ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПИРИДИНАМИННОЕ СОЕДИНЕНИЕ, И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ROS1-ПОЛОЖИТЕЛЬНОМ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4545 A61P35/00 C07D401/14 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка имеет приоритет и преимущества заявки на патент Китая 201910427849.Х, поданной в Государственное ведомство интеллектуальной собственности Китая 22 мая 2019 года, и заявки на патент Китая 201910427881.8, поданной в Государственное ведомство интеллектуальной собственности Китая 22 мая 2019 года, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки во всей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящая заявка относится к области медицины и, в частности, к фармацевтической композиции, содержащей пиридинаминное соединение, способу ее получения и ее применению, а также к применению пиридинаминного соединения в лечении ROS1-положительного немелкоклеточного рака легкого.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Протеинтирозинкиназы (PTK) играют чрезвычайно важную роль в путях внутриклеточной трансдукции сигналов. PTK участвуют в регуляции, передаче сигналов и развитии нормальных клеток, а также тесно связаны с пролиферацией, дифференцировкой, миграцией и апоптозом опухолевых клеток. Поэтому ингибирование активности PTK положительно влияет на подавление и лечение опухолей. Семейство PTK имеет множество подтипов, включая рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), киназу анапластической лимфомы (ALK) и другие подтипы. Аномальная активация и экспрессия киназы ALK была обнаружена в различных клетках опухолей, таких как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак молочной железы и глиобластома. При НМРЛ также было обнаружено слияние генов ROS1. Ген ROS1 был впервые обнаружен в вирусе саркомы птиц (UR2) и имеет уникальную онкогенную последовательность гена. Ген ROS1 человека, расположенный на хромосоме 6q21, представляет собой ген инсулинового рецептора с тирозинкиназной активностью, и он состоит из внутриклеточного участка с тирозинкиназной активностью, трансмембранного участка и внеклеточного участка и кодирует химерный белок с тирозинкиназной активностью. При НМРЛ ген ROS1 в основном слит с генами SLC34A2 и CD74 и непрерывно активирует тирозинкиназный участок ROS1 и нисходящие сигнальные пути, такие как JAK (Янус-киназа)/STAT (сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции), PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа)/AKT (протеинкиназа В) и RAS (малые ГТФазы)/MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), тем самым вызывая онкогенез.

В CN 102850328 A раскрыто пиридинаминное соединение формулы (I), которое обладает улучшенной ингибирующей активностью в отношении ALK-киназы и может быть использовано для предупреждения или лечения роста опухоли и метастазов.

В CN 104557870 А раскрыт фумарат соединения формулы (I) со специфической структурой, представленной формулой (II), который может быть использован для лечения ALK (киназа анапластической лимфомы)-положительного первичного или метастатического немелкоклеточного рака легкого.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одна из задач настоящей заявки заключается в том, чтобы найти фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которая является стабильной в течение длительного периода времени и подходит для клинического применения.

Одна из задач настоящей заявки также заключается в том, чтобы предложить применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственных средств для предупреждения или лечения ROS1-положительного немелкоклеточного рака легкого.

В одном аспекте согласно настоящей заявке предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и наполнитель, смазывающее вещество и разрыхлитель, где содержание воды в наполнителе составляет не более 2 мас. %.

В другом аспекте согласно настоящей заявке предложен способ приготовления вышеуказанной фармацевтической композиции, включающий:

а) измельчение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли;

б) смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, полученных на стадии (а), с наполнителем, разрыхлителем и частью смазывающего вещества и просеивание смеси; и

в) смешивание смеси с оставшейся частью смазывающего вещества.

В другом аспекте согласно настоящей заявке предложено применение вышеуказанной фармацевтической композиции в изготовлении лекарственных средств для предупреждения или лечения немелкоклеточного рака легкого.

В другом аспекте согласно настоящей заявке предложен способ лечения немелкоклеточного рака легкого у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества вышеуказанной фармацевтической композиции.

В другом аспекте согласно настоящей заявке предложено применение вышеуказанной фармацевтической композиции в предупреждении или лечении немелкоклеточного рака легкого.

В другом аспекте согласно настоящей заявке предложена вышеуказанная фармацевтическая композиция для применения в предупреждении или лечении немелкоклеточного рака легкого.

В другом аспекте согласно настоящей заявке предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственных средств для предупреждения или лечения ROS1-положительного немелкоклеточного рака легкого.

В другом аспекте согласно настоящей заявке предложен способ лечения ROS1-положительного немелкоклеточного рака легкого у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте согласно настоящей заявке предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в предупреждении или лечении ROS1-положительного немелкоклеточного рака легкого.

В другом аспекте согласно настоящей заявке предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в предупреждении или лечении ROS1-положительного немелкоклеточного рака легкого.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 показаны изображения целевого опухолевого очага в головном мозге субъекта 4 в конце циклов С0 и С1.

На Фиг. 2 показаны изображения нецелевого опухолевого очага в головном мозге субъекта 5 в конце циклов С0 и С1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармацевтическая композиция по настоящей заявке

Согласно настоящей заявке предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и наполнитель, смазывающее вещество и разрыхлитель, где содержание воды в наполнителе составляет не более 2 мас. %.

В некоторых воплощениях содержание воды в наполнителе составляет не более 1,5 мас. %.

В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представлена формулой (II)

В некоторых воплощениях содержание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции составляет 20-60 мас. %, предпочтительно 35-55 мас. %, более предпочтительно 40-50 мас. %. В некоторых воплощениях содержание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции составляет 30-60 мас. %.

