СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИИ И УСИЛЕНИЯ АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ АНТАГОНИСТА IL-4R Российский патент 2025 года по МПК A61K39/395 A61K38/20 A61K45/06 A61P37/08 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

[001] Эта заявка подана 5 августа 2020 г. как международная патентная заявка РСТ и испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/882992, поданной 5 августа 2019 года, и европейской заявки на патент № 20315351.5, поданной 16 июля 2020 года, содержание каждой из которых включено посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[002] Настоящее описание относится к применению антагонистов рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) для лечения или уменьшения симптомов аллергии и для улучшения эффективности и/или переносимости схем аллерген-специфической иммунотерапии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[003] Аллергия и аллергические заболевания представляют собой серьезные медицинские состояния с последствиями, варьирующимися от неопасных для жизни реакций, которые проходят со временем, до опасных для жизни эффектов, таких как анафилаксия. Аллергические реакции могут возникать в результате контакта или воздействия различных продуктов, таких как определенные продукты питания, яд насекомых, растения или материалы растительного происхождения (например, пыльца), химические вещества, лекарственные средства/ лекарства и перхоть животных.

[004] Подкожная иммунотерапия (SCIT) представляет собой вариант лечения, модифицирующий заболевание, для пациентов с аллергическим ринитом, вызванным аэроаллергенами (такими как пыльца, перхоть животных или пыль). SCIT рекомендуется, когда фармакологическая терапия недостаточна для контроля симптомов. Во время SCIT вводятся возрастающие дозы провоцирующего аллергена с последующей поддерживающей дозой в течение нескольких лет с целью вызвать иммунологические изменения, ведущие к облегчению симптомов во время лечения, а также устойчивую десенсибилизацию от SCIT (иммунная толерантность). Хотя SCIT может обеспечить длительную защиту от аллергических заболеваний, она также несет в себе риск побочных реакций, имеет разную эффективность у разных пациентов и может занять по меньшей мере 3 года для индукции иммунной толерантности (Durham SR, et al., N Engl J Med, 1999. 341(7): p. 468-75; Durham SR, et al., J Allergy Clin Immunol, 2012. 129(3): p. 717-725.e5; и Durham SR, et al., J Allergy Clin Immunol, 2016. 137(2): p. 339-349.e10). Обычно в начале SCIT пациенты получают инъекции возрастающих доз аллергена с недельными интервалами в течение от нескольких недель до месяцев под тщательным медицинским наблюдением. Постепенное повышение дозы обеспечивает переносимость терапии и снижает риск тяжелых реакций гиперчувствительности, связанных с введением аллергена. Однако у 40-50% пациентов наблюдаются побочные эффекты, варьирующиеся от легких реакций (например, отек, реакция в месте инъекции, аллергическая реакция de novo и крапивница) до опасных для жизни реакций (например, обострение астмы и анафилаксия) (Frew AJ, Clin Exp Allergy. 2006a. 36(3): p. 251-3). Соответственно, существует неудовлетворенная потребность в более эффективном лечении аллергического заболевания и в улучшении переносимости, безопасности и/или эффективности стратегий иммунотерапевтического лечения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[005] В настоящем описании предложены способы повышения эффективности, переносимости и/или безопасности аллерген-специфической иммунотерапии у пациента, страдающего аллергией.

[006] В одном аспекте предложены способы ингибирования повышения аллерген-специфического IgE у пациента, подвергнутого аллерген-специфической иммунотерапии. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту одной или более доз антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) в комбинации с аллерген-специфической иммунотерапией. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту одной или более доз антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) до или одновременно с аллерген-специфической иммунотерапией. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну дозу антагониста IL-4R вводят до начала аллерген-специфической иммунотерапии. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с IL-4R.

[007] В другом аспекте предложены способы увеличения отношения сывороточного аллерген-специфического IgG4 к сывороточному аллерген-специфическому IgE у пациента, подвергнутого аллерген-специфической иммунотерапии. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту одной или более доз антагониста IL-4R в комбинации с аллерген-специфической иммунотерапией. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту одной или более доз антагониста IL-4R до или одновременно с аллерген-специфической иммунотерапией. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну дозу антагониста IL-4R вводят до начала аллерген-специфической иммунотерапии. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с IL-4R.

[008] В другом аспекте предложены способы облегчения введения поддерживающей дозы (полное повышение дозы) аллерген-специфической иммунотерапии пациенту. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту одной или более доз антагониста IL-4R в комбинации с аллерген-специфической иммунотерапией. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту одной или более доз антагониста IL-4R до или одновременно с аллерген-специфической иммунотерапией. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну дозу антагониста IL-4R вводят до начала аллерген-специфической иммунотерапии. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с IL-4R.

[009] В другом аспекте предложены способы уменьшения или исключения использования эпинефрина и/или пероральных стероидов для лечения системной реакции у пациента, подвергнутого аллерген-специфической иммунотерапии. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту одной или более доз антагониста IL-4R в комбинации с аллерген-специфической иммунотерапией. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту одной или более доз антагониста IL-4R до или одновременно с аллерген-специфической иммунотерапией. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну дозу антагониста IL-4R вводят до начала аллерген-специфической иммунотерапии. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с IL-4R.

[010] В другом аспекте предложены способы повышения эффективности, переносимости и/или безопасности схемы аллерген-специфической подкожной иммунотерапии (SCIT) у пациента, страдающего аллергией на травы. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту одной или более доз антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) в комбинации со схемой SCIT, где по меньшей мере одну дозу антагониста IL-4R вводят до начало схемы SCIT. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту одной или более доз антагониста IL-4R до или одновременно со схемой SCIT, где по меньшей мере одну дозу антагониста IL-4R вводят до начала схемы SCIT.

[011] В некоторых вариантах осуществления схема SCIT включает подкожное введение экстракта травы, полученной из травы, выбранной из группы, состоящей из тимофеевки луговой, гречки заметной, свинороя пальчатого, сорго алеппского, мятлика лугового, ежи обыкновенной, полевицы побегоносной, ржи, колоска душистого, овсяницы луговой и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления экстракт травы получен из тимофеевки луговой.

[012] В некоторых вариантах осуществления схема SCIT включает кластерную схему SCIT. В некоторых вариантах осуществления кластерная схема SCIT включает схему с повышением дозы с последующей поддерживающей схемой, где схема с повышением дозы включает введение возрастающих доз экстракта травы в течение периода от 4 до 12 недель (например, в течение периода 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель, например, от 4-10 недель, от 4-8 недель, от 6-12 недель, от 6-10 недель, от 6-8 недель, от 8-12 недель или от 8-10 недель), и где поддерживающая схема включает введение одной или более поддерживающих доз экстракта травы в наивысшей дозе, вводимой во время схемы с повышением дозы. В некоторых вариантах осуществления схема с повышением дозы включает введение возрастающих доз экстракта травы в течение 8 недель. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая схема включает введение поддерживающих доз каждые 1-4 недели в течение по меньшей мере 8 недель (например, в течение по меньшей мере 8 недель, 10 недель, 12 недель, 14 недель, 16 недель или дольше). В некоторых вариантах осуществления схема с повышением дозы включает повышение дозы от дозы, равной 1 биоэквивалентной аллергенной единице (BAU), до дозы, составляющей по меньшей мере примерно 4000 BAU (например, в течение периода 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или недель), а поддерживающая схема включает введение одной или более поддерживающих доз, составляющих по меньшей мере примерно 4000 BAU. В некоторых вариантах осуществления схема с повышением дозы включает повышение дозы от дозы, составляющей 1 биоэквивалентную аллергическую единицу (BAU), до дозы 4000 BAU (например, в течение периода 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или недель), а поддерживающая схема включает введение одной или более поддерживающих доз, составляющих 4000 BAU.

[013] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят в дозе от примерно 75 мг до примерно 600 мг (например, в дозе примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг или примерно 600 мг). В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят в виде начальной дозы с последующей одной или более вторичными дозами, где каждую вторичную дозу вводят через 1-4 недели после непосредственно предшествующей дозы. В некоторых вариантах осуществления начальную дозу антагониста IL-4R вводят за 1-7 дней до начала схемы SCIT. В некоторых вариантах осуществления начальная доза составляет 600 мг, а каждая вторичная доза содержит 300 мг антагониста IL-4R.

[014] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R и SCIT не вводят пациенту в один и тот же день.

[015] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с IL-4R. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент содержит определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и содержит LCVR, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R представляет собой дупилумаб или его биоэквивалент.

[016] В некоторых вариантах осуществления повышение эффективности схемы SCIT включает уменьшение симптомов аллергического ринита у пациента. В некоторых вариантах осуществления уменьшение симптомов аллергического ринита измеряется по шкале общих назальных симптомов (TNSS) после назальной стимуляции аллергеном с использованием экстракта травы и включает улучшение балльной оценки по одному или более из следующих параметров: (i) заложенность, (ii) зуд, (iii) ринорея или (iv) чихание по сравнению с исходной балльной оценкой для пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения повышение эффективности схемы SCIT включает уменьшение площади под кривой (AUC) для TNSS в течение первого часа после пика TNSS (0-1 час после пика TNSS), достигнутого после назальной стимуляции аллергеном, по сравнению с исходной AUC для 0-1 часа после пика TNSS для пациента.

[017] В некоторых вариантах осуществления повышение эффективности схемы SCIT включает:

увеличение у пациента количества сывороточного IgG4 (sIgG4), специфического для аллергена травы, по сравнению с монотерапией SCIT;

уменьшение у пациента количества сывороточного IgE (sIgE), специфического для аллергена травы, по сравнению с монотерапией SCIT; и/или

увеличение у пациента отношения sIgG4 к sIgE по сравнению с монотерапией SCIT.

[018] В некоторых вариантах осуществления введение антагониста IL-4R в комбинации (например, до или одновременно) cо схемой SCIT снижает или ингибирует индукцию sIgE во время схемы с повышением дозы SCIT и/или поддерживающей схемы SCIT.

[019] В некоторых вариантах осуществления повышение эффективности схемы SCIT включает уменьшение симптомов аллергического конъюнктивита у пациента. В некоторых вариантах осуществления уменьшение симптомов аллергического конъюнктивита измеряется с помощью шкалы оценки общих глазных симптомов (TOSS) после назальной стимуляции аллергеном с использованием экстракта травы и включает улучшение балльной оценки по одному или более из следующих параметров: (i) зуд в глазах, (ii), красный глаз, (iii) слезотечение и (iv) опухоль/отечность глаз по сравнению с исходной балльной оценкой для пациента.

[020] В некоторых вариантах осуществления введение антагониста IL-4R в комбинации (например, до или одновременно) со схемой SCIT увеличивает переносимость схемы SCIT. В некоторых вариантах осуществления введение антагониста IL-4R в комбинации (например, до или одновременно с) со схемой SCIT увеличивает максимальную дозу SCIT, которую переносит пациент, по сравнению с одной дозой SCIT. В некоторых вариантах осуществления введение антагониста IL-4R в комбинации (например, до или одновременно) со схемой SCIT увеличивает количество доз SCIT или продолжительность (например, количество дней) лечения SCIT, которое переносится пациентом, относительно одной SCIT.

[021] В некоторых вариантах осуществления введение антагониста IL-4R в комбинации (например, до или одновременно) со схемой SCIT снижает потребность в лекарственном средстве экстренной помощи. В некоторых вариантах осуществления введение антагониста IL-4R в комбинации (например, до или одновременно) со схемой SCIT снижает использование эпинефрина или перорального стероида в качестве препарата неотложной помощи.

[022] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R содержится в контейнере, выбранном из группы, состоящей из стеклянного флакона, шприца, предварительно заполненного шприца, устройства для доставки в виде ручки и автоинжектора. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R содержится в предварительно заполненном шприце. В некоторых вариантах осуществления предварительно заполненный шприц представляет собой предварительно заполненный шприц для однократной дозы. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R содержится в автоинжекторе. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R содержится в устройстве для доставки в виде ручки.

[023] Другие варианты осуществления будут очевидны из обзора последующего подробного описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[024] Перед описанием настоящего изобретения следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными описанными методами и экспериментальными условиями, поскольку такие способы и условия могут варьироваться. Также следует понимать, что используемая в настоящем описании терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.

[025] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится это изобретение.

[026] При использовании в настоящем описании, термин «примерно», когда он используется в отношении конкретного приведенного значения, обозначает, что значение может варьироваться относительно приведенного значения не более чем на 1%. Например, при использовании в настоящем описании, выражение «примерно 100» включает 99 и 101 и все значения между ними (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, и т.д.).

[027] Используемые в настоящем описании термины «лечить», «лечение» и т.п. означают облегчение симптомов, устранение причины симптомов на временной или постоянной основе, или предотвращение или замедление появления симптомов названного расстройства или состояния.

[028] Термины «предотвращать», «предотвращение» и т.п., используемые в отношении аллергической реакции или аллергического состояния, относятся к предотвращению развития аллергии, аллергической реакции или аллергического состояния. Используемый в настоящем описании термин также включает снижение или устранение сенсибилизации аллергеном для предотвращения аллергической реакции. В некоторых вариантах осуществления термин относится к снижению уровня сывороточного аллерген-специфического IgE по меньшей мере на 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере на 50% по сравнению с исходным уровнем при введение антагониста IL-4R, как предусмотрено способами настоящего описания.

[029] Используемый в настоящем описании термин «пациент, нуждающийся в этом», относится к человеку или животному, не являющемуся человеком, у которого (i) проявляется один или более симптомов или признаков аллергии, (ii) диагностирована аллергия на аллерген; и/или (iii) имеется повышенный риск развития аллергии или аллергической реакции на аллерген. В некоторых вариантах осуществления термин включает пациентов, у которых проявляется сенсибилизация аллергеном к одному или более аллергенам (например, одному или более аллергенам травы). В некоторых вариантах осуществления способы настоящего описания можно использовать для лечения пациентов, у которых проявляется повышенный уровень одного или более сывороточных биомаркеров, включая, помимо прочего, общий IgE, аллерген-специфический IgE, тимус-ассоциированный регуляторный хемокин (TARC), легочный хемокин, регулируемый активацией, (PARC), лактатдегидрогеназу (LDH) и периостин. Например, в некоторых вариантах осуществления способы настоящего описания включают введение антагониста IL-4R пациентам с повышенными уровнями аллерген-специфического IgE. Термины «субъект» и «пациент» используются в настоящем описании взаимозаменяемо.

[030] Используемые в настоящем описании термины «аллергический ответ», «аллергическая реакция», «аллергический симптом» и т.п. включают один или более признаков или симптомов, выбранных из группы, состоящей из аллергической сыпи (например, крапивницы), ангионевротического отека, ринита, астмы, рвоты, чихания, насморка, воспаления носовых пазух, слезотечения, хрипов, бронхоспазма, снижения максимальной скорости выдоха (PEF), желудочно-кишечных расстройств, покраснения, опухших губ, опухшего языка, снижения артериального давления, анафилаксии и дисфункции/недостаточности органов. «Аллергический ответ», «аллергическая реакция», «аллергический симптом» и т.д. также включает иммунологические ответы и реакции, такие как, например, повышенная продукция IgE и/или повышенная продукция аллерген-специфических иммуноглобулинов.

