентов слабоактивными или более активными TCS (± TCI) в течение предписанной продолжительности лечения, указанной выше. (4) IGA на начальном уровне: a. IGA=3 или 4 у подростков возрастом ≥12 и <18 лет; b. IGA=4 у детей возрастом ≥6 и <12 лет; (5) по меньшей мере 10% площади поверхности тела (BSA) поражено очагами AD на начальном уровне. Примечание: Этот критерий включения модифицировали из исходного критерия для прояснения того, что BSA, пораженная AD, должна быть основана на оценке, проведенной на начальном уровне. (6) Желание и возможность соблюдения клинических визитов и связанных с исследованием процедур; (7) наличие родителя/сиделки или опекуна, способного понимать требования исследования, (8) Родитель или опекун должен предоставить подписанное информированное согласие. Пациенты возрастом ≥7 лет (или старшего возраста, определенного IRB/IEC и в соответствии с местными нормативами и требованиями) также должны предоставить информированное согласие несовершеннолетнего на участие в исследовании и должны подписать и датировать отдельную IAF или ICF; и (9) родитель или опекун/пациент, при необходимости, должен смочь понять и заполнить относящиеся к исследованию опросники.

[090] Критерии исключения: Пациента, соответствующего любому из следующих критериев, исключали из исследования: (1) Лечение исследовательским лекарственным средством в пределах 8 недель или в пределах 5 периодов полужизни (если они известны) в зависимости от того, что больше, до начального визита; (2) Следующее лечение в пределах 2 недель до начального визита: a. Системные кортикостероиды b. Иммуносупрессорные/иммуномодулирующие лекарственные средства (например, циклоспорин, микофенолата мофетил, интерферон-гамма, ингибиторы Janus-киназ, азатиоприн или метотрексат) c. Фототерапия против AD; (3) Лечение биологическими средствами следующим образом: a. Любые истощающие клетки средства, включая, в качестве неограничивающих примеров, ритуксимаб в пределах 6 месяцев до начального визита или до возвращения количества лимфоцитов до нормы в зависимости от того, что дольше. b. Другие биологические средства в пределах 5 периодов полужизни (если они известны) или 4 месяцев до начального визита в зависимости от того, что дольше; (4) Запланированное или ожидаемое использованием любых запрещенных лекарственных средств и способов во время исследуемого лечения; (5) Лечение живой (аттенуированной) вакциной в пределах 3 месяцев до начального визита; (6) Активная хроническая или острая инфекции, в случае которой необходимо лечение системными антибиотиками, противовирусными средствами, противопротозойными средствами или противогрибковыми средствами в пределах 4 недель до начального визита, или поверхностные кожные инфекции в пределах 1 недели до начального визита; (7) Известный или предполагаемый иммунодефицит, включая инвазивные оппортунистические инфекции в анамнезе (например, туберкулез, гистоплазмоз, листериоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз, аспергиллез) несмотря на разрешение инфекции или иные рецидивирующие инфекции с аномальной частотой или пролонгированной длительностью, что позволяет предполагать наличие иммунокомпрометированного статуса; (8) Известная инфекция вируса иммунодефицита человека в анамнезе; (9) Активная инфекция гепатита B или C при скрининге или активная инфекция гепатита B или C в анамнезе, зарегистрированная на момент скрининга; (10) Устойчиво (подтверждено повторными тестами с разницей ≥2 недели) повышенные трансаминазы (аланинаминотрансфераза [АЛТ] и/или аспартатаминотрансфераза [АСТ]), более чем в 3 раза превышающие верхний предел нормы (ВПН) в течение периода скрининга; (11) На начальном уровне наличие любых состояний, указанных как критерии для прекращения исследуемого лечения; (12) Наличие сопутствующих заболеваний кожи, которые могут мешать оценкам в рамках исследования; (13) Злокачественное новообразование в анамнезе в пределах 5 лет до начального визита, за исключением полностью вылеченной карциномы шейки матки in situ и полностью вылеченной и разрешенной неметастазирующей плоскоклеточной или базальноклеточной карциномы кожи; (14) Клинический эндопаразитоз (т.е. гельминтная инфекция) в анамнезе в пределах 12 месяцев до начального визита или высокий риск гельминтной инфекции, например, проживание или недавнее путешествие (в пределах 12 месяцев до начального визита) в области, эндемичные для эндопаразитов, где обстоятельства соответствовали воздействию паразитов (например, длительное пребывание, сельские районы или районы трущоб, отсутствие проточной воды, потребление неприготовленной, недоготовленной или иначе потенциально контаминированной пищи, близкий контакт с носителями и векторами и т.д.), если последующие медицинские анализы (например, исследования стула, анализы крови и т.д.) не исключили возможность паразитарной инфекции/инфестации; (15) Злоупотребление алкоголем или лекарственным средствами в анамнезе в пределах 2 лет до визита для скрининга; (16) Тяжелые сопутствующие заболевания, которые будут неблагоприятно влиять на участие пациента в исследовании. Неограничивающие примеры включали пациентов с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, пациенты с неконтролируемым диабетом (гемоглобин A1c ≥9%), пациенты с сердечнососудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью стадии III или IV в соответствии с классификацией New York Heart Association), тяжелыми заболеваниями почек (например, пациенты на диализе), заболеваниями гепатобилиарной системы (например, класс B или C по шкале Чайлда-Пью), неврологическими заболеваниями (например, демиелинизирующими заболеваниями), активными серьезными аутоиммунными заболеваниями (например, системной красной волчанкой, воспалительным заболеванием кишечника, ревматоидным артритом и т.д.) и другими тяжелыми эндокринными, желудочно-кишечными, метаболическими, легочными или лимфатическими заболеваниями; (17) Любое другое медицинское или психологическое состояние, включая значительные отклонения лабораторных показателей при скрининге, позволяющие предполагать новое и/или в недостаточной степени понятное заболевание, может нести неразумный риск для пациента в исследовании в результате его/ее участия в настоящем клиническом испытании, может сделать участие пациента недостоверным или может мешать оценкам в рамках исследования; (18) Запланированное обширное хирургическое вмешательство во время участия пациента в настоящем исследовании; (19) Пациент являлся членом исследовательского персонала или его близким родственником; и (20) Пациенты женского пола, являвшиеся беременными, кормящими грудью или планирующими беременность или кормление грудью в период исследования, или пациенты женского пола, способные к деторождению, но нежелающие использовать эффективные способы контрацепции на всем протяжении исследования и в течение 120 дней после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства.

Исследуемое лечение

[091] Стерильный лекарственный продукт дупилумаб 150 мг/мл предоставляли в водном забуференном носителе, pH 5,0. Его поставляли во флаконе 5 мл, содержащем 2,5 мл (150 мг/мл), с извлекаемым объемом 2,0 мл или 300 мг дупилумаба. Исследуемое лекарственное средство исследователь или другой квалифицированный персонал исследования вводил SC в следующих дозах и схемах введения:

В случае дозовой когорты 1: 2 мг/кг в день 1 в виде однократной дозы в части A, затем еженедельно со дня 1 по неделю 3 в части B в виде повторных доз

В случае дозовой когорты 2: 4 мг/кг в день 1 в виде однократной дозы в части A, затем еженедельно со дня 1 по неделю 3 в части B в виде повторных доз

[092] Участки подкожных инъекций исследуемого лекарственного средства следовало чередовать между разными квадрантами живота (избегая область пупка и талии), верхней части бедра и плечами таким образом, чтобы в одно и то же место не делали инъекцию в 2 последовательные недели. Чтобы сделать возможной соответствующую оценку возможных реакций в участке инъекции, исследуемое лекарственное средство следовало вводить только в нормально выглядящие области кожи.

Первичные и вторичные конечные точки

[093] Первичной целью являлась характеризация профилей PK дупилумаба у педиатрических пациентов с AD возрастом ≥6 и <18 лет. Вторичными конечными точками являлись:

Возникновение TEAE

Процентное изменение относительно начального уровня по шкале Индекса площади и тяжести экземы (EASI)

Процентное изменение относительно начального уровня по Шкале SCORing атопического дерматита (SCORAD)

Процентное изменение прурита относительно начального уровня по Числовой оценочной шкале (NRS)

Процентная доля пациентов с баллами IGA 0 или 1

Изменение % BSA, пораженной AD, относительно начального уровня

Переменные и процедуры исследования

[094] Безопасность и переносимость оценивали посредством оценки показателей жизнедеятельности, физикальных осмотров, клинических лабораторных анализов и клинических оценок. Пациентов просили осуществлять мониторинг всех нежелательных явлений (AE), имеющих место с момента подписания информированного согласия/согласия несовершеннолетнего до последнего визита в рамках исследования. Собирали образцы сыворотки для анализа уровней дупилумаба и вычисляли параметры PK с использованием данных о концентрации дупилумаба. Собирали образцы сыворотки для анализа ADA и предварительных анализов. Эффективность оценивали во время исследования на определенных клинических визитах с использованием шкалы прурита NRS, SCORAD и EASI, с помощью которых измеряют степень и тяжесть AD, и IGA, с помощью которой оценивают общую тяжесть AD.

Результаты

(A) Исходные характеристики заболевания

[095] В это исследование включали пациентов-подростков возрастом ≥12 и <18 лет с умеренным или тяжелым AD (исходные баллы IGA 3 или 4) и детей возрастом ≥6 и <12 лет с тяжелым AD (исходные баллы IGA 4; см. критерии включения для каждой возрастной группы). Таким образом, характеристики заболевания на начальном уровне отличались между двумя возрастными группами.

[096] Пациенты-подростки возрастом ≥12 и <18 лет: Доля пациентов-подростков, у которых диагностирован AD, в определенных возрастных диапазонах, как правило, является схожей в дозовых когортах, при этом большинству пациентов в каждой дозовой когорте ставили диагноз до достижения 5 лет (таблица 1). Средняя продолжительность AD также была схожей между дозовыми когортами. Как и ожидали, пациенты в подвыборках большего возраста в каждой дозовой когорте имели большую продолжительность AD, чем пациенты младшего возраста. Средние исходные значения всех оценок AD соответствовали умеренному или тяжелому AD. Различия средних баллов EASI на начальном уровне, средних баллов прурита по NRS, средних баллов BSA и SCORAD являлись незначительными и соответствовали ожидаемому для нерандомизированных групп (таблица 1). В целом, исходные характеристики заболевания были сравнимы между 2 дозовыми когортами.

Таблица 1: Совокупность исходных характеристик заболевания у пациентов-подростков возрастом ≥12 и <18 лет

2 мг/кг SC (N=20) 4 мг/кг SC (N=20) Всего (N=40) Возраст диагностики хронического AD: До 5 лет 16 (80%) 18 (90%) 34 (85%) От 5 до 9 лет 3 (15%) 2 (10%) 5 (12,5%) От 10 до 17 лет 1 (5%) 0 1 (2,5%) Длительность AD (годы), среднее (SD) 11,8 (4,21) 12,5 (2,28) 12,2 (3,36) Баллы EASI, среднее (SD) 34,8 (17,00) 28,6 (14,70) 31,7 (16,00) Количество n (%)пациентов с баллами IGA 3 8 (40%) 11 (55%) 19 (47,5%) Количество n (%)пациентов с баллами IGA 4 12 (60%) 9 (45%) 21 (52,5%) Прурит по NRS, среднее (SD) 6,1 (2,47) 6,9 (2,21) 6,5 (2,34) Количество n (%)пациентов с баллами прурита по NRS ≥3 18 (90%) 19 (95%) 37 (92,5%) Количество n (%) пациентов с баллами прурита по NRS ≥4 15 (75%) 18 (90%) 33 (82,5%) BSA, среднее (SD) 52,2 (24,78) 45,9 (25,34) 49 (24,94) SCORAD, среднее (SD) 68,0 (13,19) 63,0 (14,43) 65,5 (13,88)

BSA, площадь поверхности тела; EASI, Индекс площади и тяжести экземы; IGA, Общая оценка исследователем; NRS, Числовая оценочная шкала; SAF, выборка для анализа безопасности; SC, подкожное введение; SCORAD, Шкала SCORing атопического дерматита; SD, стандартное отклонение

[097] Пациенты возрастом ≥6 и <12 лет: Доля пациентов возрастом ≥6 и <12 лет с диагнозом AD в определенном возрастном диапазоне, как правило, является схожей между дозовыми когортами, при этом большинству пациентов в каждой дозовой когорте ставили диагноз до достижения 5 лет (таблица 2). Средняя продолжительность AD также была схожей между дозовыми когортами. Как и ожидали, пациенты в подвыборках большего возраста в каждой дозовой когорте имели большую продолжительность AD, чем пациенты младшего возраста. Средние исходные значения всех оценок AD соответствовали тяжелому/умеренному AD. Различия средних баллов EASI на начальном уровне, средних баллов прурита по NRS, средних баллов BSA и SCORAD являлись незначительными и соответствовали ожидаемому для нерандомизированных групп (таблица 2). В целом, исходные характеристики заболевания были сравнимы между 2 дозовыми когортами.