В некоторых воплощениях наполнитель выбран из одного или из смеси более чем одного из лактозы, крахмала, прежелатинизированного крахмала, маннита, микрокристаллической целлюлозы, глюкозы и безводного гидрофосфата кальция. В некоторых воплощениях наполнитель выбран из одного или из смеси более чем одного из маннита, микрокристаллической целлюлозы, крахмала и безводного гидрофосфата кальция. В некоторых воплощениях наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и/или безводный гидрофосфат кальция. В некоторых воплощениях наполнитель представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и безводного гидрофосфата кальция. В некоторых воплощениях наполнитель представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и безводного гидрофосфата кальция, и массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и безводного гидрофосфата кальция составляет 1:5-5:1, предпочтительно 1:4-4:1. В некоторых воплощениях наполнитель представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и безводного гидрофосфата кальция, и массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и безводного гидрофосфата кальция составляет 3:1-5:1, предпочтительно 3,5:1-4,5:1. В некоторых воплощениях массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и безводного гидрофосфата кальция составляет 1:4. В некоторых воплощениях массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и безводного гидрофосфата кальция составляет 1:1. В некоторых воплощениях массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и безводного гидрофосфата кальция составляет 4:1.

В некоторых воплощениях содержание наполнителя составляет 20-60 мас. %, предпочтительно 35-55 мас. %, более предпочтительно 40-50 мас. %. В некоторых воплощениях содержание наполнителя составляет 30-60 мас. %.

В некоторых воплощениях разрыхлитель выбран из одного или из смеси более чем одного из карбоксиметилкрахмала натрия, кросповидона, кроскармеллозы натрия, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, сухого крахмала, гидроксипропилкрахмала, полисорбата 80 и альгината натрия. В некоторых воплощениях разрыхлитель выбран из одного или из смеси более чем одного из кросповидона, кроскармеллозы натрия, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, сухого крахмала, гидроксипропилкрахмала, полисорбата 80 и альгината натрия. В некоторых воплощениях разрыхлитель выбран из одного или из смеси более чем одного из карбоксиметилкрахмала натрия, кросповидона и кроскармеллозы натрия. В некоторых воплощениях разрыхлитель выбран из одного или из смеси двух из кросповидона и кроскармеллозы натрия. В некоторых воплощениях разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия. В некоторых воплощениях разрыхлитель не содержит карбоксиметилкрахмал натрия.

В некоторых воплощениях содержание разрыхлителя составляет 1-8 мас. %, предпочтительно 2-7 мас. %, более предпочтительно 3,5-6,5 мас. %.

В некоторых воплощениях смазывающее вещество выбрано из одного или из смеси более чем одного из диоксида кремния, гидрогенизированного касторового масла, талькового порошка, полиэтиленгликоля, глицерилбегената, додецилсульфата натрия и додецилсульфата магния. В некоторых воплощениях смазывающее вещество представляет собой диоксид кремния и/или гидрогенизированное касторовое масло. В некоторых воплощениях смазывающее вещество представляет собой смесь диоксида кремния и гидрогенизированного касторового масла. В некоторых воплощениях смазывающее вещество представляет собой смесь диоксида кремния и гидрогенизированного касторового масла, и массовое соотношение диоксида кремния и гидрогенизированного касторового масла составляет 10:1-1:1. В некоторых воплощениях смазывающее вещество представляет собой смесь диоксида кремния и гидрогенизированного касторового масла, и массовое соотношение диоксида кремния и гидрогенизированного касторового масла составляет 7:1-4:1, предпочтительно 6,5:1-5:1. В некоторых воплощениях массовое соотношение диоксида кремния и гидрогенизированного касторового масла составляет 10:1. В некоторых воплощениях массовое соотношение диоксида кремния и гидрогенизированного касторового масла составляет 35:6. В некоторых воплощениях массовое соотношение диоксида кремния и гидрогенизированного касторового масла составляет 5:3. В некоторых воплощениях смазывающее вещество не содержит стеарат магния.

В некоторых воплощениях содержание смазывающего вещества составляет 0,5-8 мас. %, предпочтительно 1-6 мас. %, более предпочтительно 2,5-4,5 мас. %.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или более чем одно связующее вещество, подслащивающее вещество, краситель и вещество, придающее непрозрачность.

