Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 666 530

(13)

(51)

МПК

C07D413/06(2006-01-01)

C07D413/14(2006-01-01)

C07D417/14(2006-01-01)

C07D207/16(2006-01-01)

C07D405/06(2006-01-01)

C07D401/06(2006-01-01)

C07D403/06(2006-01-01)

C07D413/12(2006-01-01)

C07D417/12(2006-01-01)

C07D405/12(2006-01-01)

C07J43/00(2006-01-01)

A61K31/422(2006-01-01)

A61K31/427(2006-01-01)

A61P35/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2014133019, 2013-01-11

(24)

Дата начала отсчета патента

2013-01-11

(22)

дата подачи заявки

2013-01-11

(45)

опубликовано

2018-09-11

(72)

авторы

Круз Крейг М.Бакли ДеннисЧулли АлессиоЙергенсен УилльямГэрисс Питер С.Ван Молле ИнгеГустафсон ДжеффриТхэ Хен-СопМишель ЖюльенХойер Дентин УэйдРот Анке Г.Харлинг Джон ДэвидСмит Ян Эдвард ДэвидМиах Афджал ХуссейнКампо Себастьян АндреЛе Жоэлль

(73)

патентообладатели

Йейл ЮниверситиГлэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент ЛимитедКембридж Энтерпрайз Лимитед Юниверсити Оф Кембридж

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

WO 2007106670 A2, 20.09.2007WO 2007022638 A1, 01.03.2007WO 2008011392 A2, 24.01.2008WO 2009015254 A1, 29.01.2009PubChem CID:21042819, create date:2007-12-05CYRUS KEDRA ET AL, "Jostling for position: optimizing linker location in the design of estrogen receptor-targeting PROTACs.", CHEMMEDCHEM 5 JUL 2010, vol

СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ УСИЛЕНИЯ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКОВ-МИШЕНЕЙ И ДРУГИХ ПОЛИПЕПТИДОВ С ПОМОЩЬЮ Е3 УБИКВИТИН ЛИГАЗЫ Российский патент 2018 года по МПК C07D413/06 C07D413/14 C07D417/14 C07D207/16 C07D405/06 C07D401/06 C07D403/06 C07D413/12 C07D417/12 C07D405/12 C07J43/00 A61K31/422 A61K31/427 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2666530C2

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к бифункциональным соединениям, которые могут найти применение в качестве модуляторов мишеневого убиквитинирования, особенно, ингибиторов различных полипептидов и других белков, которые деградируются и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями в соответствии с настоящим изобретением. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, которые содержат на одном конце лиганд VHL, который связывается с убиквитин лигазой VHL E3 (указываемый в данном документе как связывающая убиквитин лигазу лигандная группа ) и на другом конце группу, которая связывает белок-мишень (указываемая как мишеневая группа белка/полипептида или группа ), таким образом, что мишеневый белок/полипептид находится в непосредственной близости от убиквитин лигазы, чтобы осуществить деградацию (и ингибирование) этого белка. Настоящее изобретение демонстрирует широкий спектр фармакологической активности, связанной с соединением в соответствии с настоящим изобретением, в соответствии с деградацией/ингибированием мишеневых полипептидов.

Связанные заявки и поддержка грантом

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой US61/585769 с идентичным заголовком, поданной 12 января 2011 г., полное содержание которой включено в данное описание путем ссылки.

Данное изобретение было разработано при поддержке правительственного гранта № AI084140 Национального института здоровья. Правительство имеет определенные права на данное изобретение.

Предпосылки изобретения

E3 убиквитин лигазы (среди которых более 600 являются известными у человека)¹ придают субстрату специфичность к убиквитинированию и являются более привлекательными терапевтическими мишенями, чем обычные протеасомные ингибиторы^3,4, из-за их специфичности к некоторым белковым субстратам. Хотя разработка лигандов E3 лигазы оказалась сложной, частично из-за того, что они должны прерывать белок-белковое взаимодействие,⁵ в последних разработках представлены специфические лиганды, которые связываются с этими лигазами. Белок-белковые взаимодействия, как известно, являются затрудненной целью для использования небольших молекул из-за участия больших контактных поверхностей и неглубоких бороздок или плоских поверхностей. С другой стороны, большинство препаратов из небольших молекул связывают ферменты или рецепторы в жестких и четко определенных карманах.⁶ С момента открытия нутлинов, первой небольшой молекулы ингибиторов E3 лигазы,⁷ были сообщения о дополнительных соединениях, мишенью которых являются ингибиторы апоптозных белков (IAP),^8,9 SCF^Met30,10 и SCF^Cdc4,11, однако, данная область остается недостаточно развитой.

Одной E3 лигазой с вызывающими интерес терапевтическими возможностями является супрессор опухолей фон Гиппель-Линдау (VHL), субъединица распознавания субстрата Е3 лигазным комплексом VCB, который также состоит из элонгинов B и C, Cul2 и Rbx1.¹² Основной субстрат VHL представляет собой фактор 1α, индуцируемый гипоксией, (HIF-1α), фактор транскрипции, который активирует гены, такие как проангиогенный фактор роста VEGF и индуцирующий красные кровяные тельца цитокин эритропоэтин, в ответ на низкий уровень кислорода. В то время как HIF-1α конститутивно экспрессируется, его внутриклеточные уровни сохраняются очень низкими в нормоксических условиях посредством гидроксилирования его белками, имеющими домен пролил гидроксилазы, (PHD), и последующего опосредованного VHL убиквитинилирования (фиг. 1).

Используя рациональный дизайн, авторы разработали первые лиганды фон Гиппеля Линдау (VHL) из небольших молекул, субъединицу распознавания субстрата Е3 лигазой VCB, важной мишени при злокачественном новообразовании, хронической анемии и ишемии.² Авторы также получили кристаллические структуры VHL с разработанным ими самым мощным лигандом, 15, подтверждая, что соединение имитирует режим связывания фактора транскрипции HIF-1α, основного субстрата VHL.

