ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/20 A61K31/675 A61P35/00 

Настоящая заявка испрашивает приоритет китайской заявки на патент No. 202110757316.5, поданной в CNIPA (англ. China National Intellectual Property Administration - Национальное управление интеллектуальной собственности Китая) 5 июля 2021 г., с названием "Фармацевтическая композиция спироциклического арилоксида фосфора и способ ее получения (Pharmaceutical composition of spirocyclic aryl phosphorus oxide and preparation method thereof)" и китайской заявки на патент No. 202210660192.3, поданной в CNIPA 13 июня 2022 г., с названием "Фармацевтическая композиция, способ ее получения и ее применение (А pharmaceutical composition, and preparation method therefor and application thereof)", которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и касается фармацевтической композиции и ее способа получения и применения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Спироциклический арилоксид фосфора, структура которого представлена приведенной ниже формулой, имеет химическое название: (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(9-метил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)диметилфосфиноксид, молекулярную массу 569,08 и является высокоселективным ингибитором киназы анапластической лимфомы (англ. ALK). Его ингибирующее действие на ферментативную активность основных киназных мишеней, включая ALK дикого типа, мутант ALK (ALK^L1196M, ALK^C1156Y) и мутант EGFR EGFR^T790M/L858R, было определено на молекулярном уровне. Спироциклический арилоксид фосфора продемонстрировал сходную или немного лучшую ингибирующую активность в отношении 4 основных киназных мишеней по сравнению с препаратом АР26113. В выявленном диапазоне концентраций наблюдалась низкая ингибирующая активность в отношении других родственных сериновых, треониновых и тирозиновых протеаз, за исключением EGFR дикого типа, что свидетельствует о высокой селективности в отношении киназы. В соответствии с информацией о механизме действия и результатах доклинических исследований, спироциклический арилоксид фосфора можно применять для лечения ALK-положительных пациентов с немелкоклеточным раком легкого, у которых заболевание прогрессировало после лечения кризотинибом или у которых наблюдалась непереносимость кризотиниба, либо ALK-положительных пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые не получали ингибиторов ALK

Спироциклический арилоксид фосфора представляет собой порошкообразное вещество белого или почти белого цвета, практически негигроскопичное, легко растворимое в дихлорметане, умеренно растворимое в метаноле, слабо растворимое в воде, этаноле или ацетонитриле и практически нерастворимое или нерастворимое в растворе гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л. Однако при этом спироциклический арилоксид фосфора легко растворяется в растворе соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л и является соединением с высокой растворимостью. Растворимость лекарственного средства оказывает непосредственное влияние на скорость растворения композиции, содержащей данное лекарственное средство, что, в свою очередь, влияет на биодоступность фармацевтической композиции. Поэтому вопрос о том, как улучшить скорость растворения фармацевтических композиций, содержащих спироциклический арилоксид фосфора, в растворителях, отличных от соляной кислоты, стал актуальной проблемой, требующей решения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данной области техники известно, что размер частиц лекарственных средств, как правило, не оказывает существенного влияния на характер растворения лекарственного средства. Однако авторы настоящей заявки обнаружили, что хотя размер частиц спироциклического арилоксида фосфора существенно влияет на растворение лекарственного средства in vitro, слишком большой или слишком маленький размер частиц приведет к снижению растворения спироциклических арилоксидов фосфора. Только контролируя размер частиц спироциклического арилоксида фосфора в пределах определенного диапазона, можно обеспечить растворение лекарственного средства, отвечающее требованиям. Таким образом, для улучшения скорости растворения спироциклического арилоксида фосфора или его фармацевтически приемлемой соли следует должным образом контролировать диапазон размеров частиц, что позволит эффективно контролировать скорость растворения спироциклического арилоксида фосфора в составе композиций, содержащих спироциклический арилоксид фосфора, и дополнительно улучшить биодоступность спироциклического арилоксида фосфора in vivo.