Таблица 2: Совокупность исходных характеристик заболевания - дети возрастом ≥6 и <12 лет

2 мг/кг SC (N=18) 4 мг/кг SC (N=19) Всего (N=37) Возраст диагностики хронического AD: До 5 лет 16 (88,9%) 19 (100%) 35 (94,6%) От 5 до 9 лет 2 (11,1%) 0 2 (5,4%) Длительность AD (годы), среднее (SD) 6,8 (2,46) 7,4 (2,24) 7,1 (2,33) Баллы EASI, среднее (SD) 32,9 (15,53) 38,8 (18,64) 35,9 (17,22) Количество n (%)пациентов с баллами IGA 3 1 (5,6%) 0 1 (2,7%) Количество n (%)пациентов с баллами IGA 4 17 (94,4%) 19 (100%) 36 (97,3%) Прурит по NRS, среднее (SD) 6,4 (2,23) 6,7 (2,35) 6,6 (2,27) Количество n (%)пациентов с баллами прурита по NRS ≥3 18 (100%) 18 (94,7%) 36 (97,3%) Количество n (%) пациентов с баллами прурита по NRS ≥4 18 (100%) 17 (89,5%) 35 (94,6%) BSA, среднее (SD) 59,0 (22,49) 62,3 (30,34) 60,7 (26,49) SCORAD, среднее (SD) 66,4 (13,06) 72,7 (12,96) 69,7 (13,22)

BSA, Площадь поверхности тела; EASI, Индекс площади и тяжести экземы; IGA, Общая оценка исследователем; NRS, Числовая оценочная шкала; SAF, выборка для анализа безопасности; SC, подкожное введение; SCORAD, Шкала SCORing атопического дерматита; SD, стандартное отклонение

(B) Медицинский анамнез

[098] Медицинский анамнез оценивали с использованием общего опросника, и медицинский анамнез атопического заболевания собирали с использованием специального опросника, посредством которого выявляют обширный анамнез атопического заболевания.

[099] Пациенты-подростки возрастом ≥12 и <18 лет: Все пациенты-подростки (100%) имели по меньшей мере 1 показатель в медицинском анамнезе при использовании общего опросника. Наиболее распространенными неотносящимися к AD PT MedDRA, в целом, сообщенными ≥30% пациентов, являлись пищевая аллергия (45,0%), астма (45,0%), аллергия на домашнюю пыль (35,0%), сезонная аллергия (35,0%), аллергический ринит (35,0%) и аллергия на животных (30,0%). Аллергический конъюнктивит был в анамнезе у 11 (27,5%) пациентов.

[0100] При использовании специального опросника атопического заболевания доля пациентов с семейным анамнезом атопических/аллергических состояний являлась схожей между двумя дозовыми когортами. Наиболее распространенным атопическим/аллергическим состоянием в семейном анамнезе пациентов являлся AD (всего 37,5%). Наиболее распространенным атопическим/аллергическим состоянием в семейном анамнезе пациентов в дозовой когорте 2 мг/кг являлся AD (50,0%), в то время как в дозовой когорте 4 мг/кг им являлись другие аллергии (30,0%). Наиболее распространенным текущим атопическим/аллергическим состоянием, иным чем AD, являлись другие аллергии (всего 60,0%; 55,0% в дозовой когорте 2 мг/кг и 65,0% в дозовой когорте 4 мг/кг). В целом, 30,0% всех пациентов указывали текущий аллергический конъюнктивит, и 37,5% имели текущую астму, оба из которых определяли у более высокой доли пациентов в дозовой когорте 4 мг/кг. Пять процентов всех пациентов имели в настоящее время разрешенное атопическое/аллергическое состояние. Наиболее распространенным в настоящее время, разрешенным атопическим/аллергическим состоянием являлась астма, о которой сообщали со схожей частотой в обеих дозовых когортах.

[0101] Пациенты возрастом ≥6 и <12 лет: Все пациенты возрастом ≥6 и <12 лет (100%) имели по меньшей мере 1 показатель в медицинском анамнезе при использовании общего опросника. Наиболее распространенными неотносящимися к AD PT MedDRA, в целом, сообщенными ≥30% пациентов, являлись пищевая аллергия (67,6%), аллергический ринит (51,4%), аллергия на домашнюю пыль (48,6%), астма (43,2%) и сезонная аллергия (35,1%). Аллергический конъюнктивит был в анамнезе у 9 (24,3%) пациентов. В основном, медицинский анамнез являлся схожим между дозовыми когортами. Различия между дозовыми когортами включали более высокую частоту пищевой аллергии (73,7%, 61,1%), аллергии на молоко (15,8%, 5,6%), и аллергический конъюнктивит (31,6%, 16,7%) в дозовой когорте 4 мг/кг, чем в дозовой когорте 2 мг/кг, соответственно. Частота аллергии на животных (38,9%, 5,3%), микотической аллергии (16,7%, 5,3%) и аллергического ринита (61,1%, 42,1%) была выше в дозовой когорте 2 мг/кг, чем в дозовой когорте 4 мг/кг, соответственно.

[0102] При использовании специального опросника атопического заболевания доля пациентов с семейным анамнезом атопических/аллергических состояний являлась более высокой в дозовой когорте 4 мг/кг, чем в дозовой когорте 2 мг/кг. Наиболее распространенным атопическим/аллергическим состоянием в семейном анамнезе пациентов являлся AD (всего 32,4%). Наиболее распространенным атопическим/аллергическим состоянием в семейном анамнезе пациентов в дозовой когорте 2 мг/кг являлся аллергический ринит (33,3%), в то время как в дозовой когорте 4 мг/кг им являлся AD (36,8%). Наиболее распространенным текущим атопическим/аллергическим состоянием, иным чем AD, являлись другие аллергии и пищевые аллергии (всего по 64,9% каждый). Частота текущей пищевой аллергии являлась более высокой в дозовой когорте 4 мг/кг (73,7%), чем в дозовой когорте 2 мг/кг (55,6%). В целом, 21,6% всех пациентов указывали текущий аллергический конъюнктивит, и 43,2% имели текущую астму, оба из которых определяли у более высокой доли пациентов в дозовой когорте 4 мг/кг.

(C) Ранее назначенные лекарственные средства/способы

[0103] Ранее назначенные лекарственные средства/способы определяли как лекарственные средства, вводимые до первого введения исследуемого лекарственного средства, или способы, осуществляемые до первого введения исследуемого лекарственного средства.

[0104] Пациенты-подростки возрастом ≥12 и <18 лет: Всем пациентам-подросткам вводили по меньшей мере 1 ранее назначенное лекарственное средство. Наиболее широко используемыми (≥50% всех пациентов) ранее назначенными лекарственными средствами в соответствии с терапевтическим классом являлись кортикостероидные дерматологические препараты (97,5%), антигистаминные средства для системного использования (67,5%) и другие дерматологические препараты (67,5%). Предшествующее использование лекарственных средств, как правило, являлось схожим между 2 дозовыми когортами. Дерматологические препараты кортикостероидов включали активные (группа III; всего 87,5% пациенты), слабоактивные (группа I; всего 35,0% пациентов), умеренно активные (группа II; всего 27,5% пациенты) и высокоактивные (группа IV; 12,5%). Всего 7 (17,5%) пациентов-подростков имели использование системных глюкокортикоидов в анамнезе. Тринадцать пациентов сообщали о предшествующем использовании нестероидных системных иммуносупрессоров, включающих циклоспорин и азатиоприн. Девять (22,5%) пациентов-подростков сообщали по меньшей мере об 1 ранее назначенном способе терапии. Чаще всего сообщаемыми ранее назначенными способами терапии у >1 пациента являлись терапия ультрафиолетом (УФ) (всего 7,5% пациенты) и фототерапия (всего 5,0% пациентов).

[0105] Пациенты возрастом ≥6 и <12 лет: Всем пациентам возрастом ≥6 и <12 лет вводили по меньшей мере 1 ранее назначенное лекарственное средство. Наиболее широко используемыми (≥50% всех пациентов) ранее назначенными лекарственными средствами в соответствии с терапевтическим классом являлись кортикостероидные дерматологические препараты (97,3%), антигистаминные средства для системного использования (91,9%), эмоленты и защитные средства (70,3%) и другие дерматологические препараты (70,3%). Предшествующее использование лекарственных средств, как правило, являлось схожим между 2 дозовыми когортами. Дерматологические препараты кортикостероидов включали активные (группа III; всего 83,8% пациентов), умеренно активные (группа II; всего 43,2% пациентов), слабоактивные (группа I; всего 29,7% пациентов) и высокоактивные (группа IV; 10,8%). О предшествующем использовании системных глюкокортикоидов сообщали 11 (29,7%) пациентов. Десять пациентов сообщали о предшествующем использовании нестероидных системных иммуносупрессоров, включая циклоспорин и азатиоприн. Семь (18,9%) пациентов сообщали по меньшей мере об 1 ранее назначенном способе терапии. Чаще всего сообщаемые ранее назначенные способы терапии всего у >1 пациента включали УФ-терапию (всего 10,8% пациентов) и фототерапии (всего 5,4% пациентов).

(D) Сопутствующие лекарственные средства и способы

[0106] Пациенты-подростки возрастом ≥12 и <18 лет: Большинству пациентов-подростков (97,5%) вводили по меньшей мере 1 сопутствующее лекарственное средство в течение всего исследования. Наиболее широко используемыми (всего ≥25% пациентов) сопутствующими лекарственными средствами в соответствии с терапевтическим классом на всем протяжении исследования являлись кортикостероидные дерматологические препараты (75,0%), антигистаминные средства для системного использования (67,5%), эмоленты и защитные средства (45,0%), другие дерматологические препараты (42,5%) и лекарственные средства против обструктивных заболеваний дыхательных путей (27,5%). В целом, 77,5% пациентов использовали сопутствующее лечение AD в течение исследования, включая 85,0% пациентов в дозовой когорте 2 мг/кг и 70,0% пациентов в дозовой когорте 4 мг/кг. Использование каких-либо TCS было более высоким в дозовой когорте 2 мг/кг, чем в дозовой когорте 4 мг/кг. Наиболее широко используемым TCS в обеих дозовых когортах являлись активные (группа III) TCS. Использование TCI также являлось более высоким в дозовой когорте 2 мг/кг, чем в дозовой когорте 4 мг/кг. Такролимус являлся наиболее широко используемым TCI в обеих дозовых когортах. Количество пациентов-подростков, использовавших какое-либо сопутствующее лечение AD, являлось более высоким в период части A (31 [77,5%]), чем в период части B (11 [27,5%]). Использование TCS и TCI среди подростков являлось более высоким в обеих дозовых когортах в течение периода части A по сравнению с периодом части B. Использованием системных кортикостероидов являлось низким и сравнимым между частью A и частью B.

[0107] Пациенты возрастом ≥6 и <12 лет: Большинству пациентов возрастом ≥6 и <12 лет (97,3%) вводили по меньшей мере 1 сопутствующее лекарственное средство в течение всего исследования. Наиболее широко используемыми (всего ≥25% пациентов) сопутствующими лекарственными средствами в соответствии с терапевтическим классом на всем протяжении исследования являлись антигистаминные средства для системного использования (89,2%), кортикостероидные дерматологические препараты (89,2%), эмоленты и защитные средства (75,7%), другие дерматологические препараты (48,6%), лекарственные средства против обструктивных заболеваний дыхательных путей (40,5%), которые могут перекрываться с астмой как сопутствующим заболеванием, и антибактериальные средства для системного использования (27,0%). В целом, 91,9% пациентов возрастом ≥6 и <12 лет использовали сопутствующее лечение AD в течение исследования, включая 88,9% пациентов в дозовой когорте 2 мг/кг и 94,7% пациентов в дозовой когорте 4 мг/кг. Использование каких-либо TCS являлось схожим между дозовыми когортами, и наиболее широко используемым TCS в обеих дозовых когортах являлись активные (группа III) TCS. Использование TCI являлось более высоким в дозовой когорте 2 мг/кг, чем в дозовой когорте 4 мг/кг. Такролимус являлся наиболее широко используемым TCI в обеих дозовых когортах. Количество пациентов возрастом ≥6 и <12 лет, которым необходимо использование какого-либо сопутствующего лекарственного средства против AD являлось более высоким в течение периода части A (33 [89,2%]), чем в течение периода части B (10 [27%]). Использование TCS и TCI также являлось более высоким в течение периода части A, чем в течение периода части B в обеих дозовых когортах. В группе пациентов возрастом ≥6 и <12 лет не требовалось использование системных иммуносупрессоров в течение части A или части B.

(E) Эффективность

[0108] Включали 40 подростков/38 детей (средние значения Индекса площади и тяжести экземы [EASI] ±SD=31,7±16,00/35,9±17,22); 22,5% подростков/16,2% детей не отвечали на ≥1 ранее назначенное системное лечение. Фармакокинетический профиль дупилумаба являлся схожим с взрослыми (мишень-опосредованное распределение лекарственного средства). Не определяли новые сигналы, касающиеся безопасности, по сравнению с взрослыми.

[0109] В группе пациентов-подростков дупилумаб, вводимый в однократной дозе 2 мг/кг или 4 мг/кг, индуцировал значительное и быстрое снижение активности заболевания у пациентов на неделе 2 (снижение на 34% и 51% баллов EASI относительно начального уровня в случае доз 2 мг/кг и 4 мг/кг, соответственно). Повторные еженедельные дозы дупилумаба приводили к дальнейшему улучшению тяжести заболевания у пациентов в обеих дозовых когортах. На неделе 12 в когортах 2 мг/4 мг у подростков исходные баллы EASI значимо улучшались на 66,4%/69,7%, и пиковый прурит по Числовой оценочной шкале (NRS) улучшался на 30,8%/37,6%; 10%/35% достигали баллов 0-1 по шкале Общей оценки исследователем (IGA).

