Способ определения вероятности развития кардиоваскулярной токсичности у больных неходжкинскими лимфомами на программной противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP Российский патент 2024 года по МПК A61B5/00 A61B5/145 

Изобретение относится к области медицины, а конкретнее к области кардиологии, кардиоонкологии, онкогематологии, и касается способа определения вероятности развития кардиоваскулярной токсичности у больных неходжкинскими лимфомами на программной противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP.

Несмотря на широкие возможности терапии злокачественных новообразований, согласно литературным данным, ведущее место среди нежелательных явлений, возникающих у целевой группы пациентов, занимают сердечно-сосудистые события. К факторам риска ее развития относят возраст (старше 65 и моложе 15 лет), женский пол, отягощенный сердечно-сосудистый анамнез или наличие кардиогенных предикторов (дислипидемия, ожирение или повышенный индекс массы тела, курение, гиподинамия и др.). В настоящий момент существует минимальная клинико-диагностическая панель верификации кардиоваскулярной токсичности среди больных онкологического профиля. Наиболее распространенными предикторами сердечно-сосудистого повреждения считают повышение биохимических показателей (высокочувствительный тропонин, N-концевой пропептид натрийуретического гормона В-типа) и снижение сократительной способности миокарда (снижение фракции выброса левого желудочка >10% от исходного уровня или в абсолютном выражении менее, чем 53% и/или снижение продольной систолической деформации левого желудочка >12% от исходного уровня).

Известны несколько способов определения кардиоваскулярной токсичности у пациентов со злокачественными новообразованиями (Патент №2727003, Патент №2741371, Патент №2727003, Патент №2225166, Патент №2787925).

Недостатками данных способов являются отсутствие прямого корреляционного анализа клинических и лабораторно-инструментальных данных больных и конкретизированного алгоритма дообследования и интерпретации полученных результатов у пациентов с неходжкинскими лимфомами, находящихся в процессе программной противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP.

Известен также способ ведения пациентов с хроническим лимфолейкозом в процессе полихимиотерапии по схеме FCR, направленный на предотвращение кардиотоксичности (Патент №2722111), в котором оценивают состоянии сердечно-сосудистой системы на основании показателей стандартного эхокардиографического исследования, оценки глобальной продольной систолической деформации левого желудочка и уровня высокочувствительного тропонина Т в биохимическом анализе крови. Сложность метода заключается в том, что данный способ ведения пациентов подходит для ограниченного круга больных с конкретной нозологической формой онкогематологического заболевания (а именно – для пациентов с хроническим лимфолейкозом). Данный способ взят нами за прототип.

Задачей заявленного изобретения является создание способа определения вероятности развития кардиоваскулярной токсичности у больных неходжкинскими лимфомами на программной противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP на основании комплексного подхода к диагностике сердечно-сосудистых событий.

Раскрытие изобретения

Способ заключается в том, что пациенту с верифицированным диагнозом неходжкинская лимфома, которому показано 6 курсов противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP, на старте терапии проводится оценка вероятности возникновения кардиоваскулярной токсичности. Целевому больному проводят антропометрический анализ с вычислением индекса массы тела, стандартное эхокардиографическое исследование с вычислением конечно-систолического объема и конечно-систолического размера левого желудочка, а также определяют уровень общего холестерина периферической крови. Применяя специализированную формулу, в основе которой используются полученные характеристики пациента, специалист может получить информацию о вероятности возникновения сердечно-сосудистых осложнений в процентном исчислении.

Осуществление изобретения

Способ осуществляется следующим образом. У пациентов с неходжкинскими лимфомами до проведения 6 курсов противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP проводят антропометрические замеры, определяя рост, вес и вычисляя индекс массы тела. После чего натощак средний медицинский персонал осуществляет забор периферической крови из кубитальной вены в красную пробирку объемом 3 мл с диоксидом кремния для оценки общего холестерина фотометрическим методом на аппарате «ФЛЮОРАТ-02-АБЛФ-Т», Санкт-Петербург. Далее проводится стандартное эхокардиографичекое исследование в покое, в положении лежа на боку, через левый парастернальный / апикальный доступы, сертифицированным специалистом на УЗИ аппарате Mindray Resona I9 (Китай), в соответствии с российскими рекомендациями и определяют конечно-систолический объем и конечно-систолический размер левого желудочка.

Повторно забор венозной крови на биомаркеры и оценка сократительной способности миокарда по данным эхокардиографического исследования проводится по окончанию 6 курсов противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP. Все это время для пациентов не предполагалась кардиопротективная стратегия.

Нами была разработана прогностическая модель для определения риска возникновения кардиоваскулярной токсичности, возникающей на протяжении 6 месяцев в ходе терапии, в зависимости от клинико-диагностических факторов, оцененных до начала терапии, методом бинарной логистической регрессии. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением (1):

P = 1 / (1 + e^-z) * 100%

z = -28,696+ 0,273*Х_ИМТ + 0,118*Х_КСО + 0,259 *Х_КСР+1,561 *Х_ОХ (1)

где P – наличие кардиотоксичности (%), Х_ИМТ - индекс массы тела, кг/м², Х_КСО – значение конечно-систолического объема, мл, Х_КСР – значение конечно-систолического размера, мм, Х_ОХ – общий холестерин, ммоль/л.

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, 70,7% дисперсии наличия кардиотоксичности определяются факторами, включенными в модель (1).

Исходя из значений регрессионных коэффициентов, значение конечно-систолического объема, конечно-систолического размера, индекс массы тела, уровень общего холестерина имели прямую связь с наличием кардиотоксичности. Характеристики каждого из факторов представлены в табл. 1.