Ввиду этого целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, способа ее получения и ее применения. Спироциклический арилоксид фосфора или его фармацевтически приемлемая соль с определенным диапазоном размеров частиц может улучшить скорость растворения фармацевтической композиции, улучшая тем самым ее биодоступность.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения, предложен спироциклический арилоксид фосфора или его фармацевтически приемлемая соль с распределением частиц по размерам, соответствующим D90 в диапазоне от 40,3 мкм до 79,6 мкм, при этом спироциклический арилоксид фосфора имеет следующую структуру:

.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения, предложен спироциклический арилоксид фосфора или его фармацевтически приемлемая соль с распределением частиц по размеру, соответствующим D50 в диапазоне от 13,0 до 23,8 мкм, или предложен спироциклический арилоксид фосфора или его фармацевтически приемлемая соль с распределением частиц по размеру, соответствующим D50 в диапазоне от 13,0 до 18,2 мкм.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая спироциклический арилоксид фосфора или его фармацевтически приемлемую соль с определенным конкретным размером частиц и фармацевтически приемлемый носитель, где спироциклический арилоксид фосфора или его фармацевтически приемлемую соль используют в качестве активного ингредиента, конкретный размер частиц соответствует D90 в диапазоне от 40,3 до 79,6 мкм, а спироциклический арилоксид фосфора имеет следующую структуру:

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, размер D50 спироциклического арилоксида фосфора или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 13,0 до 23,8 мкм.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, размер D50 спироциклического арилоксида фосфора или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 13,0 до 18,2 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, спироциклический арилоксид фосфора в фармацевтической композиции по настоящему изобретению находится в кристаллической форме А.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления, кристаллическая форма А спироциклического арилоксида фосфора в фармацевтической композиции по настоящему изобретению имеет следующие характеристические пики на спектре рентгеновской порошковой дифрактометрии при выражении угла дифракции 2θ в градусах: 8,5±0,20°, 10,1±0,20°, 12,1±0,20°, 14,6±0,20°, 17,7±0,20°, 18,7±0,20°, 20,4±0,20° и 21,2±0,20°, при использовании Cu-Kα излучения.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления, кристаллическая форма А спироциклического арилоксида фосфора в фармацевтической композиции по настоящему изобретению имеет следующие характеристические пики на спектре рентгеновской порошковой дифрактометрии при выражении угла дифракции 2θ в градусах: 8,5±0,20°, 9,3±0,20°, 10,1±0,20°, 12,1±0,20°, 13,7±0,20°, 14,6±0,20°, 15,7±0,20°, 16,5±0,20°, 17,7±0,20°, 18,7±0,20°, 20,0±0,20°, 20,4±0,20°, 21,210,20°, 23,6±0,20°, 25,1±0,20° и 25,6±0,20°, при использовании Cu-Kα излучения.

Согласно некоторым более предпочтительным вариантам осуществления, кристаллическая форма А спироциклического арилоксида фосфора в фармацевтической композиции по настоящему изобретению имеет спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии по существу такой, как показан на Фиг. 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает наполнитель, разрыхлитель, адгезив, скользящее вещество и смазывающее вещество.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления, наполнитель выбирают из группы, состоящей из крахмала, маннита, сорбита, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, прежелатинизированного крахмала и неорганических солей или их комбинации, предпочтительно, из комбинации микрокристаллической целлюлозы и прежелатинизированного крахмала. Неорганические соли могут включать, не ограничиваясь перечнем, сульфат кальция (содержащий две молекулы кристаллизационной воды), гидрофосфат кальция, карбонат кальция и т.д.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления, разрыхлитель выбирают из группы, состоящей из сухого крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилкрахмала, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кросповидона и кроскармеллозы натрия или их комбинации, предпочтительно, из карбоксиметилкрахмала натрия.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления, адгезив выбирают из группы, состоящей из дистиллированной воды, этанола, крахмальной пасты, сахарной пудры и сиропа, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия или их комбинации, предпочтительно, из гидроксипропилметилцеллюлозы.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления, скользящее вещество выбирают из группы, состоящей из микронизированного силикагеля и талька или их комбинации, предпочтительно, из микронизированного силикагеля.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления, смазывающее вещество выбирают из группы, состоящей из стеарата магния, гидрогенизированного растительного масла, полиэтиленгликоля, додецилсульфата магния и стеарилфумарата натрия или их комбинации, предпочтительно, из стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическая композиция, содержащая спироциклический арилоксид фосфора или его фармацевтически приемлемую соль с конкретным размером частиц, по настоящему изобретению представляет собой лекарственный препарат для перорального приема, абсорбирующийся через желудочно-кишечный тракт посредством перорального введения.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой таблетку.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой таблетку, покрытую пленочной оболочкой.