[031] Термин «аллерген» относится к веществу, химическому веществу, частице или композиции, которые способны стимулировать аллергический ответ у восприимчивого индивидуума. Аллергены могут содержаться в пищевых продуктах или происходить из них, например, таких как молочные продукты (например, коровье молоко), яйца, сельдерей, кунжут, пшеница, соя, рыба, моллюски, сахара (например, сахара, присутствующие в мясе, такие как альфа-галактоза), арахис, другие бобовые (например, фасоль, горох, соя и т.д.) и древесные орехи. В качестве альтернативы, аллерген может содержаться в непищевом объекте или происходить из него, например, из такого как пыль (например, содержащая пылевой клещ), пыльца, яд насекомых (например, яд пчел, ос, комаров, огненных муравьев и т.д.), плесень, мех животных, шерсть животных, шерсть, латекс, металлы (например, никель), бытовые чистящие средства, моющие средства, лекарственные средства, косметика (например, парфюмерия и т.д.), лекарственные средства (например, пенициллин, сульфаниламиды, салицилат и т.д.), терапевтические моноклональные антитела (например, цетуксимаб), амброзия, трава и береза. В некоторых вариантах осуществления аллерген содержится в траве или получен из нее. В некоторых вариантах осуществления аллерген содержится в траве, выбранной из группы, состоящей из тимофеевки луговой, гречки заметной, свинороя пальчатого, сорго алеппского, мятлика лугового, ежи обыкновенной, полевицы побегоносной, ржи, колоска душистого, овсяницы луговой и их комбинаций. Термины «аллерген» и «антиген» используются в описании как взаимозаменяемые.

[032] Хотя любые методы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем описании, могут использоваться на практике изобретения, далее описаны типичные методы и материалы. Все публикации, упомянутые в настоящем описании, включены сюда ссылкой в полном объеме.

Введение

[033] В настоящем описании предложены способы повышения эффективности, переносимости и/или безопасности аллерген-специфической иммунотерапии у пациента, страдающего аллергией, путем введения одной или более доз антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) до или одновременно с аллерген-специфической иммунотерапией. Как раскрыто в настоящем описании, было обнаружено, что введение антагониста IL-4R, дупилумаба, в качестве дополнения к иммунотерапии улучшало переносимость иммунотерапии, измеряемую процентом пациентов, завершивших схему иммунотерапии, максимальной дозой иммунотерапии, которая переносилась, и количеством пациентов, достигших полного повышения дозы (поддерживающей дозы) иммунотерапии. Введение антагониста IL-4R также привело к сокращению использования эпинефрина или перорального стероида в качестве препарата неотложной помощи для лечения системных реакций у пациентов, подвергшихся аллерген-специфической иммунотерапии. Терапевтические методы

[034] В одном аспекте предложены способы повышения эффективности и/или переносимости схемы подкожной иммунотерапии, специфичной для аллергенов травы, (SCIT). В некоторых вариантах осуществления способы включают введение пациенту, страдающему аллергией на траву, одной или более доз антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) до или одновременно со схемой SCIT.

[035] Используемый в настоящем описании термин «подкожная иммунотерапия» или «SCIT» относится к повторяющимся подкожным введениям аллергена пациенту в течение периода времени в качестве средства для лечения или предотвращения аллергии и аллергических реакций или для уменьшения или устранения аллергических реакций. Обычно SCIT включает подкожное введение пациенту постепенно увеличивающихся количеств аллергена до тех пор, пока не будет достигнута доза, эффективная для индукции иммунологической толерантности к аллергену. В некоторых вариантах осуществления SCIT включает схему с повышением дозы с последующей поддерживающей схемой. Как правило, схема с повышением дозы включает введение возрастающих доз аллергена в течение периода времени до достижения эффективной и безопасной дозы, а поддерживающая схема включает введение одной или более доз аллергена в наивысшей дозе, вводимой во время схемы с повышением дозы.

[036] Схема SCIT может быть «обычной» схемой SCIT или «ускоренной» схемой SCIT. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят до или одновременно с традиционной схемой SCIT. Обычно при традиционной SCIT возрастающие дозы аллергена вводят пациенту с недельными интервалами в течение от нескольких недель до месяцев (например, в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев и более) под тщательным медицинским наблюдением. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят до или одновременно с ускоренной схемой SCIT. Ускоренные схемы SCIT ускоряют график с повышением дозы SCIT по сравнению с традиционной SCIT и включают «ускоренную SCIT» и «кластерную SCIT». Обычно при экстренной SCIT возрастающие дозировки аллергена в день вводят в течение нескольких последовательных дней (например, в течение 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней или одной недели) до тех пор, пока не будет достигнута максимально переносимая доза. При кластерной SCIT обычно вводят несколько (например, 2-3) возрастающих доз аллергена в течение одного дня, в течение непоследовательных дней, пока не будет достигнута максимальная переносимая доза, обычно в течение 4-8 недель. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят до или одновременно с традиционной схемой SCIT. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят до или одновременно с кластерной схемой SCIT. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят до или одновременно с экстренной схемой SCIT.

[037] В некоторых вариантах осуществления схема SCIT (например, традиционная схема SCIT, экстренная SCIT или кластерная схема SCIT) включает подкожное введение пациенту экстракта травы. В некоторых вариантах осуществления изобретения экстракт травы получают из травы, выбранной из группы, состоящей из тимофеевки луговой, гречки заметной, свинороя пальчатого, сорго алеппского, мятлика лугового, ежи обыкновенной, полевицы побегоносной, ржи, колоска душистого, овсяницы луговой и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления экстракт травы включает экстракт тимофеевки луговой. Экстракты трав известны в данной области, а также коммерчески доступны (например, от Greer Laboratories, Inc., Ленуар, Северная Каролина).

[038] В некоторых вариантах осуществления эффективность, переносимость и/или безопасность схемы SCIT «повышается», если у пациента наблюдаются или достигаются один или более из следующих результатов или явлений: (1) продолжительность фазы повышения дозировки уменьшается без ущерба для эффективности или безопасности; (2) продолжительность поддерживающей фазы сокращается без ущерба для эффективности или безопасности; (3) количество доз аллергена, вводимых во время фазы повышения дозировки или поддерживающей фазы, уменьшается без ущерба для эффективности или безопасности; (4) частота введения аллергена во время фазы повышения дозировки или поддерживающей фазы снижается без ущерба для эффективности или безопасности; (5) доза аллергена, вводимая во время фазы повышения дозировки или поддерживающей фазы, увеличивается без ущерба для эффективности или безопасности; (6) частота аллергических реакций или нежелательных побочных явлений, вызванных схемой SCIT, снижается или устраняется; (7) использование или необходимость в обычных лекарственных средствах от аллергии (например, стероидах, антигистаминных средствах, противоотечных, анти-IgE агентах и т.д.) снижается или устраняется во время фаз повышения дозировки и/или поддерживающей фазы; (8) снижается уровень экспрессии общего IgE; (9) уровень экспрессии аллерген-специфического IgG4 повышается; (10) частота анафилактических реакций снижается или устраняется; или (11) потребность в препаратах неотложной помощи (например, в эпинефрине или пероральном стероиде) снижается или устраняется. В некоторых вариантах осуществления эффективность схемы SCIT «повышается», если пациент испытывает меньше и/или менее тяжелые аллергические реакции после терапии SCIT в комбинации с блокадой IL-4R, чем при терапии только SCIT. В некоторых вариантах осуществления эффективность схемы SCIT «повышается», если максимальная доза SCIT, которую переносит пациент, увеличивается при введении антагониста IL-4R, по сравнению с терапией только SCIT. В некоторых вариантах осуществления эффективность схемы SCIT «повышается», если снижается потребность в препаратах экстренной помощи (например, эпинефрине или пероральных стероидах) для лечения системной реакции при введении антагониста IL-4R, по сравнению с терапией только SCIT.

[039] В другом аспекте предложены способы лечения, предотвращения или уменьшения тяжести аллергической реакции или аллергических симптомов у пациента, страдающего аллергией на траву, путем введения антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят до или одновременно со схемой подкожной иммунотерапии (например, кластерной SCIT).

[040] В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R одновременно со схемой SCIT снижает симптомы аллергического ринита у пациента. В некоторых вариантах осуществления лечение уменьшает симптомы спровоцированного аллергического ринита после назальной стимуляции аллергеном (NAC) с помощью аллергена (например, экстракта травы). Используемый в настоящем описании термин «уменьшение симптомов аллергического ринита» включает уменьшение тяжести или продолжительности или устранение одного или более симптомов аллергического ринита у пациента, таких как, помимо прочего, чихание, зуд (носа, глаз, ушей или неба), ринорея, задняя ринорея, заложенность носа, аносмия, головная боль, боль в ухе, слезотечение, красные глаза, отек глаз и усталость. В некоторых вариантах осуществления симптомы спровоцированного аллергического ринита после NAC измеряются на «ранней фазе» (в течение первых 60 минут после NAC) и/или на «поздней фазе» (примерно через 6 часов после NAC). В некоторых вариантах осуществления изобретения лечение антагонистом IL-4R уменьшает симптомы спровоцированного аллергического ринита на ранней фазе после NAC. В некоторых вариантах осуществления изобретения лечение антагонистом IL-4R снижает симптомы спровоцированного аллергического ринита на поздней фазе после NAC.

[041] В некоторых вариантах осуществления уменьшение симптомов аллергического ринита измеряют по шкале оценки общих назальных симптомов (TNSS). TNSS представляет собой комплексную оценку симптомов заложенности, зуда, ринореи и чихания, сообщаемых пациентом, где оценка симптомов, которую дает пациент, присваивается для каждой категории для данного момента времени с использованием четырехбалльной шкалы (0-3), где 0 означает отсутствие симптомов, оценка 1 балл за легкие симптомы, которые легко переносятся, 2 балла за сообщение о симптомах, которые беспокоят, но переносимы, и 3 балла зарезервированы для тяжелых симптомов, которые трудно переносить и мешают повседневной активности. TNSS рассчитывается путем прибавления баллов по каждому из симптомов к общей сумме 12 баллов. В некоторых вариантах осуществления балльная оценка TNSS измеряется после NAC с помощью аллергена. В некоторых вариантах осуществления для пациента измеряется исходная балльная оценка TNSS (например, во время скринингового визита перед началом лечения).

[042] В некоторых вариантах осуществления повышение эффективности и/или безопасности схемы SCIT и/или уменьшение симптомов аллергического ринита измеряется путем определения площади под кривой (AUC) для TNSS в течение первого часа после достижения пика TNSS после назальной стимуляции аллергеном («0-1 час после пикового TNSS»).

[043] В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R одновременно со схемой SCIT уменьшает симптомы аллергического конъюнктивита у пациента (например, уменьшает спровоцированный аллергический ринит, конъюнктивит после NAC с помощью аллергена (например, экстракта травы). Используемый в настоящем описании термин «уменьшение симптомов аллергического конъюнктивита» включает уменьшение тяжести или продолжительности или устранение одного или более симптомов аллергического конъюнктивита у пациента, таких как, но не ограничиваясь ими, зуд, покраснение, слезотечение или опухшие глаза. В некоторых вариантах осуществления уменьшение симптомов аллергического конъюнктивита измеряют по шкале оценки общих глазных симптомов (TOSS). TOSS представляет собой комплексную оценку симптомов зуда, покраснения глаз, слезотечения или выделения глазной жидкости, а также отека или отечности глаз, о которых сообщают пациенты, при которой оценка симптомов, которую дает пациент, присваивается для каждой категории для данного момента времени с использованием четырехбалльной шкалы. (0-3), 3 - тяжелые симптомы. TOSS рассчитывается путем прибавления баллов по каждому из симптомов к общей сумме 12 баллов. В некоторых вариантах осуществления балльная оценка TOSS измеряется после NAC с помощью аллергена. В некоторых вариантах осуществления для пациента измеряется исходная балльная оценка TOSS (например, во время скринингового визита перед началом лечения).

[044] В некоторых вариантах осуществления повышение эффективности и/или безопасности схемы SCIT и/или уменьшение симптомов аллергического ринита измеряется путем определения площади под кривой (AUC) для TOSS в течение первого часа после достижения пика по шкале оценки общих назальных симптомов (TNSS) после назальной стимуляции аллергеном. В некоторых вариантах осуществления способы согласно настоящему описанию снижают AUC для TOSS в течение первого часа стимуляции по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50% или более по сравнению с исходной AUC для TOSS после NAC у пациента

[045] В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R одновременно со схемой SCIT улучшает эффективность и/или безопасность схемы SCIT и/или уменьшает симптомы аллергического ринита, что измеряется улучшением одного или более биомаркеров, например, биомаркера, ассоциированного с иммунной активностью, типа 2 и/или аллерген-специфическим биомаркера. В некоторых вариантах осуществления биомаркер представляет собой сывороточный биомаркер. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркер представляет собой общий IgE, аллерген-специфический IgG4 или ассоциированный с тимусом регуляторный хемокин (TARC).

[046] В некоторых вариантах осуществления биомаркер представляет собой биомаркер иммунной активности типа 2, такой как, но не ограничиваясь ими, сывороточный TARC или общий сывороточный IgE. В некоторых вариантах осуществления биомаркер представляет собой аллерген-специфический биомаркер, например, специфический для травы биомаркер, такой как, но не ограничиваясь этим, специфический для травы IgE (например, сывороточный sIgE тимофеевки луговой) или специфический для травы IgG4 (например, сывороточный sIgG4 тимофеевки луговой). В некоторых вариантах осуществления способы согласно настоящему описанию снижают уровень биомаркера типа 2 или ингибируют индукцию биомаркера типа 2 с помощью SCIT. В некоторых вариантах осуществления введение антагониста IL-4R снижает или ингибирует повышение sIgE, которое индуцируется во время SCIT (например, во время фазы SCIT с повышением дозы и/или фазы поддерживающей терапии).

[047] В некоторых вариантах осуществления биомаркер представляет собой специфичный для травы IgG4 (например, сывороточный sIgG4 тимофеевки луговой). Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, предполагается, что индукция аллерген-специфических антител, особенно изотипа IgG4, имеет защитный эффект против IgE-опосредованных аллергических симптомов, поскольку IgG4 конкурирует с IgE, блокируя IgE-опосредованную активацию эффекторных клеток, подавляет высвобождение гистамина и подавляет антигенную презентацию комплекса IgE-аллерген дендритными и B-клетками. В некоторых вариантах осуществления способы согласно настоящему описанию повышают уровень аллерген-специфического биомаркера (например, сывороточного IgG4, специфического для аллергена травы) относительно исходного уровня для пациента или относительно контрольного значения.

[048] В некоторых вариантах осуществления измеряют биомаркеры как общего IgE, так и аллерген-специфического IgG4, и рассчитывают соотношение аллерген-специфического маркера IgG4 к общему маркеру IgE (например, отношение IgE или IgG4, специфических для аллергена травы, к общему IgE). В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R одновременно со схемой SCIT увеличивает отношение аллерген-специфического IgG4 к общему IgE в образце пациента, например, по сравнению с исходным значением для пациента или по сравнению с контрольным значением (например, от пациента, получавшего только SCIT). В некоторых вариантах осуществления способы согласно настоящему описанию увеличивают отношение аллерген-специфического IgG4 к общему IgE относительно исходного уровня для пациента или относительно контрольного значения.

[049] Как будет понятно специалисту в данной области, увеличение или уменьшение сывороточного биомаркера может быть определено путем сравнения (i) уровня биомаркера, измеренного у пациента в определенный момент времени после введения антагониста IL-4R, с (ii) уровнем биомаркера, измеренного у пациента до начала лечения антагонистом IL-4R (т. е. «исходное измерение»). Определенный момент времени, в который измеряется биомаркер, может составлять, например, примерно 4 часа, 8 часов, 12 часов, 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 15 дней, 20 дней, 35 дней, 40 дней, 50 дней, 55 дней, 60 дней, 65 дней, 70 дней, 75 дней, 80 дней, 85 дней, 100 дней, 150 дней или более после начала лечения антагонистом IL-4R.

