В настоящей заявке заявлен приоритет по предварительной заявке на патент США №62/726738, поданной 4 сентября 2018 года; по предварительной заявке на патент США №62/731410, поданной 14 сентября 2018 года; по предварительной заявке на патент США №62/746039, поданной 16 октября 2018 года; и по предварительной заявке на патент США №62760131, поданной 13 ноября 2018 года. Полное содержание каждой из вышеуказанных заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.
Правительственная поддержка
Настоящее изобретение выполнено во исполнение Соглашения о совместных исследованиях и разработках с Департаментом по делам ветеранов, органом правительства США, которое имеет определенные права на изобретение.
Введение
В настоящее время известно, что род Mycobacterium включает более 180 видов бактерий, многие из которых являются известными патогенами человека. Например, указанный род включает М. tuberculosis, возбудитель туберкулеза, и М. leprae, возбудитель проказы. Другие члены рода Mycobacterium, которые могут быть упомянуты взаимозаменяемо или синонимично как атипичные микобактерии, нетуберкулезные микобактерии (NTM) или микобактерии, отличные от туберкулезных бацилл (МОТТ), могут быть условно-патогенными и иногда смертельно опасными патогенами. Например, указанные организмы могут вызывать локализованное заболевание в легких, лимфатических железах, коже, ранах или костях и иногда диссеминированное заболевание.
Микобактериальные инфекции лечат антибиотиками или комбинациями антибиотиков, и обычно лечение является длительным, например, несколько недель, месяцев или даже лет. Например, инфекции Mycobacterium tuberculosis обычно лечат изониазидом, рифампицином, этамбутолом и пиразинамидом, а инфекции Mycobacterium leprae обычно лечат рифампицином, дапсоном и клофазимином. Макролидные антибиотики, такие как кларитромицин и азитромицин, обычно применяют в комбинации с другими антибиотиками для лечения инфекций, вызванных NTM. Например, как описано в публикации Ryu et al., Tuberc. Respir. Dis. 2016, 79:74-84, стандартное лечение заболевания легких, вызванного инфицированием NTM микобактериями, принадлежащими к комплексу Mycobacterium Avium (MAC), включает введение рифампицина, этамбутола и макролидного антибиотика, такого как азитромицин. В случае тяжелого заболевания к схеме введения антибиотиков можно добавлять также амикацин или стрептомицин. В другом примере лечение заболевания легких, вызванного инфицированием видом микобактерий Mycobacterium kansasii, включает введение макролидного антибиотика рифампицина и этамбутола. В другом примере лечение инфекций легких у пациентов с кистозным фиброзом, вызванным комплексом М. Abscessus, обычно требует перорального введения макролида, внутривенного введения амикацина и одного или более дополнительных антибиотиков, таких как цефокситин, импенем или тигециклин (Floto et al., Thorax 2016 Jan; 71 Suppl 1:i1-22).
Также исследовали активность антибиотиков тетрациклинового семейства против микобактерий. Например, в публикации Wallace et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46(10):3164-3167 описано сравнение in vitro активности тигециклина, тетрациклина, миноциклина и доксициклина против медленно растущих NTM, таких как М. marinum, М. kansasii, М. xenopi и М. simiae, и быстро растущих NTM, таких как М. fortuitum, М. abscessus и М. chelonae. В публикации Wallace et al. показано, что различные тетрациклиновые соединения демонстрируют широкий спектр активности против различных штаммов NTM. Например, миноциклин, доксициклин и тетрациклин демонстрируют очень низкую активность против штаммов М. abscessus, тогда как тигециклин демонстрирует высокую активность против указанного вида. В другом примере установлено, что миноциклин обладает более высокой активностью против М. marinum и М. Kansasii, чем тигециклин.
Тигециклин признан перспективным антибиотиком для лечения микобактериальных инфекций. Однако применение тигециклина в клинических условиях ограничено неблагоприятными эффектами, связанными с тигециклином, в частности, с неблагоприятными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, такими как тошнота и рвота. Например, в публикации Myojin et at, International J. Infect. Diseases 2018, 74:10-12 описано применение тигециклина в комбинации с кларитромицином и амикацином для лечения микобактериального отита у 10-летнего мальчика. Пациенту необходимо было принимать дополнительный препарат, ондансетрон, для сдерживания тошноты и рвоты, которую он испытывал после инфузии тигециклина. В другом примере в публикации Wallace et at, J. Antimicrob. Chemother. 2014, 69:1945-1953 описан клинический опыт применения в группе 52 пациентов, получавших курсы препаратов с тигециклином для лечения инфекций М. abscessus и М. chelonae. В публикации Wallace et al. описано, что «наблюдали существенную межиндивидуальную вариабельность доз тигециклина, и было очевидно, что целевые дозы не были достигнуты у большинства пациентов. Примерно у половины пацинтов доза была уменьшена вследствие тошноты, рвоты или анорексии». В публикации Wallace et al. также описано, что на основании степени переносимости была проведена коррекция доз тигециклина, и что потребовалось применение противорвотных препаратов, таких как ондансетрон, для улучшения переносимости пациентом. Поскольку для лечения многих микобактериальных инфекций необходимо введение одного или более антибиотиков в течение продолжительного периода времени, например, нескольких месяцев или даже лет, то применимость тигециклина для лечения микобактериальных инфекций может быть ограничена. Таким образом, необходимы безопасные и эффективные антибиотики для лечения микобактериальных инфекций.
Раскрытие сущности изобретения
Настоящее изобретение основано на неожиданно установленном факте, что некоторые тетрациклиновые соединения, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемая соль, могут быть особенно эффективны для лечения или предупреждения микобактериальных инфекций. Омадациклин, который в настоящем документе также может быть упомянут как ОМС, PTK 0796 или соединение 1, который доступен в продаже под торговой маркой NUZYRA®, представляет собой производное 9-аминометилтетрациклина, которое в настоящее время проходит расширенные клинические испытания для лечения различных бактериальных инфекций. Омадациклин представляет собой (4aS,5aR,12aS)-4,7-бис(диметиламино)-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-((неопентиламино)метил)-1,11-диоксо-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидротетрацен-2-карбоксамид или 9-[(2,2-диметилпропиламино)метил]миноциклин, представленный формулой (4):
В некоторых примерах омадациклин также может быть представлен формулой (5):
Авторами настоящего изобретения неожиданно обнаружено, что омадациклин обладает многообещающей активностью против некоторых видов микобактерии, например, NTM, таких как Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae и Mycobacterium fortuitum. Также неожиданно обнаружено, что омадациклин, отдельно или в комбинации с кларитромицином или линезолидом, обладает многообещающей активностью против бациллы Кальмета-Герена (БЦЖ), ослабленной версии Mycobacterium bovis, который представляет собой вид, близкородственный виду Mycobacterium tuberculosis.