Согласно некоторым вариантам осуществления, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержание спироциклического арилоксида фосфора или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 1,0 до 50,0% по массе композиции.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержание каждого из следующих компонентов составляет в массовых процентах: от 1 до 50% спироциклического арилоксида фосфора или его фармацевтически приемлемой соли, от 1 до 90% наполнителя, от 1 до 10% разрыхлителя, от 0,1 до 1% скользящего вещества и от 0,5 до 5% смазывающего вещества.

Согласно некоторым более предпочтительным вариантам осуществления, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержание каждого из следующих компонентов составляет в массовых процентах: 5,0% спироциклического арилоксида фосфора или его фармацевтически приемлемой соли, 26,0% микрокристаллической целлюлозы, 59,5% прежелатинизированного крахмала, 5% карбоксиметилкрахмала натрия, 3,0% гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,5% микронизированного силикагеля и 1% стеарата магния.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения, предложен способ получения фармацевтической композиции по любому из перечисленных выше вариантов осуществления, при этом способ включает в себя стадии, на которых:

1) тщательно смешивают спироциклический арилоксид фосфора или его фармацевтически приемлемую соль с частью внутренних вспомогательных веществ, включая наполнители, адгезив и разрыхлитель, и затем гранулируют;

2) добавляют другие вспомогательные вещества, включая наполнитель, разрыхлитель и смазывающее вещество, и затем тщательно перемешивают; и

3) таблетируют и наносят покрытие.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество спироциклического арилоксида фосфора или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и вспомогательное вещество. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены с возможностью конкретных способов введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и т.д. Пероральное введение может включать, не ограничиваясь перечнем, пероральное, сублингвальное и буккальное введение, при этом пероральное введение можно осуществлять, не ограничиваясь перечнем, с помощью таблеток (таблеток, покрытых пленочной оболочкой), капсул (включая рецептуру с замедленным или регулируемым во времени высвобождением), пилюль, порошков, гранул, эликсира, настоек, суспензий (включая наносуспензии, микронные суспензии, высушенные распылением дисперсии), сиропов или эмульсий; парентеральное введение может включать, не ограничиваясь перечнем, инъекцию, инфузию и интраназальное или другое местное введение. В частности, введение можно осуществлять, не ограничиваясь перечнем, путем подкожной, внутривенной, внутримышечной или внутригрудинной инъекции; при помощи инфузионных методов, таких как асептические инъекционные водные или неводные растворы или суспензии; интраназального введения, включая введение на слизистую оболочку носа, такое как с помощью ингаляционного спрея; и местного применения, такого как в форме кремов или мазей. Ректальное введение осуществляют, например, в форме суппозиториев. Указанные выше способы введения можно применять в виде монотерапии, но обычно вводят вместе с фармацевтическими носителями, выбранными в соответствии с требуемым способом введения и стандартной фармацевтической практикой.

Согласно пятому аспекту настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция по любому из перечисленных выше вариантов осуществления или фармацевтическая композиция, полученная способом по любому из перечисленных выше вариантов осуществления, для применения при лечении раковых заболеваний. Раковые заболевания включают немелкоклеточный рак легкого, лимфому, неходжкинскую лимфому, рак яичников, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому, меланому, лейкоз, рак желудка, карциному эндометрия, рак легких, гепатоклеточную карциному, карциному желудка, желудочно-кишечную стромальную опухоль (англ. GIST), острый миелолейкоз (англ. AML), холангиокарциному, карциному почки, рак щитовидной железы, анапластическую крупноклеточную лимфому, мезотелиому, множественную миелому и меланому.

Согласно некоторым вариантам осуществления, рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное выше применение предназначено для ALK-положительных пациентов с немелкоклеточным раком легкого, у которых заболевание прогрессировало после лечения кризотинибом или у которых наблюдалась непереносимость кризотиниба.

Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное выше применение предназначено для ALK-положительных пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые не получали ингибиторов ALK.

Согласно шестому аспекту настоящего изобретения, предложен способ лечения рака, включающий в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из описанных выше вариантов осуществления. Раковое заболевания включают немелкоклеточный рак легкого, лимфому, неходжкинскую лимфому, рак яичников, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому, меланому, лейкоз, рак желудка, карциному эндометрия, рак легких, гепатоклеточную карциному, карциному желудка, желудочно-кишечную стромальную опухоль, острый миелолейкоз, холангиокарциному, карциному почки, рак щитовидной железы, анапластическую крупноклеточную лимфому, мезотелиому, множественную миелому и меланому.

Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное выше рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный выше способ применяют для лечения ALK-положительных пациентов с немелкоклеточным раком легкого, у которых заболевание прогрессировало после лечения кризотинибом или у которых наблюдалась непереносимость кризотиниба.

Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный выше способ применяют для лечения ALK-положительных пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые не получали ингибиторов ALK.

В контексте настоящего изобретения D50 относится к размеру частиц, соответствующему проценту кумулятивного распределения по объемам частиц спироциклических арилоксидов фосфора или их фармацевтически приемлемых солей, достигающему 50% при измерении по малому размеру частиц; D90 относится к размеру частиц, соответствующему проценту кумулятивного распределения по объемам частиц спироциклических арилоксидов фосфора или их фармацевтически приемлемых солей, достигающему 90% при измерении по малому размеру частиц.

Полезные технические эффекты

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая спироциклический арилоксид фосфора или его фармацевтически приемлемую соль, имеющие определенный диапазон размера частиц, который может увеличить скорость растворения фармацевтической композиции и улучшить биодоступность.

Если не указано иное, предполагается, что следующие термины и фразы, используемые в контексте настоящего документа, имеют следующие значения. В отсутствии конкретного определения термин или фразу не следует считать неопределенными или неясными, а следует понимать в соответствии с их обычным значением.

Термин "фармацевтически приемлемый" при использовании в контексте настоящего документа относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для контакта с тканями человека или животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений и соизмеримы с разумным соотношением пользы и рисков.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к производным, полученным из соединений по настоящему изобретению с использованием относительно нетоксичных кислот или оснований. Такие соли могут быть получены в ходе синтеза, разделения и очистки соединений либо могут быть получены отдельно путем взаимодействия очищенного соединения в свободной форме с подходящими кислотами или основаниями. Когда соединение содержит относительно кислые функциональные группы, оно реагирует с гидроксидами щелочных металлов, щелочно-земельных металлов или органическими аминами с образованием солей присоединения оснований, включая катионы на основе щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и т.д., и нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь перечнем, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.д. Фармацевтически приемлемая соль также охватывает соли аминокислот, такие как аргининат, глюконат, галактуронат и т.д. Когда соединение содержит относительно основные функциональные группы, оно взаимодействует с органическими и неорганическими кислотами с образованием солей присоединения кислоты, включая неорганические соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, монофосфат, дигидрофосфат, сульфат, гидросульфат, гидройодид, гидробромид, метафосфат и пирофосфат, или органические соли, включая, например, ацетат, пропионат, октаноат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, нафтоат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т.д.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к среде, обычно применяемой в данной области техники для доставки биологически активных агентов животным, в частности, млекопитающим, в соответствии со способом введения и свойствами композиции, и включает, например, адъюванты, вспомогательные вещества или носители, такие как наполнители, разрыхлители, адгезивы, скользящие вещества, смазывающие вещества, разбавители, консерванты, регуляторы текучести, увлажняющие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, вкусо-ароматические вещества, ароматизаторы, антибактериальные агенты, противогрибковые средства, смазывающие вещества и диспергирующие агенты. Состав фармацевтически приемлемых носителей зависит от ряда факторов, известных специалистам в данной области техники. Такие факторы включают, не ограничиваясь перечнем, тип и свойства активных агентов, входящих в состав, субъектов, которым будет введена композиция, содержащая такие активные агенты, предполагаемых способов введения композиции и показаний к целевому лечению. Фармацевтически приемлемые носители включают водную и неводную среду, а также различные твердые и полутвердые составы. Такие носители в дополнение к активным агентам включают множество различных ингредиентов и добавок, и эти дополнительные ингредиенты, включаемые в рецептуры по ряду причин (как, например, стабилизирующие активные агенты, адгезивы и т.д.), хорошо известны специалистам в данной области техники. Термин "вспомогательное вещество" обычно относится к носителю, разбавителю и/или среде, необходимым для приготовления эффективной фармацевтической композиции.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству фармацевтической композиции по настоящему изобретению, достаточному для лечения расстройств с разумным соотношением эффекта и риска, применимым к любому медицинскому лечению. Однако следует признать, что общая суточная доза композиции по настоящему изобретению должна определяться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского решения. Для любого конкретного пациента конкретный уровень терапевтически эффективной дозы будет зависеть от многих факторов, включая расстройство, подлежащее лечению, и тяжесть расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, вес, общее состояние здоровья, пол и рацион питания пациента; время введения, способ введения и скорость экскреции конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации с конкретными используемыми соединениями или одновременно с ними; и аналогичные факторы, известные в области медицины.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Для лучшего разъяснения примеров по настоящему изобретению и технических решений предшествующего уровня техники ниже кратко представлены графические материалы, используемые в примерах и предшествующем уровне техники. Очевидно, что графические материалы в последующем описании являются лишь некоторыми примерами настоящего изобретения, и на их основе специалисты в данной области техники без приложения каких-либо творческих усилий могут получить другие графические материалы.