[0110] Дупилумаб, вводимый в виде однократной дозы 2 мг/кг или 4 мг/кг, вызывал значительное и быстрое снижение активности заболевания у пациентов на неделе 2 (снижение на 37% и 33% баллов EASI относительно начального уровня в случае доз 2 мг/кг и 4 мг/кг, соответственно). Повторные еженедельные дозы дупилумаба приводили к дальнейшему улучшению тяжести заболевания у пациентов в обеих дозовых когортах. На неделе 12 у детей в когортах 2 мг/4 мг исходные баллы EASI значимо улучшались на 76,2%/63,4%, и пиковый прурит по NRS улучшался на 41,6%/39,6%; 16,7%/21,1% пациентов достигали IGA 0-1.

[0111] В целом, обе исследуемые схемы введения демонстрировали значительную клиническую пользу в обеих возрастных группах педиатрических пациентов. Однократные дозы 2 мг/кг и 4 мг/кг дупилумаба приводили к быстрому снижению признаков и симптомов AD в обеих возрастных группах. Повторные еженедельные дозы обеспечивали улучшенный и более устойчивый ответ, чем однократная доза в обеих возрастных группах. Этот клинический ответ наблюдали у пациентов с высокой активностью заболевания на начальном уровне и тех, кто не получил пользу от всех одобренных доступных способов терапии их заболевания.

Вывод

[0112] Дупилумаб, вводимый в виде однократной и повторных еженедельных доз 2 мг/кг и 4 мг/кг в течение 4 недель, являлся, в целом, безопасным и хорошо переносимым в обеих возрастных группах педиатрических пациентов, включенных в настоящее исследование. У педиатрических пациентов с AD фармакокинетический профиль дупилумаба соответствовал таковому у взрослых; дупилумаб обеспечивал клиническую пользу (включая улучшение зуда) быстрее, чем наблюдали в клинических испытаниях на взрослых со схожим профилем безопасности.

Пример 2: Клиническое исследование для изучения безопасности и эффективности монотерапии дупилумабом у пациентов возрастом ≥12 и <18 лет с умеренным или тяжелым атопическим дерматитом (AD)

Цели исследования

[0113] Первичной целью исследования являлась демонстрация эффективности дупилумаба в качестве монотерапии у пациентов возрастом ≥12 и <18 лет с умеренным или тяжелым атопическим дерматитом (AD). Вторичной целью исследования являлась оценка безопасности дупилумаба в качестве монотерапии у пациентов возрастом ≥12 и <18 лет с умеренным или тяжелым AD.

Дизайн исследования

[0114] Исследование являлось рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием с параллельными группами для изучения эффективности и безопасности монотерапии дупилумабом у педиатрических пациентов с умеренным или тяжелым AD. Исследуемая выборка включала пациентов возрастом ≥12 и <18 лет с умеренным или тяжелым AD, заболевание которых не контролировали в достаточной степени с использованием топических лекарственных средств местный, или в случае которых топическое лечение не рекомендовано с медицинской точки зрения (например, непереносимость, другие важные побочные эффекты или риски в отношении безопасности). Пациентов рандомизировали в одну из следующих групп лечения:

Группа лечения дупилумабом каждые 2 недели (Q2W): 200 мг Q2W (пациенты <60 кг) или 300 мг Q2W (пациенты ≥60 кг)

Группа лечения дупилумабом каждые 4 недели (Q4W): 300 мг Q4W, независимо от массы тела

Группа плацебо

[0115] Исследование состояло из следующих 3 периодов: скрининг до 5 недель, период лечения 16 недель и период последующего наблюдения 12 недель.

[0116] После предоставления родителями или опекунами/пациентами информированного согласия и информированного согласия несовершеннолетнего (при необходимости) пациентов оценивали на пригодность к участию в исследовании во время визита для скрининга. Во время периода скрининга системные и топические средства против AD подвергались отмывке, при необходимости, в соответствии с требованиями пригодности. Пациентов однократно подвергали повторному скринингу, если оценка при скрининге являлась неудачной по причинам, связанным со случайными транзиторными состояниями, если причина неудачи скрининга не была связана с несоответствием критериям включения из-за тяжести заболевания. Пациенты должны были наносить увлажняющие средства дважды в день в течение по меньшей мере 7 дней перед рандомизацией и на всем протяжении исследования.

[0117] Пациентов, соответствующих критериям включения на начальном уровне, подвергали оценкам в день 1/на начальном уровне и рандомизировали в соотношении 1:1:1, стратифицировали по группам начальной массы тела (<60 кг и ≥60 кг) и начальной тяжести заболевания (умеренная [Общая оценка исследователем (IGA=3)] и тяжелая [IGA=4] AD) следующим образом: • Группа лечения дупилумабом Q2W: Пациентов с начальной массой тела <60 кг подвергали Q2W подкожным (SC) инъекциям 200 мг дупилумаба после ударной дозы 400 мг в день 1. Пациентов с начальной массой ≥60 кг подвергали Q2W SC инъекциям 300 мг дупилумаба после ударной дозы 600 мг в день 1. • Группа лечения дупилумабом Q4W: Пациентов подвергали Q4W SC инъекциям 300 мг дупилумаба после ударной дозы 600 мг в день 1. • Группа плацебо: Пациентам вводили плацебо, соответствующее дупилумабу Q2W (включая удвоение количества плацебо в день 1 для соответствия ударной дозы). Для поддержания маскирования в исследовании пациентам в страте массы <60 кг в соотношении 1:1 вводили плацебо, соответствующее 200 мг дупилумаба (включая удвоение количества плацебо в день 1 для соответствия ударной дозе), или плацебо, соответствующее 300 мг дупилумаба (включая удвоение количества плацебо в день 1 для соответствия ударной дозе). В страте массы ≥60 кг пациентам, рандомизированным в группу плацебо, вводили плацебо, соответствующее 300 мг дупилумаба (включая удвоение количества плацебо в день 1 для соответствия ударной дозе).

[0118] Для поддержания маскирования всем пациентам делали инъекцию Q2W со дня 1 по неделю 14. Пациентам делали инъекцию плацебо в недели, когда дупилумаб не вводили.

[0119] Длительность исследования для каждого пациента составляла приблизительно 28 недель, за исключением периода скрининга. Во время периода лечения пациенты совершали еженедельные визиты в клинику до недели 4, затем каждые 4 недели визиты в клинику до недели 16 с еженедельным телефонным обзвоном между визитами в клинику. Пациентов и/или родителей/сиделок (что считают подходящим в зависимости от возраста пациента) обучали инъецированию исследуемого лекарственного средства с визита 2 в клинику (день 1) по визит 6 (неделя 4). В течение недель, в которые визит в клинику не запланирован, пациенты самостоятельно инъецировали исследуемое лекарственное средство, или родитель/сиделка вводил пациенту исследуемое лекарственное средство. В случае если пациенты не хотели самостоятельно инъецировать средство, и родитель/сиделка не хотел вводить пациенту исследуемое лекарственное средство, персонал клиники делал пациентам все инъекции исследуемого лекарственного средства в клинику. Оценки безопасности, лабораторных и клинических показателей осуществляли во время определенных визитов в клинику. Визиты в период лечения заканчивали на неделе 16, через две недели после последней дозы исследуемого лекарственного средства. Во время этого визита оценивали сопервичные конечные точки.

Исследуемая выборка

[0120] Исследуемая выборка включала педиатрических пациентов (возрастом ≥12 и <18 лет на начальный момент времени), имевших умеренный или тяжелый AD, который не контролировали в достаточной степени с использованием топических лекарственных средств против AD, или в случае которых топическое лечение не рекомендовано с медицинской точки зрения (например, непереносимость, другие важные побочные эффекты или риски в отношении безопасности).

[0121] Критерии включения: Пациент должен был соответствовать следующим критериями для включения в исследования:

1) Человек мужского или женского пола возрастом ≥12 и <18 лет на момент визита для скрининга

2) Диагноз AD в соответствии с едиными критериями American Academy of Dermatology (Eichenfield et al 2014,J. Am. Acad. Dermatol. 70: 338-51) на момент визита для скрининга

3) Хронический AD, диагностированный по меньшей мере за 1 год до визита для скрининга

4) IGA ≥3 во время визита для скрининга и начального визита

5) EASI ≥16 во время визита для скрининга и начального визита.

6) Начальные средние баллы прурита по Числовой оценочной шкале (NRS) для максимальной интенсивности зуда ≥4

Примечание: Начальные средние баллы прурита по шкале NRS для максимальной интенсивности зуда определяют по среднему значению суточных баллов NRS для максимальной интенсивности зуда (диапазоны суточных баллов от 0 до 10) в течение 7 дней непосредственно перед рандомизацией. Для вычисления начальных средних баллов необходимо по меньшей мере 4 суточных балла из 7 дней. В случае пациентов, у которых нет по меньшей мере 4 суточных баллов, зарегистрированных в течение 7 дней непосредственно перед запланированной датой рандомизации, рандомизацию следует отложить до выполнения этого требования, но без превышения 35-дневной максимальной продолжительности скрининга.

7) ≥10% площади поверхности тела (BSA) поражено AD во время визита для скрининга и начального визита

8) Задокументированный недавний (в пределах 6 месяцев до визита для скрининга) неадекватный ответ на топические лекарственные средства против AD, или в случае которых топическое лечение не рекомендовано с медицинской точки зрения (например, по причине непереносимости, важных побочных эффектов или рисков в отношении безопасности).

Примечание:

Неадекватный ответ определяют как невозможность достижения и поддержания ремиссии или состояния низкой активности заболевания (сравнимого с IGA от 0=здоровый до 2=слабый) несмотря на лечение с использованием ежедневной схемы лечения TCS со средней или более высокой активностью (±TCI при необходимости), используемой в течение по меньшей мере 28 дней или в течение максимальной продолжительности, рекомендуемой в инструкции по использованию продукта (например, 14 дней в случае сверхактивного TCS), в зависимости от того что меньше.

Пациентов с задокументированным системным лечением (системными иммуносупрессорными лекарственными средствами, подобными циклоспорину, метотрексату, кортикостероидам и т.д.) AD за последние 6 месяцев также считают пациентами с неадекватным ответом на топическое лечение, и они потенциально подходят для лечения дупилумабом после соответствующего периода отмывки.

Важные побочные эффекты или риски в отношении безопасности являются такими, что перевешивают потенциальные благоприятные эффекты лечения, и включают непереносимость лечения, реакции гиперчувствительности, значительную атрофию кожи и системные эффекты, оцениваемые исследователем или врачом, лечащим пациента.

Приемлемая документация включает своевременные отметки в таблицах, в которых регистрируют предписание топического лекарственного средства и исход лечения, или документацию исследователя, основанную на коммуникации с врачом, лечащим пациента. Если документация является недостаточной, потенциальным пациентам могут предложить курс лечения с использованием ежедневной схемы лечения TCS средней или более высокой активности (±TCI при необходимости), используемой в течение по меньшей мере 28 дней в течение периода скрининга или в течение максимальной продолжительности, рекомендуемой в инструкции по использованию продукта, в зависимости от того что меньше. Пациенты, демонстрирующие неадекватный ответ в течение этого периода, как определено выше, будут подходить для включения в исследование после соответствующего периода отмывки.

9) Используют стабильную дозу топического эмолента (увлажняющего средства) дважды в день в течение по меньшей мере 7 последовательных дней непосредственно до начального визита

10) Желание и возможность осуществлять все визиты в клинику и связанные с исследованием процедуры

11) Способность понимать и заполнять опросники в рамках исследования

12) Родитель или опекун должен предоставить подписанное информированное согласие. Пациенты должны также предоставить отдельное информированное согласие несовершеннолетнего для включения в исследование и подписать и датировать форму отдельного информированного согласия несовершеннолетнего (IAF) или форму информированного согласия (ICF), подписанную родителем/опекуном (при необходимости на основании местных норм и требований).