Из предыдущих биохимических и структурных исследований связывания гидроксилированного пептида HIF с VHL стало ясно, что гидроксипролин играет важную роль в обеспечении этого взаимодействия белок:белок. Как следствие этой работы, авторы настоящего изобретения разработали поляризационный флуоресцентный (FP) анализ связывания гидроксилированный пептид HIF:VHL, с помощью которого авторы проанализировали >120 соединений, имеющих центральный гидроксипролиновый остаток, окруженный непептидными фрагментами. В продолжение этого исследования, в настоящий момент авторы изобретения разработали сокристаллические структуры комплекса VHL с семью из предпочтительных соединений. Анализ этих связанных лигандом структур дает возможность осуществить дизайн/синтез следующего поколения лигандов VHL, которые связываются со связывающимися фрагментами белка, давая бифункциональные соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Основным мотивом настоящего изобретения является потребность в небольшой молекуле E3 лигазного лиганда для разработанной авторами технологии PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera). Эта технология подводит белки-мишени/полипептиды к E3 лигазам для убиквитинилирования и последующей протеасомной деградации. В нескольких доказывающих правильность концепции экспериментах авторы настоящего изобретения продемонстрировали полезность этого подхода с использованием короткой пептидной последовательности от HIF, которая связывается с VHL. Для того чтобы получить более "лекарственно-подобный" PROTAC, авторы изобретения заменили пептид HIF на "небольшую молекулу" лиганда VHL, обеспечивая тем самым средства для рекруитирования белков к Е3 лигазам для убиквитинилирования и деградации, и, в конце концов, предложили возможность лечения на основе этой деградации белка.

Объекты изобретения

Объект изобретения касается соединений, которые рекруитируют эндогенные белки к E3 убиквитин лигазе для деградации.

Дополнительным объектом изобретения является получение соединений, которые модулируют деградацию белка в организме пациента или субъекта и могут быть использованы для лечения заболевания или состояния, которые модулированы посредством деградированного белка.

Другим объектом изобретения является получение фармацевтических композиций, основанных на вышеописанных модуляторах, особенно, включая ингибиторы, для терапевтического лечения пациента или субъекта, предпочтительно включая пациента или субъекта человека.

Также объектом изобретения являются способы определения связывающих белок фрагментов, которые присоединяются к представляющим интерес белкам.

Еще одним объектом изобретения являются способы идентификации эндогенных белков в биологической системе, особенно, включая систему человека, которые связываются со связывающими белок фрагментами в соединениях в соответствии с настоящим изобретением.

И еще одним объектом изобретения являются способы идентификации эффектов деградации представляющих интерес белков в биологической системе с использованием соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Еще одним объектом изобретения являются способы лечения пациентов, где деградация белков-мишеней обеспечивает предполагаемый терапевтический эффект.

Еще одним объектом изобретения являются соединения и композиции, которые могут быть использованы в первом медицинском применении.

Еще одним объектом изобретения являются соединения и/или композиции, которые могут быть использованы при лечении пациентов, когда деградация белков-мишеней обеспечивает предполагаемый терапевтический эффект.

Любой один или несколько из этих и/или других объектов изобретения могут быть легко поняты при обычном ознакомлении с представленным далее описанием изобретения.

Краткое описание фигур

На фигуре 1 показано: (A) Аккумуляция HIF-1α приводит к регуляции транскрипции генов, участвующих в гипоксическом ответе, таких как эритропоэтин и VEGF. (B) В нормоксических условиях HIF-1α гидроксилируется, распознается VHL, убиквитинилируется и деградируется протеасомой, предотвращая регуляцию транскрипции генов.

Фигура 2. С помощью WaterLOGS ЯМР-спектроскопии показано связывание 3, но не L-Hyp или NAc-Hyp-NMe, с VHL.

На фигуре 3 представлено графическое изображение, показывающее ключевое взаимодействие между 15 и VHL.

На фигуре 4 показана сокристаллическая 2,9 Å структура 15 (самые светлые серые углероды), связанная с VHL, указывается, что ее связывание имитирует связывание пептида HIF-1α (светлые серые углероды, pdb 1LM8¹⁷).

На фигуре 5 показаны кристаллические структуры V₅₄BC apo (A) и в комплексе с 15 (B). Плотность электронов (2F₀-F_C), размещенных вокруг остатков сайта связывания Hyp (палки, желтые углероды) и сохраненные молекулы воды (красные точки), и 15 (палочки, циановые углероды) показаны синим и оконтурены при 1,2σ. Поверхность белка показана зеленым при 50% прозрачности.

На фигурах 6-12A и B показана активность отдельных соединений в соответствии с настоящим изобретением в описанном анализе поляризации/смещения VHL. Соединения в соответствии с настоящим изобретением указаны под своим номером вверху каждого графика. Контрольное соединение представлено на фигуре 15B и служит в качестве минимальной поляризации (максимальное смещение) для целей сравнения. Процент ингибирования, как представлено, был определен путем нормализации до максимальной и минимальной поляризации, и изображен графически относительно log [VL]. Значения IC₅₀ были определены с использованием Prism 5 для каждой репликации (n=9), которые затем были усреднены для определения среднего IC₅₀ и стандартой ошибки среднего (SEM).

На фигуре 13 (наряду с таблицей 2 - таблицей сродства) представлено множество соединений по примерам в соответствии с настоящим изобретением.

На фигуре 14 представлено множество предпочтительных соединений из представленных в таблице 2 в соответствии с настоящим изобретением.

На фигуре 15 представлен еще ряд соединений в соответствии с настоящим изобретением и их активность. Большинство соединений являются активными в концентрациях ниже 100 мкМ.

На фигуре 16 представлено множество предпочтительных соединений из представленных на фигуре 15 в соответствии с настоящим изобретением.

На фигуре 17 представлены восемь особенно предпочтительных соединений из представленных на фигуре 15 в соответствии с настоящим изобретением.

На фигуре 18 представлены шесть предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые содержат связывающие фрагменты белка-мишени эстрогена, присоединенные к предпочтительным связывающим фрагментам лиганд убиквитина.

На фигуре 19 показан класс предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение основано на открытии того, что белок убиквитинового пути убиквитинилирует белок-мишень, как только белок убиквитинового пути и белок-мишень располагаются в непосредственной близости от химерной конструкции, которая связывает белок убиквитинового пути и белок-мишень. Соответственно, настоящее изобретение относится к композиции, которая приводит к убиквитинилированию выбранного белка-мишени. Настоящее изобретение относится также к библиотеке композиций и ее применению.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, которая может быть использована для регуляции активности белка. Композиция содержит связывающий фрагмент белка убиквитинового пути (предпочтительно, для E3 убиквитин лигазы, отдельно или в комплексе с E2 убиквитин конъюгирующим ферментом, который ответственен за перенос убиквитина к белкам-мишеням) согласно определенной химической структуре, и фрагмент белка-мишени, которые соединены вместе, предпочтительно посредством линкера, где связывающий фрагмент белка убиквитинового пути распознает белок убиквитинового пути, и мишеневый фрагмент распознает белок-мишень, и где связывающий фрагмент белка убиквитинового пути связывается с мишеневым фрагментом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к библиотеке соединений. Библиотека содержит более одного соединения, где каждая композиция имеет формулу A-B, где A представляет собой связывающий фрагмент белка убиквитинового пути (предпочтительно фрагмент E3 убиквитин лигазы, как описано иным образом в данном документе), и B представляет собой связывающий белок элемент библиотеки молекул, где A связан (предпочтительно посредством линкерной группы) с B, и где связывающий фрагмент белка убиквитинового пути распознает белок убиквитинового пути, в частности, E3 убиквитин лигазу. В конкретном варианте осуществления изобретения библиотека содержит конкретный распознающий убиквитинилирование пептид VHL для E3 убиквитин лигазы (связывающий фрагмент белка убиквитинового пути, как описано иным образом в данном документе) со случайными связывающими элементами белков-мишеней (например, библиотека химических соединений). Как таковой, белок-мишень не определен заранее, и этот метод может быть использован для определения активности предполагаемого связывающего элемента белка и его фармакологического значения в качестве мишени при деградации убиквитин лигазой.