На Фиг. 1 представлен спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии остаточного твердого спироциклического арилоксида фосфора в суспензиях во время испытания на растворимость образцов 1-8 (Таблица 2);

на Фиг. 2 показано сравнение кривых растворения примеров 1-4 и сравнительных примеров 1-4 в фосфатном буфере с рН 6,8;

на Фиг. 3 показано сравнение кривых растворения примеров 1-4 и сравнительных примеров 1-4 в очищенной воде с добавлением 0,5% Tween 20;

на Фиг. 4 представлен спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы А спироциклического арилоксида фосфора.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Для разъяснения цели, технических решений и преимуществ настоящее изобретение дополнительно подробно описано со ссылками на графические материалы и примеры. Очевидно, что описанные примеры представляют собой лишь часть примеров по настоящему изобретению, а не все из них. На основе примеров по настоящему изобретению все другие примеры, полученные специалистами в данной области без приложения творческих усилий, будут подпадать под объем охраны настоящего изобретения.

В примере по настоящему изобретению кристаллическая форма спироциклического арилоксида фосфора представляет собой кристаллическую форму А, которая является известным и коммерчески доступным сырьевым материалом либо может быть синтезирована способом, известным в данной области техники, или в соответствии с ним.

Определение растворимости спироциклического арилоксида фосфора

Определяли растворимость спироциклических арилоксидов фосфора в буферах при различных значениях рН. Взвешивали девять испытываемых образцов по 4 мг каждый и помещали в флаконы для образцов емкостью 1,5 мл, после чего добавляли по 1 мл различных растворителей (0,1 моль/л HCl, 0,01 моль/л HCl, ацетатный буфер с рН 3,5, ацетатный буфер с рН 4,5, фосфатный буфер с рН 5,5, фосфатный буфер с рН 6,5, фосфатный буфер с рН 6,8, фосфатный буфер с рН 7,5 и воду). В зависимости от растворения постоянно добавляли исходное вещество, чтобы образовался насыщенный раствор. В насыщенный раствор добавляли магнит и перемешивали раствор на магнитной мешалке (при температуре 37°С, в защищенном от света месте). После перемешивания в течение 24 ч отбирали образцы и центрифугировали, остаточные твердые образцы в нижнем слое анализировали методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (англ. XRPD, X-ray powder diffraction). Верхний образец фильтровали через фильтрующую мембрану, измеряли конечное значение рН фильтрата и определяли насыщенную растворимость соединения с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ, англ. HPLC). Результаты измерений представлены в Таблице 1, а результаты XRPD показаны на Фиг. 1.

Из Таблицы 1 видно, что изменение растворимости спироциклического арилоксида фосфора в буферах с различными значениями рН зависит от величины рН, причем спироциклический арилоксид фосфора может быть растворим в 0,1 моль/л растворе соляной кислоты, легко растворим в буфере с рН 3,5 и буфере с рН 4,5, слабо растворим в 0,01 моль/л растворе соляной кислоты, буфере с рН 5 и буфере с рН 6,8, умеренно растворим в буфере с рН 6,5, очень слабо растворим в буфере с рН 7,5 и практически нерастворим в воде. Из Фиг. 1 видно, что кристаллическая форма спироциклического арилоксида фосфора не изменяется в различных растворителях.