[050] Способы детектирования и/или количественной оценки сывороточного биомаркера, такого как аллерген-специфический IgE, общий IgE или TARC, известны в данной области; наборы для измерения такого биомаркера доступны из различных коммерческих источников; различные коммерческие диагностические лаборатории также предлагают услуги по измерению таких биомаркеров.

[051] Например, Phadiatop™ представляет собой коммерчески доступный вариант сывороточного или антиген-специфического теста на IgE, который был введен для скрининга аллергической сенсибилизации (Merrett et al 1987, Allergy 17: 409-416). Тест предусматривает одновременное тестирование сывороточного специфического IgE к смеси соответствующих аллергенов, вызывающих частую ингаляционную аллергию. Тест дает качественный результат, положительный или отрицательный, в зависимости от полученной флуоресцентной реакции. Когда образец пациента дает флуоресцентную реакцию выше или равную эталонной, отображается положительный результат теста. Образец пациента с более низкой флуоресцентной реакцией указывает на отрицательный результат теста.

[052] В качестве другого примера системы анализа для измерения уровня биомаркера TARC является набор для количественного ИФА TARC, предлагаемый в виде Cat. No. DDN00, компания R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота.

Популяции лечения

[053] Раскрытые в настоящем описании способы включают введение пациенту антагониста IL-4R или фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. В некоторых вариантах осуществления пациент, нуждающийся в лечении в соответствии со способами, раскрытыми в настоящем описании, представляет собой пациента, у которого проявляется один или более симптомов или признаков аллергии на траву (например, аллергию на одну или более из следующих трав: тимофеевка луговая, гречка заметная, свинорой пальчатый, сорго алеппское, мятлик луговой, ежа побегоносная, полевица белая, рожь, душистый колосок, овсяница луговая), (ii) диагностирована аллергия на аллерген травы; и/или (iii) который имеет повышенный риск развития аллергии на траву или аллергической реакции на аллерген травы. В некоторых вариантах осуществления пациентом является взрослый.

[054] В некоторых вариантах осуществления пациент соответствует одному или более из следующих критериев: (a) аллергия на траву, подтвержденная положительной кожной инъекционной пробой (SPT) с экстрактом травы (например, тимофеевки луговой) (например, средний диаметр аллергической папулы составляет по меньшей мере на ≥5 мм больше, чем у отрицательного контроля); (b) аллергия на траву, подтвержденная положительным сывороточным IgE, специфичным для аллергена травы (например, тимофеевки луговой) (например, ≥0,35кЕд/л); и (c) положительный NAC с экстрактом травы (например, тимофеевки луговой) с пиковым показателем TNSS ≥7 из 12. Антагонисты рецепторов интерлейкина-4

[055] В некоторых вариантах осуществления способы настоящего описания включают введение пациенту (например, пациенту, страдающему аллергией на травы), антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) или фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Используемый в настоящем описании термин «антагонист IL-4R» (также называемый здесь «ингибитор IL-4R», «блокатор IL-4R» или «антагонист IL-4Rα») представляет собой любой агент, который связывается или взаимодействует с IL-4Rα или лигандом IL-4R и ингибирует или ослабляет нормальную биологическую сигнальную функцию рецептора IL-4 типа 1 и/или типа 2. Человеческий IL-4Rα имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11. Рецептор IL-4 типа 1 представляет собой димерный рецептор, содержащий цепь IL-4Rα и цепь γc. Рецептор IL-4 типа 2 представляет собой димерный рецептор, содержащий цепь IL-4Rα и цепь IL-13Rα1. Рецепторы IL-4 типа 1 взаимодействуют с IL-4 и стимулируются им, тогда как рецепторы IL-4 типа 2 взаимодействуют с IL-4 и IL-13 и стимулируются ими. Таким образом, антагонисты IL-4R, которые можно использовать в способах по настоящему изобретению, могут действовать путем блокирования передачи сигналов, опосредованной IL-4, передачи сигналов, опосредованной IL-13, или передачи сигналов, опосредованной как IL-4, так и IL-13. Таким образом, антагонисты IL-4R по настоящему изобретению могут предотвращать взаимодействие IL-4 и/или IL-13 с рецептором типа 1 или типа 2.

[056] Неограничивающие примеры категорий антагонистов IL-4R включают низкомолекулярные ингибиторы IL-4R, аптамеры против IL-4R, ингибиторы IL-4R на основе пептидов (например, молекулы «пептидного антитела»), «рецепторного антитела» (например, сконструированные молекулы, содержащие лиганд-связывающий домен компонента IL-4R), и антитела или антигенсвязывающие фрагменты антител, которые специфически связываются с человеческим IL-4Rα. В данном контексте антагонисты IL-4R также включают антигенсвязывающие белки, которые специфически связываются с IL-4 и/или IL-13.

Антитела против IL-4R и их антигенсвязывающие фрагменты

[057] В некоторых примерах вариантов осуществления настоящего описания антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент. Используемый в настоящем описании термин «антитело» включает молекулы иммуноглобулина, содержащие четыре полипептидных цепи, две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, соединенные дисульфидными связями, а также их мультимеры (например, IgM). В типичном антителе каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно обозначенную в настоящем описании как HCVR или V_H) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи включает три домена, C_H1, C_H2 и C_H3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (сокращенно обозначенную в настоящем описании как LCVR или V_L) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит один домен (CL1). Области V_H и V_L могут быть далее подразделены на области гипервариабельности, называемые областями, определяющими комплементарность (CDR), с вкраплениями областей, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями (FR). Каждая V_H и V_L состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от аминоконца до карбоксиконца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. В некоторых вариантах осуществления FR антитела против IL-4R (или его антигенсвязывающей части) идентичны последовательностям зародышевой линии человека. В некоторых вариантах осуществления одна или более FR антитела против IL-4R (или его антигенсвязывающей части) модифицированы естественным или искусственным путем.

[058] Используемый в настоящем описании термин «антитело» также включает антигенсвязывающие фрагменты полных молекул антитела. Используемые в настоящем описании термин термины «антиген-связывающий участок» антитела, «антиген-связывающий фрагмент» антитела и тому подобные, включают любой естественный, получаемый ферментативно, синтетический или генетически сконструированный полипептид или гликопротеин, который специфически связывается с антигеном с образованием комплекса. Антигенсвязывающие фрагменты антитела могут быть получены, например, из полных молекул антитела, используя любые подходящие стандартные методы, такие как протеолитическое расщепление или методы рекомбинантной генной инженерии, включающие манипуляции и экспрессию ДНК, кодирующих вариабельные и необязательно константные домены. Такая ДНК известна и/или легко доступна, например, из коммерческих источников, библиотек ДНК (включая, например, фаговые библиотеки антител) или может быть синтезирована. ДНК можно секвенировать и подвергать химическим манипуляциям или с помощью методов молекулярной биологии, например, для размещения одного или более вариабельных и/или константных доменов в подходящей конфигурации или для введения кодонов, создания остатков цистеина, модификации, добавления или удаления аминокислот, и т.д.

[059] Неограничивающие примеры антигенсвязывающих фрагментов включают: (i) Fab-фрагменты; (ii) фрагменты F(ab')2; (iii) фрагменты Fd; (iv) фрагменты Fv; (v) одноцепочечные молекулы Fv (scFv); (vi) фрагменты dAb; и (vii) минимальные единицы распознавания, состоящие из аминокислотных остатков, которые имитируют гипервариабельную область антитела (например, выделенную область, определяющую комплементарность, (CDR), такую как пептид CDR3), или ограниченный пептид FR3-CDR3-FR4. Другие сконструированные молекулы, такие как домен-специфические антитела, однодоменные антитела, антитела с удаленным доменом, химерные антитела, антитела с трансплантированными CDR, диантитела, триантитела, тетраантитела, миниантитела, наноантитела (например, моновалентные наноантитела, двухвалентные наноантитела и т.д.), низкомолекулярные модульные иммунофармацевтические препараты (SMIP) и вариабельные домены IgNAR акулы также охватываются термином «антигенсвязывающий фрагмент», который используется в настоящем описании.

[060] Антигенсвязывающий фрагмент антитела обычно содержит по меньшей мере один вариабельный домен. Вариабельный домен может иметь любой размер или аминокислотный состав и, как правило, будет содержать по меньшей мере одну CDR, которая прилегает или находится в рамке с одной или более каркасными последовательностями. В антигенсвязывающих фрагментах, имеющих домен V_H, ассоциированный с доменом V_L, домены V_H и V_L могут быть расположены относительно друг друга в любом подходящем расположении. Например, вариабельная область может быть димерной и содержать димеры V_H-V_H, V_H-V_L или V_L-V_L. Альтернативно, антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать мономерный домен V_H или V_L.

[061] В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать по меньшей мере один вариабельный домен, ковалентно связанный по меньшей мере с одним константным доменом. Неограничивающие иллюстративные конфигурации вариабельных и константных доменов, которые могут быть обнаружены в антигенсвязывающем фрагменте антитела по настоящему изобретению, включают: (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-C_H2-C_H3; (vii) V_H-CL; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3; и (xiv) V_L-CL. В любой конфигурации вариабельного и константного доменов, включая любой из приведенных выше примеров конфигураций, вариабельный и константный домены могут быть либо напрямую связаны друг с другом, либо могут быть связаны полной или частичной шарнирной или линкерной областью. Шарнирная область может состоять по меньшей мере из 2 (например, 5, 10, 15, 20, 40, 60 или более) аминокислот, что приводит к гибкой или полугибкой связи между соседними вариабельными и/или константными доменами в одной полипептидной молекуле. Более того, антигенсвязывающий фрагмент антитела по настоящему изобретению может включать гомодимер или гетеродимер (или другой мультимер) любой из конфигураций вариабельного и константного доменов, перечисленных выше, в нековалентной ассоциации друг с другом и/или с одним или более мономерными доменами V_H или V_L (например, с помощью дисульфидной связи).

[062] Константная область антитела важна для способности антитела фиксировать комплемент и опосредовать клеточно-зависимую цитотоксичность. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изотип антитела может быть выбран на основании того, желательно ли, чтобы антитело опосредовало цитотоксичность.

[063] Используемый в настоящем описании термин «антитело» также включает полиспецифические (например, биспецифические) антитела. Полиспецифическое антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела обычно будет содержать, по меньшей мере, два разных вариабельных домена, причем каждый вариабельный домен способен специфически связываться с отдельным антигеном или с другим эпитопом на одном и том же антигене. Любой полиспецифический формат антитела может быть адаптирован для использования в контексте антитела или антигенсвязывающего фрагмента антитела по настоящему изобретению с использованием стандартных методов, доступных в данной области. Например, в некоторых вариантах осуществления способы настоящего описания включают использование биспецифических антител, в которых одно плечо иммуноглобулина специфично для IL-4Rα или его фрагмента, а другое плечо иммуноглобулина специфично для второй терапевтической мишени или конъюгировано с терапевтическим фрагментом. Примеры биспецифических форматов, которые можно использовать в контексте настоящего описания, включают, без ограничения, например, биспецифические форматы на основе следующих: scFv или диантитела, слияния IgG-scFv, двойной вариабельный домен (DVD)-Ig, Quadroma, «выступы-во-впадины», общая легкая цепь (например, общая легкая цепь с «выступами-во-впадины» и т.д.), CrossMab, CrossFab, (SEED) антитело, домен лейциновая застежки, Duobody, IgG1/IgG2, Fab двойного действия (DAF)-IgG и Mab2 биспецифические форматы (см., например, Klein et al. 2012, mAbs 4: 6, 1-11, и источники, приведенные там, для обзора вышеупомянутых форматов). Биспецифичные антитела также могут быть сконструированы с использованием конъюгации пептид/нуклеиновая кислота, например, в которой неприродные аминокислоты с ортогональной химической реактивностью используются для генерирования сайт-специфических конъюгатов антитело-олигонуклеотид, которые затем самоорганизуются в мультимерные комплексы с определенным составом, валентностью и геометрией. (См., например, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]).

[064] В некоторых вариантах осуществления антитела, используемые в способах настоящего описания, представляют собой человеческие антитела. Используемый в настоящем описании термин «человеческое антитело» предназначен для обозначения антител, имеющих вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Человеческие антитела настоящего описания могут, тем не менее, включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулинов зародышевой линии человека (например, мутации, введенные случайным или сайт-специфическим мутагенезом in vitro или соматической мутацией in vivo), например, в CDR и, в частности, в CDR3. Однако термин «человеческое антитело», используемый в настоящем описании, не предназначен для включения антител, в которых последовательности CDR, полученные из зародышевой линии других видов млекопитающих, таких как мышь, были трансплантированы на каркасные последовательности человека.

[065] Антитела, используемые в способах настоящего описания, могут быть рекомбинантными человеческими антителами. Используемый в настоящем описании термин «рекомбинантное человеческое антитело» предназначен для включения всех человеческих антител, которые получены, экспрессированы, созданы или выделены рекомбинантными способами, такие как антитела, экспрессируемые с использованием рекомбинантного экспрессирующего вектора, трансфицированного в клетку-хозяин (дополнительно описаны ниже), антитела, выделенные из рекомбинантной комбинаторной библиотеки человеческих антител (описанной ниже), антитела, выделенные от животного (например, мыши), которое является трансгенным по генам иммуноглобулина человека (см., например, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20: 6287-6295) или антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любым другим способом, который включает сплайсинг последовательностей гена иммуноглобулина человека с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные человеческие антитела имеют вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Однако в некоторых вариантах осуществления такие рекомбинантные человеческие антитела подвергаются мутагенезу in vitro (или, когда используется трансгенное для человеческих Ig-последовательностей животное, то соматическому мутагенезу in vivo) и, следовательно, аминокислотные последовательности областей V_H и V_L рекомбинантного антитела представляют собой последовательности, которые, хотя и получены из последовательностей V_H и V_L зародышевой линии человека и связаны с ними, в естественных условиях не могут существовать в репертуаре зародышевой линии человеческого антитела in vivo.

[066] «Выделенное антитело» относится к антителу, которое было идентифицировано и отделено и/или выделено по меньшей мере из одного компонента его естественного окружения. Например, антитело, которое было отделено или удалено по меньшей мере из одного компонента организма, или из ткани или клетки, в которых антитело существует или вырабатывается естественным путем, представляет собой «выделенное антитело». Выделенное антитело также включает антитело in situ в рекомбинантной клетке. Выделенные антитела представляют собой антитела, подвергнутые по меньшей мере одной стадии очистки или выделения. Согласно некоторым вариантам осуществления выделенное антитело может практически не содержать другого клеточного материала и/или химических веществ.