В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу скрининга библиотеки по настоящему изобретению для идентификации соединения, содержащего мишеневый фрагмент, который распознает белок-мишень, связанный с заранее определенной функцией клетки. Способ включает инкубирование клетки с пулом элементов из библиотеки; контроль за заранее установленной функцией клеток; определение пула элементов, которые изменяют заданную функцию клетки; инкубирование клетки с композицией из идентифицированного пула элементов; контроль за заранее установленной функцией клетки; и идентификацию композиции, которая изменяет заданную функцию клетки, где идентифицированная композиция содержит мишеневый фрагмент, который распознает белок-мишень, связанный с заранее определенной функцией.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу скрининга библиотеки по настоящему изобретению для идентификации композиции, содержащей мишеневый фрагмент, который распознает белок-мишень, связанный с заранее определенной функцией клетки. Способ включает инкубирование клетки с каждой композицией из библиотеки; контроль за заранее установленной функцией клетки; идентификацию композиции, которая изменяет заданную функцию клетки; где идентифицированная композиции содержит мишеневый фрагмент, который распознает белок-мишень, связанный с заранее определенной функцией.

В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу идентификации белка-мишени, связанного с заранее определенной функцией клетки. Способ включает инкубирование клетки с композицией из библиотеки по настоящему изобретению; контроль за заранее установленной функцией клетки; идентификацию композиции, которая изменяет заданную функцию клетки; идентификацию белка-мишени, который присоединяется к идентифицированной композиции, где белок-мишень связан с заранее определенной функцией клетки.

В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу идентификации белка-мишени, связанного с заранее определенной функцией клетки. Способ включает инкубирование клетки с пулом объектов из библиотеки по настоящему изобретению; контроль за заранее установленной функцией клеток; идентификацию пула элементов, которые изменяют заданную функцию клетки; инкубирование клетки с композицией из идентифицированного пула элементов; контроль за заранее установленной функцией клеток; идентификацию композиции, которая изменяет заданную функцию клетки; и идентификацию белка-мишени, который присоединяется к идентифицированной композиции, где белок-мишень связан с заранее определенной функцией клетки.

В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу убиквитинилирования/деградации белка-мишени в клетке. Способ включает введение бифункциональной композиции, содержащей связывающий фрагмент белка убиквитинового пути и мишеневый фрагмент, предпочтительно соединенные посредством линкерной группы, как иным образом описано в данном документе, где связывающий фрагмент белка убиквитинового пути присоединен к мишеневему фрагменту, и где связывающий фрагмент белка убиквитинового пути распознает белок убиквитинового пути (например, убиквитин лигазу, предпочтительно E3 убиквитин лигазу) и мишеневый фрагмент распознает белок-мишень, так что деградация белка-мишени будет проходить, когда белок-мишень располагается в непосредственной близости от убиквитин лигазы, что приводит к деградации/ингибированию действия белка-мишени и контролю уровней белка. Контроль уровней белка, достигаемый настоящим изобретением, обеспечивает лечение заболевания или состояния, которые модулированы посредством белка-мишени, путем понижения уровня этого белка в клетках организма пациента.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, при необходимости этого, страдающего заболеванием или состоянием, модулированным посредством белка, где деградация указанного белка будет приводить к терапевтическому действию на данного пациента, способ включает введение пациенту, при необходимости этого, эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, необязательно в комбинации с другим биологически активным агентом. Заболевание или состояние может представлять собой заболевание, вызванное микробиологическим агентом или другим экзогенным агентом, таким как вирус, бактерии, грибки, простейшие или другие микробы, или может быть заболеванием, которое вызвано избыточной экспрессией белка, что приводит к заболеванию и/или состоянию.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, представленному химической структурой:

где L представляет собой линкерную группу, и

представляет собой связывающий фрагмент убиквитин лигазы, где указанная линкерная группа, кроме того, необязательно связана с группой .

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, которое содержит группу , соответствующую общей структуре:

где представляет собой связывающий фрагмент убиквитин лигазы; предпочтительно лиганд, который связывает убиквитин лигазу, предпочтительно E3 убиквитин лигазу;

представляет собой химический фрагмент (фрагмент белка-мишени), который присоединяется к белку-мишени или полипептиду, который разрушается убиквитин лигазой, и химически связан с группой непосредственно или посредством линкера L, или альтернативно представляет собой группу , которая также является связывающим фрагментом убиквитин лигазы, которая может быть такой же или отличающейся от группы и присоединена к группе непосредственно или посредством линкерной группы; и

L представляет собой линкерный фрагмент, который может либо присутствовать, либо отсутствовать, и химически (ковалентно) связывает и ,

или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру, стереоизомеру, сольвату или полиморфу.

В соответствии с некоторыми аспектами настоящего изобретения, когда группа представляет собой группу , соединение напоминает димерное соединение, где оба конца соединения содержат связывающий фрагмент убиквитин лигазы, как иным образом описано в данном документе.