Получение и обработка фармацевтических композиций, содержащих спироциклический арилоксид фосфора с разными размерами частицам

Были исследованы однородность состава и скорость растворения in vitro фармацевтических композиций, содержащих спироциклический арилоксид фосфора с разными размерами частиц.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Примеры 1-4

Способ получения:

Готовили образцы 3-6 спироциклического арилоксида фосфора с различными размерами частиц, указанными в Таблице 2, в соответствии с рецептурой, указанной в Таблице 3, и использовали приведенные ниже стадии для получения различных фармацевтических композиций образца 3А, образца 4А, образца 5А и образца 6А:

в смеситель с высоким усилием сдвига помещали спироциклические арилоксиды фосфора с различными размерами частиц, микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу и половину рецептурного количества карбоксиметилкрахмала натрия и перемешивали в течение 5 мин; добавляли очищенную воду для гранулирования и перемешивали в течение 8 мин;

проводили влажное гранулирование с использованием гранулятора, сушили в псевдоожиженном слое и просеивали с использованием гранулятора;

в частицы добавляли оставшийся карбоксиметилкрахмал натрия и диоксид кремния и перемешивали; добавляли стеарат магния, просеивали, перемешивали и таблетировали.

Сравнительные примеры 1-4

За исключением того, что спироциклические арилоксиды фосфора были последовательно заменены образцами 1, 2, 7 и 8, представленными в Таблице 2, в остальном все было так, как описано в Примере 1.

Определение однородности состава и скорости растворения фармацевтических композиций различных примеров и сравнительных примеров

1) Определение однородности состава

При испытании на однородность состава фармацевтической композиции по каждому примеру и сравнительному примеру следует руководствоваться "Методом испытания однородности состава. Приложение ХЕ (Appendix ХЕ content uniformity test method)" Китайской фармакопеи, издание 2015 г., результаты показаны в Таблице 4.

Согласно результатам определения однородности состава, однородность состава фармацевтических композиций может соответствовать требованиям стандартов качества при размере частиц сырьевых материалов не более 200 мкм и не менее 10 мкм.

2) Определение растворения

Характеристики растворения фармацевтической композиции каждого примера и сравнительного примера проверяли в соответствии с методом определения растворения (Китайская фармакопея, издание 2015 г., IV 0512), в частности, скорость вращения составляла 50 об/мин, температуру поддерживали на уровне 37±0,5°С. Исследовали кривую растворения фармацевтической композиции, полученные данные о растворении представлены в Таблицах 5 и 6 ниже.

Результаты растворения, представленные в Таблице 5 и на Фиг. 2, показывают, что в фосфатном буфере с рН 6,8, когда размер D90 спироциклического арилоксида фосфора находится в диапазоне от 40,3 мкм до 79,6 мкм, а размер D50 находится в диапазоне от 13,0 мкм до 23,8 мкм, результаты растворения являются практически одинаковыми, существенная разница отсутствует. В сравнении с данными о растворении частиц других размеров спироциклические арилоксиды фосфора с D90 в диапазоне от 40,3 мкм до 79,6 мкм и D50 в диапазоне от 13,0 мкм до 23,8 мкм быстрее растворяются из фармацевтических композиций. При размере частиц D90 менее 40,3 мкм или D50 менее 13,0 мкм растворение постепенно замедляется, при размере D90 более 79,6 мкм или D50 более 23,8 мкм растворение также замедляется.

Результаты растворения, приведенные в Таблице 6 и на Фиг. 3, показывают, что в среде очищенной воды с добавлением 0,5% Tween 20 скорости растворения спироциклического арилоксида фосфора являются практически одинаковыми при D90 в диапазоне от 11,6 мкм до 79,6 мкм и D50 в диапазоне от 5,4 мкм до 23,8 мкм, и скорость растворения снижается, когда размер частиц D90 сырьевого материала составляет более 100 мкм или D50 составляет более 40 мкм. Согласно Таблицам 5 и 6, спироциклические арилоксиды фосфора обладают хорошими характеристиками растворения в среде фосфатного буфера с рН 6,8 и в очищенной воде с добавлением 0,5% Tween 20, когда размер D90 находится в диапазоне от 40,3 мкм до 79,6 мкм и D50 находится в диапазоне от 13,0 мкм до 23,8 мкм.