В некоторых воплощениях связующее вещество выбрано из группы, состоящей из крахмала, прежелатинизированного крахмала, желатина, сахарозы, аравийской камеди, полиэтиленгликоля, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. В некоторых воплощениях подслащивающее вещество выбрано из группы, состоящей из стевиозида и аспартама. В некоторых воплощениях краситель выбран из группы, состоящей из желтого оксида железа, красного оксида железа и диоксида титана. В некоторых воплощениях вещество, придающее непрозрачность, выбрано из группы, состоящей из диоксида титана, сульфата бария и осажденного карбоната кальция.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и микрокристаллическую целлюлозу, безводный гидрофосфат кальция, кроскармеллозу натрия, диоксид кремния, и гидрогенизированное касторовое масло, при этом содержание воды в микрокристаллической целлюлозе составляет не более 2 мас. %, предпочтительно не более 1,5 мас. %.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и микрокристаллическую целлюлозу, безводный гидрофосфат кальция, кроскармеллозу натрия, диоксид кремния, и гидрогенизированное касторовое масло, при этом содержание воды в микрокристаллической целлюлозе и безводном гидрофосфате кальция составляет не более 2 мас. %. В некоторых воплощениях содержание воды в микрокристаллической целлюлозе и безводном гидрофосфате кальция составляет не более 1,5 мас. %.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция состоит из соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и микрокристаллической целлюлозы, безводного гидрофосфата кальция, кроскармеллозы натрия, диоксида кремния и гидрогенизированного касторового масла, при этом содержание воды в микрокристаллической целлюлозе и/или безводном гидрофосфате кальция составляет не более 2 мас. %, предпочтительно не более 1,5 мас. %.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит 40-50 мас. % соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и 8-40 мас. % микрокристаллической целлюлозы, 8-40 мас. % безводного гидрофосфата кальция, 2,5-6,5 мас. % кроскармеллозы натрия, 0,5-6 мас. % диоксида кремния, и 0,1-1 мас. % гидрогенизированного касторового масла, при этом содержание воды в микрокристаллической целлюлозе и/или безводном гидрофосфате кальция составляет не более 2 мас. %, предпочтительно не более 1,5 мас. %.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит 40-50 мас. % соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и 8-40 мас. % микрокристаллической целлюлозы, 8-40 мас. % безводного гидрофосфата кальция, 3,5-5,5 мас. % кроскармеллозы натрия, 0,5-6 мас. % диоксида кремния, и 0,1-1 мас. % гидрогенизированного касторового масла. В некоторых воплощениях содержание воды в микрокристаллической целлюлозе и/или безводном гидрофосфате кальция в фармацевтической композиции составляет не более 2 мас. %, предпочтительно не более 1,5 мас. %.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит 43-50 мас. % соединения формулы (II), 35-38 мас. % микрокристаллической целлюлозы, 8,5-9,5 мас. % безводного гидрофосфата кальция, 3-5 мас. % кроскармеллозы натрия, 2,5-4 мас. % диоксида кремния и 0,4-0,6 мас. % гидрогенизированного касторового масла. В некоторых воплощениях содержание воды в микрокристаллической целлюлозе и/или безводном гидрофосфате кальция в фармацевтической композиции составляет не более 2 мас. %, предпочтительно не более 1,5 мас. %.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит 50 массовых долей соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и 10-40 массовых долей микрокристаллической целлюлозы, 10-40 массовых долей безводного гидрофосфата кальция, 3-7 массовых долей кроскармеллозы натрия, 1-6 массовых долей диоксида кремния, и 0,6 массовых долей гидрогенизированного касторового масла, при этом содержание воды в микрокристаллической целлюлозе и/или безводном гидрофосфате кальция составляет не более 2 мас. %, предпочтительно не более 1,5 мас. %.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит 50 массовых долей соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и 40 массовых долей микрокристаллической целлюлозы, 10 массовых долей безводного гидрофосфата кальция, 5 массовых долей кроскармеллозы натрия, 3,5 массовых долей диоксида кремния, и 0,6 массовых долей гидрогенизированного касторового масла, при этом содержание воды в микрокристаллической целлюлозе и/или безводном гидрофосфате кальция составляет не более 2 мас. %, предпочтительно не более 1,5 мас. %.

В некоторых воплощениях содержание воды в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции по настоящей заявке составляет не более 1 мас. %.

В некоторых воплощениях содержание воды в смазывающем веществе и разрыхлителе в фармацевтической композиции по настоящей заявке составляет не более 2 мас. %, предпочтительно не более 1,5 мас. %.

В некоторых воплощениях размер частиц Х₉₀ соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет не более 180 мкм. В некоторых воплощениях Х₉₀ соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет не более 100 мкм. В некоторых воплощениях Х₉₀ соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет не более 70 мкм.

В некоторых воплощениях соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль механически измельчают для регулирования распределения частиц по размерам.

В некоторых воплощениях вышеуказанная фармацевтическая композиция находится в пероральной форме.

В некоторых воплощениях вышеуказанная фармацевтическая композиция может находиться в виде лекарственной формы, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, гранулы и пеллеты. В некоторых воплощениях вышеуказанная фармацевтическая композиция представляет собой капсулу. В некоторых воплощениях капсула представляет собой желатиновую капсулу или капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы. В некоторых воплощениях капсула представляет собой капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы. В некоторых воплощениях содержание воды в оболочке капсулы составляет не более 5 мас. %.

В некоторых воплощениях вышеуказанная фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию в виде единицы дозировки. В одном воплощении масса соединения формулы (I) в композиции на единицу дозировки составляет 10-200 мг, предпочтительно 25-150 мг, наиболее предпочтительно 50-125 мг. В одном воплощении масса соединения формулы (I) в композиции на единицу дозировки составляет 50 мг, 100 мг или 125 мг.

В одном воплощении фармацевтическая композиция на единицу дозировки содержит 50 мг соединения формулы (I) или 61,8 мг соединения формулы (II), и 40,0 мг микрокристаллической целлюлозы, 10,0 мг безводного гидрофосфата кальция, 5,0 мг кроскармеллозы натрия, 3,5 мг диоксида кремния, и 0,6 мг гидрогенизированного касторового масла, при этом содержание воды в микрокристаллической целлюлозе составляет не более 1,5 мас. %.

В одном воплощении фармацевтическая композиция на единицу дозировки содержит 100 мг соединения формулы (I) или 123,6 мг соединения формулы (II), и 80,0 мг микрокристаллической целлюлозы, 20,0 мг безводного гидрофосфата кальция, 10,0 мг кроскармеллозы натрия, 7,0 мг диоксида кремния, и 1,2 мг гидрогенизированного касторового масла, при этом содержание воды в микрокристаллической целлюлозе составляет не более 1,5 мас. %.

В одном воплощении фармацевтическая композиция на единицу дозировки содержит 125 мг соединения формулы (I) или 154,5 мг соединения формулы (II), и 100,0 мг микрокристаллической целлюлозы, 25,0 мг безводного гидрофосфата кальция, 12,5 мг кроскармеллозы натрия, 8,75 мг диоксида кремния, и 1,5 мг гидрогенизированного касторового масла, при этом содержание воды в микрокристаллической целлюлозе составляет не более 1,5 мас. %.

