Способ получения R-N-[[3-[(диметиламино)карбонил]пиридин-2-ил]сульфонил]карбаматов, в которых заместителем R является метил или этил Российский патент 2024 года по МПК C07D213/82 

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, в частности к получению ценных «строительных блоков» для использования в органическом синтезе, более конкретно к способу получения R-N-[[3-[(диметиламино)карбонил]пиридин-2-ил]сульфонил]карбаматов (R = Me (Iа, рег. номер CAS [144098-18-0]), R = Et (Iб, рег. номер CAS [144098-17-9]); далее по тексту - карбаматы Iа, Iб, соответственно), которые являются важнейшим исходным сырьем в промышленном производстве гербицида никосульфурона (см., напр., Modern Crop Protection Compounds, Edited by P. Jeschke et al., 3rd Ed., Vol. 1: Herbicides. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2019, p. 60; патенты EP №0232067A2, US №5008393А) и его аналогов, а также других биологически активных органических соединений из класса сульфонилмочевин, содержащих фрагмент 2-(аминосульфонил)-N,N-диметилникотинамида (см., напр., Q. Gao et al., Sci. Total Environ., 2023, 859(Part 1), 160247; W. Chen et al., Chem. Res. Chin. Univ., 2015, 31(2), 218-223; W. Chen et al., Chem. J. Chin. Univ., 2015, 36(4), 672-681; J. Tong et al., Nongyao, 2012, 51(9), 638-641).

Так, в производстве никосульфурона эти карбаматы Iа, Iб используют в реакции с эквимолярным количеством 2-амино-4,6-диметоксипиримидина (II) при нагревании в толуоле, 1,2-дихлорэтане, ацетонитриле или других подходящих органических растворителях, которая приводит к получению целевого соединения с выходом до 99% в одну стадию (Схема 1) (см, напр., патенты JPH №04139170 A, CN №101671328А, CN №102993176А, CN №103450155А, CN №106749183А, CN №107759569А, CN №111269214А, CN №112645930А; Y. Lei, Q. Lin, Xiandai Nongyao, 2013, 12(5), 9-11, 14; X. Li et al., Xiandai Nongyao, 2006, 5(3), 13-14, 16).

Схема 1

В свою очередь, большинство известных методов получения карбаматов Iа, Iб основано на реакции 2-(аминосульфонил)-N,N-диметилникотинамида (III) (далее по тексту - сульфонамид III) с метил- или этилхлорформиатом в присутствии неорганических оснований, таких как гидроксиды, гидрокарбонаты или карбонаты натрия или калия, в органических растворителях (ацетон, этилацетат, ацетонитрил, толуол и др.) или в их смесях с водой при температуре от 0 до 100°С, при этом выход соответствующих продуктов составляет от 80 до 99% (Схема 2) (см., напр., патенты JPH №04139170A, CN №102382049A, CN №106749183А, CN №110218181A, CN №111269214А, CN №116023363A; Q. Gao et al., Sci. Total Environ., 2023, 859(Part 1), 160247; W. Chen et al., Chem. Res. Chin. Univ., 2015, 31(2), 218-223; W. Chen et al., Chem. J. Chin. Univ., 2015, 36(4), 672-681; Y. Lei, Q. Lin, Xiandai Nongyao, 2013, 12(5), 9-11, 14; J. Tong et al., Nongyao, 2012, 51(9), 638-641; Y.-J. Hou et al., Acta Crystallogr. Sect. E Struct. Rep. Online, 2010, 66(Pt 3), o707; X. Li et al., Xiandai Nongyao, 2006, 5(3), 13-14, 16; H. Ye et al., Guangdong Huagong, 2001, 28(5), 24-25).

Схема 2

Основным недостатком этой схемы получения карбаматов Iа, Iб является использование в ней метил- или этилхлорформиата в индивидуальном виде в качестве исходного сырья. Работа с низшими хлорформиатами, являющимися легковоспламеняющимися, чувствительными к влаге и кислороду воздуха и температурному режиму хранения легкокипящими высокотоксичными жидкостями, обладающими свойствами сильных лакриматоров и ирритантов, представляет опасность, сопоставимую с работой с фосгеном. Поэтому их транспортировка до промышленного объекта и работа с ними требует специальных мер транспортной и промышленной безопасности, специального оборудования, повышенных требований к квалификации сотрудников предприятия, охране труда, организации процесса и др. Все эти факторы снижают технико-экономические показатели процесса производства карбаматов Iа, Iб и усложняют его осуществление.