Согласно предпочтительным аспектам изобретения и, когда присутствует, , каждый, независимо представляют собой группу, соответствующую химической структуре:

где R^1′ представляет собой необязательно замещенную C₁-C₆ алкильную группу, необязательно замещенный -(CH₂)_nOH, необязательно замещенный -(CH₂)_nSH, необязательно замещенную (CH₂)_n-O-(C₁-C₆)алкильную группу, необязательно замещенную (CH₂)_n-WCOCW-(C₀-C₆)алкильную группу, содержащую эпоксидную группу WCOCW, где каждый W независимо обозначает H или C₁-C₃ алкильную группу, необязательно замещенный -(CH₂)_nCOOH, необязательно замещенный -(CH₂)_nC(O)-(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный -(CH₂)_nNHC(O)-R_l, необязательно замещенный -(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂, необязательно замещенный -(CH₂)_nOC(O)-NR₁R₂, -(CH₂O)_nH, необязательно замещенный -(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный -(CH₂)_nC(O)-O-(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный -(CH₂O)_nCOOH, необязательно замещенный -(OCH₂)_nO-(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный -(CH₂O)_nС(O)-(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный -(OCH₂)_nNHC(O)-R₁, необязательно замещенный -(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, -(CH₂CH₂O)_nH, необязательно замещенный -(CH₂CH₂O)_nCOOH, необязательно замещенный -(OCH₂CH₂)_nO-(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный -(CH₂CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный -(OCH₂CH₂)_nNHC(O)-R_l, необязательно замещенный -(CH₂CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, необязательно замещенный -SO₂R_S, необязательно замещенный S(O)R_S, NO₂, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Cl);

R₁ и R₂, каждый, независимо представляют собой H или C₁-C₆ алкильную группу, которая необязательно может быть замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена (предпочтительно фтора);

R_S представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу или группу -(CH₂)_mNR₁R₂,

X и X′, каждый, независимо представляют собой C=O, C=S, -S(O), S(O)₂, (предпочтительно X и X′ оба представляют собой C=O);

R^2′ представляет собой необязательно замещенную -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wалкильную группу, необязательно замещенную группу -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wNR_1NR_2N, необязательно замещенный -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил или необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенную -X^R2′-алкильную группу; необязательно замещенную -X^R2′-арильную группу; необязательно замещенную -X^R2′-гетероарильную группу; необязательно замещенную -X^R2′-гетероциклильную группу; необязательно замещенную;

R^3′ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-C(O)NR₁R₂, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил или необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероцикл; -(CH₂)_n-(V)_n′-(CH₂)_n-(V)_n′-алкильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-(V)_n′-(CH₂)_n-(V)_n′-арильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-(V)_n′-(CH₂)_n-(V)_n′-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-(V)_n′-(CH₂)_n-(V)_n′-гетероциклильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-N(R_1′)(C=O)_m′-(V)_n′-алкильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-N(R_1′)(C=O)_m′-(V)_n′-арильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-N(R_1′)(C=O)_m′-(V)_n′-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-N(R_1′)(C=O)_m′-(V)_n′-гетероциклильную группу, необязательно замещенную -X^R3′-алкильную группу; необязательно замещенную -X^R3′-арильную группу; необязательно замещенную -X^R3′-гетероарильную группу; необязательно замещенную -X^R3′-гетероциклильную группу; необязательно замещенную;

где R_1N и R_2N, каждый, независимо представляют собой H, C₁-C₆ алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами и до трех группами галогена, или необязательно замещенную -(CH₂)_n-арильную, -(CH₂)_n-гетероарильную или -(CH₂)_n-гетероциклильную группу;

V представляет собой O, S или NR₁;

R₁ имеет значения, указанные выше;

R¹ и R_1′, каждый, независимо представляют собой H или C₁-C₆ алкильную группу;

X^R2′ и X^R3′, каждый, независимо представляют собой необязательно замещенный -(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-CH(X_V)=CH(X_V)- (цис или транс), -(CH₂)_n-CH≡CH-, -(CH₂CH₂O)_n- или C₃-C₆ циклоалкильную группу, где X_v представляет собой H, галоген или C₁-C₃ алкильную группу, которая является необязательно замещенной;

каждый m обозначает независимо 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

каждый m′ обозначает независимо 0 или 1;

каждый n независимо обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

каждый n′ обозначает независимо 0 или 1;

каждый u обозначает независимо 0 или 1;

каждый v обозначает независимо 0 или 1;

каждый w обозначает независимо 0 или 1; и

где любой один или несколько из R^1′, R^2′, R^3′, X и X′ в модифицированы с целью ковалентного присоединения к группе посредством линкерной группы, когда не представляет собой , или когда представляет собой , один или несколько из R^1′, R^2′, R^3′, X и X^′ из каждого и модифицированы для ковалентного присоединения друг к другу напрямую или посредством линкерной группы,

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

В альтернативных вариантах осуществления настоящего изобретения и, когда присутствует, , каждый, независимо представляют собой группу, соответствующую химической структуре:

где каждый из R^1′, R^2′, R^3′ являются таким, как описано выше, и X представляет собой группу C=O, C=S, -S(O) или группу S(O)₂, более предпочтительно группу C=O, и

где любой один или несколько из R^1′, R^2′, R^3′ модифицированы для присоединения к линкерной группе, которая, кроме того, ковалентно связана с группой , когда группа не представляет собой группу , или, когда представляет собой группу , любой один или несколько из R^1′, R^2′, R^3′ в каждом из и модифицированы для ковалентного присоединения друг к другу либо непосредственно, либо посредством линкерной группы, или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

В соответствии с еще дополнительными предпочтительными аспектами настоящего изобретения и, когда присутствует, , каждый, независимо соответствуют химической структуре:

где любой один или несколько из R^1′, R^2′, R^3′ модифицированы с целью присоединения к линкерной группе, которая, кроме того, ковалентно связана с группой , когда группа не представляет собой группу , или, когда представляет собой группу , любой один или несколько из R^1′, R^2′, R^3′ в каждом из и модифицированы для ковалентного присоединения друг к другу либо непосредственно, либо посредством линкерной группы, или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

Согласно другим предпочтительным аспектам настоящего изобретения R^1′ представляет собой предпочтительно гидроксильную группу или группу, которая может быть метаболизирована до гидроксильной или карбоксильной группы, так что соединение представляет собой пролекарственную форму активного соединения. Примеры предпочтительных групп R^1′ включают, например, -(CH₂)_nOH, (CH₂)_n-O-(C₁-C₆)алкильную группу, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂O)_nH, необязательно замещенный -(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆ алкил) или необязательно замещенный -(CH₂)_nC(O)-O(C₁-C₆ алкил), где n обозначает 0 или 1. Когда R^1′ представляет собой или содержит группу карбоновой кислоты, гидроксильную группу или аминогруппу, тогда гидроксильная группа, группа карбоновой кислоты или аминогруппа (каждая из которых может быть необязательно замещена) могут быть далее химически модифицированы с обеспечением ковалентного связывания с линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ).

X и X′, когда присутствуют, предпочтительно представляют собой группу C=O, C=S, -S(O) или группу S(O)₂, более предпочтительно группу C=O.