В некоторых воплощениях «более чем одного» из вышеуказанного «из одного или из смеси более чем одного» означает 2, 3, 4, 5 или 6.

В другом аспекте настоящая заявка относится к способу приготовления вышеуказанной фармацевтической композиции, включающему:

a) измельчение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли;

b) смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, полученных на стадии (а), с наполнителем, разрыхлителем и частью смазывающего вещества и просеивание смеси; и

c) смешивание смеси с оставшейся частью смазывающего вещества.

Часть смазывающего вещества на стадии (b) и оставшаяся часть смазывающего вещества на стадии (с) выше могут быть одинаковыми или разными.

В некоторых воплощениях измельчение на вышеуказанной стадии (а) выбрано из группы, состоящей из измельчения на струйной мельнице и механического измельчения, предпочтительно механического измельчения.

В некоторых воплощениях часть смазывающего вещества, добавляемая на вышеуказанной стадии (b), представляет собой диоксид кремния, а оставшаяся часть смазывающего вещества, добавляемая на вышеуказанной стадии (с), представляет собой гидрогенизированное касторовое масло.

В некоторых воплощениях перед вышеуказанной стадией (b) содержание воды в наполнителе посредством сушки снижают так, чтобы оно составляло не более 2 мас. %, предпочтительно не более 1,5 мас. %.

В некоторых воплощениях просеивание на вышеуказанной стадии (b) осуществляют через сито с размером ячейки 0,6-1,2 мм. В некоторых воплощениях просеивание на вышеуказанной стадии (b) осуществляют через сито с размером ячейки 0,8 мм.

В некоторых воплощениях относительная влажность окружающей среды на стадии (b) и стадии (с), указанных выше, составляет не более 40%.

В некоторых воплощениях вышеупомянутый способ приготовления дополнительно включает стадию (d): заполнение оболочек капсул смесью, полученной на стадии (с). В некоторых воплощениях вышеуказанная стадия (d) представляет собой заполнение оболочек капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы смесью, полученной на стадии (с). В некоторых воплощениях относительная влажность окружающей среды на вышеуказанной стадии (d) составляет не более 40%.

В другом аспекте настоящая заявка относится к применению вышеуказанной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в изготовлении лекарственных средств для предупреждения или лечения немелкоклеточного рака легкого.

В другом аспекте настоящая заявка относится к способу лечения немелкоклеточного рака легкого у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества вышеуказанной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящая заявка относится к применению вышеуказанной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в предупреждении или лечении немелкоклеточного рака легкого.

В другом аспекте настоящая заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в предупреждении или лечении немелкоклеточного рака легкого.

В некоторых воплощениях не мелко клеточный рак легкого представляет собой ROS1-положительный немелкоклеточный рак легкого. В некоторых воплощениях не мелкоклеточный рак легкого представляет собой ROS1-положительный местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого. В некоторых воплощениях немелкоклеточный рак легкого представляет собой ROS1-положительный немелкоклеточный рак легкого с метастазами в головной мозг.

В настоящей заявке, если не оговорено особо, содержание воды измеряют с помощью галогенного быстродействующего измерителя влажности.

В настоящей заявке, если не оговорено особо, «RH» относится к относительной влажности.

В настоящей заявке, если не оговорено особо, массу и процентное содержание фармацевтически приемлемой соли (соединения формулы (II)) соединения формулы (I) рассчитывают на ее свободное основание (то есть соединение формулы (I)).

В настоящей заявке, если не оговорено особо, «мас. %» относится к массовому процентному содержанию ингредиента в расчете на общую массу фармацевтической композиции (где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) рассчитана на ее свободное основание).

Предложенный здесь способ приготовления фармацевтической композиции является простым и удобным в использовании, и полученная фармацевтическая композиция обладает хорошей стабильностью и текучестью и подходит для промышленного производства. Обнаружено, что, когда содержание воды в наполнителе составляет более 2 мас. %, содержание примесей в фармацевтической композиции значительно увеличивается во время хранения. Кроме того, обнаружено, что, когда разрыхлитель представляет собой карбоксиметилкрахмал натрия, содержание примесей в фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль, также увеличивается, и когда смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, активный ингредиент в фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль, значительно разлагается и агломерируется.

Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящей заявке

В одном аспекте согласно настоящей заявке предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственных средств для предупреждения или лечения ROS1-положительного немелкоклеточного рака легкого.

В другом аспекте согласно настоящей заявке предложен способ лечения ROS1-положительного немелкоклеточного рака легкого, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте согласно настоящей заявке также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в предупреждении или лечении ROS1-положительного немелкоклеточного рака легкого.

В другом аспекте согласно настоящей заявке также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в предупреждении или лечении ROS1-положительного немелкоклеточного рака легкого.

В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представляет собой соединение формулы (II).

В некоторых воплощениях ROS1-положительный немелкоклеточный рак легкого представляет собой ROS1-положительный местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого.

В некоторых воплощениях ROS1-положительный немелкоклеточный рак легкого представляет собой ROS1-положительный немелкоклеточный рак легкого с метастазами в головной мозг.

В некоторых воплощениях ROS1-положительный немелкоклеточный рак легкого представляет собой ROS1-положительную аденокарциному легкого. В некоторых воплощениях ROS1-положительный немелкоклеточный рак легкого представляет собой ROS1-положительную низкодифференцированную аденокарциному легкого.