[067] Согласно некоторым вариантам осуществления антитела, используемые в способах настоящего описания, специфически связываются с IL-4Rα. Используемый в настоящем описании термин «специфически связывается» означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент образует комплекс с антигеном, который относительно стабилен в физиологических условиях. Способы определения того, связывается ли антитело со специфическим антигеном, хорошо известны в данной области и включают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмонный резонанс и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления антитело, которое «специфически связывается» с IL-4Rα, связывается с IL-4Rα или его частью с константой равновесия диссоциации (K_D), составляющей менее чем примерно 1000 нМ, менее чем примерно 500 нМ, менее чем примерно 300 нМ, менее чем примерно 200 нМ, менее чем примерно 100 нМ, менее чем примерно 90 нМ, менее чем примерно 80 нМ, менее чем примерно 70 нМ, менее чем примерно 60 нМ, менее чем примерно 50 нМ, менее чем примерно 40 нМ, менее чем примерно 30 нМ, менее чем примерно 20 нМ, менее чем примерно 10 нМ, менее чем примерно 5 нМ, менее чем примерно 1 нМ, менее чем примерно 0,5 нМ, менее чем примерно 0,25 нМ, менее чем примерно 0,1 нМ или менее чем примерно 0,05 нМ, как измерено в анализе поверхностного плазмонного резонанса (например, BIAcore™, Biacore Life Sciences, подразделение GE Healthcare, Пискатауэй, Нью-Джерси). В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфически связывается с антигеном-мишенью (например, IL-4Rα), также может специфически связываться с другим антигеном, например, с ортологом антигена-мишени. Например, в некоторых вариантах осуществления выделенное антитело, которое специфически связывается с человеческим IL-4Rα, проявляет перекрестную реактивность с другими антигенами, такими как молекулы IL-4Rα из других (не относящихся к человеку) видов.

[068] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), вариабельную область легкой цепи (LCVR) и/или области, определяющие комплементарность, (CDR), содержащие любую из аминокислотных последовательностей антител против IL-4R патента США № 7608693. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, который содержит области тяжелой цепи, определяющие комплементарность, (HCDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и области легкой цепи, определяющие комплементарность, (LCDR) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, который содержит три HCDR (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

[069] В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 из SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6, 7 и 8, соответственно, и дополнительно содержит HCVR, имеющую по меньшей мере 85% идентичности последовательности (например, по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и LCVR, имеющую по меньшей мере 85% идентичности последовательности (например, по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащую SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащую SEQ ID NO: 2.

[070] В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

[071] Пример антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, представляет собой полностью человеческое антитело против IL-4R, известное как дупилумаб. Согласно некоторым примерам вариантов осуществления способы настоящего описания включают использование дупилумаба или его биоэквивалента. Используемый в настоящем описании термин «биоэквивалент» в отношении дупилумаба относится к антителам против IL-4R или IL-4R-связывающим белкам или их фрагментам, которые являются фармацевтическими эквивалентами или фармацевтическими альтернативами, скорость и/или степень абсорбции которых не показывает существенного отличия от дупилумаба при введении в той же молярной дозе в аналогичных экспериментальных условиях, либо однократной, либо многократной дозой. В некоторых вариантах осуществления термин относится к антигенсвязывающим белкам, которые связываются с IL-4R, которые не имеют клинически значимых отличий от дупилумаба по их безопасности, чистоте и/или эффективности.

[072] Другие антитела против IL-4Rα, которые можно использовать в контексте способов настоящего описания, включают, например, антитело, называемое и известное в данной области как AMG317 (Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med ., 181 (8): 788-796), или MEDI 9314, или любое из антител против IL-4Rα, патент США №7186809, патент США №7605237, патент США №7638606, патент США. № 8092804, Патент США № 8679487 или Патент США № 8877189.

[073] В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4Rα, используемое в способах настоящего описания, может иметь pH-зависимые характеристики связывания. Например, антитело против IL-4Rα для использования, как описано в настоящем описании, может демонстрировать пониженное связывание с IL-4Rα при кислом pH по сравнению с нейтральным pH. Альтернативно, антитело против IL-4Rα для использования, как описано в настоящем описании, может проявлять повышенное связывание со своим антигеном при кислом pH по сравнению с нейтральным pH. Выражение «кислое рН» включает значения рН менее чем примерно 6,2, например, примерно 6, 5,95, 5,9, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2 5,15, 5,1, 5,05, 5 или менее. Используемое в настоящем описании выражение «нейтральное рН» означает рН от примерно 7 до примерно 7,4. Выражение «нейтральное рН» включает значения рН примерно 7, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 и 7,4.

[074] В некоторых случаях «пониженное связывание с IL-4Rα при кислом pH по сравнению с нейтральным pH» выражается отношением значения K_D связывания антитела с IL-4Rα при кислом pH к значению K_D связывания антитела с IL-4Rα при нейтральном pH (или наоборот). Например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент можно рассматривать как проявляющее «пониженное связывание с IL-4Rα при кислом pH по сравнению с нейтральным pH» для целей настоящего раскрытия, если антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрирует отношение K_D при кислом рН/нейтральном рН, составляющее примерно 3 или больше. В некоторых примерных вариантах осуществления отношение K_D при кислом рН/нейтральном рН для антитела или антигенсвязывающего фрагмента настоящего описания может составлять примерно 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 100 или выше.

[075] Антитела с рН-зависимыми характеристиками связывания могут быть получены, например, путем скрининга популяции антител на пониженное (или усиленное) связывание с конкретным антигеном при кислом рН по сравнению с нейтральным рН. Кроме того, модификации антигенсвязывающего домена на уровне аминокислот могут давать антитела с рН-зависимыми характеристиками. Например, путем замены одной или более аминокислот антигенсвязывающего домена (например, в CDR) остатком гистидина может быть получено антитело с пониженным антигенным связыванием при кислом рН относительно нейтрального рН.

Получение Человеческих Антител

[076] Способы получения человеческих антител у трансгенных мышей известны в данной области. Любые такие известные способы можно использовать в контексте настоящего описания для получения человеческих антител, которые специфически связываются с человеческим IL-4R.

[077] Используя технологию VELOCIMMUNE™ (см., например, US 6596541, Regeneron Pharmaceuticals) или любой другой известный способ получения моноклональных антител, первоначально выделяют химерные антитела к IL-4R с высокой аффинностью, имеющие вариабельную область человека и константную область мыши. Технология VELOCIMMUNE® включает создание трансгенной мыши, геном которой содержит вариабельные области тяжелой и легкой цепей человека, функционально связанные с локусами эндогенной константной области мыши, так что мышь продуцирует антитело, содержащее вариабельную область человека и константную область мыши, в ответ на антигенную стимуляцию. Выделяют ДНК, кодирующую вариабельные области тяжелой и легкой цепей антитела, и функционально связывают с ДНК, кодирующей константные области тяжелой и легкой цепи человека. Затем ДНК экспрессируется в клетке, способной экспрессировать полностью человеческое антитело.

[078] Обычно мышь VELOCIMMUNE® стимулируют представляющим интерес антигеном, и лимфатические клетки (такие как B-клетки) выделяют у мышей, которые экспрессируют антитела. Лимфатические клетки могут быть слиты с линией клеток миеломы для получения иммортализованных гибридомных клеточных линий, и такие гибридомные клеточные линии подвергают скринингу и отбирают для идентификации гибридомных клеточных линий, которые продуцируют антитела, специфические к интересующему антигену. ДНК, кодирующая вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, может быть выделена и связана с желательными изотипическими константными областями тяжелой цепи и легкой цепи. Такой белок антитела может продуцироваться в клетке, такой как клетка СНО. Альтернативно, ДНК, кодирующая антиген-специфические химерные антитела или вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, может быть выделена непосредственно из антиген-специфических лимфоцитов.

[079] Первоначально выделяют химерные антитела с высокой аффинностью, имеющие вариабельную область человека и константную область мыши. Антитела охарактеризовывают и отбирают по целевым характеристикам, включая аффинность, селективность, эпитоп и т.д., с использованием стандартных процедур, известных специалистам в данной области. Константные области мыши заменяют целевой константной областью человека для получения полностью человеческого антитела согласно настоящему описанию, например, дикого типа или модифицированного IgG1 или IgG4. В то время как отобранная константная область может варьироваться согласно специфическому применению, характеристики высокоаффинного антигенного связывания и целевой специфичности располагаются в вариабельной области.

[080] В общем, антитела, которые можно использовать в способах настоящего описания, обладают высокой аффинностью, как описано выше, при измерении по связыванию с антигеном, иммобилизованным на твердой подложке или в фазе раствора. Константные области мыши заменяют целевыми константными областями человека для получения полностью человеческих антител настоящего описания. В то время как отобранная константная область может варьироваться в зависимости от конкретного применения, характеристики высокоаффинного антигенного связывания и целевой специфичности располагаются в вариабельной области.

[081] В одном варианте осуществления человеческое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R и которые можно использовать в раскрытых в настоящем описании способах, содержат три CDR тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и три CDR легкой цепи (LCVR1, LCVR2, LCVR3), содержащиеся в вариабельной области легкой цепи (LCVR), имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. Способы и методы идентификации CDR в аминокислотных последовательностях HCVR и LCVR хорошо известны в данной области и могут быть использованы для идентификации CDR в указанных аминокислотных последовательностях HCVR и/или LCVR, раскрытых в настоящем описании. Примеры соглашений, которые могут быть использованы для идентификации границ CDR, включают, например, определение Kabat, определение Chothia и определение AbM. В общих чертах, определение Kabat основано на изменчивости последовательности, определение Chothia основано на расположении областей структурной петли, а определение AbM является компромиссом между подходами Kabat и Chothia. См., например, Kabat, «Sequences of Proteins of Immunological Interest», National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997); и Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 9268-9272 (1989). Также доступны общедоступные базы данных для идентификации последовательностей CDR в антителе.

Фармацевтические композиции

[082] В одном аспекте в настоящем описании предложены способы, которые включают введение антагониста IL-4R пациенту, где антагонист IL-4R (например, антитело против IL-4R) содержится в фармацевтической композиции, которая содержит один или более фармацевтически приемлемый носитель, носители и/или вспомогательные вещества. Различные фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества хорошо известны в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания. В некоторых вариантах осуществления носитель подходит для внутривенного, внутримышечного, перорального, внутрибрюшинного, внутриоболочечного, трансдермального, местного или подкожного введения.

[083] Способы введения включают, без ограничения указанным, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, назальный, эпидуральный и пероральный пути. Композицию можно вводить любым удобным путем, например, путем инфузии или болюсной инъекции, путем абсорбции через эпителиальные или слизистые оболочки (например, слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку прямой кишки и кишечника и т.д.) и можно вводить вместе с другими биологически активными агентами. В некоторых вариантах осуществления раскрытую в настоящем описании фармацевтическую композицию вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления раскрытую в настоящем описании фармацевтическую композицию вводят подкожно.

[084] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит препарат для инъекций, такой как лекарственная форма для внутривенных, подкожных, внутрикожных и внутримышечных инъекций, капельных инфузий и т.д. Эти препараты для инъекций могут быть получены известными способами. Например, препараты для инъекций могут быть получены, например, путем растворения, суспендирования или эмульгирования антитела или его соли, описанных выше, в стерильной среде на водной основе или масляной среде, обычно используемой для инъекций. В качестве среды для инъекций на водной основе используют, например, физиологический раствор, изотонический раствор, содержащий глюкозу и другие вспомогательные агенты и т.д., которые можно использовать в комбинации с подходящим солюбилизирующим агентом, таким как спирт (например, этанол), полиспирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионогенное поверхностно-активное вещество [например, полисорбат 80, HCO-50 (полиоксиэтиленовый (50 моль) аддукт гидрогенизированного касторового масла)] и т.д. В качестве масляной среды используются, например, кунжутное масло, соевое масло и т.д., которые можно использовать в комбинации с солюбилизирующим агентом, таким как бензилбензоат, бензиловый спирт и т.д. Полученным таким образом раствором для инъекции можно заполнить соответствующую ампулу.

[085] Доза антитела, вводимая пациенту в соответствии со способами настоящего описания, может варьироваться в зависимости от возраста и размера пациента, симптомов, состояний, пути введения и т.п. Доза обычно рассчитывается в зависимости от массы тела или площади поверхности тела. В зависимости от тяжести патологического состояния, может регулироваться частота и продолжительность лечения. Эффективные дозировки и схемы введения фармацевтических композиций, содержащих антитела против IL-4R, могут быть определены эмпирически; например, прогресс пациента можно контролировать с помощью периодической оценки, и дозу корректировать соответствующим образом. Более того, межвидовое масштабирование дозировок может быть выполнено с использованием методов, хорошо известных в данной области (например, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8: 1351). Конкретные примеры доз антител против IL4R и схемы введения с их участием, которые можно использовать в контексте настоящего описания, раскрыты в другом месте в настоящем описании.

[086] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего описания содержится в контейнере. Таким образом, в другом аспекте предложены контейнеры, содержащие фармацевтическую композицию, как раскрыто в настоящем описании. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержится в контейнере, выбранном из группы, состоящей из стеклянного флакона, шприца, устройства для доставки в виде ручки и автоинжектора.

[087] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего описания доставляется, например, подкожно или внутривенно, с помощью стандартной иглы и шприца. В некоторых вариантах осуществления шприц представляет собой предварительно заполненный шприц. В некоторых вариантах осуществления устройство для доставки в виде ручки или автоинжектор используется для доставки фармацевтической композиции согласно настоящему описанию (например, для подкожной доставки). Устройство доставки в виде ручки может быть многоразовым или одноразовым. Обычно в многоразовом устройстве доставки в виде ручки используется сменный картридж, который содержит фармацевтическую композицию. После того, как фармацевтическая композиция в картридже введена и картридж опустеет, пустой картридж можно легко выбросить и заменить новым картриджем, содержащим фармацевтическую композицию. Устройство доставки в виде ручки может затем повторно использоваться. В одноразовом устройстве доставки в виде ручки нет заменяемого картриджа. Напротив, одноразовое устройство доставки в виде ручки, уже предварительно наполненное фармацевтической композицией, которая находится внутри емкости внутри устройства. После того как из емкости удаляется фармацевтическая композиция, то все устройство выбрасывается.

[088] Примеры подходящих устройств доставки в виде ручки и автоинжектора включают, помимо прочего, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Вудсток, Великобритания), ручку DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Бергдорф, Швейцария), ручку HUMALOG MIX 75/25™, ручку HUMALOG™, ручка HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Индианаполис, Индиана), NOVOPEN™ I, II и III (Novo Nordisk, Копенгаген, Дания), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Копенгаген, Дания), Ручка BD™ (Becton Dickinson, Франклин-Лейкс, Нью-Джерси), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ и OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Франкфурт, Германия). Примеры одноразовых устройств для доставки в виде ручки, применяемых для подкожной доставки фармацевтической композиции настоящего описания, включают, но не ограничиваются ими, ручку SOLOSTAR™ (sanofi-aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) и KWIKPEN™ (Eli Lilly), автоинжектор SURECLICKTM (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLETTM (Haselmeier, Штутгарт, Германия), EPIPEN (Dey, LP) и HUMIRATM Pen (Abbott Labs, Abbott Park IL).

[089] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция доставляется с использованием системы контролируемого высвобождения. В одном варианте осуществления может использоваться насос (см. Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201). В другом варианте осуществления могут быть использованы полимерные материалы; см. Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. Еще в одном варианте осуществления система с контролируемым высвобождением может быть размещена в непосредственной близости от мишени композиции, что требует только доли системной дозы (см., например, Goodson, 1984, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). Другие системы с контролируемым высвобождением обсуждаются в обзоре Langer, 1990, Science 249: 1527-1533. Известны другие системы доставки, которые можно использовать для введения фармацевтической композиции, например, инкапсуляция в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, рекомбинантные клетки, способные экспрессировать мутантные вирусы, рецептор-опосредованный эндоцитоз (см., например, Wu et al., 1987, J.Biol. Chem. 262:4429-4432).