R^2′ предпочтительно представляет собой необязательно замещенный -NR¹-T-арил, необязательно замещенную -NR¹-T-гетероарильную группу или необязательно замещенный -NR¹-T-гетероцикл, где R¹ представляет собой H или CH₃, предпочтительно H, и T представляет собой необязательно замещенную -(CH₂)_n-группу, где каждая одна из метиленовых групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, боковой цепи аминокислоты, как иным образом описано в данном документе, или C₁-C₃ алкильной группы, предпочтительно одной или двумя метильными группами, которые могут быть необязательно замещены; и n обозначает от 0 до 6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. Альтернативно, T также может представлять собой -(CH₂O)_n-группу, -(OCH₂)_n-группу, -(CH₂CH₂O)_n-группу, -(OCH₂CH₂)_n-группу, все из указанных групп необязательно замещены.

Предпочтительные арильные группы для R^2′ включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная группа необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ), галоген (предпочтительно F или Cl), амин, моноалкил- или диалкиламин (предпочтительно диметиламин), F, Cl, OH, COOH, C₁-C₆ алкил, предпочтительно CH₃, CF₃, OMe, OCF₃, NO₂ или CN группа (каждая из которых может быть замещена в орто-, мета- и/или пара-положении фенильного кольца, предпочтительно пара-), или необязательно замещенная фенильная группа (фенильная группа, в свою очередь, предпочтительно замещена линкерной группой, присоединенной к группе , включая группу ) и/или, по меньшей мере, одной из групп F, Cl, OH, COOH, CH₃, CF₃, OMe, OCF₃, NO₂ или CN (в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильной группой, которая необязательно может быть замещена, необязательно замещенным гетероарилом, предпочтительно необязательно замещенным изоксазолом, включая метилимидазол, необязательно замещенным оксазолом, включая метилзамещенный оксазол, необязательно замещенным тиазолом, включая метилзамещенный тиазол, необязательно замещенным изотиазолом, включая метилзамещенный изотиазол, необязательно замещенным пирролом, включая метилзамещенный пиррол, необязательно замещенным имидазолом, включая метилзамещенный изотиазол, необязательно замещенным бензимидазолом или метоксибензилимидазолом, необязательно замещенным оксимидазолом или метилоксимидазолом, необязательно замещенной диазольной группой, включая метилдиазольную группу, необязательно замещенной триазольной группой, включая метилзамещенную триазольную группу, необязательно замещенной пиридиновой группой, включая галоген- (предпочтительно F), или метилзамещенной пиридиновой группой или оксапиридиновой группой (где пиридиновая группа присоединена к фенильной группе посредством атома кислорода), необязательно замещенным фураном, необязательно замещенным бензофураном, необязательно замещенным дигидробензофураном, необязательно замещенным индолом, индолизином или азаиндолизином (2-, 3- или 4-азаиндолизин), необязательно замещенным хинолином, необязательно замещенной группой, соответствующей химической структуре:

где S^c представляет собой CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена (например, CF₃), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой H или C₁-C₆ алкильную группу (предпочтительно C₁-C₃ алкил);

R^SS представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенный -C(O)(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена);

R^URE представляет собой H, C₁-C₆ алкил (предпочтительно H или C₁-C₃ алкил) или -C(O)(C₁-C₆ алкил), где каждая из указанных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех атомами галогена, предпочтительно группами фтора, или необязательно замещенной фенильной группой, необязательно замещенным гетероарилом или необязательно замещенным гетероциклом, предпочтительно, например, пиперидином, морфолином, пирролидином, тетрагидрофураном;

R^PRO представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил или необязательно замещенную арильную (фенильную или нафтильную), гетероарильную или гетероциклильную группу, выбранные из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин (каждый, предпочтительно замещенный C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно метильной или группой галогена, предпочтительно F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин;

R^PRO1 и R^PRO2, каждый, независимо представляют собой H, необязательно замещенную C₁-C₃ алкильную группу или вместе образуют кетогруппу; и

каждый n независимо обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1), или

необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительно тетрагидрофуран, тетрагидротиен, пиперидин, пиперазин или морфолин (где каждая из указанных групп, когда замещена, предпочтительно замещена метилом или галогеном (F, Br, Cl),

где каждая из указанных групп может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ).

Согласно некоторым предпочтительным аспектам представляет собой группу

где R^PRO и n являются такими, как указано выше.

Предпочтительные гетероарильные группы для R^2′ включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен на любом атоме углерода хинолинового кольца), необязательно замещенный индол, необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин, необязательно замещенный бензофуран, включая необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный пиридин (2-, 3- или 4-пиридин), необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный пиррол, необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный оксимидазол или группу, соответствующую химической структуре:

где S^c представляет собой CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена (например, CF₃)), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой H или C₁-C₆ алкильную группу (предпочтительно C₁-C₃ алкил);

R^SS представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена), необязательно замещенный O-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенный -C(O)(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена);

R^URE представляет собой H, C₁-C₆ алкил (предпочтительно H или C₁-C₃ алкил) или -C(O)(C₁-C₆ алкил), где каждая из указанных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех атомами галогена, предпочтительно группами фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^C представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой H, OH, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена (например, CF₃)), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой H или C₁-C₆ алкильную группу (предпочтительно C₁-C₃ алкил),

где каждая из может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ).

Предпочтительные гетероциклильные группы для R^2′ включают тетрагидрофуран, тетрагидротиен, тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, оксан или тиан, где каждая из указанных групп может быть необязательно замещена, или группу, соответствующую химической структуре:

Предпочтительно, группу ,

где R^PRO представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил или необязательно замещенную арильную, замещенную гетероарильную или гетероциклильную группу;

R^PRO1 и R^PRO2, каждый, независимо представляют собой H, необязательно замещенную C₁-C₃ алкильную группу или вместе образуют кетогруппу, и

каждый n независимо обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (часто 0 или 1), где каждая из указанных групп может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ).

Предпочтительные заместители R^2′ для использования по настоящему изобретению также включают, в частности (и без ограничения конкретным описанным соединением), заместители R^2′, которые можно найти при описании соединений в данном документе (которое включает конкретные соединения, раскрытые в настоящем описании, и фигуры, которые прилагаются). Каждый из этих заместителей R^2′ может быть использован в сочетании с любым числом заместителей R^3′, которые также раскрыты в данном документе.