Другой метод получения карбаматов Iа, Iб предложен в патенте JPH №06100539A и включает использование в синтезе в качестве исходного сырья 2-меркапто-N,N-диметилникотинамида (IV) (Схема 3), который предварительно хлорируют или бромируют в дихлорметане с образованием соответствующего сульфохлорида или сульфобромида V. Вследствие высокой реакционной способности эти соединения без выделения из реакционных растворов после хлорирования или бромирования сразу используют в реакции с солями метил- или этилкарбамата (M-HNCO₂R, где R = Me, Et; M = Na, K, Ca) в среде N,N-диметилформамида (ДМФА), ацетонитрила и др., получая в результате целевые продукты Iа, Iб с выходом около 50% на 2 стадии; при этом сами эти соли генерируют из исходного метил- или этилкарбамата с помощью щелочных (натрий, калий) или щелочноземельных металлов (кальций), а также их гидридов или амидов в среде толуола, бензола и др.

Схема 3

Несмотря на отказ от использования в процессе токсичных низших хлорформиатов и их успешную замену на стабильный метил- или этилкарбамат, к недостаткам этого метода стоит отнести необходимость работы с пожароопасными и чувствительными к влаге и кислороду воздуха щелочными и щелочноземельными металлами, их гидридами или амидами, что напрямую влияет на безопасность осуществления процесса при переходе от лабораторного к промышленному масштабу.

По аналогии с приведенной выше схемой получения карбаматов Iа, Iб (Схема 3), в патенте CN №103073488A для получения карбамата Iб используют реакцию сульфохлорида V с этилкарбаматом в присутствии пиридина, триэтиламина, гидроксида натрия и др. в качестве основания в среде дихлорметана, тетрагидрофурана (ТГФ), бензола, ацетонитрила и др. при температуре от 0 до 10°С; при этом выход целевого продукта составляет 91-94% (Схема 4).

Схема 4

Отличительной особенностью данного метода получения карбамата Iб служит исключение работы с опасными щелочными или щелочноземельными металлами, их гидридами или амидами за счет их замены на органические (триэтиламин, пиридин) или неорганические (гидроксид или карбонат натрия) основания. В то же время, недостатком этого метода можно считать использование в нем в качестве исходного сырья высокореакционноспособного сульфохлорида V, обладающего ограниченной стабильностью при нормальных условиях.

Наконец, для карбамата Iа также известен способ получения (патент CN №103086966A), основанный на реакции сульфонамида III с диметилкарбонатом, который используют как безопасную альтернативу метилхлорформиату, при этом выход целевого продукта составляет 92-94% (Схема 5). Указанное превращение осуществляют при температуре 20-40°С в присутствии метилата натрия, безводного ацетата цинка или трифторметансульфоната иттербия в среде безводного толуола, метанола, хлороформа, ТГФ и др.

Схема 5

Несмотря на отказ от использования в процессе токсичного метилхлорформиата и высокий выход целевого продукта, к недостаткам этого метода можно отнести необходимость работы с токсичным и пожароопасным раствором метилата натрия в метаноле, который получают из металлического натрия и метанола непосредственно в ходе процесса, а также работу с безводными трифторметансульфонатом иттербия или ацетатом цинка, требующими соблюдения безводных условий на всех этапах осуществления процесса (отсутствие влаги в исходном сырье, растворителе, оборудовании и др.) вплоть до стадии выделения целевого продукта.

Суммируя вышесказанное, очевидно, что проблема поиска новых безопасных и хорошо масштабируемых способов получения ценных карбаматов Iа, Iб, исключающих использование в синтезе нестабильных, пожароопасных и токсичных исходных соединений, полупродуктов и/или реагентов, является актуальной.

Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей процесса производства R-N-[[3-[(диметиламино)карбонил]пиридин-2-ил]сульфонил]карбаматов, в которых заместителем R является метил или этил, за счет использования новой технологии их синтеза из метанола в случае R = Me или этанола в случае R = Et, гексахлордиметилкарбоната (трифосгена) и 2-(аминосульфонил)-N,N-диметилникотинамида, позволяющей снизить производственные расходы, связанные с безопасностью процесса.