Кроме того, показано, что введение омадациклина здоровым добровольцам обеспечивало более высокие концентрации омадациклина в легких и, в частности, в жидкости эпителиальной выстилки (ELF) и в альвеолярных клетках (АС), таких как альвеолярные макрофаги (AM), чем концентрации омадациклина в плазме в то же время. Инфекции, вызванные микобактериями, например, NTM или Mycobacterium tuberculosis, часто вызывают заболевания легких, при которых микобактерии могут сохраняться вне клеток в биопленках или внутри клеток в макрофагах и других клетках в организме инфицированного хозяина. Микобактериальные инфекции также могут вызывать гранулематозное воспаление и абсцедирование с захватом микобактерии в гранулемы. Таким образом, тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемая соль, которое способно проникать в инфицированные ткани, например, в легкие, и в инфицированные клетки, например, в макрофаги, является особенно преимущественным для лечения мико бактериальных инфекций. Кроме того, миграция макрофагов, нагруженных омадациклином, может способствовать сайт-специфической доставке омадациклина в гранулемы, в результате чего ускоряется клиренс инфицирующих микобактерии.
Кроме того, омадациклин можно вводить субъекту перорально, например, один раз в сутки или два раза в сутки, и введение омадациклина, как известно, связано с относительно незначительными побочными эффектами, например, побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, такими как тошнота и/или рвота. Таким образом, омадациклин идеально подходит для лечения микобактериальных инфекций, для лечения которых часто необходимо введение агента, представляющего собой антибиотик, в течение длительного периода времени, например, несколько недель, месяцев или даже лет. Напротив, тигециклин, который можно вводить только внутривенно, часто связан с существенными побочными эффектами, такими как тошнота и рвота. Таким образом, применимость тигециклина для лечения микобактериальных инфекций очень ограничена.
Соответственно, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения микобактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2, R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение микобактериальной инфекции у субъекта.
В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой -CH2NR'R'', где R' и R'', каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, карбонила, ацила, арила, гетероарила, циклоалкильных и циклоалкенильных групп; или где R' и R'' связаны друг с другом с образованием кольца.
В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представлено формулой (2):
где:
J5 и J6, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, сульфонил, ацил, алкоксикарбонил, алкаминокарбонил, алкаминотиокарбонил, замещенный тиокарбонил, замещенный карбонил, алкокситиокарбонил, или они связаны с образованием кольца; и
каждый J7 и J8 представляет собой алкил, галоген или водород.
В некоторых вариантах реализации X представляет собой CR6'R6, и при этом оба R6 и R6' представляют собой водород.
В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой NR4'R4'', и каждый R4' и R4'' независимо представляет собой алкил.
В некоторых вариантах реализации R7 представляет собой диалкиламино.
В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представлено формулой (3):
где
J5 представляет собой алкил; и J6 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение является омадациклином, представленным формулой (4):
В дополнительных вариантах реализации омадациклин представлен формулой (5):
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения микобактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение микобактериальной инфекции у субъекта.
В дополнительных вариантах реализации омадациклин представлен формулой (5):
В некоторых аспектах микобактериальная инфекция вызвана медленно растущей микобактерией.
В некоторых аспектах медленно растущая микобактерия принадлежит к кладе Terrae. В дополнительных аспектах медленно растущая микобактерия принадлежит к виду микобактерии, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: М. terrae, М. algericus, М. arupensis, М. engbaekii, М. heraklionensis, М. hiberniae, М. icosiumassiliensis, М. kumamotonensis, М. longobardus, М. minnesotensis, М. nonchromogenicus, M. paraterrae, M. senuense, M. sinensis и М. virginiensis.
В некоторых вариантах реализации медленно растущая микобактерия принадлежит к кладе Triviale. В дополнительных вариантах реализации медленно растущая микобактерия принадлежит к виду микобактерии, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: М. trivialis, M. koreensis и М. parakoreensis.
В некоторых вариантах реализации медленно растущая микобактерия принадлежит к кладе Tuberculosis-Simiae. В дополнительных вариантах реализации медленно растущая микобактерия принадлежит к виду микобактерии, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: М. tuberculosis, М. tuberculosis подвид tuberculosis, М. africanum, M. alsense, M. angelicum, M. arosiense, M. asiaticum, M. avium, M. avium подвид avium, M. avium подвид paratuberculosis, M. avium подвид silvaticum, M. avium подвид hominissuis, M. bohemicum, M. botniense, M. bouchedurhonense, M. bourgelatii, M. bovis, M. bovis подвид bovis, M. bovis подвид caprae, M. branderi, M. canettii, M. caprae, M. celatum, M. chimaera, M. colombiense, M. conspicuum, M. cookii, M. europaeum, M. florentinum, M. fragae, M. gastri, M. genavsnse, M. gordonae, M. haemophilum, M. heckshornense, M. heidelbergense, M. indicus pranii, M. interjectum, M. intermedium, M. intracellular, M. kansasii, M. kubicae, M. kyorinense, M. lacus, M. lentiflavum, M. leprae, M. lepraemurium, M. lepromatosis, M. liflandii, M. malmoense, M. mantenii, M. marinum, M. marseillense, M. microti, M. monteriorense, M. mungi, M. nebraskense, M. novomagense, M. orygis, M. palustre, M. paraense, M. parraffinicum, M. paragordonae, M. paraintracellulare, M. parascrofulaceum, M. paraseculense, M. parmense, M. per scum, M. pinnipedii, M. pseudoshotsii, M. riyadhense, M. saskatchewanense, M. scrofulaceum, M. seculense, M. sherrisii, M. shimoidei, M. shinjukuense, M. shottsii, M. simiae, M. stomatepiae, M. szulgai, M. timonense, M. triplex, M. ulcerans, M. xenopi и M. yongonense.
В некоторых вариантах реализации медленно растущая микобактерия принадлежит к комплексу Mycobacterium tuberculosis (МТВС). В дополнительных вариантах реализации медленно растущая микобактерия принадлежит к виду микобактерий, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: М. africanum, М. bovis, М. bovis BCG, М. canetti, М. caprae, М. microti, М. mungi, М. orygis, М. pinnipedii, М. suricattae и М. tuberculosis. В одном дополнительном аспекте медленно растущая микобактерия принадлежит к виду микобактерий М. tuberculosis.
В некоторых вариантах реализации медленно растущая микобактерия представляет собой нетуберкулезную микобактерию (NTM). В некоторых аспектах NTM принадлежит к комплексу Mycobacterium avium (MAC). В дополнительных аспектах NTM принадлежит к виду микобактерий, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: М. avium, М. avium paratuberculosis, М. avium silvaticum, М. avium “hominissuis”, M. colombiense,M. chimaera, M. indicuspranii и М. intracellulare.
В некоторых вариантах реализации микобактериальная инфекция вызвана быстро растущей микобактерией. В некоторых аспектах быстро растущая микобактерия представляет собой NTM. В дополнительных аспектах быстро растущая микобактерия принадлежит к кладе Abscessus-Chelonae. В некоторых примерах быстро растущая микобактерия принадлежит к виду микобактерий, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: М. abscessus, М. abscessus подвид abscessus, М. abscessus подвид bolletii, М. abscessus подвид massiliense, М. chelonae, М. chelonae подвид chelonae, М. immunogenum, М. salmoniphilum, M. franklinii и М. saopaulense.