[090] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция поставляется в контейнере, как описано в настоящем описании (например, стеклянном флаконе, шприце, устройстве для доставки в виде ручки или автоинжекторе) в объеме от примерно 0,5 мл до примерно 2,5 мл, например, примерно 0,7 мл, 0,8 мл. мл, 0,9 мл, 1 мл, 1,1 мл, 1,15 мл, 1,2 мл, 1,25 мл, 1,3 мл, 1,4 мл, 1,5 мл, 1,6 мл, 1,7 мл, 1,75 мл, 1,8 мл, 1,9 мл, 2 мл, 2,1 мл, 2,2 мл, 2,25 мл, 2,3 мл, 2,4 мл или 2,5 мл. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержится в объеме примерно 0,7 мл. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержится в объеме примерно 1,15 мл. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержится в объеме примерно 2,25 мл.

[091] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции для использования, как описано в настоящем документе, готовят в виде лекарственных форм в стандартной дозе, подходящей для соответствия дозе активных ингредиентов. Такие лекарственные формы в стандартной дозе включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, инъекции (ампулы), суппозитории и т.д.

[092] Примеры фармацевтических композиций, содержащих антитело против IL-4R, которые можно использовать в контексте настоящего раскрытия, раскрыты, например, в патенте США № 8945559.

Дозировка

[093] Обычно антагонист IL-4R (например, антитело против IL-4R) вводят пациенту в соответствии со способами настоящего описания в терапевтически эффективном количестве. В контексте настоящего описания в отношении антагониста IL-4R выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество антагониста IL-4R, которое приводит к одному или более из следующего: (а) лечение или уменьшение тяжести или продолжительности аллергической реакции; (b) облегчение одного или более симптомов или признаков аллергической реакции; (c) увеличение отношения сывороточного аллерген-специфического IgG4 к сывороточному аллерген-специфическому IgE; (d) снижение уровня одного или более маркеров иммунной активности типа 2 (например, сывороточного TARC или общего IgE); (e) снижение частоты аллергических реакций на аллерген-специфическую иммунотерапию; и (f) уменьшение симптомов спровоцированного аллергического ринита после назальной стимуляции аллергеном.

[094] В случае антитела против IL-4R терапевтически эффективное количество может составлять от примерно 0,05 мг до примерно 600 мг, например, примерно 0,05 мг, примерно 0,1 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2,0 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 110 мг, примерно 120 мг, примерно 130 мг, примерно 140 мг, примерно 150 мг, примерно 160 мг, примерно 170 мг, примерно 180 мг, примерно 190 мг, примерно 200 мг, примерно 210 мг, примерно 220 мг, примерно 230 мг, примерно 240 мг, примерно 250 мг, примерно 260 мг, примерно 270 мг, примерно 280 мг, примерно 290 мг, примерно 300 мг, примерно 310 мг, примерно 320 мг, примерно 330 мг, примерно 340 мг, примерно 350 мг, примерно 360 мг, примерно 370 мг, примерно 380 мг, примерно 390 мг, примерно 400 мг, примерно 410 мг, примерно 420 мг, примерно 430 мг, примерно 440 мг, примерно 450 мг, примерно 460 мг, примерно 470 мг, примерно 480 мг, примерно 490 мг, примерно 500 мг, примерно 510 мг, примерно 520 мг, примерно 530 мг, примерно 540 мг, примерно 550 мг, примерно 560 мг, примерно 570 мг, примерно 580 мг, или 590 мг или примерно 600 мг антитела против IL-4R. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет от примерно 75 мг до примерно 600 мг. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг антитела против IL-4R.

[095] Количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R), содержащегося в индивидуальных дозах, может быть выражено в миллиграммах антитела на килограмм массы тела пациента (т. е. мг/кг). Например, антагонист IL-4R можно вводить пациенту в дозе от примерно 0,0001 до примерно 10 мг/кг массы тела пациента, например, в дозе от примерно 1 мг/кг до примерно 10 мг/кг, или примерно 1 мг/кг, примерно 2 мг/кг, примерно 3 мг/кг, примерно 4 мг/кг, примерно 5 мг/кг, примерно 6 мг/кг, примерно 7 мг/кг, примерно 8 мг/кг, примерно 9 мг/кг или примерно 10 мг/кг.

[096] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R (например, антитело против IL-4R) вводят пациенту в количестве, которое приводит к уровню концентрации антагониста в сыворотке крови, составляющему по меньшей мере примерно 70 мг/л (например, по меньшей мере примерно 75 мг/л, по меньшей мере примерно 80 мг/л, по меньшей мере примерно 85 мг/л или больше) при измерении через четыре недели лечения.

[097] Для SCIT доза вводимого аллергена (например, экстракта травы) увеличивается во время схемы с повышением дозы. В некоторых вариантах осуществления SCIT вводят в начальной дозе, равной 1 биоэквивалентной аллергенной единице (BAU), и увеличивается во время схемы с повышением дозы до целевой дозы, составляющей примерно 1000-4000 BAU (для пастбищных трав, например, тимофеевки луговой, сорго аллепского, мятлика лугового, ежи обыкновенной, полевицы побегоносной, ржи, колоска душистого или овсяницы луговой) или до целевой дозы, составляющей примерно 300-1500 BAU (для свинороя пальчатого). В некоторых вариантах осуществления SCIT вводят в увеличивающейся дозировке, которая начинается с 1 BAU и увеличивается до примерно 1000, примерно 1500, примерно 2000, примерно 2500, примерно 3000, примерно 3500 или примерно 4000 BAU. В некоторых вариантах осуществления после схемы с повышением дозы SCIT вводят в поддерживающей дозе, которая равна целевой дозе (например, целевая доза, составляющая примерно 1000-4000 BAU для пастбищных трав или целевая доза, составляющая примерно 300-1500 BAU для свинороя пальчатого). Пример схемы дозирования для SCIT показан в Таблице 1 ниже.

Схемы введения

[098] В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые в настоящем описании, включают введение антагониста IL-4R пациенту с частотой дозирования примерно четыре раза в неделю, два раза в неделю, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель, один раз в шесть недель, один раз в восемь недель, один раз в двенадцать недель или реже, если достигается терапевтический ответ. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R вводят один раз в неделю или один раз каждые две недели в количестве примерно 75 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг.

[099] В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят несколько доз антагониста IL-4R в течение определенного периода времени. В некоторых вариантах осуществления способы настоящего описания включают последовательное введение пациенту множества доз антагониста IL-4R. Используемый в настоящем описании термин «последовательное введение» означает, что каждая доза антагониста IL-4R вводится пациенту в разное время, например, в разные дни, разделенные заранее определенным интервалом (например, часами, днями, неделями или месяцами). В некоторых вариантах осуществления способы согласно настоящему описанию включают последовательное введение пациенту однократной начальной дозы антагониста IL-4R с последующим введением одной или более вторичных доз антагониста IL-4R и, необязательно, с последующим введением одной или более третичных доз антагониста IL-4R.

[0100] Термины «начальная доза», «вторичные дозы» и «третичные дозы» относятся к временной последовательности введения антагониста IL-4R. Таким образом, «начальная доза» представляет собой дозу, которую вводят в начале схемы лечения (также называемую «ударной дозой»); «вторичные дозы» - это дозы, которые вводят после начальной дозы; и «третичные дозы» - это дозы, которые вводят после вторичных доз. Начальная, вторичная и третичная дозы могут содержать одинаковое количество антагониста IL-4R, но обычно могут отличаться друг от друга с точки зрения частоты введения. Однако в некоторых вариантах осуществления количество антагониста IL-4R, содержащееся в начальной, вторичной и/или третичной дозах, варьируется друг от друга (например, увеличивается или уменьшается в зависимости от обстоятельств) в течение курса лечения. В определенных вариантах осуществления одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) доз вводят в начале схемы лечения в виде «ударных доз» с последующими дозами, которые вводят реже (например, «поддерживающие дозы»). Например, антагонист IL-4R можно вводить пациенту в начальной или ударной дозе, составляющей примерно 400 мг или примерно 600 мг с последующим введением одной или более вторичных или поддерживающих доз от примерно 75 мг до примерно 300 мг. В одном варианте осуществления начальная доза и одна или более вторичных доз включают каждая от 50 мг до 600 мг антагониста IL-4R, например 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, или 600 мг антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления начальная доза и одна или более вторичных доз содержат одинаковое количество антагониста IL-4R. В других вариантах осуществления начальная доза включает первое количество антагониста IL-4R, и каждая одна или более вторичных доз содержат второе количество антагониста IL-4R. Например, первое количество антагониста IL-4R может быть в 1,5 раза больше, в 2 раза, в 2,5 раз, в 3 раза, в 3,5 раз, в 4 раза или в 5 раз или больше, чем второе количество антагониста IL-4R. В одном примере варианта осуществления антагонист IL-4R вводят пациенту в ударной дозе, составляющей примерно 600 мг с последующим введением одной или более поддерживающих доз примерно 300 мг. В другом примере варианта осуществления антагонист IL-4R можно вводить пациенту в ударной дозе, составляющей примерно 400 мг с последующим введением одной или более поддерживающих доз, составляющих примерно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления ударную дозу не вводят.

[0101] В некоторых вариантах осуществления каждую вторичную и/или третичную дозу вводят от 1 до 14 (например, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½., 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ или более) недель после непосредственно предшествующей дозы. Выражение «непосредственно предшествующая доза», используемое в настоящем описании, означает в последовательности многократных введений дозу антагониста IL-4R, которую вводят пациенту до введения следующей дозы в последовательности без промежуточных доз.

[0102] Способы согласно настоящему описанию могут включать введение пациенту любого количества вторичных и/или третичных доз антагониста IL-4R. Например, в определенных вариантах осуществления пациенту вводят только одну вторичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более) вторичных доз. Аналогично, в определенных вариантах осуществления пациенту вводят только одну третичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более) третичных доз.

[0103] В некоторых вариантах осуществления, включающих несколько вторичных доз, каждую вторичную дозу вводят с той же частотой, что и другие вторичные дозы. Например, каждая вторичная доза может быть введена пациенту через 1-2 недели после непосредственно предшествующей дозы. Аналогично, в некоторых вариантах осуществления, включающих несколько третичных доз, каждую третичную дозу вводят с той же частотой, что и другие третичные дозы. Например, каждую третичную дозу можно вводить пациенту через 2-4 недели после непосредственно предшествующей дозы. Альтернативно, частота, с которой пациенту вводят вторичные и/или третичные дозы, может варьироваться в течение курса лечения. Частота введения может также регулироваться врачом в течение курса лечения в зависимости от потребностей конкретного пациента после клинического обследования.

[0104] В некоторых вариантах осуществления SCIT вводят пациенту в виде кластерной схемы SCIT, включающей схему с повышением дозы в течение примерно 4-12 недель (например, 4-10 недель, 4-8 недель, 6-12 недель, 6-10 недель, 6-8 недель, 8-12 недель или 8-10 недель) с последующей поддерживающей схемой в течение 4, 6, 8, 10, 12 недель или более. В некоторых вариантах осуществления SCIT вводят в увеличивающейся дозировке в режиме с повышением дозы в течение примерно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель с последующим введением поддерживающей дозы в течение по меньшей мере 8 недель. В некоторых вариантах осуществления SCIT вводят в увеличивающейся дозировке в режиме с повышением дозы в течение 8 недель с последующим введением поддерживающей дозы в течение 8 недель или дольше.

[0105] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну дозу антагониста IL-4R вводят за один или более дней до начала схемы SCIT. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну дозу антагониста IL-4R вводят по меньшей мере за 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более дней до начала схемы SCIT. В некоторых вариантах осуществления первую дозу антагониста IL-4R вводят за 1-7 дней до начала схемы SCIT. В некоторых вариантах осуществления первую дозу антагониста IL-4R вводят за одну неделю до начала схемы SCIT.

[0106] В некоторых вариантах осуществления первую дозу антагониста IL-4R вводят до начала схемы SCIT, а последующие дозы антагониста IL-4R вводят после начала схемы SCIT. Например, в некоторых вариантах осуществления начальную (ударную) дозу антагониста IL-4R вводят за 1-14, 1-10 или 1-7 дней до начала схемы SCIT, а первую вторичную (поддерживающую) дозу антагониста IL-4R не вводят ранее чем, по меньшей мере, через один день после начала схемы SCIT.

[0107] В некоторых вариантах осуществления более чем одну дозу антагониста IL-4R вводят до начала схемы SCIT. Например, в некоторых вариантах осуществления начальную (ударную) дозу антагониста IL-4R и по меньшей мере одну вторичную (поддерживающую) дозу антагониста IL-4R вводят до начала схемы SCIT.

[0108] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R и SCIT не вводят пациенту в один и тот же день.

Комбинированные Терапии

[0109] В некоторых вариантах осуществления способы настоящего описания включают введение пациенту антагониста IL-4R или антагониста IL-4R и схемы SCIT в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Используемое в настоящем описании выражение «в комбинации с» означает, что один или более дополнительных терапевтических агентов вводят до, одновременно или после антагониста IL-4R или антагониста IL-4R и схемы SCIT.

[0110] Например, при введении «до» фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, дополнительный терапевтический агент можно вводить примерно за 72 часа, примерно за 60 часов, примерно за 48 часов, примерно за 36 часов, примерно за 24 часа, примерно за 12 часов, примерно за 10 часов, примерно за 8 часов, примерно за 6 часов, примерно за 4 часа, примерно за 2 часа, примерно за 1 час, примерно за 30 минут, примерно за 15 минут или примерно за 10 минут до введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. При введении «после» фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, дополнительный терапевтический агент можно вводить примерно через 10 минут, примерно через 15 минут, примерно через 30 минут, примерно через 1 час, примерно через 2 часа, примерно через 4 часа, примерно через 6 часов, примерно через 8 часов, примерно через 10 часов, примерно через 12 часов, примерно через 24 часа, примерно через 36 часов, примерно через 48 часов, примерно через 60 часов или примерно через 72 часа после введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Введение «одновременно» или вместе с фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R, означает, что дополнительный терапевтический агент вводят пациенту в виде отдельной лекарственной форме в течение менее чем 5 минут (до, после или одновременно) относительно введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, или вводят пациенту в виде единой комбинированной лекарственной формы, включающей как дополнительный терапевтический агент, так и антагонист IL-4R.

[0111] В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой стероид, антигистаминное средство, противоотечное средство или средство против IgE. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой стероид (например, кортикостероид, такой как ингаляционный кортикостероид (ICS)). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой антигистаминное средство (например, лоратадин, фексофенадин, цетиризин, дифенгидрамин, прометазин, карбиноксамин, дезлоратадин, гидроксизин, левоцетиризин, трипролидин, бромфенирамин или хлорфенирамин). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой антиконгестант (например, псевдоэфедрин или фенилэфрин). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой агент против IgE (например, омализумаб).

ПРИМЕРЫ

[0112] Следующие примеры представлены для того, чтобы предоставить обычным специалистам в данной области техники полное описание того, как создавать и использовать способы и композиции описания, и не предназначены для ограничения объема того, что авторы изобретения рассматривают как их изобретение. Были предприняты усилия для обеспечения точности по отношению к используемым числам (например, количествам, температуре и т.д.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, части представляют собой части по массе, молекулярная масса представляет собой среднюю молекулярную массу, температура представлена в градусах Цельсия, а давление равно атмосферному или близко к нему.