В некоторых воплощениях ROS1-положительный немелкоклеточный рак легкого представляет собой ROS1-положительную местнораспространенную или метастатическую низкодифференцированную аденокарциному легкого.

В некоторых воплощениях пациент с ROS1-положительным немелкоклеточным раком легкого получал лечение соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, и это лечение может снизить частоту и/или вероятность возникновения побочных эффектов. В некоторых воплощениях побочные эффекты включают повышенный уровень трансаминаз и/или нарушение зрения.

В некоторых воплощениях пациент с ROS1-положительным немелкоклеточным раком легкого получал предшествующую противоопухолевую лекарственную терапию.

В некоторых воплощениях пациент с ROS1-положительным немелкоклеточным раком легкого не получал или получал лечение в соответствии с одним или более чем одним режимом предшествующего лечения. В некоторых воплощениях пациент с ROS1-положительным немелкоклеточным раком легкого не получал или получал лечение в соответствии с одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью режимами предшествующего лечения.

В некоторых воплощениях режим предшествующего лечения включает лучевую терапию, радикальную терапию рака или противоопухолевую лекарственную терапию.

В некоторых воплощениях противоопухолевое лекарственное средство выбрано из одного или из комбинации более чем одного из следующего: бевацизумаб, камрелизумаб, тислелизумаб, трастузумаб, нимотузумаб, панитумумаб, цетуксимаб, ракотумомаб, могамулизумаб, пертузумаб, ипилимумаб, канакинумаб, деносумаб, атезолизумаб, оларатумаб, даратумумаб, некитумумаб, ламбролизумаб, ниволумаб, торипалимаб, синтилимаб, цемиплимаб, авелумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб, дурвалумаб, цисплатин, карбоплатин, недаплатин, циклоплатин, оксалиплатин, лобаплатин, ралтитрексед, пеметрексед, пралатрексат, метотрексат, эдатрексат, аминоптерин, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин, доцетаксел, гефитиниб, эрлотиниб, икотиниб и эндостатин.

В некоторых воплощениях противоопухолевая лекарственная терапия выбрана из группы, состоящей из следующих режимов химиотерапии: режим NP, режим TP, режим GP, режим DP, режим АР, антиангиогенные средства, включая эндостатин, и терапевтические лекарственные средства направленного действия, включая один или более чем один из следующего: гефитиниб, эрлотиниб и икотиниб, доцетаксел или пеметрексед. В некоторых воплощениях противоопухолевая лекарственная терапия включает следующие режимы химиотерапии первой линии: режим NP, режим TP, режим GP, режим DP или режим АР. В некоторых воплощениях противоопухолевая лекарственная терапия включает следующие режимы химиотерапии второй линии: доцетаксел или пеметрексед.

В некоторых воплощениях противоопухолевое лекарственное средство выбрано из одного или из комбинации более чем одного из следующего: бевацизумаб, карбоплатин и пеметрексед.

В некоторых воплощениях противоопухолевое лекарственное средство выбрано из комбинации бевацизумаба, карбоплатина и пеметрекседа.

В некоторых воплощениях противоопухолевое лекарственное средство выбрано из одного или из комбинации более чем одного из следующего: недаплатин, пеметрексед, бевацизумаб, паклитаксел, карбоплатин и цисплатин.

В некоторых воплощениях противоопухолевое лекарственное средство выбрано из комбинации недаплатина и пеметрекседа.

В некоторых воплощениях противоопухолевое лекарственное средство выбрано из комбинации бевацизумаба, паклитаксела и карбоплатина.

В некоторых воплощениях противоопухолевое лекарственное средство выбрано из комбинации цисплатина и пеметрекседа.

В некоторых воплощениях доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет 50-1000 мг/сутки. В некоторых воплощениях доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет 200-800 мг/сутки. В некоторых воплощениях доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет 500 мг/сутки. В некоторых воплощениях доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет 250 мг дважды в сутки. В некоторых воплощениях доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет 600 мг/сутки. В некоторых воплощениях доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет 300 мг дважды в сутки. В некоторых воплощениях доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет 400 мг/сутки. В некоторых воплощениях доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет 200 мг дважды в сутки.

В настоящей заявке доза фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) соответствует соединению формулы (I).

В некоторых воплощениях соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение 28 суток.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить различными путями, включая пероральное, ректальное, местное, ингаляционное, парентеральное, сублингвальное, интравагинальное, интраназальное, внутриглазное, внутрибрюшинное, внутримышечное, подкожное и внутривенное введение, предпочтительно пероральное введение, но не ограничиваясь ими.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить один или несколько раз в сутки. В некоторых воплощениях соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят дважды в сутки.

Режим дозирования может быть определен в полном объеме в зависимости от активности и побочных эффектов лекарственного средства, переносимости пациентом и других факторов. Предпочтительно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в режиме последовательного дозирования.

В некоторых воплощениях соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по настоящей заявке используют в качестве единственного активного агента.

В некоторых воплощениях соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящей заявке может представлять собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых воплощениях соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящей заявке может представлять собой вышеуказанную фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В настоящей заявке, если не оговорено особо, ROS1-положительный означает, что имеет место перестройка гена ROS1 или аномальная экспрессия слитого белка, что определяют с помощью способов обнаружения, одобренных FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) или CFDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Китая), таких как методика полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР).

В настоящей заявке, если не оговорено особо, в методике полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) использован одобренный NMPA (Национальное управление Китая по изделиям медицинского назначения) набор для тестирования ROS1 с помощью метода ОТ-ПЦР.