В одном аспекте быстро растущая микобактерия принадлежит к виду микобактерий M. abscessus. В одном аспекте быстро растущая микобактерия принадлежит к виду микобактерий М. chelonae.
В некоторых вариантах реализации быстро растущая микобактерия принадлежит к кладе Fortuitum-Vaccae. В дополнительных вариантах реализации быстро растущие микобактерия принадлежит к виду микобактерий, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: М. fortuitum, М. fortuitum подвид fortuitum, М. fortuitum подвид acetamidolyticum, М. acapulcense, М. agri, М. aichiense, М. alvei, М. anyangense, М. arabiense, М. arcueilence, М. aromaticivorans, М. aubagnense, М. aurum, М. austroafrinacum, М. bacteremicum, М. boenickei, М. brisnanense, М. brumae, М. canariasense, М. celeriflavum, М. chitae, М. chlorophenolicum, М. chubuense, М. conceprionense, М. confluentis, М. cosmeticum, М. crocinum, М. diernhoferi, М. doricum, М. duvalii, М. elephantis, М. fallax, М. facinogenes, М. flavescens, М. fluoranthenivorans, М. frederikspergense, М. gadium, М. gilvum, М. goodii, М. hassiacum, М. helvum, М. hippocampi, М. hodieri, М. holsaticum, М. houstonense, М. insubricum, М. iranicum, М. komanii, М. komossense, М. litorale, М. llatzerense, М. lutetiense, М. madagascariense, М. mageritense, М. malmesburyense, М. monacense, М. montmartrense, М. moriokaense, М. mucogenicum, М. murale, М. neoaurum, М. neworleansense, М. novocastrense, М. obuense, М. oryzae, М. pattens, М. parafortuitum, М. peregrinum, М. phlei, М. phocaicum, М. porcinum, М. ponferae, М. psychrotolerans, М. pulvens, М. pyrenivorans, М. rhodesiae, М. rufum, М. rutilum, М. sarraceniae, М. sediminis, М. senegalense, М. septicum, М. setense, М. smegmatis, М. sphagni, М. thermoresistibile, М. tokaiense, М. tusciae, М. vaccae, М. vanbaalenii, М. vulneris и М. wolinskyi. В дополнительном варианте реализации быстро растущая микобактерия принадлежит к виду микобактерий М. fortuitum.
В некоторых вариантах реализации микобактериальная инфекция присутствует в легких субъекта.
В некоторых вариантах реализации субъект дополнительно имеет заболевание легких. В дополнительных вариантах реализации заболевание легких выбрано из группы, состоящей из хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), профессионального заболевания легких, туберкулеза, бронхоэктаза, кистозного фиброза и дефицита альфа-1-антитрипсина. В некоторых аспектах субъект перенес трансплантацию легкого.
В некоторых вариантах реализации микобактериальная инфекция присутствует в лимфатическом узле субъекта. В некоторых вариантах реализации микобактериальная инфекция представляет собой костно-суставную инфекцию. В некоторых вариантах реализации микобактериальная инфекция присутствует в суставе или кости субъекта. В некоторых вариантах реализации микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию кожи или мягкой ткани (SSTI). В некоторых вариантах реализации микобактериальная инфекция вызывает заболевание, выбранное из группы, состоящей из гранулемы пловцов и язвы Бурули.
В некоторых аспектах микобактериальная инфекция связана с инородным телом в организме субъекта. В дополнительных аспектах инородное тело выбрано из группы, состоящей из медицинского устройства, имплантата и чернил для татуировок. В некоторых вариантах реализации медицинское устройство представляет собой кардиостимулятор. В некоторых вариантах реализации имплантат выбран из группы, состоящей из сердечно-сосудистого имплантата, ортопедического имплантата и косметического имплантата. В некоторых вариантах реализации сердечно-сосудистый имплантат представляет собой сердечный клапан. В некоторых вариантах реализации ортопедический имплантат выбран из группы, состоящей из штифта, стержня, винта и пластины. В некоторых вариантах реализации косметический имплантат выбран из группы, состоящей из имплантата молочной железы, протеза носа и инъецируемого филлера.
В некоторых аспектах настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения микобактериального заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2, R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение микобактериального заболевания у субъекта.
В некоторых аспектах настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений микобактериального заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается сдерживание микобактериального заболевания у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений микобактериального заболевания у субъекта.
В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой -CH2NR'R'', где R' и R'', каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, карбонила, ацила, арила, гетероарила, циклоалкильных и циклоалкенильных групп; или где R' и R'' связаны друг с другом с образованием кольца.
В некоторых аспектах тетрациклиновое соединение представлено формулой (2):
где:
J5 и J6, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, сульфонил, ацил, алкоксикарбонил, алкаминокарбонил, алкаминотиокарбонил, замещенный тиокарбонил, замещенный карбонил, алкокситиокарбонил, или они связаны с образованием кольца; и
каждый J7 и J8 представляет собой алкил, галоген или водород.
В некоторых аспектах X представляет собой CR6R6, и при этом оба R6 и R6' представляют собой водород.
В некоторых аспектах R4 представляет собой NR4'R4'', и каждый R4' и R4'' независимо представляет собой алкил.
В некоторых вариантах реализации R7 представляет собой диалкиламино.
В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представлено формулой (3):
J5 представляет собой алкил; и J6 представляет собой водород.
В некоторых аспектах тетрациклиновое соединение является омадациклином, представленным формулой (4):
В одном дополнительном аспекте омадациклин представлен формулой (5):
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения микобактериального заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение микобактериального заболевания у субъекта.
В некоторых аспектах настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений микобактериального заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается сдерживание микобактериального заболевания у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений микобактериального заболевания у субъекта.
В некоторых аспектах омадациклин представлен формулой (5):
В некоторых вариантах реализации микобактериальное заболевание вызвано инфицированием медленно растущей микобактерией. В дополнительных вариантах реализации медленно растущая микобактерия принадлежит к комплексу Mycobacterium tuberculosis (МТВС). В некоторых аспектах медленно растущая микобактерия принадлежит к виду микобактерии М. tuberculosis. В одном аспекте микобактериальное заболевание представляет собой туберкулез.
В некоторых вариантах реализации микобактериальное заболевание вызвано инфицированием быстро растущей микобактерией.
В некоторых аспектах микобактериальное заболевание вызвано инфицированием NTM. В некоторых аспектах NTM принадлежит к виду микобактерии, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: М. avium, М. kansasii, М. scrofulaceum, М. xenopi, М. simiae, М. habana, М. szulgai, М. fortuitum, М. vaccae, М. malmoense, М. heckeshornense, М. chelonae и М. abscessus. В некоторых аспектах NTM принадлежит к видам микобактерии, выбранным из группы, состоящей из следующих видов: М. abscessus, М. chelonae и М. fortuitum.