[0122] Критерии исключения: Пациента, соответствующего любому из следующих критериев, исключали из исследования: 1. Участие в предыдущем клиническом исследовании дупилумаба. 2. Лечение системным исследовательским лекарственным средством до начального визита. 3. Лечение топическим исследовательским средством в пределах 4 недель или 5 периодов полужизни (если они известны), в зависимости от того что больше, до начального визита. 4. Лечение с использованием TCS или TCI в пределах 2 недель до начального визита (пациентов можно подвергать повторному скринингу). 5. Использование любого из следующих способов лечения в пределах 4 недель до начального визита или любое состояние, которое по мнению исследователя вероятно потребует таких способов лечения в течение первых 4 недель исследуемого лечения: a. Иммуносупрессорные/иммуномодулирующие лекарственные средства (например, системные кортикостероиды, циклоспорин, микофенолата мофетил, интерферон гамма, ингибиторы Janus-киназ, азатиоприн, метотрексат и т.д.) b. Фототерапия AD. 6. Лечение биологическими средствами следующим образом: a. Любые истощающие клетки средства, включая, в качестве неограничивающих примеров, ритуксимаб, в пределах 6 месяцев до начального визита или до возвращения количества лимфоцитов и CD19⁺ лимфоцитов к норме, в зависимости от того что дольше. b. Другие биологические средства в пределах 5 периодов полужизни (если они известны) или 16 недель до начального визита, в зависимости от того что дольше. 7. Лечение живой (аттенуированной) вакциной в пределах 4 недель до начального визита. Примечание: В случае пациентов, у которых запланирована вакцинация с использованием живых аттенуированных вакцин в течение исследования (по национальному графику вакцинации/локальным руководствам), после консультации с педиатром будут определять, можно ли отложить введение вакцины до конца исследования или провести до начала исследования без ущерба для здоровья пациента: • Пациенты, в случае которых введение живой (аттенуированной) вакцины можно безопасно отложить, подходят для включения в исследование. • Пациентов, вакцинацию которых проводили заранее, можно включать в исследование только с интервалом 4 недели после введения вакцины. 8. Запланированное или ожидаемое использование любых запрещенных лекарственных средств и способов в течение исследуемого лечения. 9. Лечение крисаборолом в пределах 2 недель до начального визита. 10. Масса тела <30 кг на начальном уровне. 11. Начало лечения AD с использованием назначенных увлажняющих средств или увлажняющих средств, содержащих добавки, такие как церамид, гиалуроновая кислота, мочевина или продукты деградации филагрина, в течение периода скрининга (пациенты могут продолжать использовать стабильные дозы таких увлажняющих средств, если это начинают до визита для скрининга). 12. Регулярное использование (более чем 2 визита в неделю) вертикального/горизонтального солярия в пределах 4 недель после начального визита. 13. Активная хроническая или острая инфекция, требующая лечения системными антибиотиками, противовирусными средствами, антипротозойными средствами или противогрибковыми средствами в пределах 2 недель до начального визита. Примечание: пациентов можно подвергать повторному скринингу после разрешения инфекции. 14. Известный или предполагаемый иммунодефицит, включая инвазивные оппортунистические инфекции (например, туберкулез, гистоплазмоз, листериоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз, аспергиллез) в анамнезе, несмотря на разрешение инфекции, или иные рецидивирующие инфекции с аномальной частотой или большой продолжительностью, позволяющие предполагать статус иммунокомпрометации по мнению исследователя. 15. Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе или серопозитивная реакция на ВИЧ во время визита для скрининга. 16. Наличие установленного диагноза инфекции гепатита B на момент скрининга или положительный результат анализа на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитело к коровому антигену вируса гепатита B (HBcAb) на момент скрининга. Примечание: Пациенты, приобретшие иммунитет к инфекции вируса гепатита B после вакцинации (пациенты, являющиеся отрицательными по HBsAg, положительными к поверхностному антигену гепатита B [HBsAb] и отрицательными к HBcAb), подходят для исследования. Этим пациентам позволят участвовать в исследовании, но будут отслеживать их с использованием общепринятых клинических анализов и функциональных проб печени. 17. Наличие установленного диагноза инфекции вируса гепатита C на момент скрининга или положительный анализ на антитело против вируса гепатита C во время визита для скрининга. 18. Текущее лечение заболевания печени, включая, в качестве неограничивающих примеров, острый или хронический гепатит, цирроз или печеночную недостаточность, или наличие признаков заболевания печени, о чем свидетельствуют персистирующие (подтвержденные повторные тесты с интервалом ≥2 недель) повышенные трансаминазы (аланинаминотрансфераза [АЛТ] и/или аспартатаминотрансфераза [АСТ]), более чем в 3 раза превышающие верхний предел нормы (ВПН) в период скрининга. 19. Наличие любого 1 или более из следующих отклонений результатов лабораторных анализов при скрининге: • Тромбоциты ≤100×10³/мкл • Нейтрофилы <1,5×10³/мкл • Креатинфосфокиназа (CPK) >5×ВПН • Креатинин сыворотки >1,5×ВПН. Примечание: Если при скрининге определяют аномальные значения, необходимо осуществлять повторный тест для подтверждения отклонения. Только если при повторном анализе подтверждают отклонение, пациента будут классифицировать как непрошедшего скрининг. 20. Наличие сопутствующих заболеваний кожи, которые могут мешать оценкам в рамках исследования. 21. Злокачественное новообразование в анамнезе до начального визита. 22. Диагностированные активные эндопаразитарные инфекции; предполагаемые эндопаразитарные инфекции или высокий риск их возникновения, если при клинической и (при необходимости) лабораторной оценке не исключили активные инфекции перед рандомизацией. 23. Злоупотребление алкоголем или лекарственными средствами в анамнезе в пределах 2 лет до визита для скрининга, или признаки такого злоупотребления, задокументированные в связи с положительным результатом лабораторного анализа на алкоголь и/или панель лекарственных средств, проведенного во время визита для скрининга. Примечание: Если пациент имеет положительный результат анализа на лекарственные средства в связи с приемом назначенного лекарственного средства, используемого по медицинским причинам, пациент все равно будет походить для включения в исследование. В таких случаях исследовательский центр должен будет подтверждать медицинскую причину использования при участии лечащего врача. 24. Тяжелые сопутствующие заболевания, которые по мнению исследователя будут отрицательно влиять на участие пациента в исследовании. Неограничивающие примеры включают пациентов с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, пациентов с неконтролируемым диабетом (гемоглобин A1c ≥9%), пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность класса III или IV в соответствии с классификацией New York Heart Association), тяжелыми заболеваниями почек (например, пациенты на диализе), заболеваниями гепатобилиарной системы (например, класса B или C по шкале Чайлда-Пью), неврологическими заболеваниями (например, демиелинизирующими заболеваниями), активными значительными аутоиммунными заболеваниями (например, системной красной волчанкой, воспалительным заболеванием кишечника, ревматоидным артритом и т.д.), другими тяжелыми эндокринными, желудочно-кишечными, метаболическими, легочными или лимфатическими заболеваниями. Конкретное обоснование в случае пациентов, исключенных по этому критерию, будет указано в документах исследования (отметки в таблицах, индивидуальных регистрационных формах [CRF] и т.д.). 25. Любое другое медицинское или психологическое состояние, включая соответствующие лабораторные отклонения при скрининге, которые по мнению исследователя позволяют предполагать новое и/или в недостаточной степени понятное заболевание, могут нести неразумный риск для пациента в результате его/ее участия в настоящем клиническом испытании, могут делать участие пациента недостоверным или могут мешать оценкам в рамках исследования. Конкретное обоснование в случае пациентов, исключенных по этому критерию, будет указано в документах исследования (отметки в таблицах, CRF и т.д.). 26. Пациентов, помещенных в лечебное учреждение на основании постановления судебного или административного органа, будут исключать из настоящего исследования. 27. Запланированное обширное хирургическое вмешательство во время участия пациента в настоящем исследовании. 28. Пациент или его/ее близкий родственник является членом персонала исследования дупилумаба. 29. Пациент является женщиной, являющейся беременной, кормящей грудью или планирующей беременность или кормление грудью во время исследования. 30. Пациент является женщиной, способной к деторождению* и ведущей половую жизнь, но нежелающей использовать эффективные способы контрацепции** на всем протяжении исследования и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого лекарственного средства.

Исследуемое лечение

[0123] Исследуемое лекарственное средство: Дупилумаб вводили через неделю или каждые 4 недели:

Лечение дупилумабом Q2W:

Инъекции SC дупилумаба, ударная доза 400 мг в день 1, затем 200 мг Q2W с недели 2 по неделю 14, или

Инъекции SC дупилумаба, ударная доза 600 мг в день 1, затем 300 мг Q2W с недели 2 по неделю 14

Лечение дупилумабом Q4W: инъекции SC дупилумаба, ударная доза 600 мг в день 1, затем 300 мг Q4W с недели 4 по неделю 12; для поддержания маскирования осуществляли инъекцию SC плацебо между дозами дупилумаба в период с недели 2 по неделю 14 периода введения таким образом, чтобы частота инъекций совпадала с другими 2 группами.

[0124] Плацебо: соответствующее плацебо

[0125] Инъекции SC плацебо, соответствующего дупилумабу Q2W (включая удвоение количества плацебо в день 1 для соответствия ударной дозе). Для поддержания маскирования исследования пациентам в страте массы тела <60 кг, рандомизированным в группу плацебо, в соотношении 1:1 вводили плацебо, соответствующее 200 мг дупилумаба (включая удвоение количества плацебо в день 1 для соответствия ударной дозе), или плацебо, соответствующее 300 мг дупилумаба (включая удвоение количества плацебо в день 1 для соответствия ударной дозе).

[0126] Фоновое лечение: Все пациенты должны были наносить увлажняющие средства (эмоленты) по меньшей мере дважды в день в течение по меньшей мере 7 последовательных дней непосредственно перед рандомизацией. После рандомизации пациенты должны были продолжать наносить увлажняющие средства на всем протяжении исследования (все 28 недель, если это возможно). Однако чтобы сделать возможной соответствующую оценку сухости кожи, нельзя было наносить увлажняющие средства на области неповрежденной кожи, предназначенные для такой оценки, в течение по меньшей мере 8 часов до каждого визита в клинику. Разрешены все типы увлажняющих средств, но пациенты не могли начинать лечение назначенными увлажняющими средствами или увлажняющими средствами, содержащими добавки, в течение периода скрининга или в течение исследования. Пациенты могли продолжать использование стабильных доз таких увлажняющих средств, если его начинали до визита для скрининга.

[0127] Экстренное лечение: Если это необходимо с медицинской точки зрения (т.е. для контроля непереносимых симптомов AD), пациентам в исследовании обеспечивали экстренное лечение AD. По возможности, исследователям было рекомендовано сначала рассмотреть экстренное лечение с использованием топических средств (например, среднеактивных/высокоактивных TCS) и осуществлять эскалацию до системных лекарственных средств только в случае пациентов, которые не отвечали в достаточной степени после по меньшей мере 7 дней топического лечения. Топические ингибиторы кальциневрина можно использовать для экстренного лечения в отдельности или в комбинации с TCS, но использование TCI должно быть ограничено только проблемными областями (например, лицом, шеей, интертригинозными областями, областью гениталий и т.д.). Исследователи также должны рассматривать экстренное лечение крисаборолом. Экстренное лечение в случае этой топической терапии следует использовать в соответствии с инструкциями по использованию препарата и локальными руководствами. Пациенты могут продолжать исследуемое лечение, если экстренное лечение состояло из топических лекарственных средств. Пациентам, которым вводили системные кортикостероиды или системные нестероидные иммуносупрессорные лекарственные средства (например, циклоспорин, метотрексат, микофенолата мофетил, азатиоприн и т.д.) в качестве экстренных средств в течение исследования, на постоянной основе прекращали вводить исследуемое лекарственное средство.

Конечные точки исследования

[0128] Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с IGA 0-1 (по 5-балльной шкале) на неделе 16. Сопервичными конечными точками являлись доля пациентов с баллами по шкале Индекса площади и тяжести экземы (EASI)-75 (≥75%-ное улучшение относительно начального уровня) на неделе 16 и доля пациентов с IGA 0-1 (по 5-балльной шкале) на неделе 16.

[0129] Ключевые вторичные точки включали: • Процентное изменение баллов EASI относительно начального уровня до недели 16 • Процентное изменение относительно начального уровня до недели 16 еженедельных средних баллов суточного пикового прурита по шкале NRS • Доля пациентов с улучшением (снижением) еженедельных средних баллов суточного пикового прурита по шкале NRS ≥3 относительно начального уровня до недели 16 • Доля пациентов с улучшением (снижением) еженедельных средних баллов суточного пикового прурита по шкале NRS ≥4 относительно начального уровня до недели 16.

[0130] Другие вторичные конечные точки включали: • Долю пациентов с EASI-50 на неделе 16 • Доля пациентов с EASI-90 на неделе 16 • Время до начала эффекта в отношении прурита в течение 16-недельного периода лечения (снижение на ≥3 балла еженедельных средних баллов пикового прурита по шкале NRS относительно начального уровня) • Время до начала эффекта в отношении прурита в течение 16-недельного периода лечения (снижение на ≥4 балла еженедельных средних баллов пикового прурита по шкале NRS относительно начального уровня) • Изменение относительно начального уровня до недели 16 процента площади поверхности тела (BSA), пораженной AD • Процентное изменение относительно начального уровня до недели 16 баллов по Шкале SCORing атопического дерматита (SCORAD) • Изменение относительно начального уровня до недели 16 Дерматологического индекса качества жизни у детей (CDLQI) • Изменение относительно начального уровня до недели 16 по Пациент-ориентированной шкале экземы (POEM) • Изменение относительно начального уровня до недели 16 еженедельных средних баллов суточного пикового прурита по шкале NRS • Процентное изменение относительно начального уровня до недели 4 еженедельных средних баллов суточного пикового прурита по шкале NRS • Изменение относительно начального уровня до недели 16 по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) • Доля пациентов с улучшением (снижением) еженедельных средних баллов суточного пикового прурита по шкале NRS ≥4 относительно начального уровня до недели 4 • Частота появления возникающих после начала лечения кожных инфекций нежелательных явлений (TEAE) (за исключением герпетических инфекций) до недели 16 • Частота серьезных TEAE до недели 16

Процедуры и оценки

[0131] Эффективность оценивали в течение исследования во время определенных визитов в клинику с использованием оценок, проведенных исследователем (включая IGA, с помощью которого оценивают общую тяжесть AD, EASI, с помощью которого измеряют степень и тяжесть AD, SCORAD, BSA, пораженной AD, и GISS). Кроме того, для оценки соответствующих конечных точек использовали сообщаемые пациентом оценки (включая прурит по шкале NRS, прурит по шкале PCS, общую оценку заболевания пациентом, общую оценку лечения пациентом, CDLQI, POEM, HADS, версию Опросника для оценки контроля симптомов астмы с 5 вопросами [ACQ-5], Общую шкалу назальных симптомов [TNSS], оценку пациентом боли при инъекциях с использованием Визуальной аналоговой шкалы [VAS] и оценку пациентом пропущенных школьных занятий [в случае пациентов, посещающих школу]). Безопасность оценивали по показателям жизнедеятельности, физикальному осмотру, клиническим лабораторным анализам, электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях и клинической оценке. Пациентов просили осуществлять мониторинг всех нежелательных явлений (AE), перенесенных с момента предоставления информированного согласия/согласия несовершеннолетнего до последнего визита в рамках исследования.

