СОКРИСТАЛЛ КЕТОПРОФЕНА, ЛИЗИНА И ГАБАПЕНТИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ Российский патент 2025 года по МПК C07C229/26 C07C229/28 C07C59/84 A61K31/13 A61P23/00 

Настоящее изобретение относится к сокристаллу кетопрофена, лизина и габапентина, к способу его получения, к фармацевтической композиции, содержащей указанный сокристалл, и к применению указанного сокристалла или фармацевтической композиции для лечения острой или хронической боли, в частности для лечения невропатической или воспалительной боли.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Боль является сенсорным или эмоциональным ощущением, обычно возникающим вследствие реального или потенциального повреждения тканей. Болевые состояния можно разделить на острые и хронические.

Острая боль является болью, которая длится недолгое время, обычно менее 3 месяцев, обычно связана с повреждение ткани, воспалением, хирургической процедурой, родами или кратковременным патологическим процессом.

Хроническая боль ощущается, как боль, которая длится после нормального времени выздоровления и поэтому отсутствует острое ожидание физиологической ноцицепции. Обычно боль называется хронической, когда она длится или возвращается в течение более 3 месяцев.

Хроническая боль может обладать разной этиологией и включает невропатическую боль, хроническую воспалительную боль, например, артрит, или боль неизвестного происхождения, такую как фибромиалгия и синдром усталых ног.

Хроническая невропатическая боль вызвана поражением или заболеванием соматосенсорной нервной системы, которая предоставляет информацию об организме, включая кожу, скелетно-мышечные и внутренние органы. Целый ряд заболеваний или патологических состояний могут вызвать поражение сенсорных нейронов, приводящие к гипералгезии или аллодинии, такие как, например, боль в нижней части спины, ишиас, послеоперационная боль, боль при раке, фантомные боли в ампутированных конечностях, боль при HIV, боль при диабетической невропатии, боль при опоясывающем герпесе или невралгия тройничного нерва.

Хроническая воспалительная связана с сильным воспалением инфекционной, аутоиммунной или метаболической этиологии, таким как ревматоидный артрит, и структурными изменениями, влияющим на кости, суставы, сухожилия или мышцы, такие как остеоартроз.

Терапия этого типа боли обычно включает применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, ацетаминофена и других модифицирующих заболевание средств.

Вследствие комплексной этиологии фармакологическое лечение невропатической боли отличается от лечения неневропатической боли. В руководствах рекомендуется использовать ингибиторы повторного всасывания серотонина и норэпинефрина, трициклические антидепрессанты, противосудорожные средства или местное лечение лидокаином в качестве средств первой и второй линии для лечения невропатической боли, и опиоиды обычно рекомендуется использовать в качестве средств второй и третьей линии (Deng et al. BMC Anesthesiology (2016) 16:12). Ацетаминофен и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства в основном неэффективны при невропатической боли.

Нейровоспаление является физиологическим/патологическим состоянием, характеризующимся инфильтрацией иммунных клеток, активацией глиальных клеток и продуцированием воспалительных медиаторов в периферической и центральной нервной системе.

Последние успехи показывают, что развитие нейровоспаления ткани в периферической нервной системе (PNS) и центральной нервной системе (CNS) ответственно за возникновение и продление сенсибилизации ноцицептивных нейронов, приводящее к хронической боли. Нейровоспаление происходит в PNS (т.е. в периферических нервах и ганглиях) и CNS (т.е. в спинном мозге и головном мозге) и характеризуется инфильтрацией лейкоцитов и усиленным продуцированием воспалительных медиаторов в этих областях. Поступление разных типов лейкоцитов в PNS и CNS происходит с разными профилями по времени. Нейровоспаление проявляется в активации глиальных клеток, таких как швановские клетки в нерве, глиоцитов-сателлитов в ганглии и микроглии и астрофитов и олигодендроцитов в спинном мозге и головном мозге. Активация глиальных клеток приводит к продуцированию глиальных медиаторов, которые могут модулировать чувствительность к боли.

Нейровоспаление представляет собой локальное воспаление, это значит, что оно более эффективно вызывает и поддерживает боль, чем системное воспаление, кроме того, его трудно обнаружить в клинике. Например, фибромиалгию, хроническую мышечную боль, ранее считали атипичной болью, поскольку у пораженных пациентов нельзя было обнаружить явные патологии и воспаление. Однако недавние исследования идентифицировали невропатию малых нервных волокон у пациентов с фибромиалгией, что также может быть результатом и причиной хронического нейровоспаления. Нейровоспаление представляется постоянным у пациентов с хронической болью, а также наблюдается в нехронических состояниях, таких как, например, постоперационная боль.

Неэффективность имеющихся в настоящее время средств лечения нейровоспалительных состояний делает необходимыми выявление новых специфических и безопасных лекарственных средств для лечения пока еще не поддающихся лечению состояний, связанных с острыми или хроническими нейровоспалительными процессами (Ru-Rong Jil. Nat. Rev. Drug Discov. 2014 July; 13 (7): 533-548.

Габапентин является противосудорожным средством, синтетическим аналогом нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (GABA) формулы (I)

(I)

Хотя точный механизм его действие неизвестен, габапентин, видимо, ингибирует активность возбуждающего нейрона. Эта молекула впервые разработана в качестве химического аналога гамма-аминомасляной кислоты для уменьшения спинального рефлекса для лечения спастичности, но было установлено, что он обладает активностью по отношению к GABAергической системе. Механизм его действия включает связывание с кальциевыми каналами на некоторых участках центральной нервной системы и спинного мозга, в которых экспрессированы эти каналы. Кальциевые каналы локализованы в пресинаптических окончаниях, где они регулируют высвобождение нейтротрансмиттера.

Габапентин утвержден для применения в качестве дополнительного средства лечения частичных эпилептических приступов у взрослых и детей в 1993. Ранее габапентин также был утвержден для лечения хронической боли при частичных синдромах невропатической боли. Также было заявлено, что он полезен при некоторых других клинических нарушениях, таких как состояние тревоги, биполярное расстройство и приливы крови. Габапентин в высокое дозе также показал эффективность для лечения фибромиалгии (Moore et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 27; (4): CD007938; Deng et al., BMC Anesthesiology (2016) 16: 12).