Пример 1: Клиническое исследование по изучению эффективности дупилумаба в качестве дополнения к подкожной иммунотерапии травами

План и цели исследования

[0113] Это было многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, параллельное, 4-х стороннее исследование фазы 2а дупилумаба в качестве дополнения к SCIT травами у взрослых пациентов с аллергическим ринитом в анамнезе, проведенное вне сезона аллергии на тимофеевку луговую. Дупилумаб является полностью человеческим антителом против IL-4R, содержащим тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, содержащую SEQ ID NO: 1/2; и последовательности CDR тяжелой и легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3-8.

[0114] Подходящие пациенты с аллергическим ринитом в анамнезе на пыльцу трав, успешно прошедшие процедуры скрининга, были рандомизированы 1:1:1:1 на 4 группы лечения следующим образом:

SCIT с повышением дозы, как описано, до поддерживающей дозы 4000 BAU+дупилумаб (SC 300 мг каждые 2 недели после ударной дозы 600 мг)

SCIT с повышением дозы, как описано, до поддерживающей дозы 4000 BAU+плацебо для дупилумаба

Плацебо для SCIT плюс дупилумаб (SC 300 мг каждые 2 недели после ударной дозы 600 мг)

Плацебо для SCIT плюс плацебо для дупилумаба

[0115] Дупилумаб вводили следующим образом: пациентам вводили ударную дозу 600 мг дупилумаба подкожно (SC) или плацебо в день 1, затем через 2 недели вводили 300 мг Q2W SC и продолжали 300 мг Q2W SC в общей сложности в течение 16 недель.

[0116] SCIT вводили следующим образом: на следующий день после введения дупилумаба (до 7 дней после ударной дозы дупилумаба) пациенты начинали схему с повышением дозы SCIT для тимофеевки луговой, начиная с 1 биоэквивалентной аллергенной единицы (BAU) до 4000 BAU по модифицированной кластерной схеме в течение 8 недель, а затем поддерживали на 4000 BAU в течение оставшихся 8 недель. Если у пациентов развиваются побочные эффекты во время фазы повышения дозировки SCIT, главный исследователь (PI), консультируясь с медицинским наблюдателем, может решить снизить плановую поддерживающую дозу SCIT с 4000 BAU до 400-4000 BAU, но не ниже 400 BAU. Соответствующий плацебо SCIT готовили в том же составе (разбавитель SCIT) без добавления экстракта тимофеевки луговой. Все визиты SCIT проходили под наблюдением в условиях клиники, где присутствовали обученные врачи-исследователи. За пациентами наблюдали в течение по меньшей мере 30 минут после любой инъекции SCIT. Регламент от врача-исследователя будет предоставлен всему персоналу клинического исследования для немедленного начала лечения реакций, включая, но не ограничиваясь, внутримышечное введение эпинефрина, на основании их собственной клинической оценки. Во время всех визитов SCIT пациенты получали предварительное лечение антигистамином H1 (лоратадин 10 мг перорально) за 1-6 часов до каждого визита для инъекции, как рекомендовано клиническими руководящими принципами для уменьшения местных и системных реакций во время кластерной SCIT.

Скрининг

[0117] После получения информированного согласия пациентов оценивали на соответствие критериям в течение трехэтапного скринингового периода следующим образом. Во время скринингового визита 1 пациенты, у которых в анамнезе был аллергический ринит на пыльцу трав, проходили медицинский анамнез, физическое обследование, SPT на тимофеевку луговую и забор крови на IgE, специфический для тимофеевки луговой. Если пациент соответствовал критериям с положительным SPT для тимофеевки луговой и IgE, специфическим для тимофеевки луговой, в соответствии с критериями включения/исключения, то его приглашали на скрининговый визит 2. Во время скринингового визита 2 пациенты проходили тест на беременность, если это применимо, спирометрию, электрокардиограмму (ЭКГ), серологическое тестирование на хронические вирусные инфекции (инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ] и гепатит B и C), гематологию, биохимический анализ крови, анализ мочи будут оценивать на соответствие критериям отбора для участия в исследовании и будут брать исходный соскоб со слизистой оболочки носа. Исходный соскоб со слизистой оболочки носа должен производиться при TNSS≤2, и это должно происходить по меньшей мере за 28 дней до скринингового визита 3/визита включения, чтобы слизистая носа могла повторно эпителизироваться и вернуться в состояние покоя до NAC. Во время скринингового визита 3/визита включения (день -1) пациентам не разрешалось принимать антигистаминные препараты в течение по меньшей мере 5 дней. Если пациент сообщал, что принимал антигистаминные препараты в течение 5 дней относительно скринингового визита 3, то скрининговый визит 3 переносили. Во время скринингового визита 3/визита включения за пациентами наблюдают в течение примерно 10 минут, и необходимо достичь в покое/исходного уровня TNSS≤2, что означает, что у пациента нет активных назальных симптомов в состоянии покоя (из-за вирусной инфекции, синусита, аллергии и т.д.) до NAC. Если у пациента TNSS> 2, что означает, что у него есть активные назальные симптомы в состоянии покоя, то его скрининговый визит 3 переносили. TNSS (измеряется по шкале от 0 до 12) представляет собой комплексную оценку симптомов заложенности, зуда, ринореи (каждая оценивается по шкале от 0 до 3, 3 - тяжелая) и чихания (2-3-4 чихания и 3 - > 5 чиханий).

[0118] Если пациент имел TNSS в состоянии покоя/исходный уровень ≤2 и, следовательно, не имел заметных назальных симптомов в состоянии покоя, NAC и кожные пробы на раннюю и позднюю фазы реакций выполняли следующим образом:

NAC выполняли с использованием возрастающих доз экстракта тимофеевки луговой каждые 10 минут до 1 часа (фаза повышения дозы) или до достижения TNSS ≥7.

Регистрировали пик TNSS.

Регистрировали концентрацию экстракта тимофеевки луговой, которая использовалась для достижения TNSS ≥7.

За пациентами наблюдали в течение следующего часа, и TNSS регистрировали через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, а затем ежечасно до 6 часов.

В дополнение к TNSS, следующие параметры измеряли на исходном уровне примерно каждые 10 минут во время фазы с повышением дозы и в течение следующего часа после достижения пика TNSS (через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут и 1 час) и ежечасно до 6 часов:

PNIF; (измеряли в назальной проходимости, л/мин)

Всего чихает

TOSS

[0119] Пациенты, страдающие аллергией на траву, были допущены к включению на основании наличия TNSS ≤2 до скрининга NAC (время 0), пика TNSS ≥7 в течение первого часа во время фазы с повышением дозы. Кроме того, для соответствия критериям, между первой ненулевой дозой и примерно через 10 минут после максимальной/пиковой дозы пациенты должны испытать либо> 20% -ное падение PNIF, либо>/= 3 чихания.

Отбор пациентов

[0120] Целевая группа включала взрослых с сезонным аллергическим ринитом, вызванным пыльцой трав. Пациентов рандомизировали в местах в Северной Америке в регионах, где тимофеевка луговая является подходящим видом трав.

[0121] Критерии включения: Для включения в исследование пациент должен соответствовать следующим критериям: (1) мужчина или женщина в возрасте от 18 до 55 лет; (2) сезонный аллергический ринит, вызванный пыльцой трав; (3) аллергия на пыльцу трав, подтвержденная как (а) положительным SPT с экстрактом тимофеевки луговой (средний диаметр аллергической папулы по меньшей мере на ≥5 мм больше, чем у отрицательного контроля), так и (b) положительным сывороточным IgE, специфичным к тимофеевке луговой (≥0,35кЕд/л); (4) положительный результат NAC с экстрактом тимофеевки луговой при скрининге с пиковым показателем TNSS ≥7 из 12; (5) между первой ненулевой дозой и примерно через 10 минут после самой высокой дозы NAC участники должны испытать либо падение PNIF> 20%, либо должно быть засчитано ≥3 чиханья; (6) предоставление информированного согласия, подписанного пациентом исследования; (7) способен понимать и заполнять анкеты, относящиеся к исследованию; и (8) желание и способность соблюдать правила визитов в центры исследований и процедуры, связанные с исследованиями.

[0122] Критерии исключения: Критериями исключения из исследования были следующие: (1) значительный ринит (вызывающий TNSS> 2), синусит, вне сезона пыльцы травы или из-за ежедневного контакта с другими аллергенами, вызывающими симптомы, которые, как ожидается, будут совпадать с исходными или окончательными оценками NAC по оценке исследователя; (2) пациенты, которые ожидают серьезных изменений в воздействии аллергенов в их домашних или рабочих условиях, которые, как ожидается, совпадут с исходными или окончательными оценками NAC, оцененными исследователем; (3) при скрининге NAC, текущие симптомы или лечение инфекции верхних дыхательных путей, острого синусита, острого среднего отита или другого соответствующего инфекционного процесса; серозный средний отит не является критерием исключения [участники могут быть повторно оценены на соответствие критериям после исчезновения симптомов]; (4) любые противопоказания к SCIT (например, тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, злокачественные новообразования, аутоиммунное заболевание, использование бета-блокаторов, астма, достаточно тяжелая, требующая хронического лечения, острая инфекция); (5) пациенты с любыми лабораторными данными, свидетельствующими о дисфункции органов или каких-либо клинически значимых отклонениях от нормального диапазона, по решению исследователя во время скринингового визита, включая, помимо прочего: клинически значимое/активное основное гепатобилиарное заболевание или уровень аланинаминотрансферазы (ALT)> 3 верхней границы нормы (ULN); и аномальные лабораторные показатели при скрининге: креатинфосфокиназа (CPK)> 10 относительно верхней границы нормы, или тромбоциты <100000 клеток/мм³, или эозинофилы> 1500 клеток/мм³; (6) использование любых сопутствующих лекарственных средств в течение следующего периода времени, предшествующего любому скрининговому визиту или скрининговому визиту NAC (визит 3), включая антигистаминные препараты (5 дней), ингибиторы лейкотриена (7 дней), ингибиторы тучных клеток (7 дней), интраназальные кортикостероиды и/или ингаляционные кортикостероиды (14 дней), пероральные или местные деконгестанты (5 дней), местные ингибиторы кальциневрина (4 недели), бета-блокаторы (5 дней) [Участники могут быть повторно оценены на соответствие критериям по прошествии периода времени для приема этих сопутствующих лекарств.]; (7) использование системных кортикостероидов в течение 4 недель относительно скрининговых визитов или любых визитов NAC; (8) аномальная функция легких по оценке исследователя с ОФВ₁ <80% от прогнозируемого; (9) астма в анамнезе, требующая хронического лечения, такого как регулярные ингаляционные кортикостероиды, в течение> 4 недель в год; (10) клинический анамнез астмы с 2 или более обострениями астмы, требующими госпитализации или системных кортикостероидов в предыдущем году; (11) история посещения неотложной помощи или госпитализации по поводу астмы в предыдущие 12 месяцев; (12) значительный рецидив синусита в анамнезе, определяемый как 3 эпизода в год в течение последних 2 лет, каждый из которых требовал лечения антибиотиками; (13) хронический синусит в анамнезе (с носовыми полипами или без них), что определяется как: наличие двух или более симптомов, одним из которых должна быть заложенность носа/закупорка/заложенность носа или выделения из носа (передние/задние носовые выделения): ± лицевую боль /давление; ± уменьшение или потеря обоняния; на ≥12 недель; (14) любая грубая механическая непроходимость носа или хирургические вмешательства на носу или носовых пазухах в анамнезе, которые могут помешать работе NAC, по мнению исследователя; (15) курение табака (ЛЮБОГО) за последний год; (16) анафилаксия 4 степени в анамнезе по любой причине, как это определено критериями классификации Общих терминологических критериев для нежелательных явлений (CTCAE) для иммунотерапии; (17) история хронической обструктивной болезни легких; (18) история другого хронического заболевания (кроме астмы, атопического дерматита, аллергического ринита), требующего лечения (например, болезни сердца, диабета, гипертонии), которое, по мнению исследователя, может представлять риск для здоровья или безопасности пациента в этом исследовании или способность пациента соблюдать протокол исследования; (19) история предшествующей иммунотерапии от аллергии (SCIT, сублингвальная иммунотерапия или пероральная иммунотерапия) за последние 5 лет; (2) любое предыдущее воздействие дупилумаба; (21) лечение исследуемым препаратом в течение 2 месяцев или в течение 5 периодов полувыведения (если известно), в зависимости от того, что больше, до скрининга; (22) член исследовательской группы клинического центра или его/ее ближайшие родственники; (23) известная или предполагаемая иммуносупрессия, в том числе инвазивные оппортунистические инфекции в анамнезе (например, туберкулез, гистоплазмоз, листериоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз, аспергиллез), несмотря на прекращение инфекции, или другие рецидивирующие инфекции с аномальной частотой, или длительные инфекции, предполагающие ослабленный иммунитет, по оценке следователя; (24) история злоупотребления алкоголем или наркотиками, о которой сообщали пациенты в течение 6 месяцев до скрининга; (25) история нарушений свертываемости крови или лечение антикоагулянтной терапией; (26) пациенты дали положительный результат на антитела к ВИЧ, поверхностный антиген гепатита В или антитела к гепатиту С; (27) использование анти-IgE терапии в течение 6 месяцев до скрининга; (28) лечение живой (аттенуированной) вакциной в течение 3 месяцев до скрининга и во время исследования; (29) активная хроническая или острая инфекция, требующая системного лечения антибиотиками, противовирусными, противопаразитарными, противопротозойными или противогрибковыми средствами в течение 2 недель до визита для скрининга [ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты могут быть повторно обследованы после исчезновения инфекции]; (30) наличие в анамнезе злокачественных новообразований в течение 5 лет до визита для скрининга, за исключением полностью пролеченной in situ карциномы шейки матки, полностью вылеченной и отсутствующей неметастатической плоскоклеточной или базально-клеточной карциномы кожи; (31) установленный диагноз первичного иммунодефицитного расстройства (например, тяжелого комбинированного иммунодефицита, синдрома Вискотта-Олдрича, синдрома Ди Джорджи, Х-сцепленной агаммаглобулинемии, общего вариабельного иммунодефицита) или вторичного иммунодефицита, например ВИЧ; (32) беременные или кормящие женщины, женщины, планирующие беременность или кормящие грудью во время исследования; (33) женщины с детородным потенциалом*, которые не воздерживаются от половой жизни и не желают применять высокоэффективные противозачаточные средства до начальной дозы/начала первого лечения, во время исследования и в течение как минимум 120 дней после последней дозы [*У женщин в постменопаузе должна быть аменорея не менее 12 месяцев, чтобы не считаться детородным. Женщинам с документально подтвержденной гистерэктомией или перевязкой маточных труб не требуется тестирование на беременность и противозачаточные средства]. К высокоэффективным противозачаточным средствам относятся: (а) а. стабильное использование комбинированных (содержащих эстроген и прогестаген) гормональных контрацептивов (пероральных, интравагинальных, трансдермальных) или гормональных контрацептивов, содержащих только гестагены (пероральных, инъекционных, имплантируемых), связанных с подавлением овуляции, инициированное за 2 или более менструальных цикла до скрининга; (b) внутриматочная спираль (IUD); внутриматочная система высвобождения гормонов (IUS); (c) двусторонняя перевязка маточных труб; (d) партнер после вазэктомии; и/или (e) половое воздержание †, ‡ [† Половое воздержание считается высокоэффективным методом, только если определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, ассоциированного с лечением исследования. Надежность полового воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического испытания и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. ‡ Периодическое воздержание (календарный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция (прерванный половой акт), только спермициды и метод лактационной аменореи (LAM) не являются приемлемыми методами контрацепции. Женский презерватив и мужской презерватив нельзя использовать вместе.] (34) пациенты, неспособные понять клинический протокол и соблюдать его; (35) запланированное или ожидаемое использование любых запрещенных лекарственных средств и процедур во время лечения исследования; и (36) взрослые, неспособные дать согласие на участие в исследовании.