[0132] Оценка пациентом прурита с использованием Числовой оценочной шкалы: Шкала прурита NRS представляет собой простой оценочный инструмент, который пациенты используют для регистрации интенсивности их прурита (зуда) в течение 24-часового периода оценки. Пациентам задают следующий вопрос: в случае максимальной интенсивности зуда: "По шкале от 0 до 10, где 0 соответствует "отсутствию зуда", а 10 соответствует "наихудшему зуду, который только можно представить", как бы вы оценили свой зуд в наихудший момент за последние 24 часа?" Пациентов инструктировали по использованию дневника пациента для регистрации их прурита по шкале NRS во время визита для скрининга и начального визита. Пациенты заполняли оценочную шкалу ежедневно на всем протяжении исследования (период скрининга, период лечения и период последующего наблюдения).

[0133] Оценка пациентом прурита с использованием Категориальной шкалы прурита: Категориальная шкала прурита является 4-балльной шкалой для оценки симптомов, использованной в предыдущих клинических исследованиях AD, и в случае нее пациенты менее склонны давать "средний" ответ, чем в случае 5-балльной шкалы (Kaufmann et al 2006, Allergy 61: 375-81). Шкала является следующей: 0=отсутствие прурита; 1=слабый прурит (эпизодический небольшой зуд/почесывание); 2=умеренный прурит (постоянный или периодический зуд/почесывание, не мешающее сну); и 3=тяжелый прурит (надоедливый зуд/почесывание, мешающее сну). Пациентов инструктировали по использованию дневника пациента для регистрации их баллов прурита по категориальной шкале во время визита для скрининга и начального визита. Пациенты заполняли оценочную шкалу ежедневно на всем протяжении исследования (период скрининга, период лечения и период последующего наблюдения).

[0134] Общая оценка заболевания пациентом: Пациенты оценивали свое заболевание по 5-уровневой шкале следующим образом: В целом, как бы вы оценили свои симптомы экземы в настоящий момент? • Нет симптомов • Слабые симптомы • Умеренные симптомы • Тяжелые симптомы • Очень тяжелые симптомы. Пациентов подвергали этой оценке при скрининге, на начальном уровне и в дни 15, 29, 57, 85, 113, 141, 169 и 197 (конец исследования) или при раннем прекращении участия.

[0135] Общая оценка лечения пациентом: Пациенты отвечали на следующий вопрос с учетом 5-уровневой шкалы следующим образом: По сравнению с временем до начала исследования, как бы вы оценили свои симптомы экземы в настоящий момент? • Гораздо лучше • Немного лучше • Без отличий • Немного хуже • Гораздо хуже. Пациентов подвергали этой оценке в дни 15, 29, 57, 85, 113, 141, 169 и 197 или при раннем прекращении участия.

[0136] Дерматологический индекс качества жизни у детей: CDLQI является валидированным опросником, предназначенным для измерения влияния заболевания кожи на QOL у детей (Lewis-Jones et al 1995, Brit. J. Dermatol. 132: 942-9). Целью опросника является измерения того, насколько проблемы пациента с кожей влияют на пациента за период оценки за последнюю неделю. Для заполнения опросника пациенты должны ответить на 10 вопросов (вопросы сфокусированы на таких доменах, как симптомы, ощущения, связанные с заболеванием, влияние заболевания на досуг, школьные занятия или выходные дни, личные отношения, сон и побочные эффекты лечения заболевания кожи). Шкала включает период оценки 7 дней. Девять из 10 вопросов оценивают следующим образом: • Очень значительно=3 • Довольно значительно=2 • Лишь незначительно=1 • Совсем нет=0 • Отсутствие ответа на вопрос=0. Вопрос 7 имел дополнительный возможный ответ (мешает посещению школы), оцениваемый в 3 балла. CDLQI для пациента представляет собой сумму баллов для каждого вопроса с максимумом 30 и минимум 0. Чем выше баллы, тем больше влияние на QOL. CDLQI также можно выражать как процентную долю максимальных возможных баллов 30. Пациентов подвергали этой оценке при скрининге, на начальном уровне и в дни 15, 29, 57, 85, 113, 141, 69, и 197 или при раннем прекращении участия.

[0137] Пациент-ориентированная шкала экземы: POEM является валидированным опросником из 7 пунктов, используемым в клинической практике и клинических испытаниях для оценки симптомов заболевания у детей и взрослых (Charman et al 2004, Arch. Dermatol. 140: 1513-9). Формат представляет собой ответ на 7 пунктов (сухость, зуд, шелушение, образование трещин, потеря сна, кровотечение и выделения) с учетом частоты этих симптомов заболевания за последнюю неделю (т.е. 0=ни одного дня, 1=от 1 до 2 дней, 2=от 3 до 4 дней, 3=от 5 до 6 дней и 4=все дни) с использованием балльной системы от 0 до 28; общие баллы отражают заболеваемость. Опросник использовали при скрининге, на начальном уровне и в дни 15, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 или при раннем прекращении участия.

[0138] Оцениваемая пациентом Госпитальная шкала тревожности и депрессии: HADS представляет собой инструмент для скрининга тревожности и депрессии в выборках непсихиатрических пациентов; при повторном использовании также получают информацию об изменениях эмоционального состояния пациента (Zigmond and Snaith 1983, Acta Psychiatr. Scand 67: 361-70; Herrmann 1997, J. Psychosom. Res. 42: 17-41). HADS состоит из 14 пунктов, по 7 для симптомов тревожности и депрессии; возможные диапазоны баллов от 0 до 21 для каждой из подшкал. Следующие пороговые баллы рекомендованы для обеих подшкал: от 7 до 8 в случае возможного наличия, от 10 до 11 в случае вероятного наличия, и от 14 до 15 в случае тяжелой тревожности или депрессии. Опросник использовали только для подвыборки пациентов, свободно говорящих на языке, на котором был предоставлен опросник (с учетом доступности валидированного перевода в странах-участниках), при скрининге, на начальном уровне и в дни 15, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 или при раннем прекращении участия.

[0139] Опросник для оценки контроля симптомов астмы Juniper-5: Версия Опросника для оценки контроля симптомов астмы Juniper (ACQ) из 5 вопросов является валидированным опросником для оценки контроля астмы. Опросник использовали только для подвыборки пациентов с текущей астмой, и свободно говорящих на языке, на котором был предоставлен опросник (с учетом доступности валидированного перевода в странах-участниках), при скрининге, на начальном уровне и в дни 113 и 197 или при раннем прекращении участия.

[0140] Общая шкала назальных симптомов: Общую шкалу назальных симптомов (TNSS) используют для оценки эффекта исследуемого лекарственного средства в отношении симптомов аллергического ринита. Суммарные баллы включают следующие 5 симптомов: ринорею, заложенность носа, зуд в носу, чихание и проблемы со сном, каждый из которых оценивали по шкале тяжести от 0 до 3 баллов. Этот инструмент широко использовали в предыдущих исследованиях, проведенных на пациентах с аллергическим ринитом (Berger et al 2015, Am. J. Rhinol. Allergy 29: 273-82; Benninger et al 2010, Ann. Allergy Asthma Immunol. 104: 13-29). Опросник использовали только для подвыборки пациентов с аллергическим ринитом в анамнезе, свободно говорящих на языке, на котором был предоставлен опросник (с учетом доступности перевода в странах-участниках). Пациентов инструктировали по использованию дневника пациента для регистрации их баллов TNSS на всем протяжении периода скрининга (по меньшей мере за 7 дней до начального визита/день 1) и только в течение 7 дней, предшествующих визиту 6, визиту 18 и визиту 21.

[0141] Визуальная аналоговая шкала боли в месте инъекции: Пациентов просили проводить оценку боли, испытываемой во время инъекции исследуемого лекарственного средства с использованием Визуальной аналоговой шкалы (VAS). Эту оценку осуществляли после инъекции исследуемого лекарственного средства во время некоторых визитов в клинику в дни 15, 29, 57 и 85.

[0142] Общая оценка исследователем: IGA представляет собой оценочный инструмент, используемый в клинических исследованиях для оценки общей тяжести AD на основе 5-балльной шкалы в диапазоне от 0 (здоровый) до 4 (тяжелый). Баллы IGA оценивали при скрининге, на начальном уровне и в дни 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 (конец исследования) или при раннем прекращении участия.

[0143] Индекс площади и тяжести экземы: EASI является валидированным показателем, используемым в клинической практике и клинических испытаниях для оценки тяжести и степени AD (Hanifin et al 2001, Exp. Dermatol. 10: 11-18). EASI является составным индексом с баллами в диапазоне от 0 до 72. Каждую из четырех характеристик заболевания AD (эритему, утолщение [уплотнение, образование папул, отек], почесывание [экскориацию] и лихенификацию) исследователь или уполномоченный сотрудник будет оценивать на тяжесть по шкале от "0" (отсутствие) до "3" (тяжелый). Кроме того, площадь поражения AD оценивают как процент площади тела в случае головы, туловища, верхних конечностей и нижних конечностей и преобразуют в баллы от 0 до 6. В каждой области тела площадь выражают как 0, 1 (от 1% до 9%), 2 (от 10% до 29%), 3 (от 30% до 49%), 4 (от 50% до 69%), 5 (от 70% до 89%) или 6 (от 90% до 100%). EASI использовали при скрининге, на начальном уровне и в дни 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 (конец исследования) или при раннем прекращении участия.

[0144] Общая оценка индивидуальных признаков: Индивидуальные компоненты очагов AD (эритема, инфильтрация/образование папул, экскориация и лихенификация) оценивали в целом (т.е. каждый из них оценивали для всего тела, а не по анатомическим областям) по 4-балльной шкале (от 0=отсутствие до 3=тяжелый) с использованием критериев классификации тяжести EASI. Общую оценку индивидуальных признаков (GISS) использовали при скрининге, на начальном уровне и в дни 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 (конец исследования) или при раннем прекращении участия.

[0145] Шкала SCORing атопического дерматита: Шкала SCORing атопического дерматита (SCORAD) является валидированным инструментом, используемым в клинических исследованиях и клинической практике и разработанным для стандартизации оценки степени и тяжести AD (European Task Force on Atopic Dermatitis 1993, Dermatol. 186: 23-31). Оценка включает 3 компонента: A=степень или пораженная BSA, B=тяжесть, и C=субъективные симптомы. Степень AD оценивают как процентную долю каждой определенной области тела и регистрируют как сумму всех областей, при этом максимальный балл составляют 100% (обозначаемый как "A" при общем вычислении SCORAD). Тяжесть 6 специфических симптомов AD (покраснения, отека, выделений/образования струпьев, экскориации, утолщения кожи/лихенификации и сухости) оценивают по следующей шкале: отсутствие (0), слабый (1), умеренный (2) или тяжелый (3) (всего максимально по 18 общим пунктам, обозначаемым как "B" при общем вычислении SCORAD). Субъективную оценку зуда и бессонницы для каждого симптома регистрирует пациент или его родственник по Визуальной аналоговой шкале, где 0 - это отсутствие зуда (или бессонницы), и 10 соответствуют наихудшему зуду, который можно представить (или бессоннице), где максимальный возможный балл составляет 20. Этот параметр обозначают как "C" при общем вычислении SCORAD. SCORAD вычисляют как: A/5+7B/2+C, где максимальное значение составляет 103. Пациентов подвергают этой оценке при скрининге, на начальном уровне и в дни 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 (конец исследования) или при раннем прекращении участия.

[0146] Поражение площади поверхности тела при атопическом дерматите: Площадь поверхности тела, пораженной AD, оценивают для каждой области тела с использованием "правила девяток" (наиболее высокие возможные баллы для каждой области являются следующими: голова и шея [9%], передняя поверхность туловища [18%], спина [18%], верхние конечности [18%], нижние конечности [36%] и гениталии [1%]) и регистрируют как объединенный процент для всех основных областей тела. Пациентов подвергают этой оценке при скрининге, на начальном уровне и в дни 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 (конец исследования) или при раннем прекращении участия.

[0147] Оценка пропущенных школьных занятий: Пациентов, посещающих школу, просят сообщать количество пропущенных дней школьных занятий с момента последней оценки в рамках исследования. Пациентов подвергают этой оценке на начальном уровне и в дни 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 (конец исследования) или при раннем прекращении участия.

Оценка безопасности

[0148] Безопасность оценивали на всем протяжении исследования посредством мониторинга нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений.