Однако целый ряд исследований указал на неудовлетворительный фармакологический и фармакокинетический профиль при использовании одного габапентина для лечения боли, например, недостаточную эффективность для конкретных типов боли, побочные эффекты или задержанное начало ответа. В действительности, габапентин медленно всасывается после перорального введения и обладает высоким уровнем в плазме через 3-4 ч (Quintero, Journal of Experimental Pharmacology 2017: 9 13-21).

Уровень габапентина в плазме не увеличивается пропорционально увеличению его дозы, что требует тщательного подбора дозы на индивидуальной основе в начале лечения; габапентин не присоединяется к белкам плазмы.

Габапентин не ингибируется и не метаболизируется ферментами печени; кроме того, габапентин может выводиться почечной системой и его период полувыведения равен примерно 6 ч. Наиболее частыми побочными эффектами габапентина являются сонливость (20%), головокружение (18%), атаксия (13%) и усталость (11%).

Пероральные дозы габапентина вводят три раза в сутки (tds) вследствие его короткого периода полувыведения. Быстрый подбор дозы можно провести дозами по 300 мг один раз в сутки (часто на ночь для минимизации седативного эффекта) в первый день и затем по 300 мг два раза в сутки во второй день и 300 мг tds в третий день. Дозу можно дополнительно увеличить, если при этой дозе не обеспечивается эффективность.

Рекомендованная начальная доза для лечения невропатической боли равна 300 мг три раза в сутки с подбором максимально до 3600 мг один раз в сутки, но описаны дозы до 4200 мг, если наблюдается ограниченная эффективность или ее отсутствие (M. A. Rose, Anaesthesia, 2002, 57, pages 451-462).

Например, габапентин не рекомендуется для лечения боли в нижней части спины, поскольку он проявляет низкую эффективность при одновременной повышенной опасности побочных эффектов (Low back pain and sciatica in over 16s: assessment and management, National Institute for Health and Care Excellence NICE Guidelines 2016).

Кроме того, габапентин малоактивен при воспалительной боли.

Также было показано, что терапевтический эффект габапентина для лечения остеоартрита проявляется только после длительного введения в течение 3 месяцев (Enteshari-Moghaddam et al. Clinical Rheumatology 2019: 38, 2873-2880).

Заявитель провел исследования по улучшению характеристик габапентина с целью повышения активности молекулы при болевых состояниях и распространения его эффективности на другие болевые патологические состояния и, возможно, уменьшения связанных с дозами побочных эффектов.

В частности, заявитель провел исследования по объединению габапентина с кетопрофеном, в частности, с кетопрофенлизином.

Кетопрофен, (RS)-2-(3-бензоилфенил)-пропионовая кислота, является надежным нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (NSAID) с анальгетическим и антипиретическим эффектами формулы II

(II)

Вследствие хорошей переносимости кетопрофен является одним из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, широко использующихся в клинике для лечения тяжелых воспалительных патологических состояний и применяющихся в качестве анальгетиков и антипиретиков путем подавления продуцирования простагландинов в организме.

Фармацевтические композиции, использующиеся в настоящее время, содержащие кетопрофен, содержат в качестве активного ингредиента рацемат, в котором два энантиомера S(+) и R(-) находятся в эквимолярном отношении.

Современные фармацевтические композиции кетопрофена для перорального применения могут содержать активный ингредиент в виде свободной кислоты, которая однако обладает очень низкой растворимостью в воде и поэтому низкой биодоступностью.

Для улучшения профиля растворения и биодоступности активного ингредиента с успехом также используют соли кетопрофена.

Эти соли используют, например, для лечения путем перорального введения таких патологических симптомов ревматоидного и хронического типа, при которых лекарственное средство необходимо вводить в высокой дозе, непрерывно и в течение длительного времени и при проявлении доли, которое требует немедленного обезболивающего эффекта.

В частности, соль кетопрофена с аминокислотой лизином, хотя и обладающая параллельным фармацевтическим профилем и аналогичной противовоспалительной-анальгетической активностью по сравнению со свободной кислотой, обладает преимуществом значительно более высокой растворимости в воде, что обеспечивает быстрое и почти полное всасывание соединения, приводящее к быстрому началу действия и лучшей переносимости в кишечнике.

Кетопрофен обычно назначают при связанных с артритом воспалительных болях, сильных зубных, лечении скелетно-мышечной боли, невропатической боли, такой как ишиалгия, постгерпетическая невралгия и реперкуссионная боль при радикулопатии.

Механизм действия кетопрофена в основном базируется на ингибировании биосинтеза простагландинов, простациклинов и тромбоксана.

В зависимости от условий проведения способа кетопрофен и лизин могут совместно образовать соль или сокристаллы, обладающие разными кристаллическими формами (полиморфами), как описано в заявках на Европейский патент №EP18215336.1 и EP19219293.8 и в заявке на Международный патент PCT/EP2019/025464.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявитель во время этих исследований неожиданно установил, что кетопрофен и лизин образуют новый стабильный сокристалл с габапентином при молярном отношении, составляющем 1:1:2.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является сокристалл кетопрофена, лизина и габапентина где молярное отношение компонентов составляет 1:1:2.

Сокристалл, отличается следующими пиками дифракции XRPD: 3,6, 6,3, 18,6 и 21,7 градусов 2-тета ± 0,2 градусов 2-тета, предпочтительно дополнительно отличается следующими пиками дифракции XRPD: 9,6, 17,2 и 20,5 градусов 2-тета ± 0,2 градусов 2-тета.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения сокристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, который включает:

a) суспендирование кетопрофена, лизина и габапентина при молярном отношении, составляющем от 1/1 до 1,5/2 до 2,5, в подходящем растворителе,

b) растворение кетопрофена, лизина и габапентина, необязательно путем нагревания суспензии и/или при перемешивании до получения прозрачного раствора,

c) последующее охлаждение раствора и

d) необязательно добавление антирастворителя.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, и по меньшей мере фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, и по меньшей мере другой фармацевтически активный ингредиент.

Другим объектом настоящего изобретения является сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, для применения в качестве лекарственного средства.