В настоящей заявке режим NP представляет собой комбинацию винорелбина и цисплатина, режим TP представляет собой комбинацию паклитаксела и цисплатина или карбоплатина, режим GP представляет собой комбинацию гемцитабина и цисплатина или карбоплатина, режим DP представляет собой комбинацию доцетаксела и цисплатина или карбоплатина, и режим АР представляет собой комбинацию пеметрекседа и цисплатина или карбоплатина. Для описания конкретного режима, может быть сделана ссылка на китайские рекомендации по диагностике и лечению первичного рака легких (версия 2015 г).

В настоящей заявке, если не оговорено особо, клинические стадии разделены в соответствии со стандартом стадирования TNM (классификации злокачественных опухолей) Международного союза по борьбе с раком.

Определения

Если не оговорено особо, следующие термины, используемые в настоящем изобретении, будут иметь следующие значения. Определенный термин, если не оговорено особо, не следует считать неопределенным или неясным, а следует толковать в соответствии с его обычным значением в данной области. Под торговым наименованием подразумевается соответствующий имеющийся в продаже продукт или его активный ингредиент.

Термин "проведение лечения" или "лечение" означает введение соединения или композиции, описанных здесь, для ослабления или устранения заболевания или одного или более чем одного симптома, связанного с заболеванием, и включает:

I) подавление заболевания или болезненного состояния, то есть прекращение его развития; и

II) облегчение заболевания или болезненного состояния, то есть вызывание его регресса.

Термин "предупреждение" означает введение соединения или комопзиции, описанных здесь, для предупреждения возникновения заболевания или болезненного состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не диагностировано, что оно страдает болезненным состоянием.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, раскрытого здесь, для (I) лечения или предупреждения конкретного заболевания, состояния или расстройства, (II) облегчения, ослабления или устранения одного или более чем одного симптома конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (III) предупреждения или задержки возникновения одного или более чем одного симптома конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных здесь.

Термин "фармацевтически приемлемый" использован здесь для соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках здравого медицинского суждения являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск.

Фармацевтически приемлемая соль может представлять собой, например, соль металла, соль аммония, соль, образованную с органическим основанием, соль, образованную с неорганической кислотой, соль, образованную с органической кислотой, соль, образованную с основной или кислой аминокислотой, или тому подобные.

Слово "содержать" и его варианты, такие как "содержит" или "содержащий" следует понимать в открытом, неисключающем смысле, то есть "включающий, но не ограничивающийся ими".

Термин «Х₉₀ не более Xi» означает, что частицы в измеряемом образце, имеющие размер меньше Xi, составляют не менее 90% от общего объема. Xi представляет собой определенную величину размера частиц. В настоящей заявке распределение частиц по размерам измеряют при использовании лазерного анализатора размеров частиц.

Термин «CR» относится к полному ответу и, в частности, относится к исчезновению всех целевых очагов поражения, при этом короткая ось любого патологического лимфатического узла (независимо от того, является ли он целевым очагом поражения или нет) составляет менее 10 мм.

Термин «PR» относится к частичному ответу и, в частности, относится к уменьшению по меньшей мере на 30% суммы всех радиусов целевых очагов поражения по отношению к сумме критических радиусов.

Термин «SD» относится к стабилизации заболевания и, в частности, относится к случаю, когда ни критерии ответа, ни критерии обострения не удовлетворяются на основании минимальной суммы изученного (радиус целевых очагов поражения).

Термин «bid» относится к введению дважды в сутки.

Термин «р.о.» относится к пероральному введению.

В настоящей заявке соединение формулы (I) может быть получено согласно примеру 1 в WO 2016169030 A1, а соединение формулы (II) может быть получено согласно примеру 2 в WO 2016169030 А1. Для ясности настоящую заявку дополнительно описывают с помощью следующих примеров, которые, однако, не предназначены для ограничения объема изобретения. Все реагенты имеются в продаже и могут быть использованы без дополнительной очистки. Если содержание воды в имеющемся в продаже безводном гидрофосфате кальция составляет менее 1%, дегидратация не требуется.

Примеры

Пример 1. Фармацевтическая композиция соединения формулы (II)

Способ приготовления:

1) соединение формулы (II) механически измельчали до тех пор, пока Х₉₀ не становилось не более 180 мкм, и микрокристаллическую целлюлозу нагревали и сушили при 105°С до тех пор, пока содержание воды не становилось не более 1,5 мас. %;

2) соединение формулы (II), микрокристаллическую целлюлозу, безводный гидрофосфат кальция, кроскармеллозу натрия и диоксид кремния смешивали в бункерном смесителе (15 об/мин; 5 мин) при относительной влажности окружающей среды не более 40%, и смесь просеивали через сито с размером ячейки 0,8 мм;

3) смесь, полученную на стадии (2), и гидрогенизированное касторовое масло смешивали в бункерном смесителе (15 об/мин; 10 мин); и

4) смесью, полученной на стадии (3), заполняли пустые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы.

Пример 2. Испытание стабильности

В соответствии с «Руководством по испытаниям стабильности АФИ и препаратов» (общая статья 9001, Китайская фармакопея, издание 2015 г) капсулы, полученные в соответствии с прописью 1 из примера 1, помещали во флакон из полиэтилена высокой плотности, который затем герметизировали и помещали в условия 40°С и относительной влажности RH75% (Таблица 1) и 25±2°С и относительной влажности 60%±10% (Таблица 2).