R^3′ представляет собой, предпочтительно, необязательно замещенный -T-арил, необязательно замещенный -T-гетероарил, необязательно замещенный -T-гетероцикл, необязательно замещенный -NR¹-T-арил, необязательно замещенный -NR¹-T-гетероарил или необязательно замещенный -NR¹-T-гетероцикл, где R¹ представляет собой H или C₁-C₃ алкильную группу, предпочтительно H или CH₃, T представляет собой необязательно замещенную -(CH₂)_n-группу, где каждая одна из метиленовых групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, C₁-C₃ алкильной группы или боковой цепи аминокислоты, как иным образом описано в данном документе, предпочтительно метилом, который может быть необязательно замещен; и n обозначает от 0 до 6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. Альтернативно, T также может представлять собой -(CH₂O)_n-группу, -(OCH₂)_n-группу, -(CH₂CH₂O)_n-группу, -(OCH₂CH₂)_n-группу, где каждая из указанных групп является необязательно замещенной.

Предпочтительные арильные группы для R^3′ включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ) и/или галоген (предпочтительно F или Cl), амин, моноалкил- или диалкиламин (предпочтительно диметиламин), амидогруппа (предпочтительно группа -(CH₂)_m-NR₁C(O)R₂, где m, R₁ и R₂ такие, как указано выше), галоген (часто F или Cl), OH, CH₃, CF₃, OMe, OCF₃, NO₂, CN или группа S(O)₂R_S (R_S представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу или группу -(CH₂)_mNR₁R₂), каждая из которых может быть замещена в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), или арил (предпочтительно фенил), гетероарил или гетероцикл. Предпочтительно, указанный заместитель фенильная группа представляет собой необязательно замещенную фенильную группу (то есть, заместитель фенильная группа, в свою очередь, предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним из F, Cl, OH, SH, COOH, CH₃, CF₃, OMe, OCF₃, NO₂, CN или линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ), где замещение происходит в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, включая описанное выше, необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно необязательно замещенный изоксазол, включая метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, включая метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, включая метилзамещенный тиазол, необязательно замещенный пиррол, включая метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, включая метилимидазол, бензилимидазол или метоксибензилимидазол, оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенная диазольная группа, включая метилдиазольную группу, необязательно замещенная триазольная группау, включая метилзамещенную триазольную группу, пиридиновая группа, включая галоген- (предпочтительно F) или метилзамещенную пиридиновую группу, или оксапиридиновая группа (где пиридиновая группа присоединена к фенильной группе через кислород), или необязательно замещенный гетероцикл (тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, тетрагидрохинолин, оксан или тиан). Каждая из арильной, гетероарильной или гетероциклильной группы может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ).

Предпочтительные гетероарильные группы для R^3′ включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен на любом атоме углерода хинолинового кольца), необязательно замещенный индол (включая дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2-, 3- или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительнометилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно метил и/или тиолзамещенный), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно 1,2,3-триазол, замещенный метильной группой, триизопропилсилильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_m-O-C₁-C₆ алкильной группой или необязательно замещенной -(CH₂)_m-C(O)-O-C₁-C₆ алкильной группой), необязательно замещенный пиридин (2-, 3- или 4-пиридин) или группу, соответствующую химической структуре:

где S^c представляет собой CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена (например, CF₃)), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой H или C₁-C₆ алкильную группу (предпочтительно C₁-C₃ алкил);

R^SS представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена), необязательно замещенный O-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенный -C(O)(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена);

R^URE представляет собой H, C₁-C₆ алкил (предпочтительно H или C₁-C₃ алкил) или -C(O)(C₁-C₆ алкил), где каждая из групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех атомами галогена, предпочтительно группами фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^c представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой H, OH, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена (например, CF₃)), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой H или C₁-C₆ алкильную группу (предпочтительно C₁-C₃ алкил). Каждая из указанных гетероарильных групп может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ).

Предпочтительные гетероциклические группы для R^3′ включают тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, оксан и тиан, где каждая из групп может быть необязательно замещена, или группу, соответствующую химической структуре:

Предпочтительно, группу , где R^PRO представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил или необязательно замещенную арильную (фенильную или нафтильную), гетероарильную или гетероциклильную группу, выбранную из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин, (каждый предпочтительно замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно метильной, или группой галогена, предпочтительно F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин;

каждый n обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1), где каждая из указанных гетероциклильных групп может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ).

Предпочтительные заместители R^3′ для использования по настоящему изобретению также включают, в частности (и без ограничения конкретным описанным соединением), заместители R^3′, которые можно найти при описании соединений в данном документе (которое включает конкретные соединения, раскрытые в настоящем описании, и фигуры, которые прилагаются). Каждый из этих заместителей R^3′ может быть использован в сочетании с любым числом заместителей R^2′, которые также раскрыты в данном документе.

В некоторых альтернативных предпочтительных вариантах осуществления изобретения, R^2′ представляет собой необязательно замещенную -NR₁-X^R2′-алкильную группу, -NR₁-X^R2′-арильную группу; необязательно замещенную группу -NR₁-X^R2′-HET, необязательно замещенную группу -NR₁-X^R2′-арил-HET или необязательно замещенную группу -NR₁-X^R2′-HET-арил;

где R₁ представляет собой H или C₁-C₃ алкильную группу (предпочтительно H);

X^R2′ представляет собой необязательно замещенный -(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (цис или транс), -(CH₂)_n-CH≡CH-, -(CH₂CH₂O)_n- или C₃-C₆ циклоалкильную группу;

где X_v представляет собой H, галоген или C₁-C₃ алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена;

алкил представляет собой необязательно замещенную C₁-C₁₀ алкильную (предпочтительно C₁-C₆ алкильную) группу (в некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет на конце группу галогена, часто Cl или Br);

арил представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу (предпочтительно фенильную группу); и

HET представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (когда замещены, каждый предпочтительно замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно метильной или группой галогена, предпочтительно F или Cl) или группу, соответствующую химической структуре:

где S^c представляет собой CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена (например, CF₃)), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой H или C₁-C₆ алкильную группу (предпочтительно C₁-C₃ алкил);

R^URE представляет собой H, C₁-C₆ алкил (предпочтительно H или C₁-C₃ алкил) или -C(O)(C₁-C₆ алкил), где каждая из указанных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех атомами галогена, предпочтительно группами фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

R^PRO представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил или необязательно замещенную арильную (фенильную или нафтильную), гетероарильную или гетероциклильную группу, выбранные из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин, (каждый, предпочтительно замещенный C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно метильной или группой галогена, предпочтительно F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин;

каждый n независимо обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1). Каждая из указанных групп может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ).

