Способ определения показаний для трансплантации печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой на фоне цирроза печени Российский патент 2024 года по МПК A61B6/02 A61B5/15 A61B17/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии и трансплантации печени, и может быть использовано для отбора пациентов с ГЦК на фоне ЦП для выполнения пересадки как от посмертных, так и от прижизненных доноров.

Уровень техники

В медицинской практике применяются различные методы отбора пациентов на трансплантацию печени при наличии ГЦК, которые основаны на оценке распространенности поражения печени опухолью. Широко признанным методом являются "Миланские критерии". Их основная идея заключается в следующем: если нет отдаленных метастазов и пораженных лимфоузлов, сосудистой инвазии, ГЦК представлена одним узлом размером до 5 см или тремя узлами, где самый крупный не превышает 3 см, то 4-летний прогноз выживаемости после трансплантации составляет 85,0% по сравнению с 50,0% у тех, у кого ГЦК отсутствует, 4-летняя безрецидивная выживаемость составляет 92,0% против 59,0% (Источник: Mazzaferro V., Regalia E., Doci R., Andreola S., Pulvirenti A., Bozzetti F., et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334: 693-699).

Тем не менее, "Миланским критериям" соответствует лишь небольшая доля пациентов с ГЦК и ЦП. Использование этих критериев, существенно ограничивает возможности радикального лечения пациентов.

В научной литературе описаны различные критерии отбора, которые учитывают размеры опухолевых узлов, их количество и концентрацию АФП в крови. “Миланские критерии”, описанные выше, используются наиболее часто. Близкий к предложенному критерий, описан в патенте RU 2772100 C1. Согласно этому критерию, трансплантация является методом выбора при отсутствии внепеченочного распространения и макроваскулярной инвазии, наличии до 4 опухолевых узлов с суммарным диаметром не более 10 см. Наиболее близким к предложенному является Критерий "Правило 5-5-500»: размер наибольшего узла - не более 5 см, количеством узлов - не более 5, и АФП - не более 500 нг/мл.

Одним из ключевых моментов является выделение группы пациентов с ГЦК на фоне ЦП, у которых размер опухоли превышает граничные значения, установленные Миланскими критериями, но при этом они имеют сопоставимый прогноз пятилетней безрецидивной и общей выживаемости после пересадки печени.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом является повышение эффективности диагностики клинического состояния, увеличение общей выживаемости после операции, и, следовательно, вынесения обоснованного суждения о целесообразности оперативного вмешательства и рисках, связанных с ним.

Изобретение расширяет критерии отбора пациентов с ГЦК на фоне ЦП для выполнения трансплантации и обеспечивает, по крайней мере, не худшие, по сравнению с альтернативными вариантами лечения, клинические результаты.

Решение задачи заключается в идентификации параметров, оказывающих статистически значимое влияние на показатели пятилетней безрецидивной и общей выживаемости реципиентов печени, а также установление их граничных значений, обеспечивающих клинически приемлемые результаты трансплантаций. Метод подразумевает учет шести характеристик опухолевого поражения печени:

- наличие или отсутствие внепеченочного распространения опухоли;

- наличие или отсутствие опухолевой инвазии в магистральные сосуды;

- максимальное значение по рентгенологической шкале LI-RADS при оценке всех имеющихся опухолевых узлов;

- количество опухолевых узлов;

- размер наибольшего из опухолевых узлов (см);

- концентрация альфа-фетопротеина в крови (нг/мл).

Трансплантация печени клинически целесообразна при соблюдении следующих условий:

- отсутствие внепеченочного распространения опухоли;

- отсутствие опухолевой инвазии в магистральные сосуды;

- при LI-RADS, равном 5:

- количество опухолевых узлов - не более 6;

- диаметр наибольшего опухолевого узла - не более 5 см;

- концентрация АФП в крови - не более 250 нг/мл.

- при LI-RADS менее 5:

- независимо от количества опухолевых узлов, диаметра наибольшего из них и уровня АФП в крови.

Разработка критериев осуществлялась на основе результатов статистического анализа, включавшего сравнение двух независимых групп с помощью точного двухстороннего критерия Фишера и критерия Манна-Уитни, расчета безрецидивной и общей выживаемости методом Каплана-Майера, теста Логранка, установление граничных значений количественных параметров при ROC-анализе, расчете чувствительности, специфичности, AUC и F1-score.