Испытание на растворимость: капсулы, полученные в соответствии с прописью 1 по примеру 1, были взяты и исследованы в соответствии с методикой испытания на растворимость и высвобождение (методика 1 общей статьи 0931, Китайская фармакопея, том IV, издание 2015 г), 1000 мл соляной кислоты (0,1 моль/л; 1000 мл) использовали в качестве среды растворения, и скорость вращения устанавливали на 100 об/мин; раствор фильтровали через 30 мин, и последующий фильтрат точно измеряли, разбавляли средой растворения и встряхивали, чтобы хорошо перемешать, и оптическую плотность измеряли при длине волны 337 нм в соответствии с методикой спектрофотометрии в ультрафиолетовой и видимой области (общая статья 0401, Китайская фармакопея, том IV, издание 2015 г); брали соответствующее количество стандартного образца соединения формулы (II), точно взвешивали, растворяли и разбавляли средой растворения, и оптическую плотность измеряли в соответствии с той же методикой спектрофотометрии в ультрафиолетовой и видимой области; рассчитывали скорость растворения каждой капсулы.

Условия детектирования при ВЭЖХ: согласно высокоэффективной жидкостной хроматографии (общая статья 0512, Китайская Фармакопея, том IV, издание 2015 г), в качестве наполнителя использовали силикагель, связанный октадецилсиланом; буфер на основе формиата аммония (0,02 моль/л) использовали в качестве подвижной фазы А, метанол использовали в качестве подвижной фазы В, и скорость потока составляла 1,0 мл/мин при элюировании в линейном градиенте; температура колонки составляла 40°С; длина волны детектирования составляла 264 нм.

Пример 3. Клиническое испытание - исследование соединения формулы (II) на ROS1-положительной низкодифференцированной аденокарциноме легкого

(1) Анамнез

Женщина, 47 лет, аденокарцинома левого легкого, метастазы в лимфатические узлы левой надключичной области, левой прикорневой области и средостения, патологически классифицируется как низкодифференцированная аденокарцинома легкого, клиническая стадия IIIB (cT3N3M0).

Пациенту, который получал предшествующую комбинированную терапию бевацизумаб плюс карбоплатин плюс пеметрексед и у которого был диагностирован ROS1-положительный статус в генетическом исследовании, перорально вводили капсулы (согласно прописи 1 по примеру 1) с 250 мг соединения формулы (II) (соответствующего соединению формулы (I)) дважды в сутки, циклом в течение 28 календарных суток.

(2) Результаты КТ-исследования (компьютерной томографии) и оценки после регистрации были следующими:

Во время лечения соединением формулы (II) нецелевые очаги поражения не прогрессировали. Побочные реакции в основном могли быть перенесены во время приема, основные побочные явления представляли собой повышение уровня аланинтрансаминазы и аспартаттрансаминазы, а кардиотоксичности, связанной с лекарственным препаратом, не наблюдали.

Пример 4. Клиническое испытание - Исследование безопасности и эффективности соединения формулы (II) при ROS1-положительном немелкоклеточном раке легкого

1. Исследуемое лекарственное средство и режим дозирования

1) Исследуемое лекарственное средство: капсула соединения формулы (II), полученная в примере 1 (пропись 1)

2) Режим дозирования:

300 мг дважды в сутки, вводимые перорально натощак утром и вечером с интервалом 10-12 ч между двумя дозами. Исследуемое лекарственное средство вводили циклом в течение 28 календарных суток, пока у субъекта не развивалось прогрессирование заболевания или не возникало непереносимости нежелательных явлений после введения.

3) Подбор дозы:

Если у субъекта развивается нежелательное явление 3 степени или выше, как определено «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» Национального института рака (NCI СТСАЕ, 5-е издание), доза может быть скорректирована следующим образом: режим дозирования при первом снижении дозировки: 250 мг дважды в сутки перорально; режим дозирования при втором снижении дозировки: 200 мг дважды в сутки перорально.

2. Основные критерии отбора

1) возраст: 18 лет и старше;

2) физическое состояние по шкале ECOG (Восточная объединенная онкологическая группа): 0-1 балл; ожидаемая выживаемость: не менее 3 месяцев;

3) нормальное функционирование основных органов;

4) диагностирован как местнораспространенный или метастатический НМРЛ по данным гистологического или цитологического исследований (согласно критериям стадирования TNM, 8-е издание);

5) однозначно диагностирован как ROS1-положительный по данным исследования патологии и/или цитологического исследования;

6) получал не более 2 режимов химиотерапии, а если использованы более 2 режимов химиотерапии, необходимо провести повторную биопсию в скрининговый период, и результат должен быть подтвержден как ROS1-положительный (одобренный NMPA набор для тестирования ROS1 с помощью метода ОТ-ПЦР);

7) имеет по крайней мере один определяемый целевой очаг поражения, отличный от поражений головного мозга, подтвержденный посредством визуализации в течение 28 суток до первого проведения исследования (оцениваемый в соответствии с критериями RECIST1.1 (критерии оценки ответа солидных опухолей)).

3. Критерии оценки

Критерии оценки эффективности: критерии RECIST 1.1; первичная конечная точка эффективности: частота объективного ответа (ЧОО), то есть (случаев ПО плюс ЧО)/общее количество случаев, включая полный ответ (ПО) и частичный ответ (ЧО).

Критерии оценки безопасности: критерии NCI-CTCAE 5.0 для побочных нежелательных явлений на исследуемое лекарственное средство.

4. Результаты испытаний

1) Безопасность

Среди 22 пациентов, включенных в исследование, во время испытания встречались нежелательные явления с частотой более 20%, и их соответствующие процентные доли были следующими:

2) Эффективность

Всего было включено в исследование 45 пациентов, в том числе 5 пациентов, которые не достигли момента времени первой визуальной оценки, и 1 пациент, который не получил какой-либо оценки эффективности после отмены. Остальные 39 пациентов были оценены с помощью визуализации подцентров, из которых 34 пациента имели ЧО или ПО, с ЧОО 85%.