[0149] Нежелательное явление (AE) является любым неблагоприятным медицинским явлением у индивидуума или субъекта клинического исследования, которому вводили фармацевтический препарат. Таким образом, AE может являться любым неблагоприятным и непредусмотренным признаком (включая отклонения лабораторных показателей), симптомом или заболеванием, имеющим временную связь с использованием лекарственного препарата, считают ли его связанным с лекарственным (исследовательским) препаратом или нет. AE также включают: любое ухудшение (т.е. любое клинически значимое изменение частоты и/или интенсивности) уже существующего состояния, имеющее временную связь с использованием исследуемого лекарственного средства; отклонения лабораторных показателей, которые исследователь считает клинически значимыми; и любое неблагоприятное медицинское явление.

[0150] Серьезное нежелательное явление (SAE) является любым неблагоприятным медицинским явлением, которое при любой дозе приводит к смерти; угрожает жизни; требует госпитализации или пролонгирования текущей госпитализации; приводит к постоянной или значительной инвалидизации/недееспособности; является врожденной аномалией/пороком развития; или является важным медицинским явлением.

Результаты

Начальные характеристики

[0151] Начальные демографические характеристики и характеристики заболевания суммированы в таблице 3.

Таблица 3: Начальные демографические характеристики и характеристики заболевания

Плацебо Дупилумаб
300 мг q4w Дупилумаб 200/300 мг q2w Подростки
Общее N (FAS) 85 84 82 251 Возраст (годы), среднее (SD) 14,5 (1,8) 14,4 (1,6) 14,5 (1,7) 14,5 (1,70) Возрастная группа (годы), n (%) ≥12-<15 41 (48,2%) 45 (53,6%) 43 (52,4%) 129 (51,4%) ≥15-<18 44 (51,8%) 39 (46,4%) 39 (47,6%) 122 (48,6%) Пол (Мужской), n (%) 53 (62,4%) 52 (61,9%) 43 (52,4%) 148 (59,0%) Раса, n (%) Европеоиды 48 (56,5%) 55 (65,5%) 54 (65,9%) 157 (62,5%) Негроиды и афро-американцы 15 (17,6%) 8 (9,5%) 7 (8,5%) 30 (12,0%) Азиаты 13 (15,3%) 13 (15,5%) 12 (14,6%) 38 (15,1%) Масса тела (кг), среднее (SD) 64,4 (21,5) 65,8 (20,1) 65,6 (24,5) 65,2 (22,0) Группа по массе, n (%) <60 кг 43 (50,6%) 42 (50,0%) 43 (52,4%) 128 (51,0%) ≥60 кг 42 (49,4%) 42 (50,0%) 39 (47,6%) 123 (49,0%) BMI (кг/м²), среднее (SD) 23,9 (6,0) 24,1 (5,9) 24,9 (7,9) 24,3 (6,6) Продолжительность AD (годы), среднее (SD) 12,3 (3,4) 11,9 (3,2) 12,5 (3,0) 12,2 (3,2) EASI (0-72), среднее (SD) 35,5 (14,0) 35,8 (14,8) 35,3 (13,8) 35,5 (14,2) IGA (0-4), n (%) 3 39 (45,9%) 38 (45,2%) 39 (47,6%) 116 (46,2%) 4 46 (54,1%) 46 (54,8%) 43 (52,4%) 135 (53,8%) Пиковый прурит по шкале NRS [0-10], среднее (SD) 7,7 (1,6) 7,5 (1,8) 7,5 (1,5) 7,6 (1,7) Поражение BSA (%), среднее (SD) 56,4 (24,1) 56,9 (23,5) 56,0 (21,4) 56,5 (23,0) SCORAD (0-103), среднее (SD) 70,4 (13,2) 69,8 (14,1) 70,6 (13,9) 70,3 (13,7)

[0152] Начальные демографические данные были сравнимыми в трех группах лечения. Начальная тяжесть заболевания являлась немного более высокой у подростков по сравнению с взрослыми в более ранних клинических исследованиях.

Таблица 4: Бремя заболевания при скрининге

Плацебо
(n=85) Дупилумаб
300 мг q4w
(n=84) Дупилумаб
200/300 мг q2w
(n=82) Всего
(N=251) BSA, пораженная AD, %, среднее (SD) 50,9 (23,1) 52,7 (21,9) 50,6 (21,5) 51,4 (22,1) Пациенты с IGA 4, n (%) 38 (44,7) 41 (48,8) 34 (41,5) 113 (45,0) Баллы EASI, среднее (SD) 31,4 (11,9) 32,5 (13,5) 31,8 (12,9) 31,9 (12,8) Пиковые баллы прурита по шкале NRS, среднее (SD) 7,3 (1,9) 7,0 (2,0) 7,4 (1,4) 7,2 (1,8) Общие баллы SCORAD, среднее (SD)^a 66,4 (12,2) 65,2 (13,6) 66,1 (13,4) 65,9 (13,0) Баллы нарушения сна VAS SCORAD, среднее (SD)^b 4,9 (2,9) 5,1 (3,2) 4,7 (3,1) 4,9 (3,1) POEM, среднее (SD) 20,3 (5,7) 20,7 (5,3) 21,2 (5,3) 20,7 (5,4) Категории тяжести POEM, n (%) Умеренное заболевание, баллы 8-16 12 (14,1) 19 (22,6) 15 (18,3) 46 (18,3) Тяжелое заболевание, баллы 17-24 53 (62,4) 39 (46,4) 39 (47,6) 131 (52,2) Очень тяжелое заболевание, баллы 25-28 18 21,2) 26 (31,0) 27 (32,9) 71 (28,3) PGADS, n (%) Умеренные симптомы 29 (34,1) 27 (32,1) 25 (30,5) 81 (32,3) Тяжелые симптомы 35 (41,2) 37 (44,0) 34 (41,5) 106 (42,2) Очень тяжелые симптомы 11 (12,9) 12 (14,3) 15 (18,3) 38 (15,1) Общие баллы CDLQI, среднее (SD)^c 13,0 (6,6) 14,4 (7,3) 12,4 (6,1) 13,3 (6,7) Ответ "довольно значительно" или "очень значительно" по подшкалам CDLQI, n (%)^c Зуд, чувствительность, болезненность, жжение 77 (90,6) 73 (86,9) 71 (86,6) 221 (88,0) Чувство стыда, неуверенности в себе 42 (49,5) 44 (52,4) 41 (50,0) 127 (50,6) Влияло на дружеские отношения 7 (8,3) 11 (13,1) 6 (7,4) 24 (9,6) Влияло на выбор одежды 35 (41,2) 38 (45,2) 29 (35,4) 102 (40,6) Влияло на досуговую активность 36 (42,4) 41 (48,8) 25 (30,5) 102 (40,6) Проблемы с занятиями спортом 30 (35,3) 35 (41,7) 28 (34,2) 93 (37,1) Проблемы со школьными занятиями или выходными днями 31 (36,4) 39 (46,4) 31 (37,9) 101 (40,2) Проблемы, связанные с другими людьми 12 (14,2) 12 (14,3) 9 (11,0) 33 (13,2) Влияло на сон 52 (61,2) 50 (59,5) 48 (58,6) 150 (59,8) Насколько лечение является проблемой 34 (40,0) 42 (50,0) 26 (31,7) 102 (40,6) HADS, общие баллы, среднее (SD)^d 11,4 (6,0) 12,7 (7,4) 12,1 (7,2) 12,1 (6,9) Тревожность, среднее (SD)^d 7,2 (3,5) 8,0 (4,5) 8,1 (4,4) 7,8 (4,2) HADS-A ≥8, n (%) 42 (49,4) 44 (52,4) 41 (50,0) 127 (50,6) HADS-A ≥11, n (%) 15 (17,6) 24 (28,6) 25 (30,5) 64 (25,5) Депрессия, среднее (SD)^d 4,2 (3,5) 4,7 (4,0) 3,9 (3,5) 4,3 (3,6) HADS-D ≥8, n (%) 15 (17,6) 18 (21,4) 11 (13,4) 44 (17,5) HADS-D ≥11, n (%) 4 (4,7) 10 (11,9) 4 (4,9) 18 (7,2)

[0153] Пациенты в настоящем исследовании имели средний возраст 14,5 лет и значительную продолжительность заболевания (среднее значение 12,2 лет). Большинство (92%) имело по меньшей мере одно аллергическое сопутствующее заболевание, и 42,4% ранее использовали системные лекарственные средства. Средняя BSA, пораженная AD, составляла 22,1%; 45% имели IGA 4 (тяжелое заболевание), в то время как средние баллы EASI и SCORAD составляли 31,9 и 65,9, соответственно. Средние пиковые баллы прурита по шкале NRS и баллы нарушения сна VAS SCORAD составляли 7,2/10 и 4,9/10, соответственно. Средние баллы POEM составляли 20,7/28; 18,3%, 52,2% и 28,3% пациентов сообщали об умеренных, тяжелых и очень тяжелых симптомах, соответственно, на основе баллов POEM. С учетом классификации PGADS 32,3%, 42,2% и 15,1% пациентов имели "умеренные", "тяжелые" и "очень тяжелые" симптомы, соответственно. В среднем, пациенты сообщали об очень значительном эффекте в отношении качества жизни (средние баллы CDLQI, 13,3/30). О симптомах тревожности и депрессии сообщали 50,6% и 17,5% пациентов, что определяли по баллам HADS-A/HADS-D ≥8, соответственно (таблица 4).

Эффективность

[0154] В таблицах 5-7 приведено улучшение различных AD-ассоциированных параметров у пациентов, которых лечили дупилумабом.

Таблица 5: Результаты, касающиеся эффективности, в случае первичных и ключевых вторичных конечных точек

Плацебо Дупилумаб
300 мг q4w Дупилумаб
200/300 мг q2w N 85 84 82 IGA 0-1 (%) на неделе 16 2,4% 17,9% 24,4% EASI-75 (%) на неделе 16 8,2% 38,1% 41,5% Средний % изменения баллов EASI относительно начального уровня до недели 16 -23,6% -64,8% -65,9% Средний % изменения пиковых баллов прурит по шкале NRS относительно начального уровня до недели 16 -19% -45,5% -47,9% Улучшение пикового прурита по шкале NRS ≥3 на неделе 16 9,4% 38,6% 48,8% Улучшение пикового прурита по шкале NRS ≥4 на неделе 16 4,8% 26,5% 36,6%

Таблица 6: Результаты, касающиеся эффективности, в случае других вторичных конечных точек

Плацебо Дупилумаб
300 мг q4w Дупилумаб
200/300 мг q2w N 85 84 82 Доля пациентов с EASI-50 12,9% 54,8% 61% Доля пациентов с EASI-90 2,4% 19% 23,2% Медиана времени до возникновения эффекта в отношении прурита в течение 16-недельного периода лечения (снижение на ≥3 баллов еженедельных средних баллов пикового прурита по шкале NRS относительно начального уровня) (недели) 6 5,4 Медиана времени до возникновения эффекта в отношении прурита в течение 16-недельного периода лечения (снижение на ≥4 баллов еженедельных средних баллов пикового прурита по шкале NRS относительно начального уровня) (недели) 11 11 Изменение процента BSA, пораженной AD, относительно начального уровня -11,7% -33,4% -30,1% Процентное изменение SCORAD относительно начального уровня -17,6% -47,5% -51,6% Изменение CDLQI относительно начального уровня -5,1 -8,8 -8,5 Изменение POEM относительно начального уровня -3,8 -9,5 -10,1 Изменение еженедельных средних баллов суточного пикового прурита по шкале NRS относительно начального уровня -1,5 -3,4 -3,7 Процентное изменение еженедельных средних баллов суточного пикового прурита относительно начального уровня до недели 4 -12,5% -33,1% -34,7% Изменение HADS относительно начального уровня до недели 16 -2,5 -5,2 -3,8 Доля пациентов с улучшением (снижением) еженедельных средних баллов суточного пикового прурита по шкале NRS ≥4 относительно начального уровня до недели 4 4,8% 20,5% 22% Частота TEAE кожных инфекций (за исключением герпетических инфекций) в течение 16-недельного периода лечения 18,8% 9,5% 9,8% Частота серьезных TEAE в течение 16-недельного периода лечения 1,2% Отсутствие SAE Отсутствие SAE

Таблица 7: Доля пациентов, которым потребовалось экстренное лечение

Плацебо Дупилумаб 300 мг q4w Дупилумаб 200/300 мг q2w Всего N (SAF) 85 83 82 250 N (% пациентов, которым потребовалась экстренная терапия к неделе 16) 49 (57,6%) 27 (32,5%) 17 (20,7%) 93 (37,2%)

[0155] Средние значения (стандартное отклонение) для еженедельных средних суточных баллов пикового прурита по шкале NRS на начальном уровне в группах дупилумаба q2w/дупилумаба q4w/плацебо составляли 7,5 (1,52)/7,5 (1,84)/7,7 (1,62), соответственно, что соответствует тяжелому пруриту. Значительное улучшение прурита в случае дупилумаба по сравнению с плацебо наблюдали уже в день 5 в группе дупилумаба q2w и день 6 в группе дупилумаба q4w. В день 5 среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, для процентного изменения (среднеквадратическая ошибка) суточных баллов пикового прурита по шкале NRS относительно начального уровня в случае дупилумаба q2w/q4w по сравнению с плацебо составляло −12,5 (2,43)/−8,8 (2,41) по сравнению с −4,9 (2,39); P<0,05/не значимо. Значения в день 6 составляли: −13,0 (2,28)/−12,9 (2,27) по сравнению с 4,5 (2,24); P<0,01 для обоих. Улучшение баллов зуда продолжалось до дня 15: −25,3 (2,68)/−21,8 (2,69) по сравнению с −5,7 (2,64); P<0,0001 для обоих. Более высокая доля пациентов в группе дупилумаба q2w демонстрировала клинически значимый ответ (улучшение на ≥3 баллов) суточных баллов пикового прурита по шкале NRS по сравнению с группой плацебо уже в день 13 (P<0,05). Ко дню 15 значимо более высокие доли пациентов в обеих группах дупилумаба достигали клинически значимое улучшение относительно начального уровня: 25,6%/25,3% по сравнению с 9,4% в случае дупилумаба q2w/дупилумаба q4w по сравнению с плацебо, соответственно; P<0,01 для обоих.