Краткое описание чертежей

Изобретение поясняется иллюстративным материалом, где на фиг. 1, 2 представлены графики, иллюстрирующие зависимость специфичности, чувствительности, площади под ROC-кривой (AUC) и F1-score от выбранного критерия. На фиг. 3,4 представлены графики кумулятивной безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от применяемого критерия. На фиг. 5 представлен график, на котором представлен процент пациентов, соответствующих каждому критерию, а также статистическая значимые различия между ними.

Осуществление изобретения

В клинической практике процесс отбора кандидатов с ГЦК на фоне ЦП для трансплантации осуществляется с соблюдением строго установленной последовательности действий. Ключевое значение имеют результаты спиральной компьютерной томографии брюшной и грудной полостей с болюсным внутривенным контрастированием. Исследование позволяет определить возможное распространение опухолевого процесса за пределы печени и инвазию в кровеносные сосуды, установить количество опухолевых узлов и их размеры, а также оценить каждый из них по шкале LI-RADS. В пробе венозной крови определяется концентрация АФП и выражается в нг/мл.

Пациент может рассматриваться в качестве кандидата на трансплантацию, если опухолевый процесс не распространяется за пределы печени и отсутствует инвазия в кровеносные сосуды. Дополнительно, при оценке по LI-RADS, равной 5, одновременно требуется, чтобы количество опухолевых узлов не превышало 6, диаметр наибольшего из них не превышал 5 см, концентрация АФП в крови не превышала 250 нг/мл. При оценке по шкале LI-RADS менее 5 дополнительные условия не накладываются. Именно при этих критериях лучше F1-score, AUC.

Заявленный метод был разработан при ретроспективном анализе особенностей и исходов трансплантаций печени, выполненных 70 пациентам с ГЦК на фоне ЦП. В соответствии с принятым протоколом наличие метастазов, а также инвазия в магистральные сосуды, обнаруженные по данным КТ, являются абсолютными противопоказаниями к трансплантации. Эти требования соответствуют общепринятым стандартам, основанным на данных, изложенных в других научных публикациях (Источник: Farkas S., Hackl C., Schlitt H.J. Overview of the Indications and Contraindications for Liver Transplantation // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2014. № 5 (4). C. a015602).

На первом этапе исследования из общей выборки в размере 70 пациентов был проведен отбор, в результате которого для дальнейшего анализа были выбраны пациенты, соответствующие одному из двух условий: либо у них на любом этапе после трансплантации печени был зафиксирован рецидив заболевания, либо они прожили 3 и более лет после хирургического вмешательства без рецидива и прошли комплексное обследование. Данное обследование включало в себя проведение компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости с болюсным контрастированием (с описанием диска в условиях ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна) и определение уровня АФП в крови, что позволяло исключить возможность рецидива заболевания на протяжении 3 и более лет. В результате проведенного отбора для первоначального этапа исследования были выбраны 35 пациентов. Эти пациенты были распределены по группам следующим образом: группа Р ГЦК включала пациентов, у которых был зарегистрирован рецидив ГЦК (18 пациентов), группа БР ГЦК объединяла пациентов, у которых рецидив не был диагностирован в течение 3-х и более лет (17 пациентов) (табл. 1).

Для установления оптимальных граничных значений для параметров «значение индекса LI-RADS», «количество опухолевых узлов», «диаметр наибольшего опухолевого узла», «концентрация АФП в крови» был проведен ROC-анализ. Частота превышения граничных значений данных параметров в группах Р ГЦК и БР ГЦК занесены в табл. 1.

Конструированный критерий: отсутствие внепеченочного распространения и сосудистой инвазии опухоли при одновременном соблюдении условий при LI-RADS равном 5: количество опухолевых узлов не превышает 6, диаметр наибольшего опухолевого узла не превышает 5 см, уровень АФП в крови не превышает 250 нг/мл; при LI-RADS менее 5 - без дополнительных условий - продемонстрировал улучшенные показатели AUC, F1-score, специфичности по сравнению с ближайшими известными критериями (фиг. 1, 2).

Таблица 1. Сравнение частоты превышения установленных граничных значений параметров между группами Р ГЦК и БР ГЦК

Параметр Граничное значение Р ГЦК
(n=18) БР ГЦК (n=17) P Оценка по шкале LI-RADS* <5 3 (16.7%) 12 (70.6%) 0.002 ≥5 15 (83.3%) 5 (29.4%) Количество опухолевых узлов, n ≤6 13 (72.2%) 17 (100%) 0.040 >6 5 (27.8%) 0 (0%) Диаметр наибольшего опухолевого узла, см ≤5 8 (44.4%) 16 (94.1%) 0.002 >5 10 (55.6%) 1 (5.9%) Концентрация АФП в крови, нг/мл ≤250 12 (66.7%) 14 (82.4%) 0.440 >250 6 (33.7%) 3 (17.6%)

* При LR-M=4, LR-TR=5, LR-TIV=6, в 3 наблюдениях LI-RADS был равен TIV.