Техническим результатом является а) улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства метил- и этил-N-[[3-[(диметиламино)карбонил]пиридин-2-ил]сульфонил]карбаматов за счет снижения производственных расходов, связанного с исключением использования в нем метил- или этилхлорформиата в индивидуальном виде; б) повышение безопасности процесса; в) получение целевых продуктов высокого качества с хорошим выходом.

Технический результат достигается при использовании способа получения R-N-[[3-[(диметиламино)карбонил]пиридин-2-ил]сульфонил]карбаматов, в которых заместителем R является метил или этил, включающего первоначальное взаимодействие метанола в случае R = Me или этанола в случае R = Et с трифосгеном в присутствии органического основания в среде органического растворителя в атмосфере азота или аргона или на воздухе без доступа влаги, приводящее к генерированию соответствующего метил- или этилхлорформиата в среде органического растворителя, и последующее использование этого раствора, без выделения каждого из указанных хлорформиатов в индивидуальном виде, в реакции с 2-(аминосульфонил)-N,N-диметилникотинамидом в присутствии неорганического основания в среде органического растворителя или его смеси с водой с получением соответствующего целевого продукта, его выделением и очисткой.

В качестве органического основания используют триэтиламин, трибутиламин, пиридин, 2-пиколин, 4-пиколин или хинолин; в качестве органического растворителя используют ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан (1,2-ДМЭ); в качестве неорганического основания используют гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты натрия или калия.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (Схема 6).

Схема 6

Пример 1

В реактор генерирования метилхлорформиата в атмосфере аргона загружают трифосген (25,0 г, 0,08 моль) и ацетонитрил. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют метанол (8,2 г, 0,26 моль), после чего медленно дозируют триэтиламин (25,8 г, 0,26 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая раствор метилхлорформиата в ацетонитриле (выход ~95% в расчете на метанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее дозируют в реактор синтеза карбамата Iа к предварительно приготовленной смеси сульфонамида III (58,5 г, 0,26 моль) и гидрокарбоната натрия (42,9 г, 0,51 моль) в ацетонитриле, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования содержимое реактора эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают на воздухе. Получают 55,0 г (75% в расчете на метанол) карбамата Iа в виде белого порошка с т.пл. 184-185°С и чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).

Пример 2

В реактор генерирования этилхлорформиата в атмосфере азота загружают трифосген (50,0 г, 0,17 моль) и ацетон. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют этанол (23,5 г, 0,51 моль), после чего медленно дозируют пиридин (40,4 г, 0,51 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая раствор этилхлорформиата в ацетоне (выход ~95% в расчете на этанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее дозируют в реактор синтеза карбамата Iб к предварительно приготовленной смеси сульфонамида III (117,1 г, 0,51 моль) и гидроксида калия (57,2 г, 1,02 моль) в водном ацетоне, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования содержимое реактора эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают на воздухе. Получают 120,0 г (78% в расчете на этанол) карбамата Iб в виде белого порошка с т.пл. 181-182°С и чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).

Пример 3

В реактор генерирования метилхлорформиата на воздухе без доступа влаги загружают трифосген (25,0 г, 0,08 моль) и ТГФ. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют метанол (8,2 г, 0,26 моль), после чего медленно дозируют хинолин (33,0 г, 0,26 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая раствор метилхлорформиата в ТГФ (выход ~95% в расчете на метанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее дозируют в реактор синтеза карбамата Iа к предварительно приготовленной смеси сульфонамида III (58,5 г, 0,26 моль) и карбоната калия (70,5 г, 0,51 моль) в ТГФ, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования содержимое реактора эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают на воздухе. Получают 52,0 г (71% в расчете на метанол) карбамата Iа в виде белого порошка.

Пример 4

В реактор генерирования этилхлорформиата в атмосфере азота загружают трифосген (50,0 г, 0,17 моль) и пропионитрил. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют этанол (23,5 г, 0,51 моль), после чего медленно дозируют 4-пиколин (47,6 г, 0,51 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая раствор этилхлорформиата в пропионитриле (выход ~95% в расчете на этанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее дозируют в реактор синтеза карбамата Iб к предварительно приготовленной смеси сульфонамида III (117,1 г, 0,51 моль) и гидроксида натрия (40,8 г, 1,02 моль) в водном пропионитриле, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования содержимое реактора эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают на воздухе. Получают 103,1 г (67% в расчете на этанол) карбамата Iб в виде белого порошка.