Таблица 1
Характеристики связи предикторов, оцененных до лечения, в модели (1) с вероятностью кардиоваскулярной токсичностью Предикторы Однофакторный регрессионный анализ Многофакторный регрессионный анализ COR; 95% ДИ p-значение AOR; 95% ДИ p-значение ИМТ, кг/м² 1,140; 1,010-1,290 0,034 1,314; 1,074-1,609 0,007 ОХ, ммоль/л 2,770; 1,380-5,560 0,004 4,763; 1,427-15,90 0,011 КСО, мл 1,088; 1,039-1,140 0,001 1,126; 1,044-1,213 0,002 КСР, мм 1,203; 1,067-1,357 0,003 1,296; 1,081-1,553 0,005

Пороговое значение логистической функции P составило 50%. При значениях P>50% определялся высокий риск наличия кардиотоксичности. При значениях P<50% – низкий риск наличия кардиотоксичности. Чувствительность и специфичность модели (1) при данном пороговом значении составили 66,7% и 94,1%, соответственно. Положительная прогностическая ценность – 82,4%, отрицательная прогностическая ценность – 87,3%. Диагностическая значимость – 86,1%.

Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза наличия кардиотоксичности и значения логистической регрессионной функции, составила 0,948(0,024) с 95% ДИ 0,900-0,995 Полученная модель была статистически значимой (p<0,001).

Примеры осуществления способа

Способ иллюстрируется клиническими примерами.

Пациент А, 44 года, диагноз: фолликулярная лимфома 1 цитологического типа с поражением лимфатических узлов над- и поддиафрагмального уровня, костного мозга, промежуточного риска по FLIPI, IVA стадии по Ann Arbor. При поступлении в стационар был проанализирован уровень общего холестерина венозной крови – 4,15 ммоль/л, индекс массы тела составил 24,78 кг/м², а по данным эхокардиографического исследования конечно-систолический объем составил 34 мл, а конечно-систолический размер 46 мм.

Полученные значения подставляем в уравнение, вычисленное в результате бинарной логистической регрессии (1):

P = 1 / (1 + e^-z) * 100%

z = -28,696+ 0,273*24,78 + 0,118*34 + 0,259 *46+1,561 *4,15

Р=30,8% – низкий риск выявления кардиотоксичности (cut-off 50%).

Пациентка М, 50 лет, диагноз: фолликулярная лимфома 2a цитологического типа с поражением лимфатических узлов поддиафрагмального уровня, высокого риска по FLIPI, IIIB стадии по Ann Arbor. При поступлении в стационар был проанализирован уровень общего холестерина венозной крови - 6,11 ммоль/л, индекс массы тела составил 30,2 кг/м², а по данным эхокардиографического исследования конечно-систолический объем составил 29 мл, а конечно-систолический размер 41 мм.

Полученные значения подставляем в уравнение, вычисленное в результате бинарной логистической регрессии (1):

P = 1 / (1 + e^-z) * 100%

z = -28,696+ 0,273*30,2 + 0,118*29 + 0,259 *41+1,561 *6,11 (1)

Р=169% – высокий риск выявления кардиотоксичности (cut-off 50%).

Данный способ характеризуется комплексным подходом к пациенту, может выполняться в условиях клинической биохимической лаборатории с одномоментным применением ультразвукового (эхокардиографического) аппарата, который доступен во многих лечебных учреждениях по ОМС. Кроме того, данный способ позволит своевременно назначить пациенту кардиопротективную терапию и, тем самым, избежать серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, кардиоонкологии, онкогематологии, и может быть использовано для определения вероятности развития кардиоваскулярной токсичности у больных неходжкинскими лимфомами на программной противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP. Проводят антропометрический анализ с вычислением индекса массы тела, эхокардиографическое исследование с вычислением конечно-систолического объема и конечно-систолического размера левого желудочка, а также определяют уровень общего холестерина периферической крови. На основании указанных параметров рассчитывают вероятность возникновения кардиоваскулярной токсичности. Способ позволяет своевременно назначить пациенту кардиопротективную терапию, избежать серьезных осложнений сердечно-сосудистой системы за счёт определения диагностических критериев, таких как индекс массы тела, конечно-систолический объем и конечно-систолический размер левого желудочка, уровень общего холестерина. 1 табл., 2 пр.

Способ определения вероятности развития кардиоваскулярной токсичности у больных неходжкинскими лимфомами на программной противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP, заключающийся в том, что

пациенту проводят антропометрические замеры, определяя рост, вес и вычисляя индекс массы тела,

определяют уровень общего холестерина венозной крови,

проводят эхокардиографичекое исследование с анализом конечно-систолического объема и конечно-систолического размера левого желудочка,

на основании указанных параметров рассчитывают вероятность возникновения кардиоваскулярной токсичности, возникающей на протяжении 6 месяцев в ходе терапии, согласно следующей формуле:

P = 1 / (1 + e^-z) * 100%

z = -28,696+ 0,273*X_ИМТ + 0,118*X_КСО + 0,259 *X_КСР+1,561 *X_ОХ

где P – наличие кардиотоксичности в %, X_ИМТ – индекс массы тела, кг/м², X_КСО – значение конечно-систолического объема, мл, X_КСР – значение конечно-систолического размера, мм, X_ОХ–общий холестерин, ммоль/л;

при этом, если P>50%, определяют высокий риск наличия кардиотоксичности, если P<50%, определяют низкий риск наличия кардиотоксичности.