[0156] Скорректированный по плацебо ответ, как правило, являлся сравнимым с наблюдаемым у взрослых пациентов. Первичная конечная точка IGA (0,1) и сопервичная конечная точка EASI-75 на неделе 16 была достигнута в случае схем введения Q2W и Q4W. Все предварительно определенные ключевые конечные точки эффективности были достигнуты в случае обеих доз. В обеих группах лечения дупилумабом наблюдали процент снижения EASI уже на неделе 1, сравнимый с плацебо. В случае IGA эффект дупилумаба наблюдали уже на неделе 4 для обеих схем введения по сравнению с плацебо. В группах лечения Q2W и Q4W наблюдали схожую эффективность в отношении непрерывных конечных точек. Однако, в группе Q2W наблюдали превосходящий в числовом отношении эффект в отношении IGA (0,1), NRS>4 и EASI-50. В обеих группах лечения наблюдали сравнимый эффект до недели 8 лечения (по причине эффекта ударной дозы), однако в группе Q2W наблюдали превосходящий в числовом отношении эффект в последующих временных точках. В группе Q2W наблюдали более высокий ответ по сравнению с Q4W у пациентов с тяжелым заболеванием (начальное IGA=4); обе группы лечения превзошли плацебо.

[0157] В обеих подгруппах по массе группы лечения дупилумабом превзошли плацебо. Среди пациентов массой <60 кг группа дупилумаба 200 мг Q2W в числовом отношении превосходила группу дупилумаба 300 мг Q4W. Среди пациентов массой ≥60 кг группа дупилумаба 300 мг Q2W являлась сравнимой с группой дупилумаба 300 мг Q4W.

[0158] 69 из 84, 62 из 82 и 83 из 85 пациентов не достигали IGA 0/1 на неделе 16 в группах q4w/q2w/плацебо, соответственно. Среди этих пациентов значимо более высокое улучшение относительно начального уровня (средний % изменения методом наименьших квадратов [LS]) наблюдали в группах q4w/q2w по сравнению с группой плацебо в отношении Индекса площади и тяжести экземы (EASI) (−58,4%/−55,0% по сравнению с −20,7%, соответственно; P<0,0001 для обоих сравнений), Числовой оценочной шкалы прурита (NRS; −41,2%/−44,2% по сравнению с −17,4%; P<0,0001 для обоих), Пациент-ориентированной шкалы экземы (POEM; −8,4%/−8,5% по сравнению с −3,5%; P<0,0001 для обоих) и Дерматологического индекса качества жизни у детей (среднее изменение LS, −8,46/−8,44 по сравнению с −5,61; P=0,002 для обоих). Больше пациентов, которых лечили дупилумабом, по сравнению с плацебо достигали улучшения на ≥50% относительно начального уровня в отношении EASI (44,9%/48,4% по сравнению с 10,8%; P<0,0001 для обоих), улучшения на ≥3 баллов прурита по шкале NRS (30,4%/43,5% по сравнению с 7,2%; P=0,0001/P<0,0001), снижения на ≥6 баллов POEM (39,1%/53,2% по сравнению с 8,5%; P<0,0001 для обоих) и улучшения площади поверхности тела, пораженной AD (среднее изменение LS, −31,32/−24,53 по сравнению с −10,78; P<0,0001/P=0,0002).

[0159] Большей доле пациентов в группе Q4W потребовалось использование экстренных лекарственных средств по сравнению с группой Q2W (таблица 7). Однако эффект дупилумаба являлся устойчивым и превосходил плацебо в течение лечения, независимо от использования экстренных лекарственных средств. Использование экстренных лекарственных средств имело минимальный эффект в отношении повышения частоты ответов. В целом, большей доле пациентов-подростков потребовалось использование экстренных лекарственных средств по сравнению с взрослыми пациентами, что подчеркивает тяжесть заболевания у подростков. При первичном анализе пациентов, использовавших экстренные лекарственные средства, считали неотвечающими и данные цензурировали.

[0160] У пациентов-подростков наблюдали высокую частоту сопутствующих аллергических состояний (таблица 8).

Таблица 8: Сопутствующие аллергические состояния в выборке пациентов

Плацебо Дупилумаб
300 мг q4w Дупилумаб
200/300 мг q2w Всего Количество пациентов с по меньшей мере одним сопутствующим аллергическим состоянием 78 (91,8%) 73 (88%) 79 (96,3%) 230 (92%) АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ 57 (67,1%) 48 (57,8%) 59 (72,0%) 164 (65,6%) АСТМА 46 (54,1%) 42 (50,6%) 46 (56,1%) 134 (53,6%) ПИЩЕВАЧ АЛЛЕРГИЧ 48 (56,5%) 52 (62,7%) 52 (63,4%) 152 (60,8%) АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ КОНЪЮНКТИВИТ 16 (18,8%) 21 (25,3%) 20 (24,4%) 57 (22,8%) СЫПЬ 22 (25,9%) 28 (33,7%) 22 (26,8%) 72 (28,8%) ХРОНИЧЕСКИЙ РИНОСИНУСИТ 7 (8,2%) 6 (7,2%) 6 (7,3%) 19 (7,6%) НОСОВЫЕ ПОЛИПЫ 2 (2,4%) 1 (1,2%) 2 (2,4%) 5 (2,0%) ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ЭЗОФАГИТ 0 0 1 (1,2%) 1 (0,4%) ДРУГИЕ АЛЛЕРГИИ 62 (72,9%) 53 (63,9%) 58 (70,7%) 173(69,2%)

[0161] В таблице 9 приведены системные лекарственные средства, использованные пациентами ранее.

Таблица 9: Доля пациентов, которых ранее лечили системными лекарственными средствами

Плацебо Дупилумаб
300 мг q4w Дупилумаб 200/300 мг q2w Всего N (SAF) 85 83 82 250 Пациенты, которым ранее вводили системные лекарственные средства против AD, n (%) 33 (38,8%) 38 (45,8%) 35 (42,7%) 106 (42,4%) Пациенты, которым ранее вводили системные кортикостероиды, n (%) 21 (24,7%) 27 (32,5%) 21 (25,6%) 69 (27,6%) Пациенты, которым ранее вводили системные нестероидные иммуносупрессоры 17 (20,0%) 15 (18,1%) 20 (24,4%) 52 (20,8%) Азатиоприн 1 (1,2%) 1 (1,2%) 0 2 (0,8%) Циклоспорин 12 (14,1%) 6 (7,2%) 14 (17,1%) 32 (12,8%) Метотрексат 6 (7,1%) 10 (12,0%) 10 (12,2%) 26 (10,4%) Микофенолат 0 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3 (1,2%)

[0162] Значительная доля пациентов ранее использовала системные лекарственные средства. Системные лекарственные средства прописывали не по одобренным показаниям с учетом ограниченных доказательств эффективности, и известно, что они ассоциированы со значительной токсичностью. Предшествующее использование системных лекарственных средств и отсутствие их эффективности подтверждаются начальной тяжестью заболевания в рамках исследования.

Таблица 10: Изменение показателей сна

Среднее изменение LS (SE) относительно начального уровня Плацебо
(n=85) Дупилумаб
200/300 мг q2w
(n=82) Дупилумаб
300 мг q4w (n=84) Баллы нарушения сна VAS SCORAD (неделя 1)
Значение P по сравнению с плацебо −0,52 (0,25) −1,72 (0,26)
0,0009 −1,13 (0,26)
0,0902 Баллы нарушения сна VAS SCORAD (неделя 16)
Значение P по сравнению с плацебо −1,12 (0,36) −3,62 (0,32)
<0,0001 −3,04 (0,32)
0,0001 Баллы влияния на сон CDLQI (неделя 2)^a
Значение P по сравнению с плацебо −0,23 (0,10) −0,66 (0,09)
0,0013 −0,74 (0,09)
0,0001 Баллы влияния на сон CDLQI (неделя 16)
Значение P по сравнению с плацебо −0,52 (0,13) −1,18 (0,10)
<0,0001 −1,13 (0,11)
0,0005 Баллы нарушения сна POEM (неделя 2)^a
Значение P по сравнению с плацебо −0,34 (0,13) −0,87 (0,13)
0,0030 −0,88 (0,13)
0,0028 Баллы нарушения сна POEM (неделя 16)
Значение P по сравнению с плацебо −0,43 (0,18) −1,62 (0,14)
<0,0001 −1,55 (0,16)
<0,0001

^aНеделя 2 являлась самой ранней временной точкой оценки после исходного уровня. CDLQI, Дерматологический индекс качества жизни у детей; LS, метод наименьших квадратов; POEM, Пациент-ориентированная шкала экземы; SCORAD, Шкала SCORing атопического дерматита; SE, среднеквадратическая ошибка; VAS, Визуальная аналоговая шкала.

[0163] Лечение дупилумабом приводило к значительному улучшению сна по сравнению с плацебо уже на неделе 1, что сохранялось до недели 16 (таблица 10).

Безопасность

[0164] В испытании не наблюдали новых или неожиданных побочных эффектов по сравнению с наблюдаемыми в испытаниях на взрослых пациентах. В течение 16-недельного периода лечения общий показатель нежелательных явлений являлся сравнимым между группами дупилумаба и плацебо (72% в случае введения дупилумаба каждые две недели, 64% в случае введения дупилумаба каждые четыре недели и 69% в случае плацебо). Не наблюдали серьезных нежелательных явлений или явлений, приводивших к прекращению лечения, в любой из групп лечения дупилумабом. Как наблюдали в испытаниях на взрослых пациентах, кожные инфекции (подтвержденные, включая герпетические инфекции) также численно были выше в группе плацебо (11% в случае введения дупилумаба каждые две недели, 13,3% в случае введения дупилумаба каждые четыре недели по сравнению с 20% в случае плацебо). Нежелательные явления, наблюдаемые с более высокой частотой в случае дупилумаба, включали реакции в месте инъекции HLT (8,5% в случае введения дупилумаба каждые две недели, 6% в случае введения дупилумаба каждые четыре недели по сравнению с 3,5% в случае плацебо) и конъюнктивит CMQ (9,8% в случае введения дупилумаба каждые две недели, 10,8% в случае введения дупилумаба каждые четыре недели по сравнению с 4,7% в случае плацебо).

Клиническая фармакология

[0165] Воздействие являлось немного более низким у подростков по сравнению с воздействием, прогнозируемым, исходя из исследований PK на взрослых. Воздействие, измеряемое по остаточным концентрациям в сыворотке, в группах 200 мг Q2W (<60 кг) и 300 мг Q2W (>60 кг) являлось сравнимым. Воздействие в группе 300 мг Q4W являлось значимо более низким в обеих группах по массе. Более высокое воздействие ассоциировано с численно более высокой частотой ответа в отношении %EASI. Не наблюдали высокий титр антител против лекарственных средств (ADA). Низкие частоты персистирующих ADA наблюдали во всех группах лечения и группе плацебо, что было схожим с результатами для взрослых.

[0166] На начальном уровне группы лечения имели схожие клинические и лабораторные характеристики. Среднее количество эозинофилов (×10⁹/л) находилось в нормальном диапазоне. Транзиторное повышение относительно начального уровня наблюдали в обеих группах дупилумаба с наибольшим средним повышением на неделе 8 (q4w 0,177; q2w 0,189; плацебо −0,086). Эти повышения не имели клинических последствий, возвращаясь к исходному уровню к неделе 16. Средние изменения других гематологических параметров относительно начального уровня до недели 16, хотя значимо не отличались между группами, составляли: лейкоциты (×10⁹/л, q4w 7,61; q2w 8,01; плацебо 7,55); гемоглобин (г/л, q4w −0,8; q2w −1,2; плацебо −0,8); тромбоциты (×10⁹/л, q4w −15,4; q2w −17,6; плацебо −8,1). Средние изменения электролитов и показателей функции почек также являлись схожими между группами, включая калий (ммоль/л, q4w <0,1; q2w −0,01; плацебо 0,04) и креатинин (мкмоль/л, q4w <0,1; q2w −1,3; плацебо −1,1). Не наблюдали значимых различий в случае щелочной фосфатазы (ед./л, q4w 5,3; q2w 12,4; плацебо −5,7) и билирубина (мкмоль/л, q4w −0,149; q2w 0,432; плацебо 0,212).

Выводы

[0167] Пациенты-подростки с умеренным или тяжелым AD имеют значительное многоаспектное бремя заболевания, оцениваемое по признакам AD, сообщаемым пациентом симптомам и влиянию на качество жизни.