В некоторых альтернативных предпочтительных вариантах осуществления по настоящему изобретению, R^3′ представляет собой необязательно замещенную группу -(CH₂)_n-(V)_n′-(CH₂)_n-(V)_n′-R^S3′, необязательно замещенную группу -(CH₂)_n-N(R_1′)(C=O)_m′-(V)_n′-R^S3′, необязательно замещенную -X^R3′-алкильную группу, необязательно замещенную -X^R3′-арильную группу; необязательно замещенную группу -X^R3′-HET, необязательно замещенную группу -X^R3′-арил-HET или необязательно замещенную -X^R3′-HET-арильную группу,

где R^S3′ представляет собой необязательно замещенную алкильную группу (C₁-C₁₀, предпочтительно C₁-C₆ алкил), необязательно замещенную арильную группу или группу HET;

R_1′ представляет собой H или C₁-C₃ алкильную группу (предпочтительно H);

V представляет собой O, S или NR_1′;

X^R3′ представляет собой -(CH₂)_n-, -(CH₂CH₂O)_n-, -(CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (цис или транс), -(CH₂)_n-CH≡CH- или C₃-C₆ циклоалкильную группу, все необязательно замещенные;

алкил представляет собой необязательно замещенную C₁-C₁₀ алкильную (предпочтительно C₁-C₆ алкильную) группу (в некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения, алкильная группа имеет на конце группу галогена, часто Cl или Br);

HET представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (когда замещены, каждый предпочтительно замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно метильной или группой галогена, предпочтительно F или Cl), или группу, соответствующую химической структуре:

где S^c представляет собой CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена (например, CF₃)), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой H или C₁-C₆ алкильную группу (предпочтительно C₁-C₃ алкил);

R^SS представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена), необязательно замещенную группу O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенную одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенную группу -C(O)(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенную одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена);

R^URE представляет собой H, C₁-C₆ алкил (предпочтительно H или C₁-C₃ алкил) или -C(O)(C₀-C₆ алкил), где каждая из указанных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех атомами галогена, предпочтительно группами фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

R^PRO представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил или необязательно замещенную арильную (фенильную или нафтильную), гетероарильную или гетероциклильную группу, выбранные из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин, (каждый предпочтительно замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно метилом или группой галогена, предпочтительно F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин;

каждый n независимо обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1);

каждый m′ обозначает 0 или 1; и

каждый n′ обозначает 0 или 1,

где каждое из указанных соединений, предпочтительно на алкильной, арильной или Het группах, замещено линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ).

В альтернативных вариантах осуществления изобретения, R^3′ представляет собой -(CH₂)_n-арил, -(CH₂CH₂O)_n-арил, -(CH₂)_n-HET или -(CH₂CH₂O)_n-HET;

где арил представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, где указанный(ые) заместитель(и) предпочтительно выбран(ы) из -(CH₂)_nOH, C₁-C₆ алкила, который, в свою очередь, необязательно замещен CN, галогена (до трех групп галогена), OH, -(CH₂)_nO(C₁-C₆)алкила, амина, моно- или ди-(C₁-C₆ алкил)амина, где алкильная группа на амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или до трех группами галогена (предпочтительно F, Cl), или указанная арильная группа замещена -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)алкилом, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(C₁-C₆)алкилом, -(CH₂)_n-C(O)(C₀-C₆)алкилом, -(CH₂)_n-C(O)O(C₀-C₆)алкилом, -(CH₂)_n-OC(O)(C₀-C₆)алкилом, амином, моно- или ди -(C₁-C₆ алкил)амином, где алкильная группа на амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или до трех группами галогена (предпочтительно F, Cl), CN, NO₂, необязательно замещенной -(CH₂)_n-(V)_m′-CH₂)_n-(V)_m′-(C₁-C₆)алкильной группой, группой -(V)_m′-(CH₂CH₂O)_n-R^PEG, где V представляет собой O, S или NR_1′, R_1′ представляет собой H или C₁-C₃ алкильную группу (предпочтительно H) и R^PEG представляет собой H или C₁-C₆ алкильную группу, которая необязательно замещена (включая необязательно замещена карбоксильной группой), или указанная арильная группа необязательно замещена гетероциклом, включая гетероарил, выбранный из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин (когда замещены, каждый предпочтительно замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно метильной или группой галогена, предпочтительно F или Cl), или группу, соответствующую химической структуре:

где S^c представляет собой CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена (например, CF₃)), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой H или C₁-C₆ алкильную группу (предпочтительно C₁-C₃ алкил);

R^URE представляет собой H, C₁-C₆ алкил (предпочтительно H или C₁-C₃ алкил) или -C(O)(C_1-6 алкил), где каждая из групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех атомами галогена, предпочтительно группами фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

R^PRO представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил или необязательно замещенную арильную (фенильную или нафтильную), гетероарильную или гетероциклильную группу, выбранные из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин (каждый предпочтительно замещенный C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно метильной или группой галогена, предпочтительно F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин;

R^PRO1 и R^PRO2, каждый, независимо представляют собой H, необязательно замещенную C₁-C₃ алкильную группу или вместе образуют кетогруппу;

HET представляет собой предпочтительно оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин (каждый, предпочтительно замещенный C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно метилом или группой галогена, предпочтительно F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин или группу, соответствующую химической структуре:

где S^c представляет собой CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена (например, CF₃)), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой H или C₁-C₆ алкильную группу (предпочтительно C₁-C₃ алкил);

R^URE представляет собой H, C₁-C₆ алкил (предпочтительно H или C₁-C₃ алкил) или -C(O)(C_1-6 алкил), где каждая из указанных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех атомами галогена, предпочтительно группами фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^c представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой H, OH, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена (например, CF₃)), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой H или C₁-C₆алкильную группу (предпочтительно C₁-C₃ алкил);

R^PRO представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил или необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу;

R^PRO1 и R^PRO2, каждый, независимо представляют собой H, необязательно замещенную C₁-C₃ алкильную группу или вместе образуют кетогруппу,

каждый m′ независимо обозначает 0 или 1, и

каждый n независимо обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1),

где каждое из указанных соединений, предпочтительно на указанных арильных или HET группах, замещено линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ).