Другим объектом настоящего изобретения является сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, для применения для лечения боли и/или воспаления.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения боли и/или воспаления, включающий введение пациенту эффективного количества сокристалла, предлагаемого в настоящем изобретении.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для задач настоящего изобретения, термин "фармацевтически приемлемый инертный наполнитель" означает вещество, само не оказывающее никакого фармакологического воздействия и которое не приводит к побочным эффектам при введении млекопитающему, предпочтительно человеку.

Для задач настоящего изобретения, термин "комнатная температура" означает температуру в диапазоне от 18 до 25°C.

Для задач настоящего изобретения, термин "сокристалл" означает многокомпонентную систему, в которой все компоненты являются твердыми при условиях окружающей среды, когда она находится в чистом виде. Компоненты в монокристалле сосуществуют на молекулярном уровне. По меньшей мере некоторые компоненты связаны нековалентными, неионными взаимодействиями.

Для задач настоящего изобретения, термин "боль" означает боль, вызванную нарушениями разной природы и происхождения, такую как, например: головная боль или цефалгия: первичная и поэтому не связанная с другими факторами или заболеваниями, и вторичная и поэтому зависящая от травмы, повреждения и разных заболеваний; зубная боль: в случае абсцессов или кариеса, который вызывает боль в зубной пульпе с многочисленными кровеносными сосудами и нервами; менструальные боли: брюшная и в нижней части живота, и головная боль, вызванная гормональными изменениями, типичными для периода менструации; невралгия, или интенсивная нервная боль вследствие растяжений, травмы и инфекций; боль в мышцах, или миалгия: боли, локализованные на уровне мышц при их использовании или касании их, вследствие резких сокращений или травм; костно-суставные боли, такая как воспаления суставов (в костях, хрящах, связках и сухожилиях) после травм, в пожилом возрасте, растяжений и повреждений.

Для задач настоящего изобретения, термин "воспаление" означает локальный ответ организма на повреждение клеток, которое проявляется расширением капилляров, инфильтрацией лейкоцитов, покраснением, жжением и болью, которые выступает в качестве механизма, вызывающего удаление токсичных агентов и поврежденной ткани.

Для задач настоящего изобретения, термин "антирастворитель" означает растворитель, в котором соединение нерастворимо или малорастворимо.

Термины "приблизительно" и "примерно" в настоящем изобретении относятся к диапазону экспериментальной погрешности, которая может произойти при измерении.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1: Порошковая рентгенограмма 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин.

Фиг. 2: Порошковые рентгенограммы 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин и 1:1:1 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин.

Фиг. 3: Термограмма DSC 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин.

Фиг. 4: Термограмма DSC 1:1:1 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин.

Фиг. 5: Термограмма DSC формы I сокристалла кетопрофен-лизин.

Фиг. 6: Термограмма DSC габапентина.

Фиг. 7: Спектр ¹H-NMR (400 МГц, D₂O) 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин.

Фиг. 8: Спектр ¹³C-CPMAS ss-NMR 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин.

Обозначение на чертежах: K-L-GAB Co-xx сокристалл кетопрофен-лизин-габапентин.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения является сокристалл кетопрофена, лизина и габапентина где молярное отношение компонентов составляет 1:1:2.

В соответствии с анализом твердофазного ¹³C-NMR, приведенным в экспериментальной части, в предлагаемом совместном кристалле карбоксигруппа кетопрофена депротонирована и взаимодействует с протонированной группой ε-NH₃⁺ лизина с помощью ионных связей, образующих нейтральную соль. Нейтральная соль кетопрофен-лизин взаимодействует с двумя молекулами габапентина с помощью неионных связей.

Сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, дополнительно отличается следующими пиками дифракции XRPD: 3,6, 6,3, 18,6 и 21,7 градусов 2-тета ± 0,2 градусов 2-тета с допустимой погрешностью значений, указанных для каждого пика, равной ± 0,2 градусов 2-тета, предпочтительно дополнительно отличается следующими пиками дифракции XRPD: 9,6, 17,2 и 20,5 градусов 2-тета ± 0,2 градусов 2-тета, как показано на фиг. 1 и в таблице 2.

Эту кристаллическую форму сокристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, называют формой I.

Другие полиморфы сокристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, также входят в объем настоящего изобретения.

Сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, также характеризуется термограммой DSC, приведенной на фиг. 3, с узким эндотермическим пиком сокристалла, соответствующим температуре плавления, равной 143,5°C, с началом при 139,6°C, по данным ¹H-NMR спектра раствора, приведенного на фиг. 7, и относительных отнесений в таблице 4 и твердофазного ¹³C CPMAS на фиг. 8 и относительных отнесений в таблице 5.

В совместном кристалле, предлагаемом в настоящем изобретении, кетопрофен может представлять собой (S,R)-кетопрофен, (S)-кетопрофен или (R)-кетопрофен или любую их смесь.

В одном варианте осуществления кетопрофен представляет собой (S)-кетопрофен (также называющийся декскетопрофеном).

В другом варианте осуществления кетопрофен представляет собой (R)-кетопрофен.

В совместном кристалле, предлагаемом в настоящем изобретении, лизин может представлять собой (S,R)-лизин, (S)-лизин или (R)-лизин или любую их смесь, предпочтительно природную аминокислоту (S)-лизин, также называющуюся L-лизином.

В одном варианте осуществления сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, включает (S)-кетопрофен.

В одном варианте осуществления сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, включает (S)-лизин.

В одном варианте осуществления сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, включает (S)-кетопрофен и (S)-лизин.

Сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, может существовать в несольватированных формах, а также сольватированных формах, включая гидратированные формы.

Сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, легко получается и стабилен.

Сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, может обладать улучшенными фармацевтическими характеристиками, фармакокинетикой и эффективностью при болезненных состояниях, в особенности по сравнению с габапентином или кетопрофеном по отдельности и даже по сравнению с их смесью.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения сокристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, который включает:

a) суспендирование кетопрофена, лизина и габапентина при молярном отношении, составляющем от 1/1 до 1,5/2 до 2,5, в подходящем растворителе,

b) растворение кетопрофена, лизина и габапентина, необязательно путем нагревания суспензии и/или при перемешивании до получения прозрачного раствора,

c) последующее охлаждение раствора и

d) необязательно добавление антирастворителя.