[0168] Дупилумаб демонстрировал клинически значимое и статистически значимое улучшение в разных доменах AD у подростков, включая признаки, симптомы и качество жизни. Схемы лечения Q2W и Q4W являлись сравнимыми по большинству конечных точек; схема лечения Q2W численно превосходила Q4W по некоторым категориальным конечным точкам (например, NRS>4, IGA (0,1), EASI-50). Лечение дупилумабом по сравнению с плацебо демонстрировало быстрое улучшение зуда у подростков с умеренным или тяжелым AD уже в день 5 и клинически значимое улучшение ко дню 13. Доля пациентов, которым требовалось экстренное лечение, являлась более высокой в группе Q4W. Дупилумаб, в целом, являлся безопасным и хорошо переносился подростками с AD. Профиль нежелательных явлений был схож с наблюдаемым у взрослых. В настоящем исследовании не наблюдали новых, специфических для подростков сигналов, касающихся безопасности. Частота SAE и AE, приводивших к полному прекращению лечения и обычно наблюдаемым ADR, являлась немного более низкой у подростков по сравнению с взрослыми. Обе схемы лечения в равной степени хорошо переносились. Помимо реакций в месте инъекции, не наблюдали дозозависимой активности. PK-воздействие являлось более низким в случае схемы лечения Q4W по сравнению со схемой лечения Q2W. Не наблюдали клинически значимого влияния ADA на эффективность или безопасность. Не наблюдали клинически значимых изменений лабораторных параметров при лечении дупилумабом у подростков с умеренным или тяжелым AD.

[0169] У пациентов-подростков, недостигавших IGA 0/1 на неделе 16, дупилумаб приводил к статистически значимому и клинически значимому улучшению других признаков AD, симптомов и QoL по сравнению с плацебо.

[0170] В целом, лечение дупилумабом в качестве монотерапии значительно улучшало показатели общей тяжести заболевания, очищения кожи, зуда и качества жизни.

Пример 3: Дупилумаб у пациентов-подростков с умеренным или тяжелым атопическим дерматитом и неадекватным ответом, непереносимостью или противопоказаниями к циклоспорину A в анамнезе: результаты 16-недельного испытания

[0171] В этом примере описывают исходы в подвыборке подростков с неадекватным ответом, непереносимостью или противопоказаниями к циклоспорину A (CsA) в испытании фазы 3 дупилумаба (DPL) (NCT03054428).

[0172] Пациентов (возрастом ≥12-17 лет) рандомизировали для подкожного введения дупилумаба каждые 2 недели (q2w; начальная [BL] масса <60 кг: 200 мг; масса BL ≥60 кг: 300 мг); каждые 4 недели (q4w; 300 мг) или плацебо (PBO) q2w в течение 16 недель (Wk). В этом анализе сравнивали эффективность Wk16 DPL и PBO у пациентов с неадекватным ответом, непереносимостью или противопоказаниями к CsA.

[0173] 41/251 пациент (PBO n=14; DPL q4w n=13; DPL q2w n=14) соответствовал критериям включения в анализ. DPL приводил к численно большей доле пациентов с баллами Общей оценки исследователем 0/1 (q2w/q4w по сравнению с PBO 14,3%/7,7% по сравнению с 0%; P=0,1761/0,3173) и пациентов с ≥75%-ным снижением баллов Индекса площади и тяжести экземы (EASI) (28,6%/30,8% по сравнению с 7,1%; P=0,1800/0,1495). DPL демонстрировал численное улучшение баллов EASI (% изменения: -51,5/-58,2 по сравнению с -12,7; P=0,0769/0,0521) и пикового прурита по Числовой оценочной шкале по сравнению с PBO ([PP-NRS]; -4,03/-3,83 по сравнению с -2,67; P=0,6437/0,5086). Больше пациентов в группе DPL по сравнению с PBO достигали улучшения на ≥3 и ≥4 баллов в PP-NRS (57,1%/33,3% по сравнению с 7,1%; P=0,0036/0,1214 и 42,9%/16,7% по сравнению с 0%; P=0,0088/0,1343). DPL улучшал баллы нарушения сна по Визуальной аналоговой шкале(VAS) SCORing AD (SCORAD) у пациентов с нарушением сна VAS SCORAD ≥2 на начальном уровне (q2w/q4w по сравнению с PBO: -5,01/-6,37 по сравнению с -3,91; P=0,3525/0,0417); вопрос № 2 из опросника Пациент-ориентированной шкалы экземы (POEM), по которому оценивают частоту нарушения сна, (q2w/q4w по сравнению с PBO: -1,26/-2,57 по сравнению с -0,74; P=0,4022/0,0032); и вопрос № 9 из Дерматологического индекса качества жизни у детей (CDLQI), по которому оценивают влияние на сон (q2w/q4w по сравнению с PBO: -1,59/-2,08 по сравнению с -1,12; P=0,2100/0,0114). DPL улучшал баллы POEM по сравнению с PBO (q2w/q4w по сравнению с PBO: -7,17/-11,51 по сравнению с -2,12; P=0,1579/0,0128). Численное улучшение CDLQI наблюдали в случае DPL по сравнению с PBO (q2w/q4w по сравнению с PBO: -9,34/-12,25 по сравнению с -7,87; P=0,4559/0,0590). Больше пациентов в группе DPL по сравнению с PBO имели значительное индивидуальное изменение (улучшение на ≥6 баллов) POEM и CDLQI (50,0%/46,2% по сравнению с 14,3%; P=0,0296/P=0,1037; и 64,3%/45,5% по сравнению с 15,4%; P=0,0221/0,1246). DPL, как правило, хорошо переносился в общей выборке.

[0174] Монотерапия дупилумабом улучшает очаги повреждения кожи, симптомы и качество жизни в этой небольшой подвыборке подростков с умеренным или тяжелым AD и неадекватным ответом, непереносимостью или противопоказаниям к CsA в анамнезе.

[0175] Объем настоящего изобретения не ограничен конкретными вариантами осуществления, представленными в настоящем описании. Фактически, различные модификации изобретения в дополнение к представленным в настоящем описании будут очевидны специалистам в этой области из изложенного выше описания и сопутствующих фигур. Такие модификации предназначены для включения в объем формулы изобретения.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

<120> СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА ПОСРЕДСТВОМ ВВЕДЕНИЯ

ИНГИБИТОРА ИЛ-4R

<130> 10456WO01

<160> 11

<170> FastSEQ для Windows версии 4.0

<210> 1

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HCVR

<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

115 120

<210> 2

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LCVR

<400> 2

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 3

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HCDR1

<400> 3

Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala

1 5

<210> 4

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HCDR2

<400> 4

Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr

1 5

<210> 5

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HCDR3

<400> 5

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

1 5 10 15

Asp Val

<210> 6

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LCDR1

<400> 6

Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr

1 5 10

<210> 7

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LCDR2

<400> 7

Leu Gly Ser

1

<210> 8

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LCDR3

<400> 8

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 9

<211> 451

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HC

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

130 135 140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys

195 200 205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Gly

450

<210> 10

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LC

<400> 10

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 11

<211> 207

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> hIL-4Ralpha

<400> 11

Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile

1 5 10 15

Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu

20 25 30

Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr

35 40 45

Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu

50 55 60

Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala

65 70 75 80

Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val

85 90 95

Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp

100 105 110

Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu

115 120 125

Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro

130 135 140

Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg

145 150 155 160

Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val

165 170 175

Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro

180 185 190

Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His

195 200 205

<---

Изобретение относится к медицине, в частности к аллергологии и дерматологии. Предложен способ лечения умеренного или тяжелого атопического дерматита (AD) у пациента в возрасте ≥12 и <18 лет. Пациенту с массой тела <60 кг вводят ингибитор ИЛ-4R, представляющий собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, охарактеризованные аминокислотными последовательностями определяющих комплементарность областей (CDRs) с SEQ ID NO: 3-8, в количестве 200 мг каждые две недели (Q2W) с ударной дозой 400 мг или без нее. Пациенту с массой тела ≥60 кг указанный ингибитор ИЛ-4R вводят в количестве 300 мг каждые две недели (Q2W) с ударной дозой 600 мг или без нее. Изобретение обеспечивает эффективное лечение умеренного или тяжелого AD за счет указанных режимов введения. 26 з.п. ф-лы, 10 табл., 3 пр.

1. Способ лечения умеренного или тяжелого атопического дерматита (AD), включающий:

введение одной или более доз терапевтически эффективного количества ингибитора рецептора интерлейкина-4 (ИЛ-4R) пациенту в возрасте ≥12 и <18 лет с умеренным или тяжелым AD, причем ингибитор ИЛ-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с ИЛ-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три HCDR (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, а LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8;

при этом пациенту с массой тела <60 кг ингибитор ИЛ-4R вводят в количестве 200 мг каждые две недели (Q2W) с ударной дозой 400 мг или без нее; или пациенту с массой тела ≥60 кг ингибитор ИЛ-4R вводят в количестве 300 мг каждые две недели (Q2W) с ударной дозой 600 мг или без нее.

2. Способ по п. 1, где до или на начало лечения пациент имеет признак, выбранный из группы, состоящей из:

(i) пациент имеет начальные баллы по шкале Общей оценки исследователем (IGA)=4;

(ii) пациент имеет начальные баллы IGA ≥3;

(iii) пациент имеет начальные баллы по шкале Индекса площади и тяжести экземы (EASI) ≥16;

(iv) пациент имеет начальные средние баллы по числовой оценочной шкале прурита (NRS) ≥4;

(v) пациент на исходном уровне имеет ≥10% площади поверхности тела (BSA) пораженной атопическим дерматитом;

(vi) пациента ранее лечили с использованием топического лекарственного средства против AD; и

(vii) пациент имеет сопутствующее заболевание или нарушение, выбранное из группы, состоящей из пищевой аллергии, астмы, сезонной аллергии, аллергического конъюнктивита, аллергического ринита, хронического риносинусита, носовых полипов, аллергии на домашнюю пыль, сыпи и эозинофильного эзофагита.

3. Способ по п. 1, где пациент имеет умеренный или тяжелый AD, который не контролируется в достаточной степени с использованием топических лекарственных средств против AD.

4. Способ по п. 1, где пациент представляет собой пациента с умеренным или тяжелым AD, которому топическая терапия не рекомендована.

5. Способ по п. 1, где у пациента в анамнезе имеется неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание к системной терапии.

6. Способ по п. 1, где масса пациента составляет <60 кг.

7. Способ по п. 6, где ингибитор ИЛ-4R вводят в начальной дозе 400 мг с последующей одной или более вторичными дозами по 200 мг, где каждую вторичную дозу вводят через две недели после непосредственно предшествующей дозы.

8. Способ по п. 6, где ингибитор ИЛ-4R вводят в количестве 200 мг каждые две недели (Q2W) без ударной дозы.

9. Способ по п. 1, где масса пациента составляет ≥60 кг.

10. Способ по п. 9, где ингибитор ИЛ-4R вводят в начальной дозе 600 мг с последующей одной или более вторичными дозами по 300 мг, при этом каждую вторичную дозу вводят через две недели после непосредственно предшествующей дозы.

11. Способ по п. 9, где ингибитор ИЛ-4R вводят в количестве 300 мг каждые две недели (Q2W) без ударной дозы.

12. Способ по любому из пп. 1-11, где введение ингибитора ИЛ-4R приводит к эффекту, выбранному из группы, состоящей из: (i) более чем 30%-ного снижения баллов EASI относительно начального уровня к неделе 2 после введения первой дозы ингибитора ИЛ-4R; (ii) более чем 45%-ного снижения прурита по шкале NRS относительно начального уровня; и (iii) снижения баллов IGA относительно начального уровня для достижения баллов IGA 0 или 1 к неделе 16 после введения первой дозы ингибитора ИЛ-4R.

13. Способ по любому из пп. 1-3 и 6-12, где ингибитор ИЛ-4R вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из топического кортикостероида, топического ингибитора кальциневрина, антигистаминного средства, антибактериального терапевтического средства и терапевтического средства против обструктивного заболевания дыхательных путей.

14. Способ по п. 13, где ингибитор ИЛ-4R вводят в комбинации с топическим кортикостероидом.

15. Способ по любому из пп. 1-12, где ингибитор ИЛ-4R вводят в качестве монотерапии.

16. Способ по любому из пп. 1-15, где способ дополнительно включает введение эмолента пациенту.

17. Способ по любому из пп. 1-16, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), которая содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и вариабельную область легкой цепи (LCVR), которая содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

18. Способ по п. 17, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

19. Способ по любому из пп. 1-18, где ингибитор ИЛ-4R является дупилумабом.

20. Способ по любому из пп. 1-19, где ингибитор ИЛ-4R вводят подкожно.

21. Способ по любому из пп. 1-20, где ингибитор ИЛ-4R содержится в контейнере, выбранном из группы, состоящей из стеклянного флакона, шприца, заранее наполненного шприца, автоинжектора и микроинфузора.

22. Способ по п. 21, где ингибитор ИЛ-4R содержится в заранее наполненном шприце.

23. Способ по п. 22, где заранее наполненный шприц является заранее наполненным шприцом с однократной дозой.

24. Способ по п. 21, где ингибитор ИЛ-4R содержится в автоинжекторе.

25. Способ по любому из пп. 21-24, где ингибитор ИЛ-4R содержится в объеме 1,15 мл.

26. Способ по любому из пп. 21-24, где ингибитор ИЛ-4R содержится в объеме 2,25 мл.

27. Способ по п. 24, где автоинжектор содержит заранее наполненный шприц.