Лечение исследования

[0123] Дупилумаб: пациенты получали ударную дозу дупилумаба 600 мг подкожно или плацебо с последующим приемом 300 мг каждые 2 недели подкожно в течение 16 недель.

[0124] Тимофеевка луговая-SCIT: Тимофеевку луговую-SCIT давали с использованием схемы кластерного повышения дозы в течение 8 недель, затем проводили поддерживающую терапия, как описано ниже. SCIT начинали не ранее, чем через 1 день после ударной дозы дупилумаба и до 1 недели после ударной дозы дупилумаба. Дозирование дупилумаба не производили в тот же день и в то же место введения, что и SCIT.

[0125] Протокол Трава-SCIT включает 1-3 подкожных инъекции аллергена в неделю после схемы с повышением дозы, описанной ниже, в течение 8 недель с последующими поддерживающими подкожными инъекциями в течение следующих 8 недель, как показано в Таблице 1 ниже. Рекомендуемая целевая поддерживающая доза для SCIT составляет 4000 биоэквивалентных аллергенных единицы (BAU), что эквивалентно примерно 20 мкг Phlem Pratense 5 (основной аллерген тимофеевки луговой) (Cox, 2011) (Frew, 2006b). В течение 1-3 недель фазы с повышением дозировки вводили 3 дозы SCIT за один визит: вводили первую (самую низкую дозу для этого визита), за пациентом наблюдали в течение 30 минут, и, если доза хорошо переносилась, давали следующую более высокую дозу, назначенную для этого визита. Затем за пациентом наблюдали в течение следующих 30 минут, и, если доза хорошо переносилась, вводили следующую более высокую дозу, назначенную для этого визита. В течение 4-5 недель фазы с повышением дозировки давали 2 дозы SCIT: давали первую (самую низкую дозу для этого визита), пациент находился под наблюдением в течение 30 минут, и, если доза хорошо переносилась, то пациенту давали следующую более высокую дозу, назначенную для этого визита. В течение 6-8 недель фазы с повышением дозы давали 1 дозу SCIT. Во время поддерживающей фазы давали одну дозу за визит, как указано в Таблице 1. Плацебо-SCIT вводили так же, как Трава-SCIT, по тому же протоколу, но вместо активного агента давали разбавитель. Была дана первая (самая низкая доза для этого визита), за пациентом наблюдали в течение 30 минут, и, если доза хорошо переносилась, давали следующая более высокую дозу, назначенную для этого визита. В дни, когда вводили SCIT или плацебо-SCIT, пациентов предварительно насыщали антигистамином H1 (лоратадин 10 мг перорально) за 1-6 часов до каждого визита с целью инъекции, как рекомендовано клиническими протоколами для уменьшения местных и системных реакций во время кластерной SCIT.

Таблица 1: схема SCIT с повышением дозы и поддерживающая схема Неделя No. Инъекция No. Подкожная доза SCIT (BAU) 1 1 1 1 2 4 1 3 10 2 4 20 2 5 40 2 6 70 3 7 100 3 8 150 3 9 250 4 10 400 4 11 700 5 12 1000 5 13 1500 6 14 2000 7 15 3000 8 16 4000 10 17 4000 13 18 4000 16 19 4000

Расписание приема дупилумаба/плацебо и SCIT/плацебо

[0126] Дозирование дупилумаба начинали до введения SCIT, как показано в Таблице 2. Дупилумаб/плацебо нельзя назначать в тот же день, что и SCIT/плацебо.

Таблица 2: Схема дозирования дупилумаба/плацебо по отношению к SCIT/плацебо Доза Дупилумаб/Плацебо¹ SCIT/Плацебо NAC Рандомизация (V4) X² Неделя 1 X^{3, 5} Неделя 2 X⁴ X⁵ Неделя 3 X^{4, 5} Неделя 4 X⁴ X⁵ Неделя 5 X^{4, 5} Неделя 6 X⁴ X⁵ Неделя 7 X^{4, 5} Неделя 8 X⁴ X⁵ Неделя 9 Неделя 10 X⁴ X⁵ Неделя 11 Неделя 12 X⁴ Неделя 13 X^{4, 5} Неделя 14 X⁴ Неделя 15 Неделя 16 X⁴ X⁵ NAC

1. Дозирование дупилумаба/плацебо, которое давали в течение ± 3 дня относительно окна визита.

2. Дупилумаб или плацебо для ударной дозы дупилумаба в зависимости от дня рандомизации. Последующее введение дупилумаба/плацебо каждые 2 недели.

3. SCIT/плацебо назначают через 1-7 дней после ударной дозы дупилумаба/дупилумаба-плацебо. Последующее дозирование SCIT/плацебо соответствует схеме дозирования, представленной в Таблице 1.

4. В течение недели 2, недели 4, недели 6, недели 10 и недели 16, когда и дупилумаб/плацебо, и SCIT/плацебо давали на одной неделе, SCIT/плацебо и дупилумаб/плацебо не давали в один и тот же день (может быть с интервалом от 1 до 7 дней) и SCIT/плацебо и дупилумаб/плацебо давали анатомически в другом месте.

5. Для визитов SCIT/плацебо пациентов предварительно насыщали антигистаминными препаратами.

Терапия неотложной помощи

[0127] При необходимости пациентов, у которых возникли аллергические реакции, лечили с помощью терапии неотложной помощи, включая, помимо прочего, внутримышечное или подкожное введение эпинефрина, как определено обученным персоналом, проводящим исследование. Пациенты также могут принимать пероральные антигистаминные препараты по мере необходимости при симптомах аллергического ринита в ходе исследования, однако пероральные антигистаминные препараты нельзя использовать в течение 5 дней до или во время визита для проведения NAC или кожной пробы. Если пациент использует пероральные антигистаминные препараты в течение 5 дней до или во время визита NAC или кожной пробы, то эти визиты необходимо перенести. Процедуры и оценки

[0128] В ходе исследования были собраны различные параметры для оценки эффективности/действенности монотерапии дупилумабом, монотерапии SCIT, дупилумаба+SCIT и плацебо. Эти параметры включали оценки NAC и NAC (TNSS, TOSS, PNIF и общее чихание) и анализ биомаркеров (TARC, общий IgE, специфический IgE для тимофеевки луговой, специфический IgG4 для тимофеевки луговой) в сыворотке или плазме.

Оценки NAC и NAC (TNSS, TOSS, PNIF и общее чихание)

[0129] TNSS: оценку TNSS проводили следующим образом: в конце обработки NAC (неделя 17) за пациентами будут наблюдать в течение приблизительно 10 минут, и должно быть достигнуто исходное значение TNSS≤2 в состоянии покоя, что означает, что у пациента нет активных назальных симптомов в покое (из-за вирусной инфекции, синусита, аллергии и т.д.) до NAC. TNSS (измеряется по шкале от 0 до 12) представляет собой комплексную оценку симптомов заложенности, зуда, ринореи (каждый оценивается по шкале от 0 до 3, 3 - тяжелые) и чихания (2-3-4 чихания и 3 - > 5 чиханий. Если пациент имеет TNSS≤2 в покое/исходный уровень и, следовательно, не имеет заметных назальных симптомов в покое, будет выполнена NAC. NAC будет выполняться с использованием возрастающих доз экстракта тимофеевки луговой каждые 10 минут, с оценкой TNSS, регистрируемой приблизительно каждые 10 минут (оценка симптомов с повышением дозы), до тех пор, пока они не достигнут концентрации экстракта тимофеевки луговой, которая использовалась для достижения по шкале оценки общих назальных симптомов (TNSS) ≥7 при исходном визите NAC. Этот результат TNSS будет зарегистрирован. После регистрации TNSS, достигнутого с использованием экстракта тимофеевки луговой, который использовали для достижения ≥7 баллов по шкале оценки общих назальных симптомов (TNSS) при исходном визите NAC, за пациентом будут наблюдать в течение следующего часа, а TNSS будут регистрировать через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, а затем ежечасно до 6 часов.

[0130] TOSS: TOSS (измеряется по шкале от 0 до 3, 3 - тяжелая) - это комплексная оценка глазных симптомов (зуд, покраснение, слезотечение [слезящиеся глаза] и отек [опухшие глаза], которые оценивались следующим образом: оценка TOSS будет зарегистрирована во время оценки NAC. Оценку TOSS будут регистрировать примерно каждые 10 минут (оценка симптома с повышением дозы) до тех пор, пока не будет достигнута концентрация экстракта тимофеевки луговой, которая использовалась для достижения TNSS ≥7 при исходном визите NAC. Этот результат TOSS будет зарегистрирован. За пациентом будут наблюдать в течение следующего часа, и оценка TOSS будет зарегистрирована через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, а затем ежечасно до 6 часов.

[0131] PNIF: оценку PNIF проводили следующим образом: пиковый инспираторный носовой поток (измеренный в проходимости носа, л/мин) будет измеряться и регистрироваться примерно каждые 10 минут во время фазы с повышением дозы NAC и будет измеряться и регистрироваться во время последующего часа после достижения пика TNSS (через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут и 1 час) и ежечасно до и через 6 часов.

[0132] Общее количество чиханий: Общее количество чиханий подсчитывали и регистрировали во время фазы с повышением дозы и в течение часа после достижения пика TNSS.

[0133] Кроме того, проводили инъекционную кожную пробу (SPT) с серийным титрованием аллергена для оценки реакции ранней фазы через 0-60 минут. Для оценки реакции поздней фазы через 6-24 часа выполняли внутрикожную инъекцию аллергена. Носовую жидкость собирали во время 2 визитов исследования NAC, чтобы определить уровни цитокинов и хемокинов, продуцируемых в ответ на NAC. Безопасность дупилумаба в этой популяции оценивали путем оценки НЯ, подробного анамнеза, тщательного физического обследования, показателей жизненно важных функций, электрокардиограммы (ЭКГ), спирометрии, максимальной скорости выдоха и клинических лабораторных исследований.Данные о сопутствующих препаратах и процедурах собирали с момента получения информированного согласия до конца исследования. Образцы крови собирали для определения концентрации лекарственного средства и уровней антител против дупилумаба в заранее определенные моменты времени. Были собраны исследовательские образцы и образцы для исследовательского анализа биомаркеров.

Фармакокинетические и биомаркерные процедуры

[0134] Биомаркеры: образцы биомаркеров собирали в определенные моменты времени. Измерения биомаркеров (TARC, общий IgE, специфический IgE для тимофеевки луговой, специфический IgG4 для тимофеевки луговой) проводили в сыворотке или плазме для определения воздействия на биомаркеры соответствующих физиологических и патогенных процессов.

[0135] Фармакокинетика: данные о концентрации определяли при каждом взятии пробы.

Статистический анализ

[0136] Первичные и непрерывные вторичные конечные точки эффективности анализировали с использованием метода множественного восстановления (MI) с анализом ковариации (ANCOVA) и методом повторения результата последнего наблюдения (LOCF). Для MI недостающие данные импортировали 40 раз для генерации 40 полных наборов данных с использованием процедуры MI системы статистического анализа (SAS). Каждый из 40 полных наборов данных анализировали с использованием модели ANCOVA, где группа обработки была основным фактором, а исходное значение в качестве ковариаты. Процедуру SAS MIANALYZE использовали для получения достоверных статистических выводов путем объединения результатов 40 анализов с использованием формулы Рубина. Все наблюдаемые данные использовали для анализа.

[0137] Непрерывную конечную точку, связанную с биомаркером, анализировали с использованием модели рангового ANCOVA с лечением и соответствующим исходным уровнем в качестве ковариат. Для введения недостающих данных использовали метод LOCF.

Результаты

Исходные характеристики пациента

[0138] 103 пациента рандомизировали в группу плацебо (n=25) или в одну из трех групп лечения: дупилумаб (n=26), SCIT (n=26) или дупилумаб+SCIT (n=26). Исходные демографические и клинические характеристики были относительно сбалансированы между группами обработки (Таблица 3).

Таблица 3: Исходные демографические данные Плацебо
(N=25) Dupi
(N=26) SCIT
(N=26) Dupi+SCIT
(N=26) Мужчины, n (%) 15 (60%) 10 (38,5%) 12 (46,2%) 16 (61,5%) Возраст (лет), среднее (min, max) 35 (20, 53) 40 (21, 53) 38 (18, 54) 33 (18, 55) SPT скрининг на траву, Диаметр аллергической папулы (мм) AUC, среднее (min, max) 14
(5,8, 23,1) 11
(5,2, 23,5) 13
(6,6, 22) 14
(6,4, 28,1) Скрининг sIgE для травы (кЕд/л), среднее (min, max) 27 (0,5, 230) 16
(0,59, 174) 19
(0,57, 35) 44
(0,74, 644) Скрининг NAC TNSS определение балльной оценки пика, среднее (min, max) 9,2 (7, 12) 8,5 (7, 12) 8,3 (7, 11) 8,7 (7, 12) Астма, n (%) 9 (36%) 7 (26,9%) 9 (34,6%) 10 (38,5%)

Безопасность

[0139] При 16-недельной схеме SCIT значительно больше пациентов в группе, получавшей только SCIT, прекратили терапию из-за клинически значимых аллергических реакций, связанных с SCIT. 8 из 26 (31%) пациентов в группе лечения SCIT прекратили лечение в течение 16-недельной фазы лечения SCIT (7/8 из-за клинически значимых аллергических реакций, связанных с SCIT), в то время как только 1 из 26 (4%) пациентов в группе лечения дупилумаб+SCIT прекратил лечение SCIT; прекращение лечения этого пациента не было связано с реакцией SCIT.

[0140] Таблица 4 показывает, что лечение дупилумабом в комбинации с SCIT уменьшало потребность в применении эпинефрина и пероральных стероидов для лечения системных реакций по сравнению с группой SCIT. В группе SCIT 19,2% пациентов нуждались в эпинефрине (по сравнению с 7,7% в группе дупилумаб+SCIT), а 19,2% пациентов нуждались в пероральных стероидах (по сравнению с 7,7% в группе дупилумаб+SCIT). Более высокое количество системных аллергических реакций после инъекции SCIT наблюдалось в группе дупилумаб+SCIT (11 против 10 в группе SCIT, 1 в группе дупилумаба и 1 в группе плацебо; из 11 реакций 2 были степени выраженности 1 и 9 были степени выраженности 2; ни один не был степени выраженности 3, в отличие от группы SCIT, в которой имелись 2 системные аллергические реакции степени выраженности 3). Нежелательные явления и серьезные нежелательные явления были одинаковыми во всех группах лечения. Было два серьезных нежелательных явления в группе дупилумаб+SCIT и по одному в каждой из групп SCIT, дупилумаб и плацебо.