В предлагаемом способе исходным веществом для кетопрофена может быть свободная кислота кетопрофена или соль кетопрофена, предпочтительно лизинат кетопрофена или любой сокристалл кетопрофен-лизин. В случае свободной кислоты кетопрофена или соли кетопрофена не являющейся лизинатом, добавляют лизин, предпочтительно в нейтральной форме. Лизин предпочтительно используют в таком же молярном количестве, как кетопрофен.

Кетопрофен и лизин могут находиться в любой оптической форме, а именно, в виде чистого оптического изомера или любой смеси оптических изомеров, включая рацематы.

На стадии a) предлагаемого способа отношение количества молей габапентина к количеству молей кетопрофена предпочтительно составляет от 2:1 до 2,5:1, более предпочтительно от 2:1 до 2,2:1, еще более предпочтительно примерно 2:1.

В одном варианте осуществления молярное отношение кетопрофен : лизин : габапентин на стадии a) составляет примерно 1:1:2.

В предлагаемом способе подходящими растворителями являются спирты, предпочтительно метанол и этанол, сложные эфиры, предпочтительно этилацетат, простые эфиры, предпочтительно тетрагидрофуран и трет-бутилметиловый эфир, или ароматические растворители, предпочтительно толуол.

Предпочтительно, если стадию b) проводят при нагревании при температуре кипения растворителя.

Предпочтительно, если раствор после стадии b) охлаждают до комнатной температуры.

Предпочтительно, если раствор после стадии b) охлаждают до комнатной температуры и фильтруют.

Предпочтительно, если осаждению сокристалла содействуют путем добавления антирастворителя.

Предлагаемый способ дает сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, с высоким выходом. Он является простым и легко масштабируемым на промышленном уровне.

В одном варианте осуществления на стадии a) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, кетопрофен и лизин могут содержаться в виде предварительно полученной соли или сокристалла в любой полиморфной форме.

Исходное вещество для получения сокристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, габапентин, кетопрофен и соль кетопрофен-лизин или совместные кристаллы можно получить по методикам синтеза, опубликованным ранее и хорошо известным химику-органику с общей подготовкой в данной области техники.

Соль кетопрофен-лизин можно получить, как описано, например, в GB 1497044 A и BE 882889 A.

Форму I сокристалла кетопрофен-лизин можно получить, как описано, например, в заявке на Европейский патент №EP18215336.1 или в заявке на Международный патент PCT/EP2019/025464.

Форму IV сокристалла кетопрофен-лизин можно получить, как описано, например, в EP 19219293,8.

В альтернативном варианте осуществления указанный кетопрофен является свободной кислотой и/или указанный лизин находится в нейтральной форме.

В предлагаемом способе получения габапентин предпочтительно используют в нейтральной форме (цвиттерионная внутренняя соль) или в любой кислотной или основной солевой форме, например в виде гидрохлорида габапентина или натриевой соли габапентина.

Предпочтительно, если габапентин находится в нейтральной форме.

Габапентин может быть в любой полиморфной форме.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей сокристалл кетопрофен-лизин-габапентин, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно сокристалл кетопрофен-лизин-габапентин, определенный выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

Например, композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать 0,5-60 мас.% сокристалла, определенного в настоящем изобретении, и 40-99,5 мас.% одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.

Выбор инертных наполнителей в значительной степени зависит от таких факторов, как конкретный путь введения, влияние на растворимость и стабильность и характер дозированной формы.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в любой форме, пригодной для введения людям и/или животным, предпочтительно людям, включая младенцев, детей и взрослых, и их можно получить по стандартным методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой пероральную твердую композицию, такую как например капсула, пеллета, таблетка, жевательные дозированные формы, порошок, лепешка, гранулы, пероральный растворимый гранулят, суспензия, эмульсия, спрей или сухая порошкообразная форма для восстановления жидкой средой.

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как наполнители, связующие, агенты, придающие скользкость, разрыхлители, агенты, регулирующие сыпучесть, и разделительные агенты.

Подходящие инертные наполнители, например, раскрыты в "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3rd Edition, published by A.H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA, and Pharmaceutical Press, London.

Подходящими наполнителями являются, например, лактоза (моногидрат, высушенный распылительной сушкой моногидрат, безводный и т. п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, гидрофосфат кальция дигидрат и гидрофосфат кальция.

Наполнители могут содержаться в количестве, равном 0-80 мас.%, предпочтительно в количестве, равном 10-60 мас.% в пересчете на полную массу композиции.

Подходящими связующими являются, например, поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, сахара, декстран, кукурузный крахмал, желатин, полиэтиленгликоль, природные и синтетические камеди, предварительно желатинизированный крахмал.

Связующие могут содержаться в количестве, равном 0-80 мас.%, предпочтительно в количестве, равном 10-60 мас.% в пересчете на полную массу композиции.

Связующие обычно используют для придания когезирующей способности препарату в виде таблетки.

Подходящими агентами, придающими скользкость являются, например, соли щелочноземельного металла жирных кислот, таких как стеариновая кислота, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия.

Агент, придающий скользкость, может содержаться, например, в количестве, равном 0-2 мас.%, предпочтительно в количестве, равном 0,5-1,5 мас.% в пересчете на полную массу композиции.

Подходящими разрыхлителями являются, например, натриевая соль кроскармеллозы, натриевая соль карбоксиметилкрахмала, сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), карбоксиметилгликолят натрия, натриевая соль гликолята крахмала, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, замещенная низшим алкилом гидроксипропилцеллюлоза, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия и бикарбонат натрия.

Разрыхлитель может содержаться в количестве, равном 0-20 мас.%, предпочтительно в количестве, равном 1-15 мас.% в пересчете на полную массу композиции.

Подходящим регулирующим сыпучесть агентом является, например, коллоидный диоксид кремния. Агент, регулирующий сыпучесть, может содержаться в количестве, равном 0-8 мас.%, предпочтительно в количестве, равном 0,1-3 мас.% в пересчете на полную массу этой композиции.

Подходящим разделительным агентом является, например, тальк. Разделительный агент может содержаться в количестве, равном 0-5 мас.%, предпочтительно в количестве, равном 0,5-3 мас.% в пересчете на полную массу композиции.