В еще одних предпочтительных вариантах осуществления изобретения, соединения включают такие, которые соответствуют химической структуре:

где R^1′ представляет собой OH или группу, которая метаболизируется в организме пациента или субъекта до OH;

R^2′ представляет собой -NH-CH₂-арил-HET (предпочтительно фенил, непосредственно присоединенный к метилзамещенному тиазолу);

R^3′ представляет собой группу -CHR^CR3′-NH-C(O)-R^3P1 или группу -CHR^CR3′-R^3P2;

где R^CR3′ представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, предпочтительно метил, изопропил или трет-бутил;

R^3P1 представляет собой C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил), необязательно замещенную оксетановую группу (предпочтительно метил замещенная), группу -(CH₂)_nOCH₃, где n обозначает 1 или 2 (предпочтительно 2), или группу (группа этилового эфира, предпочтительно мета-замещенная в фенильной группе), морфолинo группу (присоединенную к карбонилу по 2- или 3-положению;

R^3P2 представляет собой группу ,

где арил представляет собой фенил;

HET представляет собой необязательно замещенный тиазол или изотиазол; и

R^HET представляет собой H или группу галогена (предпочтительно H),

или их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, сольваты или полиморфы, где каждое из указанных соединений замещено линкерной группой, к которой присоединена группа (включая группу ).

В альтернативных вариантах осуществления изобретения группы для введения в соединения в соответствии с настоящим изобретением включают:

где X представляет собой Cl, F, C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил) или гетероцикл (предпочтительно необязательно замещенный гетероцикл, включая определения выше для R^3′);

R¹ и R², каждый, независимо представляют собой H, C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил) или фенил, и каждое из указанных соединений замещено линкерной группой или линкерной группой, к которой присоединена группа , или

их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, диастереомеры, сольваты или полиморфы.

Дополнительные предпочтительные группы для введения в соединения в соответствии с настоящим изобретением включают:

где n обозначает 0 или 1;

R представляет собой линкер или линкер, присоединенный к группе ,

X представляет собой H, F, Cl, C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил) или гетероцикл (предпочтительно необязательно замещенный гетероцикл, особенно, включая водорастворимый гетероцикл, такой как морфолино группа, включая определенные выше для R^3′), или

его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

Дополнительные предпочтительные группы для введения в соединения в соответствии с настоящим изобретением включают, например:

где n обозначает 0 или 1;

R представляет собой линкер или линкер, присоединенный к группе , связанной с группой через амидную, сложноэфирную, группу простого эфира или карбаматную группу;

R¹ представляет собой C₁-C₃ алкил (необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами) или -C(O)NR³R⁴, где R³ и R⁴, каждый, независимо представляют собой H, C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил), фенил или гетероцикл (включая гетероцикл, такой как морфолино, пиперазин или другая группа, которая повышает растворимость в воде),

X представляет собой H, F, Cl, C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил) или гетероцикл (предпочтительно необязательно замещенный гетероцикл, включая водорастворимый гетероцикл, включая определенные выше для R^3′), или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

Еще одни предпочтительные группы для введения в соединения в соответствии с настоящим изобретением включают, например,

где n обозначает 0 или 1;

R1 представляет собой линкер или линкер, присоединенный к группе , связанной с группой через амидную, сложноэфирную, группу простого эфира, карбаматную или гетероциклильную группу (предпочтительно, необязательно замещенный гетероцикл, включая определенные выше для R3′);

R представляет собой H, F, Cl, C₁-C₃ алкил (необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами, предпочтительно метилом), -O-C(O)NR³R⁴ или -C(O)NR³R⁴, где каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой H, C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил), фенил или гетероцикл, включая водорастворимый гетероцикл, или

его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

Еще одни предпочтительные группы для введения в соединения в соответствии с настоящим изобретением включают, например:

где n обозначает 0 или 1;

R представляет собой линкер или линкер, присоединенный к группе , связанной с группой через амидную, сложноэфирную, группу простого эфира, карбаматную или гетероциклильную группу; и

каждый X независимо представляет собой H, F, Cl, C1-C3 алкил (необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами, предпочтительно метилом), гетероцикл (предпочтительно, необязательно замещенный гетероцикл, включая водорастворимый гетероцикл, и/или как определено выше для R^3′), -O-C(O)NR³R⁴ или -C(O)NR³R⁴, где каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой H, C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил) или фенил, или

его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

И еще дополнительные предпочтительные группы для введения в соединения в соответствии с настоящим изобретением включают, например:

где n обозначает 0 или 1;

R1 представляет собой C1-C3 алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, -O-C(O)NR3R4 или -C(O)NR3R4, где каждый из R3 и R4 независимо представляет собой H, C1-C3 алкил (предпочтительно метил) или фенил; и

X независимо представляет собой H, F, Cl, C1-C3 алкил (необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами, предпочтительно метилом) или гетероцикл (предпочтительно, необязательно замещенный гетероцикл, включая водорастворимый гетероцикл, и/или как определено выше для R^3′), или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

где n обозначает 0 или 1;

R¹ представляет собой H, C₁-C₃ алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, -O-C(O)NR³R⁴ или -C(O)NR³R⁴, где каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой H, C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил) или фенил; и

каждый Х независимо представляет собой H, F, Cl, C₁-C₃ алкил (необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами, предпочтительно метилом) или гетероцикл (предпочтительно, необязательно замещенный гетероцикл, включая водорастворимый гетероцикл и/или включая определенные выше для R^3′),

или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

Согласно дополнительному варианту осуществления изобретения, особенно предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению могут соответствовать одной или нескольким химическим структурам, представленным на фигуре 19 настоящего догумента:

когда любой один или несколько из R_1PC, R_2PC, R_3PC, R_4PC, R_5PC, R_6PC, R_7PC, R_8PC, R_9PC, R_10РС, R_11PC, R_12PC, R_13PC и R_14PC представляют собой группу ,

когда L представляет собой линкерную группу и представляет собой группу белка-мишени, или

их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, диастереомеры, сольваты или полиморфы.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения не более чем два из R_1PC, R_2PC, R_3PC, R_4PC, R_5PC, R_6PC, R_7PC, R_8PC, R_9PC, R_10РС, R_11PC, R_12PC, R_13PC и R_14PC представляют собой группу , и другие из групп R_1PC, R_2PC, R_3PC, R_4PC, R_5PC, R_6PC, R_7PC, R_8PC, R_9PC, R_10РС, R_11PC, R_12PC, R_13PC и R_14PC независимо представляют собой H или группу CH₃, часто H.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения касаются соединений, соответствующих химической структуре:

где R_7PC и R_10РС, каждый, независимо представляют собой группу или H, или их фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, диастереомеров, сольватов или полиморфов. Предпочтительно, либо R_7PC, либо R_10РС представляет собой группу , и другой из R_7PC и R_10РС представляет собой H.

В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединение имеет химическую структуру: