СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВЫЖИВАЕМОСТИ В ПЕРВЫЕ 21 ДЕНЬ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫМИ КРОВОТЕЧЕНИЯМИ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ И КО-ИНФЕКЦИИ ВИЧ/ТБ Российский патент 2024 года по МПК A61B10/00 A61B5/00 G01N33/50 

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии, гастроэнтерологии, фтизиатрии и инфекционным заболеваниям, и может быть использовано для диагностики выживаемости в первые 21 день госпитализации при лечении ВИЧ-позитивных больных и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/туберкулез (ВИЧ/ТБ) с желудочно-кишечными кровотечениями.

В структуре ургентных хирургических заболеваний, желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) прочно занимают одно из лидирующих положений. Это во многом связано с многообразием источников и состояний, которые послужили непосредственной причиной повреждений сосудистой стенки и возникновения кровотечений [1, 2]. Летальность при ЖКК в среднем составляет 4,87-11,24% и значительно возрастает при рецидивирующих кровотечениях - 28,3-82,5% [3]. К сожалению, по данным статистики, частота развития кровотечений из различных отделов желудочно-кишечного тракта только увеличивается, что непосредственно связано с широким распространением в популяции цирроза печени (приводящих к портальной гипертензии), воспалительных заболеваний кишечника (гранулематозный колит, язвенный колит), острых язвенных поражений желудочно-кишечного тракта (на фоне применения лекарственных препаратов), распадающихся опухолей пищевода, желудка и кишечника [4, 5]. Своевременная диагностика желудочно-кишечных кровотечений, применение методов эндоскопического или оперативного гемостаза, восполнение кровопотери, а также лечение заболеваний послуживших причиной геморрагических осложнений - является приоритетной задачей современной клинической медицины.

Структура этиологических факторов развития ЖКК достаточно хорошо известна. Так, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (80%) чаще всего непосредственно связаны с язвами двенадцатиперстной кишки и/или желудка - 45%, эрозивно-язвенными поражениями слизистой оболочки (стрессовые, лекарственные, азотемические и др. язвы или эрозии) -20%, варикозно-расширенными венами пищевода - 15%, синдромом Mallory-Weiss - 10%, опухолями пищевода, желудка, поджелудочной железы и большого дуоденального сосочка - 5%, другими причинами (сосудистые мальформации, ожоги и т.д.) - 5% [2, 6, 7]. Кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта встречаются значительно реже (20%) и факторами их возникновения служат геморрой, дивертикулез с дивертикулитом, опухоли и полипы толстой кишки, врожденные ангиодисплазии, язвенный колит и болезнь Крона, а также некоторые редкие инфекционные заболевания (брюшной тиф, амебиаз, туберкулез и др.) [8].

Среди ВИЧ-инфицированных пациентов, желудочно-кишечные кровотечения встречаются чаще, чем среди ВИЧ-негативных пациентов [9]. Так по данным Bratton Е. et al (2017) распространенность ЖКК среди лиц с ВИЧ была в 1,3-1,5 раза выше, чем у пациентов с ВИЧ-негативным статусом [10]. Заболеваемость туберкулезом в настоящее время во многом связана с иммуносупрессиями, среди которых ВИЧ-инфекция занимает лидирующее положение, поэтому распространенность ЖКК в группе лиц с ко-инфекцией ВИЧ/ТБ, также высока [11, 12].

Структурно-этиологические причины кровотечений при ВИЧ, во многом отличаются от основной популяции, что, несомненно, связано с использованием современной антиретровирусной терапии (APT), оппортунистическими инфекциями и сочетанными заболеваниями. Соответственно подход к диагностике и лечению геморрагических осложнений при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у лиц с ВИЧ-инфекцией должен быть индивидуальным и учитывать множество факторов.

Поиск способа прогнозирования выживаемости в первые 21 день госпитализации больных с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции и ко-инфекции ВИЧ/ТБ более чем актуален, он необходим для правильной маршрутизации пациентов, сроков выполнения эндоскопических диагностических и лечебных мероприятий, а также учитывать необходимость оперативного лечения и переливания компонентов крови. Данный инструмент позволит обоснованно распределить первоначальные диагностические и экономические затраты, даст возможность избежать повторных операций и выбрать оптимальную хирургическую тактику в зависимости от полученных диагностических результатов и иммунного статуса пациента.

Использование предлагаемого изобретения обеспечивает следующий технический результат: прогнозирование выживаемости в первые 21 день госпитализации больных с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции и ко-инфекции ВИЧ/ТБ.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается тем, что у ВИЧ-инфицированных больных (в том числе при ВИЧ/ТБ) с желудочно-кишечными кровотечениями определяют следующие факторы риска: число CD⁴⁺T-лимфоцитов в 1 мкл (х_1): CD⁴⁺>200 - 0 баллов, CD⁴⁺≤200 – 1 балл, пол (х_2): мужской – 0 баллов, женский – 1 балл, отсутствие или наличие оперативного лечения (х_3), саркомы Капоши (х_5) и цитомегаловирусной язвы кишечника (х_6) оценивают как 0 и 1 балл соответственно, степень тяжести кровотечения (х_4): легкая – 1 балл, средняя – 2 балла, тяжелая – 3 балла;

расчет выживаемости в первые 21 день госпитализации больных тс желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции и ко-инфекции ВИЧ/ТБ осуществляется по формуле (1):

НR = -0,995*х_1+1,187*х_2+2,596*х+3+3,472*х_4+2,489*х_5+1,884*х_6 (1)

и при значении ln(HR), большем 8,5, прогнозируют летальный исход в первые 21 день госпитализации.

Прогнозирование выживаемости в первые 21 день госпитализации позволит снизить степень риска возникновения смерти с помощью профилактических, лечебных мероприятий и рационально распределить ресурсы здравоохранения для лечения пациентов с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции.

Для построения модели прогнозирования выживаемости в первые 21 день госпитализации был использован алгоритм машинного обучения многофакторный регрессионный анализ Кокса (Сох regression). В качестве оценочной метрики модели выживания использовался C-index (Индекс согласия /конкордации Харрелла) с расчетом 95% доверительного интервала методом Bootstrap и зависимая от времени AUC (Time-dependent AUC) с расчетом среднего совокупного значения за весь период наблюдения. Дополнительно был проведен ROC-анализ полученного значения ln(HR) с расчетом ROC-AUC, точности, чувствительности и специфичности с указанием 95% доверительного интервала, посчитанного методом Bootstrap.Статистический анализ результатов был проведен средствами языка программирования Питон (Python 3.11). Для расчетов использовались встроенные функции из модулей Scikit-survival, Sklearn и Scipy.

Расчетная формула создана на основе данных, полученных в период с 2020 по 2022 г. на базе клиники №2 ГБУЗ города Москвы «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения города Москвы» и ГБУЗ МО «Пушкинская больница им. проф. Розанова В.Н.».

Способ прогнозирования выживаемости в первые 21 день госпитализации больных с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции и ко-инфекции ВИЧ/ТБ, включающий определение факторов риска: число CD⁴⁺T-лимфоцитов в 1 мкл (х_1): CD⁴⁺>200 - 0 баллов, CD⁴⁺≤200 – 1 балл, пол (х_2): мужской – 0 баллов, женский – 1 балл, отсутствие или наличие оперативного лечения (х_3), саркомы Капоши (х_5) и цитомегаловирусной язвы кишечника (х_6) оценивают как 0 и 1 балл соответственно, степень тяжести кровотечения (х_4): легкая – 1 балл, средняя – 2 балла, тяжелая – 3 балла, расчет выживаемости в первые 21 день госпитализации больных с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции и ко-инфекции ВИЧ/ТБ осуществляется по формуле:

НR=-0,995*х_1+1,187*х_2+2,596*х+3+3,472*х_4+2,489*х_5+1,884*х_6 (1)

и при значении ln(HR) большем 8,5 - прогнозируют высокую вероятность смерти в первые 21 день госпитализации.

Качество прогнозирования выживаемости в первые 21 день госпитализации больных с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции и ко-инфекции ВИЧ/ТБ при использовании способа подтверждается следующими значениями метрик: C-index на обучающей выборке 0.958 [0.934; 0.982], на тестовой выборке - 0.744 [0.655; 0.843].

Точность по методу Time-dependent AUC составила 0.7-1.0 на участке 1-30 дней госпитализации, среднее значение AUC=0,869, что говорит о хорошем качестве полученной модели - анализ выживаемости.

Дополнительно была произведена оценка качества выбранной точки отсечения cut-off=8.5. Качество прогнозирования смерти при использовании способа подтверждается следующими значениями метрик: точность (accuracy) - 82.9% [76.6; 88.3]%, специфичность (specificity) - 82.3% [75.8; 88.2]%, чувствительность (sensitivity) - 86.7% [71.4; 100.0]%.

Дополнительно был сделан расчет точности модели предсказания по методу ROC AUC. Точность по методу ROC AUC составляет 93,6%, что говорит об отличном качестве полученной прогностической модели.

Данным способом в клинике №2 ГБУЗ «МНПЦ борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения города Москвы» были обследованы 111 пациентов с диагнозом: ВИЧ/ТБ и с различными желудочно-кишечными кровотечениями. Из них у 15 пациентов умерли за изучаемый период в первые 42 дня от момента госпитализации, 96 пациентов были переведены в другие отделения без признаков рецидива ЖКК.

Смерть от кровотечения была установлена на основании заключения аутопсии.

Оценка прогнозирования выживаемости в первые 21 день госпитализации больных с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции и ко-инфекции ВИЧ/ТБ позволит прогнозировать и предотвратить развитие фатального геморрагического шока и послеоперационных осложнений у пациентов, находящихся в группе риска. Это может быть достигнуто путем раннего проведения оперативных пособий, полноценного лабораторного и эндоскопического обследования с учетом иммунного статуса пациента, переливания соответствующих компонентов крови (в том числе тромбоцитарной массы), индивидуализированного подхода к обследованию и лечению пациента, рационального перераспределения экономических и лечебных ресурсов.

Существо изобретения поясняется на фигурах.

На фиг. 1 показано Time-dependent AUC.

На фиг. 2 показано кривая выживаемости для примера 1.

На фиг. 3 показано кривая выживаемости для примера 2.

На фиг. 4 показано кривая выживаемости для примера 3.

На фиг. 5 показано кривая выживаемости для примера 4.

Изобретение поясняется подробным описанием, таблицами, клиническими примерами и иллюстрациями, на которых изображена оценка качества модели методом Time-dependent AUC (фиг. 1) и кривые выживаемости для клинических примеров 1-4 (фиг. 2-5).

Доказательства возможности использования выражения (1) для прогнозирования общей госпитальной продолжительности жизни больных с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции ретроспективно показано с использованием описанных клинических примеров.

Клинические примеры.

Пример №1.

Пациентка А. (№112), 37 лет. Диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 4В, прогрессирование вне APT (ИС - 244 кл в мкл). Генерализованный туберкулез: диссеминированный туберкулез легких, МБТ (+), мезентериальных лимфатических узлов, селезенки. ХПН. Кровотечение из острой язвы желудка. Анемия (гемоглобин 63 г\л, гематокрит 30%, тромбоциты 45 тыс. в мкл) Источник кровотечения - острая язва желудка, эндоскопический гемостаз - рецидив.

Таблица 1. Показатели пациента А. для расчета по формуле (1)

фактор CD⁴⁺≤200 Пол ОЛ ТК СК ЦЯК 0- D⁴⁺>200, 1-CD⁴⁺≤200 0-мужской
1-женский Оперативное лечение Тяжесть кровопотери Саркома Капоши Цитомегаловирусная язва кишечника значения 0 1 0 3 0 0

Был проведен расчет на основании данных Таблицы 1 по формуле (1):

НR=-0,995*х_1+1,187*х_2+2,596*х+3+3,472*х_4+2,489*х_5+1,884*х_6 =

-0,995*0+1,187*1+2,596*0+3,472*3+2,489*0+1,884*0=11,603

Вывод: ln(HR)=11,603>8.5, значит пациент умрет (смерть+) в течение 21 дня (3 недели) госпитализации.

Общая госпитальная выживаемость у данного пациента составила 5 дней, пациентка умерла.

Заключение: общая госпитальная выживаемость у данного пациента была предсказана по формуле точно.

Пример №2.

Пациент Б. (№110), 44 лет. Диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 4В, прогрессирование на APT (ИС - 48 кл в мкл). Генерализованный туберкулез: диссеминированный туберкулез легких, МБТ (+). Стенозирующий рак сигмовидной кишки T₃N₁M₀. Кровотечение из распадающейся опухоли. Анемия (гемоглобин 78 г\л, гематокрит 37%, тромбоциты 135 тыс. в мкл)

Источник кровотечения - распадающаяся опухоль сигмовидной кишки. Операция Гартмана.

Таблица 2. Показатели пациента А. для расчета по формуле (1)

фактор CD⁴⁺≤200 Пол ОЛ ТК СК ЦЯК 0- D⁴⁺>200, 1-CD⁴⁺≤200 0-мужской
1-женский Оперативное лечение Тяжесть кровопотери Саркома Капоши Цитомегаловирусная язва кишечника значения 1 0 1 2 0 0

Был проведен расчет на основании данных Таблицы 2 по формуле (1):

НR=-0,995*х_1+1,187*х_2+2,596*х+3+3,472*х_4+2,489*х_5+1,884*х_6=

-0,995*1+1,187*0+2,596*1+3,472*2+2,489*0+1,884*0=8,544

Вывод: ln(HR)=8,544>8.5, значит пациент умрет (смерть+) в течение 21 дня (3 недели) госпитализации.

Общая госпитальная выживаемость у данного пациента составила 19 дней, пациент умер.

Заключение: общая госпитальная выживаемость у данного пациента была предсказана по формуле точно.

Пример №3.

Пациентка В. (№55), 41 лет. Диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 4В, прогрессирование вне APT (ИС - 139 кл в мкл). Генерализованный туберкулез: инфильтративный туберкулез легких, МБТ (+), туберкулез кишечника (МБТ + в кале) и мезентериальных лимфатических узлов, селезенки. Саркома Капоши (кожа). Кровотечение из туберкулезной язвы подвздошной кишки. Анемия (гемоглобин 81 г\л, гематокрит 38%, тромбоциты 200 тыс. в мкл)

Источник кровотечения - туберкулезная язва кишечника. Консервативный гемостаз.

Таблица 3. Показатели пациента В. для расчета по формуле (1)

фактор CD⁴⁺≤200 Пол ОЛ ТК СК ЦЯК 0- D⁴⁺>200, 1-CD⁴⁺≤200 0-мужской
1-женский Оперативное лечение Тяжесть кровопотери Саркома Капоши Цитомегаловирусная язва кишечника значения 1 0 0 2 1 0

Был проведен расчет на основании данных Таблицы 3 по формуле (1):

НR=-0,995*х_1+1,187*х_2+2,596*х+3+3,472*х_4+2,489*х_5+1,884*х_6=

-0,995*1+1,187*0+2,596*0+3,472*2+2,489*1+1,884*0=8,437

ln(HR)=8,437

Вывод: ln(HR)=8,437<8.5, значит пациент выживет (смерть-) в течение 21 дня (3 недели) госпитализации.

Общая госпитальная выживаемость составила 40 дней, пациентка переведена в легочное фтизиатрическое отделение.

Заключение: общая госпитальная выживаемость у данной пациентки была предсказана по формуле точно.

Пример №4.

Пациентка Г. (№51), 47 лет. Диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 4В, прогрессирование на APT (ИС - 310 кл в мкл). Генерализованный туберкулез: диссеминированный туберкулез легких, МБТ (+), ЦМВ - пневмония, ЦМВ - язвенный колит. Кровотечение из ЦМВ - язвы кишечника. Анемия (гемоглобин 57 г\л, гематокрит 28%, тромбоциты 126 тыс. в мкл)

Источник кровотечения - цитомегаловирусная язва кишечника, консервативный гемостаз.

Таблица 4. Показатели пациента Г. для расчета по формуле (1)

фактор CD⁴⁺≤200 Пол ОЛ ТК СК ЦЯК 0- D⁴⁺>200, 1-CD⁴⁺≤200 0-мужской
1-женский Оперативное лечение Тяжесть кровопотери Саркома Капоши Цитомегаловирусная язва кишечника значения 0 1 0 1 0 1

Был проведен расчет на основании данных Таблицы 4 по формуле (1):

НR=-0,995*х_1+1,187*х_2+2,596*х+3+3,472*х_4+2,489*х_5+1,884*х_6=

-0,995*0+1,187*1+2,596*0+3,472*1+2,489*0+1,884*1=6,544

ln(HR)=6,544

Вывод: ln(HR)=6,544<8.5, значит пациент выживет (смерть-) в течение 21 дня (3 недели) госпитализации.

Общая госпитальная выживаемость составила 24 дней, пациентка переведена в туберкулезное легочное отделение без рецидива кровотечения.

Заключение: общая госпитальная выживаемость у данного пациента была предсказана по формуле точно.

Таким образом: Патентуемый способ позволяет осуществить прогнозирование выживаемости в первые 21 день госпитализации больных с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции и ко-инфекции ВИЧ/ТБ в зависимости от анамнеза пациента и проведенного лечения, обеспечить достижение технического результата изобретения.

Технико-экономическая эффективность предлагаемого «Способа прогнозирования выживаемости в первые 21 день госпитализации больных с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции и ко-инфекции ВИЧ/ТБ» заключается в возможности:

- для каждого больного определить ранние сроки смерти;

- провести индивидуализацию лечения с учетом состояния больного;

- провести лечение без дополнительных значительных материальных затрат.

Использование в клинической практике способа позволяет выбрать оптимальный (и персонализированный) метод лечения больных с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции и ко-инфекции ВИЧ/ТБ, тем самым позволит избежать проведения повторных операций по поводу кровотечений и рационально оценить необходимость применения и состав переливаемых инфузионных сред (в том числе компонентов крови), достоверно увеличивающих частоту осложнений и материальных затрат самого лечения.

Источники информации.