Твердая композиция может обладать покрытием, предпочтительно пленочным покрытием.

Подходящими агентами для нанесения покрытия являются, например, производные целлюлозы, поли(мет)акрилат, поливинилпирролидон, поливинилацетатфталат и/или шеллак или натуральные каучуки, такие как каррагенан.

Имеется много ситуаций, когда благоприятна или даже необходима доставка сокристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде твердого вещества, например путем установки твердого имплантата композиции в подходящие ткани или полости организма.

Имплантат может содержать матрицу из биосовместимых и биоразлагающихся материалов, в которой диспергированы частицы сокристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, или в которую, возможно, включены глобулы или изолированные ячейки жидкой смеси сокристалла, предлагаемого в настоящем изобретении. Желательно, чтобы матрица разрушалась и полностью абсорбировалась организмом. Состав матрицы также предпочтительно выбирают так, чтобы обеспечить регулируемое, замедленное или отложенное высвобождение сокристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, в течение длительных периодов времени.

Альтернативно, сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, можно приготовить в виде твердого вещества, полужидкого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения.

Предлагаемую композицию можно вводить местно на кожу или слизистую оболочку, т.е. кожно, эпидермально, субэпидермально или чрескожно.

Предлагаемую композицию можно вводить сублингвально или с помощью суппозитория.

Типичные препараты для этой цели включаю предназначенные для нанесения поливом, на небольшие участки, погружением, спрей, мусс, шампунь, порошкообразный препарат, гели, гидрогели, примочки, кремы, мази, присыпки, повязки, пенки, пленки, накожные пластыри, облатки, имплантаты, депо, губки, волокна, повязки, микроэмульсии, арстворимые в полости рта грануляты. Также можно использовать липосомы.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может представлять собой твердую композицию для немедленного приготовления раствора для перорального или парентерального введения, т.е. для введения, например, с помощью внутримышечной, внутрибрюшинной или внутривенной инъекции.

Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно получить по методикам, хорошо известным специалисту в данной области техники.

Композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может быть композицией немедленного, задержанного, модифицированного, пролонгированного, импульсного или регулируемого высвобождения.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, и по меньшей мере другой фармацевтически активный ингредиент.

То, какой другой фармацевтически активный ингредиент используют, определяется обстоятельствами, при которых вводят терапевтическое средство, предлагаемое в настоящем изобретении.

Другим объектом настоящего изобретения является сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, для применения в качестве лекарственного средства.

Медицинское применение может быть излечивающим, профилактическим или паллиативным.

Ассоциация двух активных ингредиентов в одном кристалле может обеспечить разные преимущества предлагаемого медицинского применения.

Во-первых, габапентин и кетопрофен-лизин в совместном кристалле часто ведут себя, как единый химический объект, что облегчает лечение, приготовление, введение и т. п.

Кроме того два активных ингредиента дополняют друг друга при лечении, в частности, боли, но, возможно и разных других заболеваний или симптомов.

Другим преимуществом является то, что ассоциация двух активных ингредиентов в одну единую систему может обеспечить лучшую фармакокинетику/фармакодинамику (PKPD), также включая лучшее прохождение через гематоэнцефалический барьер, что способствует лечению боли.

Сокристалл и композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, могут привести к синергетической активности активных ингредиентов габапентина и кетопрофен-лизина.

Эта синергия может обеспечить повышенную клиническую эффективность по сравнению с отдельными компонентами сокристалла при введении по отдельности, или уменьшение требующейся дозы каждого соединения, приводящему к уменьшению побочных эффектов при сохранении или усилении клинической эффективности соединений и лечения.

Например, пациент может ощущать большее уменьшение частоты и тяжести боли и/или воспаления. Кроме того, для пациента может быть благоприятно большая длительность действия при лечении совместным кристаллом, чем при лечении габапентином или кетопрофен-лизином, или их комбинацией.

Специалист в данной области техники, такой как врач или ветеринар, должен не только определить предпочтительный путь введения и соответствующую дозированную форму и количество, но указанный специалист также должен определить режим введения.

Суточная доза для людей и животных может меняться в зависимости от факторов, специфичных для соответствующего вида, или других факторов, таких как возраст, пол, масса тела или тяжесть заболевания и т. п.

Суточная доза сокристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, для людей предпочтительно содержит кетопрофен в форме кислоты в количестве от 25 до 200 мг, предпочтительно от 25 до 100 мг, более предпочтительно примерно 50 мг, от 1 до 8 раз в сутки, предпочтительно от 1 до 4 раз в сутки, что приводит к полному количеству габапентина, очень низкому по сравнению с нормальной дозой при приеме только габапентина.

Другим объектом настоящего изобретения является сокристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, для применения для лечения боли и/или воспаления.

Сокристалл и композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно используют для лечения боли, предпочтительно острой или хронической боли и воспаления, предпочтительно нейровоспаления.

Предпочтительно, если указанная боль выбрана из группы, состоящей из следующих: головная боль, зубная боль, менструальная боль, мышечная боль, невропатическая боль, диабетическая невропатия, боль, связанная с нейровоспалением, боль при раке, остеоартрит, боль в нижней части спины, ишиас, фибромиалгия, невралгия тройничного нерва; боль на раннем и более позднем послеоперационном периоде, постгерпетическая невралгия, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, плечелопаточный периартрит, фантомные боли в ампутированных конечностях или боль при HIV.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения боли и/или воспаления, включающий введение пациенту эффективного количества сокристалла, предлагаемого в настоящем изобретении.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Ниже описано получение сокристалла кетопрофена, лизина и габапентина, его аналитическое и биологическое исследование.

1. Синтез 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин

Форму I сокристалла кетопрофен-лизин (3,0 г, 1,0 экв.), полученную, как описано в заявке на Европейский патент №EP18215336.1 или в заявке на Международный патент PCT/EP2019/025464 и габапентин (2,56 г, 2,0 экв.) растворяли в 60 мл кипящего метанола. Прозрачному раствору давали охладиться до комнатной температуры, фильтровали через мелкопористый фильтр (0,45 мкм HPLC фильтр) и затем при перемешивании добавляли к 240 мл THF. Примерно за 45 мин образовывался твердый осадок и суспензию перемешивали при 25°C в течение 2 ч (300 об/мин). Твердый продукт выделяли с помощью вакуумного фильтрования через бумажный фильтр, промывали метанолом (2×3 мл) и затем прессовали в потоке азота в течение примерно 10 мин. Твердое вещество осторожно размалывали и затем сушили при 40°C и 30 мбар в течение ночи и получали 4,8 г искомого продукта в виде белого твердого вещества (Выход: 86%).

2. АНАЛИЗ С ПОМОЩЬЮ XRPD

Анализ с помощью XRPD проводили на следующем приборе и при условиях, приведенных ниже в таблице 1:

Таблица 1

Тип прибора: Rigaku MiniFlex600 Использующееся SW: Miniflex Guidance Описание измерений Тип измерения: Одно сканирование Режим образца: Сканирование Отражение Диапазон сканирования: 3,000-40,000°(2Ɵ) Размер шага: 0,01°(2Ɵ) Скорость: 10,0°/мин (2Ɵ) Режим сканирования: Непрерывный Использующиеся длины волн Тип длины волны Kα1 Kα1: 1,540598 A Kα2: 1,544426 A Отношение интенсивностей Kα2/Kα1: 0,50 Kα: 1,541874 A Kα: 1,392250 A Описание прибора Генератор рентгеновского излучения Выходное напряжение трубки: 40 кВ Ток трубки: 15 мА Методика генерации высокого напряжения: Высокочастотная методика Кокрофта-Уолтона Стабильность: В пределах ±0,05% для напряжения и тока трубки для ±10% колебания входного напряжения. Рентгеновская трубка Название: Toshiba Analix type A-26L Материал анода: Cu Максимальная выходная мощность: 0,60 кВт Размер фокуса: 1×10 мм Фильтр Kβ Название: Ni фильтр Толщина (мм): 0,015 Материал: Ni Гониометр (устройство измерения угла) Тип: Вертикальный Ɵ/2Ɵ Радиус гониометра: 150 мм Ось сканирования: Ɵ/2Ɵ связанная Диапазон сканирования 2Ɵ: от +2° до +140° Минимальный шаг угла оси Ɵ/2Ɵ: 0,005° (2Ɵ) Скорость позиционирования: 500°/мин (2Ɵ) Скорость сканирования: от 0,01 до 100°/мин Базовый угол: 2Ɵ=10° Угол выхода рентгеновского излучения: 6° (фиксированный) Щель DS: 1,25° IHS: 10,0 мм SS: отсутствует (открыта) RS: отсутствует (открыта) Входная сторона щели Соллера: 2,5° Приемная сторона щели Соллера: 2,5° Детектор Название: D/teX Ultra High-speed 1D Detector Эффективный размер окна: 13 мм (H) ×20 мм (W) Размеры: 80 мм (L)

Порошковая рентгенограмма 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин приведена на фиг. 1. Сопоставление порошковых рентгенограмм сокристаллов кетопрофен-лизин-габапентин 1:1:1 и 1:1:2 приведено на фиг. 2.

Перечень пиков XRPD 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин приведен ниже в таблице 2:

Таблица 2. Перечень пиков XRPD 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин

Положение [°2-тета] Высота [импульсы/с] FWHM [°2-тета] Межплоскостное расстояние [A] Относительная интенсивность [%] 3,6251 11156,56 0,0984 3,04710 100,00 6,2531 5100,16 0,3542 2,96523 45,71 9,5963 2389,96 0,3149 2,17056 21,42 10,2396 71,53 0,2574 4,99385 0,64 12,6123 720,19 0,1362 4,79862 6,46 15,8941 741,78 0,3442 4,43123 6,65 17,1933 961,40 0,1481 4,22708 8,62 17,2258 742,52 0,1755 4,07409 6,66 18,6398 2923,12 0,4700 3,67121 26,20 20,4830 1912,02 0,3149 3,51106 17,14 21,6611 4299,12 0,3287 3,18062 38,53 21,9123 621,98 0,2123 3,30203 5,58 24,5267 913,23 0,2311 3,16223 8,19 24,8963 617,47 0,0984 3,04704 5,53 25,0002 615,02 0,3542 2,96564 5,51 26,3078 45,19 0,1782 2,87075 0,41 28,0023 311,23 0,2358 4,99385 2,79 29,2987 105,42 0,5399 3,48072 0,94 30,0023 107,36 0,3002 3,38773 0,96 31,1012 64,31 0,3912 3,16223 0,58

3. Термический анализ

Анализ DSC

Анализ проводили на приборе DSC Mettler Toledo DSC1.

Образец отвешивали в алюминиевую чашку, герметизированную алюминиевой крышкой. Анализ проводили путем нагревания образца от 25°C до 320°C со скоростью 10K/мин при условиях, указанных ниже в таблице 3:

Таблица 3

Данные по температуре

Диапазон температуры от -40°C до 450°C Правильность температуры ± 0,2 K Точность температуры ± 0,02 K Точность температуры печи ± 0,00006 K Скорость нагревания от 0,02 до 300 K/мин Скорость охлаждения от 0,02 до 50 K/мин Время охлаждения 5 мин (от 100°C до 0°C) Калориметрические данные Тип датчика FRS5 Материал датчика Керамика Количество термопар 56 Постоянная времени сигнала 1,8 с Пик индия (отношение высоты к ширине) 17 Разрешение TAWN 0,12 Чувствительность 11,9 Разрешение 0,04 мкВт Цифровое разрешение 16,8 млн точек

Анализ проводили для образца 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин. Термограмма DSC приведена на фиг. 3.

На фиг. 4, 5 и 6 приведены термограммы 1:1:1 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин, формы I сокристалла кетопрофен-лизин и габапентина соответственно.

Термограмма DSC на фиг. 3 содержит одно эндотермическое проявление при 143,55°C (начало при 139,57°C), связанное с плавлением и разложением образца. Этот пик явно отличается от эндотермических пиков на термограммах 1:1:1 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин, к формы I сокристалла кетопрофен-лизин и габапентина, приведенных на фиг. 4-6.

4. Жидкофазный и твердофазный NMR

Спектры ¹H-ядерного магнитного резонанса (NMR) снимали в указанном растворителе с тетраметилсиланом (TMS) в качестве внутреннего стандарта на приборе Bruker Avance3 400 МГц. Химические сдвиги приведены в частях на миллион (част./млн) относительно внутреннего стандарта. Использовали следующие аббревиатуры: s=синглет, d= дублет, t=триплет, q=квартет, m=мультиплет, dd= дублет дублетов, br=широкий. Константы связи (значения J) приведены в герцах (Гц).

Твердофазные спектры ¹³C CPMAS 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин и чистого габапентина снимали на приборе Jeol ECZR 600, работающем при 600,17 и 150,91 МГц соответственно для ядер ¹H и ¹³C. Образцы порошка помещали в цилиндрические циркониевые роторы с наружным диаметром 3,2 мм и объемом 60 мкл. Образец отбирали из каждой партии и использовали для заполнения ротора без дополнительной обработки. Спектры ¹³C CPMAS снимали при комнатной температуре при скорости вращения 20 кГц с использованием линейной последовательности импульсов кросс-поляризации при 90° с продолжительностью импульса ¹H, равной 2,1 мкс, и временем контакта, равным 3,5 мс. Оптимизированную задержку рециклов, равную 5,7 (кетопрофен-лизин-габапентин) или 100 с (GAB) использовали с количеством сканирований 2200 (кетопрофен-лизин-габапентин) или 20 (габапентин). Для каждого спектра использовали двухимпульсную схему развязки фазовой модуляции (TPPM) с радиочастотным полем 108,5 кГц. Шкалу химических сдвигов ¹³C калибровали по сигналу метилена внешнего стандарта глицина (при 43,7 част./млн). Как и для анализа ¹³C T₁-¹H, 12 спектры получали посредством 350 сканирований с разными задержками релаксации в диапазоне 0,1-60 с и расчеты проводили с помощью программного обеспечения Delta v5.2.1 по экспоненциальному алгоритму. Спектры снимали при скорости вращения 20 кГц при комнатной температуре с использованием линейной последовательности импульсов кросс-поляризации при 90° с продолжительностью импульса ¹H, равной 2,1 мкс, и временем контакта, равным 2 мс.

Спектры ¹H-NMR 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин

Спектр ¹H-NMR сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин подтвердил одновременное присутствие в образце кетопрофен-лизин-габапентина со стехиометрией 1:1:2.

Мультиплетность и отнесение сигналов с номерами атомов приведено на схеме 1

Схема 1

Кетопрофен

Лизин

Габапентин

и ниже в таблице 4:

Таблица 4: ¹H-NMR (отношение KET:LYS:GAB 1:1:2)

δ част./млн Мультиплетность Отнесение 7,75-7,78 m, 2H Ar KET 7,69-7,72 m, 2H Ar KET 7,60-7,62 m, 2H Ar KET 7,48-7,56 m, 3H Ar KET 3,71 t, J=6,4 Гц, 1H CH (2') LYS 3,69 квартет, J=7,2 Гц, 1H CH (2) KET 2,96 t, J=7,6 Гц, 2H CH₂ (6') LYS 2,95 s, 4H CH₂ (9'') GAB 2,36 s, 4H CH₂ (2'') GAB 1,79-1,85 m, 2H CH₂ (5') LYS 1,62 квинтет, J=7,6 Гц, 2H CH₂ (3') LYS 1,41 d, J=7,2 Гц, 3H CH3 (3) KET 1,29-1,52 m, 22H CH₂ (4'', 5'', 6'', 7'', 8'') GAB; CH₂ (4') LYS

Спектр ¹H-NMR (400 МГц, D₂O) 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин приведен на фиг. 7.

Твердофазные спектры ¹³C CPMAS 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин

Наличие новой гомогенной фазы кетопрофен-лизин-габапентин подтверждено спектрами ¹³C-CPMAS. Стехиометрия найдена равной 1:1:2 с одной независимой молекулой кетопрофена, лизина и двумя габапентина в элементарной ячейке.

Карбоксигруппа кетопрофена депротонирована и взаимодействует с протонированной группой ε-NH₃⁺ лизина с помощью ионных связей, образующих нейтральную соль. Нейтральная соль кетопрофен-лизин взаимодействует с двумя молекулами габапентина с помощью неионных связей, образуя сокристалл. И лизин, и габапентин в новой кристаллической форме находятся в цвиттерионном состоянии.

В таблице 5 ниже приведены характеристические резонансы твердофазного спектра ¹³C-NMR:

Таблица 5: Твердофазный спектр ¹³C-NMR

¹³C δ (част./млн) Отнесение 194,5 10 181,4 1 178,9 1' 178,7 1'' 178,1 1'' 145,9 Ароматический C_q 139,6 Ароматический C_q 136,2 Ароматический C_q 135,5 Ароматический CH 132,9 Ароматический CH 131,2 Ароматический CH 130,2 3 Ароматических CH 127,8 2 Ароматических CH 125,2 Ароматический CH 54,1 2' 49,8 9'' 48,3 2 42,5 6' 37,1 2'' + 4'' или 8'' 36,8 3' + 4'' или 8'' 34,6 6'' 30,1 5' + 3'' 26,1 4' 25,2 3 23,1 5'' или 7'' 21,1 5'' или 7''

На фиг. 8 приведены спектры ¹³C CPMAS NMR 1:1:2 сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин.

Все сигналы спектра сокристалла кетопрофен-лизин-габапентин характеризуются сходными значениями ¹H T₁ (около 6,5 с) и это означает, что диффузия спинов активна для молекул кетопрофена, лизина и габапентина, т.е. эти четыре молекулы находятся в одной элементарной ячейке.

Четыре разных резонанса для карбоксильной/карбоксилатной групп наблюдали при 181-178 част./млн, и это свидетельствует о 1:1:2 стехиометрическом отношении для системы кетопрофен-лизин-габапентин.

Две молекулы габапентина являются цвиттерионами: их карбоксилатные группы находятся в депротонированной форме в системе 1:1:2 кетопрофен-лизин-габапентин при 178,7 и 178,1 част./млн.

Сигнал цвиттерионного карбоксилата лизина находится при 178,9 част./млн в системе 1:1:2 кетопрофен-лизин-габапентин вследствие участия карбоксилатной группы в сильных водородных связях. Лизин предположительно находится в цвиттерионной форме.

Кроме того, сигнал карбоксигруппы кетопрофена в системе 1:1:2 кетопрофен-лизин-габапентин находится при 181,4 част./млн.

Изобретение относится к сокристаллу кетопрофена, лизина и габапентина, где молярное отношение компонентов составляет 1:1:2 и где сокристалл характеризуется следующими пиками дифракции XRPD: 3,6, 6,3, 18,6 и 21,7 градусов 2-тета ± 0,2 градусов 2-тета. Изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения, ослабления или лечения боли и/или воспаления, содержащей сокристалл по изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель. Также изобретение относится к способу получения сокристалла по изобретению, включающему (a) суспендирование кетопрофена, лизина и габапентина при молярном отношении кетопрофен:лизин:габапентин, составляющем от 1:1:2-2,5, в подходящем растворителе, который представляет собой метанол или этанол; (b) растворение кетопрофена, лизина и габапентина, путем нагревания суспензии и/или при перемешивании до получения прозрачного раствора; (c) последующее охлаждение раствора и (d) добавление антирастворителя, такого как тетрагидрофуран. Технический результат - стабильный сокристалл кетопрофена, лизина и габапентина, предназначенный для предупреждения, ослабления или лечения боли и/или воспаления. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 8 ил., 5 табл.

1. Сокристалл кетопрофена, лизина и габапентина, где молярное отношение компонентов составляет 1:1:2 и где сокристалл характеризуется следующими пиками дифракции XRPD: 3,6, 6,3, 18,6 и 21,7 градусов 2-тета ± 0,2 градусов 2-тета.

2. Сокристалл по п. 1, дополнительно характеризующийся следующими пиками дифракции XRPD: 9,6, 17,2 и 20,5 градусов 2-тета ± 0,2 градусов 2-тета.

3. Сокристалл по п. 1 или 2, дополнительно характеризующийся одним или более из следующего:

термограмма DSC с эндометрическим пиком, соответствующим температуре плавления, равной примерно 143,5°C,

следующие сигналы ¹H-NMR раствора,

δ част./млн Мультиплетность Отнесение 7,75-7,78 m, 2H Ar KET 7,69-7,72 m, 2H Ar KET 7,60-7,62 m, 2H Ar KET 7,48-7,56 m, 3H Ar KET 3,71 t, J=6,4 Гц, 1H CH (2') LYS 3,69 квартет, J=7,2 Гц, 1H CH (2) KET 2,96 t, J=7,6 Гц, 2H CH₂ (6') LYS 2,95 s, 4H CH₂ (9'') GAB 2,36 s, 4H CH₂ (2'') GAB 1,79-1,85 m, 2H CH₂ (5') LYS 1,62 квинтет, J=7,6 Гц, 2H CH₂ (3') LYS 1,41 d, J=7,2 Гц, 3H CH3 (3) KET 1,29-1,52 m, 22H CH₂ (4'', 5'', 6'', 7'', 8'') GAB; CH₂ (4') LYS

И следующие сигналы твердофазного спектра ¹³C-NMR:

¹³C δ (част./млн) Отнесение 194,5 10 181,4 1 178,9 1' 178,7 1'' 178,1 1'' 145,9 Ароматический C_q 139,6 Ароматический C_q 136,2 Ароматический C_q 135,5 Ароматический CH 132,9 Ароматический CH 131,2 Ароматический CH 130,2 3 Ароматических CH 127,8 2 Ароматических CH 125,2 Ароматический CH 54,1 2' 49,8 9'' 48,3 2 42,5 6' 37,1 2'' + 4'' или 8'' 36,8 3' + 4'' или 8'' 34,6 6'' 30,1 5' + 3'' 26,1 4' 25,2 3 23,1 5'' или 7'' 21,1 5'' или 7''

4. Сокристалл по любому из пп. 1-3, где указанный кетопрофен представляет собой (S)-кетопрофен и/или указанный лизин представляет собой (S)-лизин.

5. Сокристалл по любому из пп. 1-4 для применения в качестве лекарственного средства.

6. Сокристалл по любому из пп. 1-4, предназначенный для предупреждения, ослабления или лечения боли и/или воспаления.

7. Сокристалл по п. 6, где указанная боль представляет собой острую или хроническую боль.

8. Сокристалл по п. 6 или 7, где указанная боль выбрана из группы, состоящей из: головной боли, зубной боли, менструальной боли, мышечной боли, невропатической боли, боли, связанной с нейровоспалением, диабетической невропатии, боли при раке, остеоартрита, боли в нижней части спины, ишиаса, фибромиалгии, невралгии тройничного нерва; боли на раннем и более позднем послеоперационном периоде, постгерпетической невралгии, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита, фантомных болей в ампутированных конечностях или боли при HIV.

9. Фармацевтическая композиция, предназначенная для предупреждения, ослабления или лечения боли и/или воспаления, содержащая сокристалл по любому из пп. 1-4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, которая содержит 0,5-60 мас.% сокристалла и 40-99,5 мас.% одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.

11. Фармацевтическая композиция по п. 9 или 10, которая представляет собой пероральную твердую композицию.

12. Способ получения сокристалла по любому из пп. 1-4, который включает:

a) суспендирование кетопрофена, лизина и габапентина при молярном отношении кетопрофен:лизин:габапентин, составляющем от 1:1:2-2,5, в подходящем растворителе, который представляет собой метанол или этанол;

b) растворение кетопрофена, лизина и габапентина, путем нагревания суспензии и/или при перемешивании до получения прозрачного раствора;

c) последующее охлаждение раствора и

d) добавление антирастворителя, такого как тетрагидрофуран.

13. Способ по п. 12, где указанный кетопрофен и лизин на стадии a) находятся в форме соли кетопрофена с лизином или сокристалла.

14. Способ по п. 12, где указанный кетопрофен находится в форме свободной кислоты и/или указанный лизин находится в нейтральной форме.

15. Способ по любому из пп. 12-14, где указанный габапентин находится в нейтральной форме (цвиттерионная внутренняя соль).

16. Способ по любому из пп. 12-15, где на стадии a) молярное отношение габапентин:кетопрофен составляет от 2:1 до 2,2:1, предпочтительно составляет примерно 2:1.