Исследование стабильности фармацевтической композиции

1) Испытание на влияющий фактор

Для исследования образования общего количества примесей в образце в условиях воздействия света, высокой температуры (60°С или 40°С) и высокой влажности (RH 90%±5% или RH 75%±5%) выбирали фармацевтическую композицию, полученную в Примере 2 по настоящему изобретению. Общее количество примесей (%) рассчитывали путем определения соотношения площадей пиков тестируемых образцов и контрольных образцов с помощью жидкостной хроматографии (ЖХ, англ. LC, liquid chromatography).

Согласно результатам, приведенным в таблице, содержание родственных ингредиентов в фармацевтической композиции Примера 2 незначительно увеличивалось в условиях воздействия света и высокой температуры, но будучи при этом низким. Несмотря на значительное увеличение влажности в условиях воздействия высокой влажности, содержание родственных ингредиентов оставалось по существу неизменным. Отсюда следует, что фармацевтическая композиция, предложенная в настоящей заявке, обладает хорошей стабильностью в условиях воздействия высокой температуры и высокой влажности.

2) Испытание стабильности методом ускоренного старения

Для исследования образования родственных ингредиентов (определения единичной примеси и общего содержания примесей) в образцах при температуре 40°С и относительной влажности RH 75%, соответственно, выбирали образец 1А, образец 3А и образец 4А фармацевтических композиций, полученных в Сравнительном примере 1, Примере 1 и Примере 2 по настоящему изобретению.

В процессе размещения продукта для стабилизации в образец 1А (с осушителем), образец 3А (с осушителем) и образец 4А (с осушителем) добавляли осушитель. В ходе исследования стабильность была по существу одинаковой, при этом и тенденция роста родственных ингредиентов была по существу одинаковой. В образец 1А (без осушителя) в процессе размещения не добавляли осушителя, при этом содержание родственных ингредиентов в 0 день было выше, а изменения в более поздний период были незначительными. Результаты сравнения данных о стабильности образца 1А с осушителем и без осушителя показали, что после добавления осушителя общее содержание примесей было значительно ниже.

Клинические испытания

2) Способы получения образцов 9А и 10А фармацевтической композиции описаны в Примере 1.

3) Образец 9А и образец 10А брали для клинических испытаний в следующих дозировках. Данные представлены в Таблице 9 ниже.

Согласно анализу клинических данных, AUC_0-∞ (англ. Area under the curve - площадь под кривой) в целом увеличивалась по линейному закону при увеличении дозы от 60 мг до 120 мг и увеличивалась менее чем в 1,5 раза при увеличении дозы от 60 мг до 90 мг. Условно говоря, биодоступность in vivo дозы в 60 мг была несколько выше. Однако существенной разницы в биодоступности между дозами 60 мг и 120 мг не было, а также не было статистически значимых различий. При этом биодоступность в группе с дозой 180 мг была ниже, чем в группе с дозой 120 мг, что указывает на то, что биодоступность in vivo не увеличивалась с увеличением дозы.

Способ по настоящему изобретению был описан посредством предпочтительных вариантов осуществления, и очевидно, что причастный персонал, может изменить или соответствующим образом модифицировать и объединить описанные в контексте настоящего документа способ и применение в пределах содержания, сущности и объема настоящего изобретения для реализации и применения настоящего изобретения. Особо следует отметить, что хотя были проиллюстрированы и описаны конкретные варианты осуществления, все аналогичные замены и модификации очевидны для специалистов в данной области техники и их следует рассматривать как включенные в настоящее изобретение.

Предложены фармацевтическая композиция, способ ее получения и ее применение. Фармацевтическая композиция в форме таблетки содержит спироарилоксид фосфора или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель. Размер D90 спироарилоксида фосфора или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 40,3 до 79,6 мкм. Фармацевтическая композиция обладает высокой однородностью состава, высокой скоростью растворения и высокой биодоступностью in vivo и может применяться для лечения рака. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 ил., 9 табл., 8 пр.