Пример 5

В реактор генерирования метилхлорформиата в атмосфере азота загружают трифосген (25,0 г, 0,08 моль) и 1,2-ДМЭ. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют метанол (8,2 г, 0,26 моль), после чего медленно дозируют трибутиламин (47,3 г, 0,26 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая раствор метилхлорформиата в 1,2-ДМЭ (выход ~95% в расчете на метанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее дозируют в реактор синтеза карбамата Iа к предварительно приготовленной смеси сульфонамида III (58,5 г, 0,26 моль) и карбоната натрия (54,1 г, 0,51 моль) в водном 1,2-ДМЭ, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования содержимое реактора эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают на воздухе. Получают 50,6 г (69% в расчете на метанол) карбамата Iа в виде белого порошка.

Пример 6

В реактор генерирования этилхлорформиата в атмосфере азота загружают трифосген (50,0 г, 0,17 моль) и 1,4-диоксан. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют этанол (23,5 г, 0,51 моль), после чего медленно дозируют 2-пиколин (47,6 г, 0,51 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая раствор этилхлорформиата в 1,4-диоксане (выход ~95% в расчете на этанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее дозируют в реактор синтеза карбамата Iб к предварительно приготовленной смеси сульфонамида III (117,1 г, 0,51 моль) и гидрокарбоната калия (102,2 г, 1,02 моль) в 1,4-диоксане, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования содержимое реактора эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают на воздухе. Получают 107,7 г (70% в расчете на этанол) карбамата Iб в виде белого порошка.

В результате использования предлагаемого способа получения метил- и этил-N-[[3-[(диметиламино)карбонил]пиридин-2-ил]сульфонил]карбаматов удается а) улучшить технико-экономические показатели технологического процесса их производства за счет снижения производственных расходов, связанного с исключением использования в нем метил- или этилхлорформиата в индивидуальном виде; б) повысить безопасность процесса; в) получить целевые продукты высокого качества с хорошим выходом.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к методу получения R-N-[[3-[(диметиламино)карбонил]пиридин-2-ил]сульфонил]карбаматов, которые являются исходным сырьем при промышленном производстве гербицида никосульфурона, его аналогов и других биологически активных органических соединений из класса сульфонилмочевин. Способ получения R-N-[[3-[(диметиламино)карбонил]пиридин-2-ил]сульфонил]карбаматов структурной формулы Ia и Ib, в которых заместителем R является метил или этил, включает первоначальное взаимодействие метанола или этанола с трифосгеном в присутствии органического основания в среде органического растворителя в атмосфере азота или аргона или на воздухе без доступа влаги. Соответствующий сгенерированный метил- или этилхлорформиат в среде органического растворителя используется без выделения каждого из указанных хлорформиатов в индивидуальном виде в реакции с 2-(аминосульфонил)-N,N-диметилникотинамидом в присутствии неорганического основания в среде органического растворителя или его смеси с водой с получением соответствующего целевого продукта, его выделением и очисткой. Техническим результатом изобретения является снижение производственных расходов, повышение безопасности процесса и получение целевых продуктов высокого качества с хорошим выходом. 3 з.п. ф-лы, 6 пр.

1. Способ получения R-N-[[3-[(диметиламино)карбонил]пиридин-2-ил]сульфонил]карбаматов, в которых заместителем R является метил или этил, включающий первоначальное взаимодействие метанола в случае R = Me или этанола в случае R = Et с трифосгеном в присутствии органического основания в среде органического растворителя в атмосфере азота или аргона или на воздухе без доступа влаги, приводящее к генерированию соответствующего метил- или этилхлорформиата в среде органического растворителя, и последующее использование этого раствора, без выделения каждого из указанных хлорформиатов в индивидуальном виде, в реакции с 2-(аминосульфонил)-N,N-диметилникотинамидом в присутствии неорганического основания в среде органического растворителя или его смеси с водой с получением соответствующего целевого продукта, его выделением и очисткой.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве органического основания используют триэтиламин, трибутиламин, пиридин, 2-пиколин, 4-пиколин или хинолин.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве органического растворителя используют ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан.

4. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве неорганического основания используют гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты натрия или калия.