Таблица 4: Результаты безопасности % Пациентов со следующими явлениями, n (%) Плацебо
(N=25) Dupi
(N=26) SCIT
(N=26) Dupi+SCIT
(N=26) Смерть 0 0 0 0 TEAE 21 (84%) 18 (69,2%) 24 (92,3%) 22 (84,6%) SAE 1 (4%) 1 (3,8%) 1 (3,8%) 2 (7,7%) TEAE, приводящие к прекращению приема лекарственного средства исследования (dupi или SCIT) 0 2 (7,7%) 5 (19,2%) 1 (3,8%) TEAE, приводящие к прекращению приема dupi 0 2 (7,7%) 4 (15,4%) 1 (3,8%) TEAE, приводящие к прекращению приема SCIT 0 1 (3,8%) 5 (19,2%) 1 (3,8%) TEAE, представляющие особый интерес (Вынесено решение) 1 (4%) 2 (7,7%) 7 (26,9%) 11 (42,3%) Анафилактические реакции 0 1 (3,8%) 2 (7,7%) 1 (3,8%) Системные или тяжелые реакции гиперчувствительности 1 (4%) 1 (3,8%) 7 (26,9%) 11 (42,3%) Кератит 0 0 0 1 (3,8%) Злокачественное новообразование 0 1 (3,8%) 0 0 Системная аллергическая реакция после инъекции SCIT 1 (4%) 1 (3,8%) 10 (38,5%) 11 (42,3%) Степень выраженности 1 1 (4%) 1 (3,8%) 3 (11,5%) 2 (7,7%) Степень выраженности 2 0 0 5 (19,2%) 9 (34,6%) Степень выраженности 3 0 0 2 (7,7%) 0 Препараты неотложной помощи для аллергической реакции на SCIT 0 2 (7,7%) 14 (53,8%) 14 (53,8%) Эпинефрин 0 1 (3,8%) 5 (19,2%) 2 (7,7%) Пероральное антигистаминное средство 0 2 (7,7%) 12 (46,2%) 12 (46,2%) Пероральное применение стероида 0 0 5 (19,2%) 2 (7,7%) Местное применение стероида 0 0 2 (7,7%) 1 (3,8%) SABA 0 0 2 (7,7%) 4 (15,4%) Реакция в месте инъекции SCIT 9 (36%) 6 (23,1%) 20 (76,9%) 19 (73,1%) Количество реакций в месте инъекции SCIT 49 41 220 399 Продолжительность лечения (дни), среднее (SD) 127,3 (5,22) 123,2 (15,04) 102,1 (42,18) 125,5 (14,07)

Эффективность

[0141] LOCF-анализ первичной конечной точки, измеренный по процентному изменению TNSS AUC (от 0 до 1 часа) после NAC, показал пользу от введения дупилумаба в качестве дополнения к SCIT. Анализ LOCF рассматривал пациентов, прекративших лечение в группах лечения как «не отвечающих», и присваивал по шкале оценки общих назальных симптомов (TNSS) после стимуляции аллергеном «0 отклонений от исходного уровня». Как показано в Таблице 5, лечение одним SCIT приводило к снижению TNSS с поправкой на плацебо на -16,3% (p=0,1871), тогда как лечение дупилумаб+SCIT приводило к снижению TNSS с поправкой на плацебо -24,6% (p=0,0474).

Таблица 5: Результаты эффективности Параметры Плацебо (PBO)
(N=25) Dupi
(N=26) SCIT
(N=26) Dupi+SCIT
(N=26) Отл. SCIT
vs PBO Отл. Dupi+SCIT vs PBO %Изменение в TNSS AUC (LOCF*)
LSсреднее(SE) (95%CI) p-значение -27,6 (8,74)
(-45,
-10,3) -18,4 (8,53)
(-35,34,
-1,48) -43,9 (8,55)
(-60,91,
-26,99) -52,3 (8,54)
(-69,23,
-35,32) -16,3
(-40,64, 8,05)
P=0,1871 -24,6
(-48,96, -0,29)
P=0,0474

Биомаркеры

[0142] Результаты анализа биомаркеров представлены в Таблице 6. SCIT значительно увеличивал количество сывороточного sIgE для тимофеевки луговой по сравнению с исходным уровнем (увеличение на 98% на 17 неделе). Также было замечено, что люди с резким повышением уровня IgE имели повышенный риск прекращения приема. Добавление дупилумаба к SCIT ингибировало рост специфического IgE для травы (снижение на 56,4%); дупилумаб подавлял рост sIgE очень рано во время повышения дозы SCIT и продолжал ингибировать sIgE во время поддерживающей фазы SCIT. И SCIT, и дупилумаб+SCIT увеличивали сывороточный sIgG4 для тимофеевки луговой до аналогичной величины и с аналогичной кинетикой (1896% для дупилумаба+SCIT против 1812% для SCIT). Лечение дупилумабом в комбинации с SCIT увеличивало отношение [log] sIgG4/sIgE на 17 неделе по сравнению с лечением только SCIT (1,7 против 0,87, p <0,0001). И SCIT, и дупилумаб+SCIT также повышали специфический общий IgG в течение 16 недель. Пациенты, получавшие дупилумаб или дупилумаб в комбинации с SCIT, демонстрировали снижение системных уровней TARC на 17 неделе по сравнению с группами плацебо и SCIT.

[0143] У пациентов, завершивших лечение (без поправки на не отвечающих), инъекционная кожная проба с серийным титрованием аллергенов показала аналогичные результаты для SCIT и дупилумаба в комбинации с SCIT (изменение размера аллергической папулы -45,2% для SCIT по сравнению с -47,1% для дупилумаба+SCIT). Инъекционная кожная проба, индуцированная внутрикожной инъекцией аллергена, показала большее снижение SCIT по сравнению с дупилумабом в комбинации с SCIT (-42,4% против -10,7%).

Таблица 6: Измерения биомаркеров от исходного уровня до 16 недели Параметры Плацебо
(N=25) Dupi
(N=26) SCIT
(N=26) Dupi+SCIT
(N=26) % Изменения sIgE (LOCF), медиана, разница медиан (95%CI), p-значение -37,2 -16,9 98 -56,4 Изменение sIgE (LOCF), медиана, разница медиан (95%CI), p-значение -1,11 -0,585 6,76 -2,99 % Изменения sIgG4 (LOCF), медиана, разница медиан (95%CI), p-значение 19 0 1812,5 1896,3 Изменение sIgG4 (LOCF), медиана, разница медиан (95%CI), p-значение 0,05 0 1,92 3,55 Изменение log(sIgG4/sIgE) (LOCF), медиана, разница медиан (95%CI), p-значение 0,31 0,235 0,865 1,72 % Изменения TARC (LOCF)
Медиана, разница медиан (95%CI), p-значение 7,1 -28,7 1 -25,5 Изменение TARC (LOCF)
Медиана, разница медиан (95%CI), p-значение 21 -71 2 -62 % Изменения sIgG (LOCF)
Медиана, разница медиан (95%CI), p-значение 0 0 242,4 454,6 Изменение sIgG (LOCF)
Медиана, разница медиан (95%CI), p-значение 0 0 6,35 10,35 % Изменения IgE (LOCF)
Медиана, разница медиан (95%CI), p-значение -8,4 -30,9 48,3 -33,2 Изменение IgE (LOCF)
Медиана, разница медиан (95%CI), p-значение -4,7 -31,35 42,15 -39,25 Изменение log(sIgG/sIgE) (LOCF)
Медиана, разница медиан (95%CI), p-значение 0,19 0,13 0,265 1,105

Фармакокинетика

[0144] Концентрации функционального дупилумаба были одинаковыми в присутствии или в отсутствие лечения SCIT. Средние и медианные значения, а также вариабельность функциональной концентрации дупилумаба были согласованы между группами дупилумаб+SCIT и дупилумаб. Функциональные концентрации дупилумаба, по-видимому, достигали устойчивого состояния к 5-й неделе, поскольку измерения Ctrough с 5-й по 17-ю неделю для обеих групп были согласованными. После окончания лечения (17 неделя) средние функциональные концентрации дупилумаба снизились примерно с 79 мг/л до 16 мг/л на 24 неделе для обеих групп.

Переносимость

[0145] Данные по параметрам переносимости (процент пациентов, достигших SCIT 4000 BAU к 8-й или 16-й неделе и максимально переносимая доза к 8-й или 16-й неделе) показаны в Таблице 7. Лечение дупилумабом в комбинации с SCIT увеличивало количество пациентов, успешно достигших 16 недель приема SCIT, по сравнению с группой SCIT (92% против 69%). Лечение дупилумабом в комбинации с SCIT также увеличило количество пациентов, достигших поддерживающей дозы 4000 BAU (полное повышение дозы) (62% против 46%). Более высокая средняя доза SCIT была достигнута в группе дупилумаб+SCIT по сравнению с группой SCIT через 16 недель (3071 BAU против 2683 BAU).

Таблица 7: Результаты переносимости Параметры SCIT
(N=26) Dupi+SCIT
(N=26) % Пациентов, достигших SCIT 4000 BAU к неделе 8,
n(%) (95%CI) p-значение 9 (34,6%)
(16,3, 52,9) 14 (53,8%)
(34,7, 73) % Пациентов, достигших SCIT 4000 BAU к неделе 16,
n(%) (95%CI) p-значение 12 (46,2%)
(27, 65,3) 16 (61,5%)
(42,8, 80,2) SCIT max переносимая доза к неделе 8,
среднее (SD) медиана, p-значение 1819,4 (1712,64) 1250 2682,7 (1537,2) 4000 SCIT max переносимая доза к неделе 16,
среднее (SD) медиана, p-значение 2246,3 (1753,44) 2000 3071,2 (1330,13) 4000

Вывод

[0146] В этом клиническом исследовании фазы 2a введение дупилумаба в качестве дополнения к SCIT привело к заметному улучшению безопасности и переносимости по сравнению только с одной SCIT. Лечение дупилумабом улучшило переносимость SCIT, что измерялось процентом пациентов, завершивших 16 недель приема SCIT, процентом пациентов, которые достигли полной поддерживающей дозы, средней дозы SCIT, достигнутой через 16 недель, и снижением потребности в эпинефрине и пероральном приеме стероидов в качестве препаратов неотложной помощи.

[0147] Настоящее изобретение не должно быть ограничено в объеме конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящем документе. Действительно, различные модификации изобретения в дополнение к описанным в настоящем документе станут очевидными для специалистов в данной области техники из предшествующего описания и сопровождающих фигур. Подразумевается, что такие модификации попадают в объем прилагаемой формулы изобретения.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

<120> Способы лечения аллергии и усиления аллерген-специфической

иммунотерапии путем введения антагониста IL-4R

<130> 10636US01

<160> 11

<170> FastSEQ for Windows Version 4.0

<210> 1

<211> 124

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HCVR

<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

115 120

<210> 2

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LCVR

<400> 2

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 3

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HCDR1

<400> 3

Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala

1 5

<210> 4

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HCDR2

<400> 4

Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr

1 5

<210> 5

<211> 18

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HCDR3

<400> 5

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

1 5 10 15

Asp Val

<210> 6

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LCDR1

<400> 6

Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr

1 5 10

<210> 7

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LCDR2

<400> 7

Leu Gly Ser

1

<210> 8

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LCDR3

<400> 8

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 9

<211> 451

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HC

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

130 135 140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys

195 200 205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Gly

450

<210> 10

<211> 219

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LC

<400> 10

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 11

<211> 207

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> hIL-4Rальфа

<400> 11

Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile

1 5 10 15

Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu

20 25 30

Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr

35 40 45

Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu

50 55 60

Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala

65 70 75 80

Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val

85 90 95

Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp

100 105 110

Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu

115 120 125

Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro

130 135 140

Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg

145 150 155 160

Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val

165 170 175

Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro

180 185 190

Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His

195 200 205

<---

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к способу повышения эффективности и/или переносимости схемы подкожной иммунотерапии. Способ повышения эффективности и/или переносимости схемы подкожной иммунотерапии, специфичной для аллергена травы (SCIT), у пациента, страдающего аллергией на траву, включает введение пациенту начальной дозы 600 мг и одной или более вторичных доз 300 мг антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) в комбинации со схемой SCIT, где начальную дозу антагониста IL-4R вводят субъекту за 1-14 дней до начала схемы SCIT, и где антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, который содержит определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. Использование изобретения обеспечивает улучшение эффективности и/или переносимости схем аллерген-специфической иммунотерапии у субъекта, страдающего аллергией на траву. 22 з.п. ф-лы, 7 табл., 1 пр.

1. Способ повышения эффективности и/или переносимости схемы подкожной иммунотерапии, специфичной для аллергена травы (SCIT), у пациента, страдающего аллергией на траву, включающий введение пациенту начальной дозы 600 мг и одной или более вторичных доз 300 мг антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) в комбинации со схемой SCIT, где начальную дозу антагониста IL-4R вводят субъекту за 1-14 дней до начала схемы SCIT, и где антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, который содержит определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

2. Способ по п. 1, где схема SCIT включает подкожное введение экстракта травы, выбранной из группы, состоящей из тимофеевки луговой, гречки заметной, свинороя пальчатого, сорго алеппского, мятлика лугового, ежи обыкновенной, полевицы побегоносной, ржи, колоска душистого, овсяницы луговой и их комбинаций.

3. Способ по п. 2, где экстракт травы получают из тимофеевки луговой.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где схема SCIT включает кластерную схему SCIT.

5. Способ по п. 4, где кластерная схема SCIT включает схему с повышением дозы с последующей поддерживающей схемой, где схема с повышением дозы включает введение возрастающих доз экстракта травы в течение периода от 4 до 12 недель, и где поддерживающая схема включает введение одной или более поддерживающих доз экстракта травы в наивысшей дозе, вводимой во время схемы с повышением дозы.

6. Способ по п. 5, где схема с повышением дозы включает введение возрастающих доз экстракта травы в течение периода 8 недель.

7. Способ по п. 5 или 6, где поддерживающая схема включает введение поддерживающих доз каждые 1-4 недели в течение по меньшей мере 8 недель.

8. Способ по любому из пп. 5-7, где схема с повышением дозы включает повышение дозы от 1 биоэквивалентной аллергенной единицы (BAU) до 4000 BAU, и где поддерживающая схема включает введение одной или более поддерживающих доз по 4000 BAU.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где каждую вторичную дозу вводят через 1-4 недели после непосредственно предшествующей дозы.

10. Способ по п. 9, где начальную дозу антагониста IL-4R вводят за 1-7 дней до начала схемы SCIT.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где каждую вторичную дозу вводят через 2 недели после непосредственно предшествующей дозы.

12. Способ по любому из пп. 1-11, где антагонист IL-4R и SCIT не вводят пациенту в один и тот же день.

13. Способ по любому из пп. 1-12, где повышение эффективности и/или переносимости схемы SCIT включает уменьшение симптомов аллергического ринита у пациента.

14. Способ по любому из пп. 1-13, где введение антагониста IL-4R в комбинации со схемой SCIT снижает использование эпинефрина или перорального стероида в качестве препарата неотложной помощи.

15. Способ по любому из пп. 1-14, где антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три HCDR, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, и три LCDR, LCDR1, LCDR2 и LCDR3, и где HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

16. Способ по любому из пп. 1-15, где антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и содержит LCVR, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

17. Способ по любому из пп. 1-16, где антитело против IL-4R содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

18. Способ по любому из пп. 1-17, где антагонист IL-4R представляет собой дупилумаб или его биоэквивалент.

19. Способ по любому из пп. 1-18, где антагонист IL-4R содержится в контейнере, выбранном из группы, состоящей из стеклянного флакона, шприца, предварительно заполненного шприца, устройства для доставки в виде ручки и автоинжектора.

20. Способ по п. 19, где антагонист IL-4R содержится в предварительно заполненном шприце.

21. Способ по п. 20, где предварительно заполненный шприц представляет собой однодозовый предварительно заполненный шприц.

22. Способ по п. 19, где антагонист IL-4R содержится в автоинжекторе.

23. Способ по п. 19, где антагонист IL-4R содержится в устройстве для доставки в виде ручки.