На втором этапе исследования произведен анализ всех 70 пациентов из первоначальной выборки. Проанализированы все параметры, входящие в сконструированный критерий, а также сам критерий вместе с его ближайшими аналогами. Была проведена оценка общей и безрецидивной выживаемости с использованием теста Логранка (табл. 2, 3 и фиг. 3, 4), а также процента пациентов, соответствующих каждому критерию с использованием теста Фишера (фиг. 5). В результате выявлено, что по критериям "Правило 5-6-250/LI-RADS", "Патент RU 2772100 C1" и "Правило 5-5-500" включено статистически значимо больше пациентов, чем по "Миланскому критерию" (фиг. 5). Тем не менее, различия в безрецидивной и общей выживаемости между этими критериями не были статистически значимыми (p>0.05) (табл. 3 и фиг. 3,4).

Таблица 2. Безрецидивная и общая выживаемость пациентов в зависимости от параметров, включенных в предлагаемые критерии

Параметры Граничное значение n Общая Безрецидивная 1 год 3 года 5 лет p 1 год 3 года 5 лет p Оценка по шкале LI-RADS* <5 29 89.4% 85.1% 78.6% 0.07 96.6% 96.6 82.6% <0.005 24/3 17/4 10/5 24/1 17/1 9/3 ≥5 41 85% 65.8% 59.2% 84.3% 59.5% 46.3% 31/6 12/12 8/13 29/6 11/13 7/15 Количество опухолевых узлов, n ≤6 63 87.1% 77.3% 74.4% 0.06 88.3% 81.9% 70.8% <0.005 50/8 28/13 18/14 48/7 27/10 16/13 >6 7 83.3% 50% 0% 100% 20% 0% 5/1 3/3 0/4 5/0 1/4 0/5 Диаметр наибольшего опухолевого узла, см ≤5 53 86.6% 77.3% 73.4% 0.25 92.1% 89.4% 76.8% <0.005 43/7 25/11 17/12 42/4 25/5 15/8 >5 17 88.2% 64.7% 48.5% 80.9% 35.3% 23.5% 12/2 4/5 1/6 11/3 3/9 1/10 Концентрация АФП в крови, нг/мл <250 55 86.8% 77.4% 69.8% 0.14 92.2% 82.4% 69.7% 0.04 43/7 24/11 15/13 42/4 23/8 14/11 >250 15 86.7% 62% 62% 79.4% 54.5% 43.6% 12/2 5/5 3/5 11/3 5/6 2/7

* При LR-M =4, LR-TR=5, LR-TIV=6, в 3 наблюдениях LI-RADS был равен TIV.

Таблица 3. Безрецидивная и общая выживаемость пациентов в зависимости от критериев

Критерии Статус соответствия критерию n Общая Безрецидивная 1 год 3 года 5 лет p 1 год 3 года 5 лет p Правило 5-6-250/LI-RADS Соответствует критерию 45 86.4% 80.9% 76.1% 0.1 95.4% 95.4% 84.8% <0.005 36/6 23/8 14/9 36/2 23/2 13/4 Не соответствует критерию 25 87.8% 62% 51.7% 78.6% 41.1% 24.7% 19/3 6/8 4/9 17/5 5/12 3/14 Миланский критерий Соответствует критерию 25 87.6% 78.4% 78.4% 0.14 91.1% 91.1% 91.1% 0.01 20/3 15/5 11/5 19/2 15/2 11/2 Не соответствует критерию 45 86.4% 71.5% 57.8% 88.4% 66.5% 41% 35/6 14/11 7/13 34/5 13/12 5/16 Патент RU 2 772 100 C1 Соответствует критерию 50 89.8% 77.4% 74% 0.16 93.5% 85.4% 75.8% <0.005 41/5 24/10 15/11 40/3 23/6 14/8 Не соответствует критерию 20 79.3% 66.1% 49.6% 78.9% 53.1% 31.9% 14/4 5/6 3/7 13/4 5/8 2/10 Правило 5-5-500 Соответствует критерию 42 85.5% 79.4% 79.4% 0.07 92.5% 92.5% 85.9% <0.005 33/6 20/8 13/8 33/3 20/3 12/4 Не соответствует критерию 28 88.8% 67.2% 49.8% 84.6% 52.3% 32.7% 22/3 9/8 5/10 20/4 8/11 4/14