1. Гостищев ВК, Евсеев МА. Гастродуоденальные кровотечения язвенной этиологии. Руководство для врачей. М: ГЕОТАР-Медиа; 2008. 376 с.

2. Дарвин ВВ, Ильканич АЯ, Сатинов АВ, Рыжиков МГ, Оганян АВ, Брюхов АН, Колмаков ПН. Характеристика структуры больных с острыми кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Вестник СурГУ. Медицина. 2021; 2(48): 22-29.

3. Подолужный ВИ, Ооржак ОВ, Краснов КА. Динамика объемов и структуры госпитализации больных с кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Фундаментальная и клиническая медицина. 2018; 3(4): 39-43.

4. Лебедев НВ, Климов АЕ, Бархударов АА. Гастродуоденальные язвенные кровотечения. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014; (8): 23-27.

5. Клейна Р, Назаровс Ю, Деровс А, Шмитс А. Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта при различных сопутствующих. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016;(4):24-29.

6. Гельфанд БР, Проценко ДН, Бабаянц АВ, Каратеев АЕ. Острые кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта: от эпидемиологии до формирования концепции консервативной терапии. Инфекции в хирургии. 2013; 11(4): 11-17.

7. Кащенко ВА, Солоницын ЕГ, Распереза ДВ, Лодыгин АВ, Бескровный ЕГ, Климов АС, Шацилло ИО, Глузман МИ, Лебедева НН. «Редкие» причины желудочно-кишечных кровотечений: обзор литературы. Дальневосточный медицинский журнал. 2016; (4): 119-127.

8. Климентов МН, Луппов ДС, Махмутова ЭР. Причины кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Вестник современной клинической медицины. 2017; 10(3): 15-18.

9. Справка Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора «ВИЧ-инфекция в Российской Федерации» на 31 декабря 2021 г. Ссылка активна на 28.06.2023.

10. Bratton E, Vannappagari V, Kobayashi MG. Prevalence of and risk for gastrointestinal bleeding and peptic ulcerative disorders in a cohort of HIV patients from a U.S. healthcare claims database. PLoS ONE. 2017; 12(6): e0180612.

11. Хасанова ГМ, Урунова ДМ, Ахмеджанова ЗИ, Гиясова ГМ, Черникова АА, Хасанова АН. Поражение желудочно-кишечного тракта при ВИЧ-инфекции. Тихоокеанский медицинский журнал. 2019; (3(77)): 24-28.

12. Полуэктов ВЛ, Назарова ОИ, Никитин ВН, Клипач СГ, Ситникова MB. Осложненная гигантская дуоденальная язва у ВИЧ-инфицированного пациента. Вестник хирургии имени И.И. Грекова. 2019; 178(3): 58-62.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, гастроэнтерологии, фтизиатрии. Может использоваться для прогнозирования выживаемости в первые 21 день госпитализации больных с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции и ко-инфекции ВИЧ/ТБ. Способ включает в себя определение факторов риска: число CD⁴⁺T-лимфоцитов, пол, отсутствие или наличие оперативного лечения, саркомы Капоши и цитомегаловирусной язвы кишечника, степень тяжести кровотечения. Каждому параметру присваивается значение в баллах и расчет прогнозирования проводится по представленной формуле. При значении больше 8,5 баллов прогнозируют летальный исход в первые 21 день госпитализации. Способ прост, позволяет выбрать оптимальную схему лечения в зависимости от статуса пациента. 5 ил., 4 табл., 4 пр.

Способ прогнозирования выживаемости в первые 21 день госпитализации больных с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции и ко-инфекции ВИЧ/ТБ, включающий определение факторов риска: число CD⁴⁺T-лимфоцитов в 1 мкл (х_1): CD⁴⁺>200 - 0 баллов, CD⁴⁺≤ 200 – 1 балл, пол (х_2): мужской – 0 баллов, женский – 1 балл, отсутствие или наличие оперативного лечения (х_3), саркомы Капоши (х_5) и цитомегаловирусной язвы кишечника (х_6) оценивают как 0 и 1 балл соответственно, степень тяжести кровотечения (х_4): легкая – 1 балл, средняя – 2 балла, тяжелая – 3 балла, расчет выживаемости в первые 21 день госпитализации больных с желудочно-кишечными кровотечениями при ВИЧ-инфекции и ко-инфекции ВИЧ/ТБ осуществляется по формуле:

ln(HR) = -0.995*x_1 + 1.187*x_2 + 2.596*x_3 + 3.472*x_4 + 2.489*x_5 + 1.884*x_6

и при значении ln(HR) больше 8,5 прогнозируют летальный исход больного в первые 21 день госпитализации.