1. Фармацевтическая композиция для предотвращения, диагностики и/или лечения связанных: с ALK или связанных с EGFR заболеваний, содержащая спироциклический арилоксид фосфора или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, где спироциклический арилоксид фосфора имеет следующую структуру:

,

где D90 спироциклического арилоксида фосфора или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 40,3 до 79,6 мкм, a D50 спироциклического арилоксида фосфора или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 13,0 до 23,8 мкм;

где фармацевтически приемлемый носитель включает наполнитель, разрыхлитель, адгезив, скользящее вещество и смазывающее вещество;

где наполнитель выбран из группы, состоящей из крахмала, маннита, сорбита, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, прежелатинизированного крахмала и неорганических солей или их комбинации;

где разрыхлитель выбран из группы, состоящей из сухого крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилкрахмала,

гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кросповидона и кроскармеллозы натрия или их комбинации;

где адгезив выбран из группы, состоящей из дистиллированной воды, этанола, крахмальной пасты, сахарной пудры и сиропа, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия или их комбинации;

где скользящее вещество выбрано из группы, состоящей из микронизированного силикагеля и талька или их комбинации;

где смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из стеарата магния, гидрогенизированного растительного масла, полиэтиленгликоля, додецилсульфата магния и стеарилфумарата натрия или их комбинации; и где указанная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где D50 спироциклического арилоксида фосфора или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 13,0 мкм до 18,2 мкм.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где спироциклический арилоксид фосфора находится в кристаллической форме А.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где наполнитель включает комбинацию микрокристаллической целлюлозы и прежелатинизированного крахмала.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где разрыхлитель включает карбоксиметилкрахмал натрия.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где адгезив включает гидроксипропилметилцеллюлозу.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где скользящее вещество включает микронизированный силикагель.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где смазывающее вещество включает стеарат магния.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, покрытую пленочной оболочкой.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где содержание каждого из компонентов составляет в массовых процентах: от 1% до 50% спироциклического арилоксида фосфора или его фармацевтически приемлемой соли, от 1% до 90% наполнителя, от 1% до 10% разрыхлителя, от 0,1% до 1% скользящего вещества и от 0,5% до 5% смазывающего вещества.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где содержание каждого из компонентов составляет в массовых процентах: 5,0% спироциклического арилоксида фосфора или его фармацевтически приемлемой соли, 26,0% микрокристаллической целлюлозы, 59,5% прежелатинизированного крахмала, 5% карбоксиметилкрахмала натрия, 3,0% гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,5% микронизированного силикагеля и 1% стеарата магния.

12. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, включающий стадии, на которых:

1) смешивают спироциклический арилоксид фосфора или его фармацевтически приемлемую соль с наполнителем, адгезивом и половинным количеством разрыхлителя, и затем гранулируют;

2) добавляют скользящее вещество, смазывающее вещество и оставшееся половинное количество разрыхлителя, и затем перемешивают; и

3) таблетируют и наносят покрытие;

где наполнитель выбран из группы, состоящей из крахмала, маннита, сорбита, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, прежелатинизированного крахмала и неорганических солей или их комбинации;

где разрыхлитель выбран из группы, состоящей из сухого крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилкрахмала,

гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кросповидона и кроскармеллозы натрия или их комбинации;

где адгезив выбран из группы, состоящей из дистиллированной воды, этанола, крахмальной пасты, сахарной пудры и сиропа, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия или их комбинации;

где скользящее вещество выбрано из группы, состоящей из микронизированного силикагеля и талька или их комбинации;

где смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из стеарата магния, гидрогенизированного растительного масла, полиэтиленгликоля, додецилсульфата магния и стеарилфумарата натрия или их комбинации.

13. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-11 или фармацевтической композиции, полученной способом по п. 12, для лечения рака, где рак является связанным с ALK или связанным с EGFR раком.

14. Применение по п. 13, где рак включает немелкоклеточный рак легкого, лимфому, неходжкинскую лимфому, рак яичников, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому, меланому, лейкоз, рак желудка, карциному эндометрия, рак легких, гепатоклеточную карциному, карциному желудка, желудочно-кишечную стромальную опухоль, острый миелолейкоз, холангиокарциному, карциному почки, рак щитовидной железы, анапластическую крупноклеточную лимфому, мезотелиому, множественную миелому и меланому.

15. Применение по п. 14, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

16. Способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-11 пациенту, где рак является связанным с ALK или связанным с EGFR раком и где рак включает немелкоклеточный рак легкого, лимфому, неходжкинскую лимфому, рак яичников, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому, меланому, лейкоз, рак желудка, карциному эндометрия, рак легких, гепатоклеточную карциному, карциному желудка, желудочно-кишечную стромальную опухоль, острый миелолейкоз, холангиокарциному, карциному почки, рак щитовидной железы, анапластическую крупноклеточную лимфому, мезотелиому, множественную миелому и меланому.

17. Способ по п. 16, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.