Таким образом, по результатам исследования оптимальной опухолевой нагрузкой у пациентов с ЦП и ГЦК следует считать отсутствие внепеченочного распространения и сосудистой инвазии опухоли при одновременном соблюдении условий при LI-RADS, равном 5: количество опухолевых узлов не превышает 6, диаметр наибольшего опухолевого узла не превышает 5 см, уровень АФП в крови не превышает 250 нг/мл; при LI-RADS менее 5 - без дополнительных условий. Данный метод демонстрирует лучшую точность (высокие значения F1-score и AUC (фиг. 1)), специфичность (фиг. 2), что делает его предпочтительным.

Заявляемый способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка К. 50 лет, диагноз Цирроз печени HCV этиологии, ГЦК. По данным СКТ брюшной полости (до операции) объем опухолевого поражения был ограничен 4 узлами ГЦК, размером максимального узла 52 мм, суммой диаметров узлов 102 мм без внепеченочного распространения опухоли и в отсутствии сосудистой макроваскулярной инвазии опухоли. АФП 1765 нг/мл, LI-RADS максимального узла 4. В 2018 году пациентка перенесла ортотопическую трансплантацию печени, показатель безрецидивной и общей выживаемости составил более 5 лет. Объем опухолевого поражения у данного пациента превышал Миланские критерии и Правило 5-5-500 и критерий описанный в патенте Патент RU 2772100 C1.

Пример 2. Пациентка М. 68 лет, диагноз Цирроз печени HCV этиологии, ГЦК. По данным СКТ брюшной полости (до операции) объем опухолевого поражения был ограничен 1 узлом ГЦК, максимальный диаметр узла 54 мм, АФП 3518 нг/мл, LIRADS 5. В 2013 году перенесла ортотопическую трансплантацию печени, через 15 месяца диагностирован рецидив ГЦК, умерла от прогрессирования рака через 17 месяца после трансплантации.

Изобретение относится к области медицины, в частности к хирургии и онкологии. Определяют характеристики опухолевого процесса: внепеченочное распространение опухоли, опухолевую инвазию в магистральные сосуды, максимальное значение по рентгенологической шкале LI-RADS при оценке всех имеющихся опухолевых узлов, количество опухолевых узлов, размер наибольшего из опухолевых узлов в см, концентрацию альфа-фетопротеина (АФП) в крови, нг/мл. Трансплантацию печени считают клинически целесообразной: в случае отсутствия внепеченочного распространения опухоли, отсутствия опухолевой инвазии в магистральные сосуды, при LI-RADS, равном 5, и одновременном соблюдении условий: количество опухолевых узлов - не более 6, диаметр наибольшего опухолевого узла – не более 5 см, концентрация АФП в крови - не более 250 нг/мл. Трансплантацию печени считают также клинически целесообразной: в случае отсутствия внепеченочного распространения опухоли, отсутствия опухолевой инвазии в магистральные сосуды и при LI-RADS менее 5 без дополнительных условий. Способ позволяет определить показания для трансплантации печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой на фоне цирроза печени, повысить эффективность диагностики клинического состояния, увеличить общую выживаемость после операции. 5 ил., 3 табл., 2 пр.

Способ определения показаний для трансплантации печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой на фоне цирроза печени, включающий исследование с определением характеристик опухолевого процесса: внепеченочное распространение опухоли, опухолевую инвазию в магистральные сосуды, максимальное значение по рентгенологической шкале LI-RADS при оценке всех имеющихся опухолевых узлов, количество опухолевых узлов, размер наибольшего из опухолевых узлов в см, концентрация альфа-фетопротеина (АФП) в крови, нг/мл;

трансплантацию печени считают клинически целесообразной:

в случае отсутствия внепеченочного распространения опухоли, отсутствия опухолевой инвазии в магистральные сосуды, при LI-RADS, равном 5, и одновременном соблюдении условий: количество опухолевых узлов - не более 6, диаметр наибольшего опухолевого узла - не более 5 см, концентрация АФП в крови - не более 250 нг/мл;

в случае отсутствия внепеченочного распространения опухоли, отсутствия опухолевой инвазии в магистральные сосуды и при LI-RADS менее 5 без дополнительных условий.