Репрезентативные случаи:

Во время оценки эффективности субъекты 3, 4 и 5 являлись пациентами с метастазами в головной мозг, и было обнаружено, что соединение формулы (II) обладает значительной эффективностью в отношении очагов метастатического поражения в головном мозге.

Субъект 3: исходный уровень: образование в левой лобной доле 21,8 мм; конец цикла С1: образование в левой лобной доле уменьшилось до 15,2 мм; конец цикла С3: образование в левой лобной доле уменьшилось до 8 мм; конец цикла С5: образование в левой лобной доле уменьшилось до 5 мм; в настоящее время очаг метастатического поражения в головном мозге стабилен, а субъект находился в группе более 36 недель и все еще находится в группе.

Субъект 4: в конце цикла С1 целевой очаг поражения в головном мозге был уменьшен по сравнению с исходным уровнем, смотри Фиг. 1.

Субъект 5: в конце цикла С1 нецелевой очаг поражения в головном мозге исчез, смотри Фиг. 2.

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции, содержащей пиридинаминное соединение формулы (I), способу ее получения и ее применению. Предлагаемая фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, наполнитель, смазывающее вещество и разрыхлитель, где содержание воды в наполнителе составляет не более 1,5 мас. % ,

при этом наполнитель выбран из одного или из смеси микрокристаллической целлюлозы и безводного гидрофосфата кальция, разрыхлитель выбран из одного или из смеси кросповидона и кроскармеллозы натрия, смазывающее вещество выбрано из одного или из смеси диоксида кремния и гидрогенизированного касторового масла. Предлагается вариант композиции, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу, безводный гидрофосфат кальция, кроскармеллозу натрия, диоксид кремния и гидрогенизированное касторовое масло, в которой содержание воды в микрокристаллической целлюлозе и безводном гидрофосфате кальция составляет не более 1,5 мас. %. Способ приготовления указанной выше фармацевтической композиции включает: a) измельчение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; b) смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, полученных на стадии (а), с наполнителем, разрыхлителем и частью смазывающего вещества и просеивание смеси и c) смешивание смеси с оставшейся частью смазывающего вещества. Предлагается также применение указанной выше композиции в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения немелкоклеточного рака легкого, в частности ROS1-положительного немелкоклеточного рака легкого. Фармацевтическая композиция обладает хорошей стабильностью и текучестью и подходит для промышленного производства лекарственного средства для клинического применения. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 4 пр.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и наполнитель, смазывающее вещество и разрыхлитель, где содержание воды в наполнителе составляет не более 1,5 мас. %

,

где наполнитель выбран из одного или из смеси микрокристаллической целлюлозы и безводного гидрофосфата кальция,

где разрыхлитель выбран из одного или из смеси кросповидона и кроскармеллозы натрия и

где смазывающее вещество выбрано из одного или из смеси диоксида кремния и гидрогенизированного касторового масла.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представлена формулой (II)

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где наполнитель представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и безводного гидрофосфата кальция.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где смазывающее вещество представляет собой смесь диоксида кремния и гидрогенизированного касторового масла.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где содержание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет 20-60 мас. %, предпочтительно 35-55 мас. %, более предпочтительно 40-50 мас. %, и/или

содержание наполнителя составляет 20-60 мас. %, предпочтительно 35-55 мас. %, более предпочтительно 40-50 мас. %; и/или

содержание разрыхлителя составляет 1-8 мас. %, предпочтительно 2-7 мас. %, более предпочтительно 3,5-6,5 мас. %; и/или

содержание смазывающего вещества составляет 0,5-8 мас. %, предпочтительно 1-6 мас. %, более предпочтительно 2,5-4,5 мас. %.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и микрокристаллическую целлюлозу, безводный гидрофосфат кальция, кроскармеллозу натрия, диоксид кремния и гидрогенизированное касторовое масло, в которой содержание воды в микрокристаллической целлюлозе и безводном гидрофосфате кальция составляет не более 1,5 мас. %

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, содержащая 43-50 мас. % соединения формулы (II), 35-38 мас. % микрокристаллической целлюлозы, 8,5-9,5 мас. % безводного гидрофосфата кальция, 3-5 мас. % кроскармеллозы натрия, 2,5-4 мас. % диоксида кремния и 0,4-0,6 мас. % гидрогенизированного касторового масла.

9. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-8 в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения немелкоклеточного рака легкого.

10. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп. 1-8, включающий:

a) измельчение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли;

b) смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, полученных на стадии (а), с наполнителем, разрыхлителем и частью смазывающего вещества и просеивание смеси; и

c) смешивание смеси с оставшейся частью смазывающего вещества.

11. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-8 в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения ROS1-положительного немелкоклеточного рака легкого.

12. Применение по п. 11, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представляет собой соединение формулы (II)

13. Применение по п. 11 или 12, где ROS1-положительный немелкоклеточный рак легкого представляет собой ROS1-положительный местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого или ROS1-положительный немелкоклеточный рак легкого с метастазами в головной мозг.

14. Применение по п. 11 или 12, где ROS1-положительный немелкоклеточный рак легкого представляет собой ROS1-положительную аденокарциному легкого, предпочтительно, ROS1-положительную низкодифференцированную аденокарциному легкого, более предпочтительно, ROS1-положительную местнораспространенную или метастатическую низкодифференцированную аденокарциному легкого.

15. Применение по любому из пп. 11-14, где пациент с ROS1-положительным немелкоклеточным раком легкого не получал или получал лечение в соответствии с одним или более чем одним режимом предшествующего лечения, предпочтительно режим предшествующего лечения включает лучевую терапию, радикальную терапию рака или противоопухолевую лекарственную терапию.