В некоторых вариантах реализации микобактериальное заболевание выбрано из группы, состоящей из туберкулеза, проказы, заболевания легких, лимфаденита, заболевания кожи, заболевания глаз, заболевания мягких тканей, заболевания костей, гранулемы пловцов и язвы Бурули. В дополнительных вариантах реализации заболевание легких выбрано из группы, состоящей из бронхоэктаза и инфекции легких.
В некоторых аспектах микобактериальное заболевание связано с микобактериальной инфекцией в лимфатическом узле, суставе, кости, коже, мягкой ткани субъекта.
В некоторых вариантах реализации микобактериальное заболевание связано с микобактериальной инфекцией, связанной с инородным телом в организме субъекта. В дополнительных вариантах реализации инородное тело выбрано из группы, состоящей из медицинского устройства, имплантата и чернил для татуировок.
В дополнительных аспектах медицинское устройство представляет собой кардиостимулятор. В дополнительных аспектах имплантат выбран из группы, состоящей из сердечно-сосудистого имплантата, ортопедического имплантата и косметического имплантата. В дополнительных аспектах сердечно-сосудистый имплантат представляет собой сердечный клапан. В дополнительных аспектах ортопедический имплантат выбран из группы, состоящей из штифта, стержня, винта и пластины. В дополнительных аспектах косметический имплантат выбран из группы, состоящей из имплантата молочной железы, протеза носа и инъецируемого филлера.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения туберкулеза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение туберкулеза у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений туберкулеза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается сдерживание туберкулеза у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений туберкулеза у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения проказы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение проказы у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений проказы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О
R4 представляет собой NR4R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается сдерживание проказы у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений проказы у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения бронхоэктаза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение бронхоэктаза у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений бронхоэктаза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается сдерживание бронхоэктаза у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений бронхоэктаза у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения кавернозной болезни легких у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение кавернозной болезни легких у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений кавернозной болезни легких у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается сдерживание кавернозной болезни легких у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений кавернозной болезни легких у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения лимфаденита у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение лимфаденита у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений лимфаденита у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается сдерживание лимфаденита у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений лимфаденита у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения заболевания мягких тканей у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2', R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил. арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение заболевания мягких тканей у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений заболевания мягких тканей у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R4 представляет собой NR4R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается сдерживание заболевания мягких тканей у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений заболевания мягких тканей у субъекта.
В дополнительных вариантах реализации заболевание мягких тканей представляет собой заболевание кожи, например, целлюлит (англ. cellulitis).
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения гранулемы пловцов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил. арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение гранулемы пловцов у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений гранулемы пловцов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4R4, алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2, R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается сдерживание гранулемы пловцов у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений гранулемы пловцов у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения язвы Бурули у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2, R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6, каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение язвы Бурули у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений язвы Бурули у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается сдерживание язвы Бурули у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений язвы Бурули у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения заболевания глаз у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2, R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение заболевания глаз у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений заболевания глаз у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6, каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4, R4", каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается сдерживание заболевания глаз у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений заболевания глаз у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения заболевания костей у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6`, каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение заболевания костей у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений заболевания костей у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6', S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается сдерживание заболевания костей у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений заболевания костей у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения субъекта, имеющего заболевание легких, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение субъекта.
В дополнительных вариантах реализации заболевание легких выбрано из группы, состоящей из кистозного фиброза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), профессионального заболевания легких, бронхоэктаза, кавернозной болезни легких, первичной цилиарной дискинезии, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, дефицита альфа-1-антитрипсина, пневмокониоза, интерстициальной болезни легких, хронического аспирационного синдрома и легочно-альвеолярного протеиноза.
В одном дополнительном варианте реализации заболевание легких представляет собой кистозный фиброз. В другом дополнительном варианте реализации заболевание легких представляет собой ХОБЛ. В другом дополнительном варианте реализации заболевание легких представляет собой бронхоэктаз. В другом варианте реализации заболевание легких представляет собой кавернозную болезнь легких. В другом дополнительном варианте реализации заболевание легких представляет собой дефицит альфа-1-антитрипсина.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения субъекта, имеющего иммунодепрессивное состояние, включающий введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4'R4'', алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение субъекта.
В одном дополнительном аспекте иммунодепрессивное состояние связано с инфекцией ВИЧ или со СПИДом. В другом дополнительном аспекте иммунодепрессивное состояние связано с введением иммунодепрессивного лекарственного средства. В другом дополнительном аспекте иммунодепрессивное лекарственное средство вводят как часть противораковой терапии. В другом дополнительном аспекте иммунодепрессивное лекарственное средство вводят в качестве иммунодепрессивной терапии после трансплантации органа.
В одном аспекте иммунодепрессивное состояние представляет собой генетическое нарушение, приводящее к иммунологическому дефекту. В дополнительном аспекте генетическое нарушение, приводящее к иммунологическому дефекту, включает генетический дефект в рецепторе интерферона-у или в интерлейкине-12.
В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой -CtbNR'R'', где R' и R'', каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, карбонила, ацила, арила, гетероарила, циклоалкильных и циклоалкенильных групп; или где R' и R'' связаны друг с другом с образованием кольца.
В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представлено формулой (2):
где:
J5 и J6, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, сульфонил, ацил, алкоксикарбонил, алкаминокарбонил, алкаминотиокарбонил, замещенный тиокарбонил, замещенный карбонил, алкокситиокарбонил, или они связаны с образованием кольца; и
каждый J7 и J8 представляет собой алкил, галоген или водород.
В некоторых аспектах X представляет собой CR6'R6, и при этом оба R6' и R6 представляют собой водород.
В некоторых аспектах R4 представляет собой NR4'R4", и каждый R4' и R4'' независимо представляет собой алкил.
В некоторых аспектах R7 представляет собой диалкиламино.
В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представлено формулой (3):
где
J5 представляет собой алкил; и J6 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение является омадациклином, представленным формулой (4):
В дополнительном варианте реализации омадациклин представлен формулой
(5):
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения туберкулеза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение туберкулеза у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений туберкулеза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается сдерживание туберкулеза у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений туберкулеза у субъекта.
В некоторых аспектах настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения проказы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение проказы у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений проказы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается сдерживание проказы у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений проказы у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения бронхоэктаза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение бронхоэктаза у субъекта.
В некоторых аспектах настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений бронхоэктаза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается сдерживание бронхоэктаза у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений бронхоэктаза у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения кавернозной болезни легких у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение кавернозной болезни легких у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений кавернозной болезни легких у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается сдерживание кавернозной болезни легких у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений кавернозной болезни легких у субъекта.
В некоторых аспектах настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения лимфаденита у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение лимфаденита у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений лимфаденита у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается сдерживание лимфаденита у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений лимфаденита у субъекта.
В некоторых аспектах настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения заболевания мягких тканей у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение заболевания мягких тканей у субъекта.
В некоторых аспектах настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений заболевания мягких тканей у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается сдерживание заболевания мягких тканей у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений заболевания мягких тканей у субъекта.
В дополнительных вариантах реализации заболевание мягких тканей представляет собой заболевание кожи, например, целлюлит.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения гранулемы пловцов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение гранулемы пловцов у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений гранулемы пловцов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается сдерживание гранулемы пловцов у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений гранулемы пловцов у субъекта.
В некоторых аспектах настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения язвы Бурули у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение язвы Бурули у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений язвы Бурули у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается сдерживание язвы Бурули у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений язвы Бурули у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения заболевания глаз у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение заболевания глаз у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений заболевания глаз у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается сдерживание заболевания глаз у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений заболевания глаз у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения или предупреждения заболевания костей у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение заболевания костей у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений заболевания костей у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается сдерживание заболевания костей у субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений заболевания костей у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения субъекта, имеющего заболевание легких, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение субъекта.
В некоторых вариантах реализации заболевание легких выбрано из группы, состоящей из кистозного фиброза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), профессионального заболевания легких, бронхоэктаза, кавернозной болезни легких, первичной цилиарной дискинезии, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, дефицита альфа-1-антитрипсина, пневмокониоза, интерстициальной болезни легких, хронического аспирационного синдрома и легочно-альвеолярного протеиноза.
В одном аспекте заболевание легких представляет собой кистозный фиброз. В другом аспекте заболевание легких представляет собой ХОБЛ. В другом аспекте заболевание легких представляет собой бронхоэктаз. В другом аспекте заболевание легких представляет собой кавернозную болезнь легких. В другом аспекте заболевание легких представляет собой дефицит альфа-1-антитрипсина.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложен способ лечения субъекта, имеющего иммунодепрессивное состояние, включающий введение субъекту эффективного количества омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем омадациклин представлен формулой (4):
в результате чего обеспечивается лечение субъекта.
В некоторых аспектах иммунодепрессивное состояние связано с инфекцией ВИЧ или со СПИДом. В других аспектах иммунодепрессивное состояние связано с введением иммунодепрессивного лекарственного средства. В других аспектах иммунодепрессивное лекарственное средство вводят как часть противораковой терапии. В других аспектах иммунодепрессивное лекарственное средство вводят в качестве иммунодепрессивной терапии после трансплантации органа.
В некоторых вариантах реализации иммунодепрессивное состояние представляет собой генетическое нарушение, приводящее к иммунологическому дефекту, например, к иммунологическому дефекту, включающему генетический дефект в рецепторе интерферона-γ или в интерлейкине-12.
В некоторых вариантах реализации омадациклин представлен формулой (5):
В некоторых аспектах тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят в качестве монотерапии.
В других вариантах реализации аспектах тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным антимикобактериальным агентом. В дополнительных аспектах по меньшей мере один дополнительный антимикобактериальный агент выбран из группы, состоящей из диарилхинолона, рифапентина, рифалазила, нитроимидазола, бензотиазинона, капреомицина, клофазимина, циклосерина, дапсона, тиокарбамида, этамбутола, DC-159а, нитробензтиазола, сутезолида (PNU-100480), AZD-5847, посизолида (AZD-2563), пара-аминосалициловой кислоты, SQ-109, SQ-609, капурамицина, нуклеозида капразена, изотиазолохинолона, тиоридазина, тиацетазона, диритромицина, рокситромицина, телитромицина, азитромицина, кларитромицина, эритромицина, амикацина, канамицина, стрептомицина, левофлоксацина, моксифлоксацина, гатифлоксацина, линезолида, рифалазила, имипенема, меропенема, клавуланата и изониазида.
В некоторых аспектах тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят в течение периода времени, составляющего от примерно 1 недели до примерно 12 недель. В некоторых аспектах тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят в течение периода времени, составляющего от примерно 1 месяца до примерно 24 месяцев. В других аспектах тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят в течение периода времени, составляющего более 24 месяцев.
В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят парентерально, перорально, местно или в форме аэрозоля. В некоторых аспектах тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят парентерально, например, внутривенно. В некоторых аспектах тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят внутривенно в дозе от примерно 100 до примерно 300 мг. В дополнительных аспектах тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят внутривенно в дозе примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг или примерно 300 мг.
В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят перорально. В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят перорально в дозе от примерно 150 до примерно 600 мг. В дополнительных аспектах тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят перорально в дозе примерно 150 мг, примерно 300 мг, примерно 450 мг или примерно 600 мг.
В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят в форме азрозоля. В некоторых вариантах реализации введение тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства в форме аэрозоля включает применение аэрозольного дозатора, содержащего тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство в дозе от примерно 1 мг до примерно 1000 мг. В дополнительных вариантах реализации аэрозольный дозатор содержит тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство в дозе примерно 1 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 30 мг, примерно 50 мг, примерно 80 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг, примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг, примерно 850 мг, примерно 900 мг, примерно 950 мг или примерно 1000 мг.
В некоторых аспектах тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят местно посредством нанесения на пораженную область фармацевтической композиции, адаптированной для местного применения, содержащей тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
В некоторых аспектах фармацевтическая композиция содержит тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство в концентрации от примерно 0,01% до примерно 20% мас./об. относительно объема композиции. В некоторых аспектах фармацевтическая композиция содержит тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство в концентрации примерно 0,01% мас./об., примерно 0,05% мас./об., примерно 0,1% мас./об., примерно 0,5% мас./об., примерно 1% мас./об., примерно 5% мас./об., примерно 10% мас./об., примерно 15% мас./об. или примерно 20% мас./об.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство в концентрации от примерно 0,01% до примерно 20% мас./мас.относительно объема композиции. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит тетрациклиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство в концентрации примерно 0,01% мас./мас, примерно 0,05% мас./мас, примерно 0,1% мас./мас, примерно 0,5% мас./мас, примерно 1% мас./мас, примерно 5% мас./мас, примерно 10% мас./мас, примерно 15% мас./мас или примерно 20% мас./мас
В некоторых вариантах реализации введение тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства включает введение одной или более насыщающих доз тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства с последующим введением одной или более поддерживающих доз тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства.
В некоторых аспектах насыщающая доза представляет собой внутривенную дозу или пероральную дозу. В дополнительных аспектах насыщающая доза представляет собой внутривенную суточную дозу примерно 200 мг или пероральную суточную дозу примерно 450 мг. В некоторых аспектах поддерживающая доза представляет собой внутривенную суточную дозу примерно 100 мг или пероральную суточную дозу примерно 300 мг.
В некоторых вариантах реализации введение тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства включает введение одинаковой дозы тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства на протяжении курса лечения.
В некоторых вариантах реализации субъект является иммунокомпетентным. В других вариантах реализации субъект имеет ослабленный иммунитет.
В некоторых вариантах реализации субъект представляет собой млекопитающее. В дополнительных вариантах реализации млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, низших приматов, коров, овец, свиней, коз, лошадей, собак, кошек, мышей, крыс и морских свинок. В конкретном варианте реализации субъектом является человек.
В некоторых вариантах реализации у субъекта установлено наличие микобактериальной инфекции.
В некоторых вариантах реализации способы согласно настоящему изобретению дополнительно включают определение того, есть ли у субъекта микобактериальная инфекция, до введения субъекту тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1, блок А представлен график зависимости бактерицидной активности омадациклина против М. abscessus подвида abscessus от концентрации и времени. На фиг. 1, блок В представлен график зависимости бактерицидной активности тигециклина против М. abscessus подвида abscessus от концентрации и времени.
На фиг. 2 представлена серия графиков, демонстрирующих кривые зависимости эффекта от концентрации для омадациклина (ОМС, вверху слева), тигециклина (TGC, вверху справа) или и омадациклина, и тигециклина (ОМС и TGC, внизу слева) против М. abscessus подвида abscessus после 7 дней введения лекарственного соединения. На представленных графиках dlog представляет собой разность между исходным инокулятом и микобактериальной нагрузкой на 7 день.
На фиг. 3 представлен график, демонстрирующий среднюю концентрацию омадациклина в плазме, в жидкости эпителиальной выстилки и в альвеолярных клетках в зависимости от времени после введения омадациклина здоровым добровольцам.
Подробное описание изобретения
Способы лечения или предупреждения микобактериальных инфекций
В настоящем изобретении предложены способы лечения или предупреждения микобактериальной инфекции или лечения или предупреждения микобактериального заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. Предложенные способы лечения или предупреждения микобактериальной инфекции включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем указанное тетрациклиновое соединение представлено формулой (1):
где:
X представляет собой CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 или О;
R4 представляет собой NR4R4, алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
R2, R4', R4", каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства;
каждый R2', R3, R10, R11 и R12 представляет собой водород или фрагмент пролекарства;
R5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический фрагмент, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
R6 и R6, каждый независимо, представляют собой водород, метилен, отсутствующую группу, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
R9 представляет собой аминоалкил;
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Y' и Y, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение микобактериальной инфекции или микобактериального заболевания у субъекта.
В некоторых примерах R9 представляет собой аминометил, например, -CH2NR'R''. В некоторых примерах каждый из R' и R'' в аминометильном фрагменте может быть независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, карбонила, ацила, арила, гетероарила, цикл о алкил ьных или циклоалкенильных групп, или R' и R'' могут быть связаны друг с другом с образованием кольца, например, циклоалкила, циклоалкенила или арила.
В некоторых примерах R' в аминометильном фрагменте представляет собой водород, и R'' в аминометильном фрагменте представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкенил. В дополнительных примерах R'' представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В других дополнительных примерах R'' представляет собой алкил, например, алкил, замещенный метилом, этилом, изопропилом или трет-бутилом.
В некоторых примерах R' и R'' в аминометильном фрагменте связаны друг с другом с образованием кольца, например, циклоалкильного фрагмента, такого как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых примерах циклоалкильный фрагмент может быть дополнительно замещен, например, алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом или галогеном. В некоторых примерах циклоалкильный фрагмент может быть бициклическим или трициклическим.
В других примерах R9 представляет собой -CH2NR9cC(=Z')ZR9a, где Z представляет собой CR9dR9e, S, NR9b или О; Z' представляет собой NR9f, О или S; и R9a, R9b, R9c, R9d, R9e и R9f, каждый независимо, представляют собой водород, ацил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический фрагмент или фрагмент пролекарства.
В некоторых примерах R9 представляет собой -CH2NR9cC(=Z')ZR9a. Примеры R9c включают водород. В некоторых вариантах реализации Z' может представлять собой S, NH или О. Примеры Z включают NR9b (например, если R9b представляет собой водород, алкил и т.д.), О или S.
Примеры групп R9a могут включать арильные группы, такие как замещенный и незамещенный фенил. Примеры возможных заместителей в арильных группах R9a включают, но не ограничиваются ими, алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, перфторметил, перхлорэтил и т.д.), алкенил, галоген (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), гидроксил, алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, перфторметокси, перхлорметокси и т.д.), алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, силил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино, ациламино, амидо, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфат, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, ацетил, алкил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил, арильные и гетероарильные группы.
В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из заместителей, присутствующих у замещенного фенила, представляет собой нитро, алкокси (например, метокси, метилендиокси, перфторметокси), алкил (например, метил, этил, пропил, бутил или пентил), ацетил, галоген (например, фтор, хлор, бром или йод) или амино (например, диалкиламино). В некоторых вариантах алкокси-группа является пергалогенированной, например, перфторметокси.
Примеры арильных групп R9a включают, но не ограничиваются ими, незамещенный фенил, пара-нитрофенил, пара-метоксифенил, пара-перфторметоксифенил, пара-ацетилфенил, 3,5-метилендиоксифенил, 3,5-диперфторметилфенил, пара-бромфенил, пара-хлорфенил и пара-фторфенил.
Другие примеры арильных групп R9a включают замещенные и незамещенные гетероциклы (например, фуранил, имидазолил, бензотиофенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, метилендиоксифенил, индолил, тиенил, пиримидил, пиразинил, пуринил, пиразолил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, нафтиридинил, тиазолил, изотиазолил или деазапуринил) и замещенные и незамещенные биарильные группы, такие как нафтил и флуорен.
R9a также может представлять собой замещенный или незамещенный алкил, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил и т.д. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, галогены (например, фтор, бром, хлор, йод и т.д.), гидроксил, алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.д.), алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, силил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино, ациламино, амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфат, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, алкенил, гетероциклил, алкиларил, арил и гетероарил.
R9a также может представлять собой замещенный или незамещенный алкенил. Примеры заместителей для алкенильных групп R9a включают те, которые перечислены выше для алкильных групп R9a Примеры алкенильных групп R9a включают пент-1-енил.
В одном варианте реализации Z' представляет собой NH, Z представляет собой NH, и R9a представляет собой алкил.
В некоторых примерах способы согласно настоящему изобретению включают введение субъекту тетрациклинового соединения, представленного формулой (2):
где:
J5 и J6, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, сульфонил, ацил, алкоксикарбонил, алкаминокарбонил, алкаминотиокарбонил, замещенный тиокарбонил, замещенный карбонил, алкокситиокарбонил, или они связаны с образованием кольца;
каждый J7 и J8 представляет собой алкил, галоген или водород; и
X, R2, R2, R3, R4, R4', R4, R5, R6, R6, R7, R8, R10, R11 и R12 являются такими, как определено выше для формулы (1), или его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и пролекарств.
В некоторых вариантах реализации для формулы (1) и формулы (2) X представляет собой CR6'R6. В дополнительных примерах оба R6 и R6' представляют собой водород.
В некоторых вариантах реализации для формулы (1) и формулы (2) R4 представляет собой NR4'R4'', и каждый R4' и R4'' независимо представляет собой алкил. В дополнительных примерах каждый R4' и R4'' представляет собой метил.
В некоторых вариантах реализации для формулы (1) и формулы (2) R7 представляет собой диалкиламино, например, диметиламино.
В некоторых вариантах реализации для формулы (1) и формулы (2) R5 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации для формулы (1) и формулы (2) R8 представляет собой водород.
В некоторых примерах способы согласно настоящему изобретению включают введение субъекту тетрациклинового соединения, представленного формулой (3):
где
J5 представляет собой алкил; и
J6 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств и сложных эфиров.
В некоторых примерах способы лечения или предупреждения микобактериальной инфекции или лечения или предупреждения микобактериального заболевания согласно настоящему изобретению включают введение субъекту любого 9-аминометил-замещенного тетрациклинового соединения, указанного в патенте США №7326696, в патенте США №7553828 и в патенте США №9365499, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых примерах способы лечения или предупреждения микобактериальной инфекции или лечения или предупреждения микобактериального заболевания согласно настоящему изобретению включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, любого тетрациклинового соединения, указанного ниже в таблице 1:
Термин «алкил» в данном контексте включает насыщенные алифатические группы, включая неразветвленные алкильные группы (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д.), разветвленные алкильные группы (например, изопропил, трет-бушя, изобутил и т.д.). Термин «алкил» также включает алкильные группы, которые могут дополнительно содержать атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода в углеводородном скелете. В некоторых примерах неразветвленный или разветвленный алкил может содержать 6 или менее атомов углерода в скелете (например, C1-C6 для неразветвленной цепи, С3-C6 для разветвленной цепи), и более предпочтительно 4 или менее. Термин «C1-С6» включает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода.
Термины «алкоксиалкил», «алкиламиноалкил» и «тиоалкоксиалкил» в данном контексте включают алкильные группы, описание которых приведено выше, которые дополнительно содержат атомы кислорода, азота или серы, заменяющие один или более атомов углерода в углеводородном скелете, например, атомы кислорода, азота или серы.
Кроме того, термин «алкил» включает и «незамещенные алкилы», и «замещенные алкилы», последние из которых относятся к алкильным фрагментам, имеющим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать, например, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил, арил или гетероарил. Фрагмент «алкиларил» или «арилалкил» представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)).
Термин «алкенил» в данном контексте включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но содержащие по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин «алкенил» включает неразветвленные алкенильные группы (например, этиленил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.д.) и разветвленные алкенильные группы. Термин «алкенил» может также включать алкенильные группы, которые содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода в углеводородном скелете. В некоторых примерах неразветвленная или разветвленная алкенильная группа может содержать 6 или менее атомов углерода в скелете (например, С2-С6 для неразветвленной цепи, С3-С6 для разветвленной цепи). Термин «С2-С6» включает алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода.
Кроме того, термин «алкенил» включает и «незамещенные алкенилы», и «замещенные алкенилы», последние из которых относятся к алкенильным фрагментам, имеющим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать, например, заместители, перечисленные выше для алкильных групп.
Термин «алкинил» в данном контексте включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но содержащие по меньшей мере одну тройную связь. Например, термин «алкинил» включает неразветвленные алкинильные группы (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.д.) и разветвленные алкинильные группы. Термин «алкинил» дополнительно включает алкинильные группы, которые могут содержать атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода в углеводородном скелете. В некоторых вариантах реализации неразветвленная или разветвленная алкинильная группа содержит 6 или менее атомов углерода в скелете (например, С2-С6 для неразветвленной цепи, С3-С6 для разветвленной цепи). Термин «С2-С6» включает алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода.
Кроме того, термин «алкинил» включает и «незамещенные алкинилы», и «замещенные алкинилы», последние из которых относятся к алкинильным фрагментам, имеющим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать, например, заместители, перечисленные выше для алкильных групп.
Термин «циклоалкил» в данном контексте включает полностью насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 4 колец и от 3 до 8 атомов углерода в каждом кольце. Примеры цикл о алкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п. Термин «циклоалкил» также включает гетероциклильные группы, т.е. циклоалкильные группы, которые дополнительно содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода в углеводородном скелете. Термин «циклоалкил» также включает «полициклильные» фрагменты, которые содержат два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, например, такие кольца являются «конденсированными кольцами». Кольца, связанные через несмежные атомы, называются «мостиковыми» кольцами.
Кроме того, термин «циклоалкил» включает и «незамещенные циклоалкилы», и «замещенные циклоалкилы», последние из которых относятся к циклоалкильным фрагментам, имеющим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать, например, заместители, перечисленные выше для алкильных групп.
Термин «циклоалкенил» в данном контексте относится к частично ненасыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 колец и от 3 до 8 атомов углерода в каждом кольце. Примеры таких групп включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и т.д. Термин «циклоалкенил» также включает «полициклильные» фрагменты, которые содержат два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, например, такие кольца являются «конденсированными кольцами». В некоторых примерах полициклильные фрагменты могут быть бициклическими или трициклическими. Кольца, связанные через несмежные атомы, называются «мостиковыми» кольцами.
Термин «циклоалкенил» включает и «незамещенные циклоалкенилы», и «замещенные циклоалкенилы», последние из которых относятся к циклоалкенильным фрагментам, имеющим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать, например, заместители, перечисленные выше для алкильных групп.
Термин «арил» в данном контексте относится к циклическим, ароматическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 5 ароматических колец, особенно к моноциклическим или бициклическим группам, таким как фенил, бифенил или нафтил. При наличии двух или более ароматических колец (например, бициклические или трициклические), ароматические кольца арильной группы могут быть связаны в одной точке (например, бифенил) или могут быть конденсированы (например, нафтил, фенантренил и т.п.). Термин «арил» может также включать группы, например, 5- и 6-членные однокольцевые ароматические группы, которые могут содержать от нуля до четырех гетероатомов, такие как пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин, и т.п. Кроме того, термин «арил» включает полициклические арильные группы, например, трициклические, бициклические, например, нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин или индолизин. Арильные группы, содержащие гетероатомы в кольцевой структуре, также могут быть упомянуты как «арильные гетероциклы», «гетероциклы», «гетероарилы» или «гетероароматические» группы.
Термин «арил» также включает «полициклильные» фрагменты, которые содержат два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, например, такие кольца являются «конденсированными кольцами». Кольца, связанные через несмежные атомы, называются «мостиковыми» кольцами.
Кроме того, термин «арил» включает и «незамещенные арилы», и «замещенные арилы», последние из которых относятся к арильным фрагментам, имеющим заместители, замещающие водород в ароматическом кольце. Такие заместители могут включать, например, заместители, перечисленные выше для алкильных групп.
Термин «ацил» в данном контексте включает соединения и фрагменты, которые содержат ацильный радикал (СН3СО-) или карбонильную группу. Термин «замещенный ацил» включает ацильные группы, в которых один или более атомов водорода замещены заместителем, например, выбранным из группы заместителей, перечисленных выше для алкильных групп.
Термин «ациламино» в данном контексте включает фрагменты, в которых ацильный фрагмент связан с аминогруппой. Например, указанный термин включает алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоильные и уреидо-группы.
Термин «алкокси» в данном контексте включает замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкокси-групп включают метокси, этокси, изопропилокси, пропокси, бутокси и пентокси-группы. Примеры замещенных алкокси-групп включают галогенированные алкокси-группы.
Термин «амино» или «амин» в данном контексте включает фрагменты, в которых атом азота ковалентно связан с по меньшей мере одним атомом углерода или гетероатомом. Указанный термин также включает «алкиламино», в котором атом азота связан с по меньшей мере одной дополнительной алкильной группой, и термин «диал кил амино», в котором атом азота связан с по меньшей мере двумя дополнительными алкильными группами. Указанный термин также включает «ариламино» и «диариламино», где атом азота связан с по меньшей мере одной или двумя арильными группами, соответственно. Указанный термин также включает «алкилариламино», «алкиламиноарил» или «ариламиноалкил», где атом азота связан с по меньшей мере одной алкильной группой и по меньшей мере одной арильной группой. Указанный термин также включает «алкаминоалкил», в котором алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом азота, который также связан с алкильной группой.
Термин «аминокарбонил» или «амид» в данном контексте включает соединения или фрагменты, которые содержат атом азота, который связан с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Указанный термин включает «алкаминокарбонильные» или «алкиламинокарбонильные» группы, в которых алкильные, алкенильные, арильные или алкинильные группы связаны с аминогруппой, связанной с карбонильной группой. Указанный термин также включает ариламинокарбонильные группы, которые включают арильные или гетероарильные фрагменты, связанные с аминогруппой, которая связана с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термины «алкиламинокарбонил», «алкениламинокарбонил», «алкиниламинокарбонил», «ариламинокарбонил», «алкилкарбониламино», «алкенилкарбониламино», «алкинилкарбониламино» и «арилкарбониламино» также включены в термин «амид». Амиды также включают мочевинные группы (аминокарбониламино) и карбаматы (оксикарбониламино).
Термин «карбонил» или «карбокси» в данном контексте включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, связанный двойной связью с атомом кислорода. Примеры фрагментов, которые содержат карбонил, включают альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры, ангидриды и т.д.
Термин «тиокарбонил» или «тиокарбокси» в данном контексте включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, связанный двойной связью с атомом серы.
Термин «простой эфир» в данном контексте включает соединения или фрагменты, которые содержат атом кислорода, связанный с разными атомами углерода или гетероатомами. Например, указанный термин включает «алкоксиалкил», который относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, ковалентно связанной с атомом кислорода, который ковалентно связан с другой алкильной группой.
Термин «сложный эфир» в данном контексте включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода или гетероатом, связанный с атомом кислорода, который связан с атомом углерода карбонильной группы. Например, указанный термин включает алкоксикарбокси-группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.д.
Термин «простой тиоэфир» в данном контексте включает соединения или фрагменты, которые содержат атом серы, связанный с двумя разными атомами углерода или гетероатомами. Примеры простых тиоэфиров включают, но не ограничиваются ими, алктиоалкилы, алктиоалкенилы и алктиоалкинилы. Термин «алктиоалкилы» включает соединения с алкильной, алкенильной или алкинильной группой, связанной с атомом серы, который связан с алкильной группой. Аналогично, термин «алктио алкенилы» и «алктиоалкинил» относится к соединениям или фрагментам, в которых алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкинильной группой.
Термин «гидрокси» или «гидроксил» в данном контексте включает группы с - ОН или -О-.
Термин «галоген» включает фтор, бром, хлор, йод и т.д. Термин «пергалогенированный» обычно относится к фрагменту, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогена.
Термин «гетероатом» в данном контексте включает атомы любого элемента, отличного от углерода или водорода. Предпочтительные гетероатомы представляют собой азот, кислород, серу и фосфор.
В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение, вводимое субъекту в контексте настоящего изобретения, представляет собой омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. Термин «омадациклин», который может быть использован в данном контексте взаимозаменяемо с терминами «ОМС», «РТК 0796», «соединение 1» или с его торговой маркой NUZYRA®, относится к (4aS,5aR,12а8)-4,7-бис(диметиламино)-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-((неопентиламино)метил)-1,11-диоксо-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидротетрацен-2-карбоксамиду или 9-[(2,2-диметилпропиламино)метил]миноциклину, или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или пролекарству. Омадациклин может быть представлен формулой (4):
В некоторых примерах омадациклин может быть представлен формулой (5):
В некоторых примерах омадациклин можно вводить субъекту в форме соли, например, фармацевтически приемлемой соли, такой как тозилатная соль. Тозилатные соли омадациклина могут быть аморфными или кристаллическими, например, полиморфная форма 1, полиморфная форма 2, полиморфная форма 3 кристаллической тозилатной соли омадациклина, как описано в патенте США №8383610, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых примерах омадациклин можно вводить субъекту в форме свободного основания, например, кристаллического свободного основания.
Термин «микобактериальная инфекция» в данном контексте относится к инфекции, вызванной микобактерией, т.е. бактерией, которая принадлежит к роду Mycobacterium. Способы согласно настоящему изобретению включают лечение инфекций, вызванных бактерией, которая принадлежит к любому виду рода Mycobacterium. Микобактерии обычно имеют форму прямых или немного изогнутых стержней и имеют толстую, гидрофобную и воскоподобную клеточную стенку. Клеточная стенка микобактерии содержит большое количество миколовых кислот и миколатов и состоит из гидрофобного миколатного слоя и пептидогликанового слоя, которые удерживаются вместе благодаря арабиногалактану, который представляет собой полисахарид. Толстая клеточная стенка микобактерии является одним из факторов, обусловливающих чрезвычайно сложное лечение мико бактериальных инфекций.
В настоящее время идентифицированы примерно 188 бактериальных видов, принадлежащих к роду Mycobacterium. Для разделения микобактерии на подгруппы используют несколько схем классификации. Например, схема классификации на основе филогеномного и сравнительного геномного анализа описана в публикации Gupta et al., Frontiers in Microbiology 2018, 9:67, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В указанной схеме классификации определены пять основных клад видов микобактерии: клада «Abscessus-Chelonae», клада «Fortuitum-Vaccae», клада «Теггае», клада «Triviale» и клада «Tuberculosis- Simiae». Среди указанных клад, клада «Abscessus-Chelonae» и клада «Fortuitum- Уассае» состоят из быстро растущих микобактерии, т.е. микобактерии, образующих колонии менее чем за 7 дней, а клада «Теггае», клада «Triviale» и клада aTuberculosis- Simiae» состоят из медленно растущих микобактерии, т.е. микобактерии, образующих колонии более чем за 7 дней.
Клада «Abscessus-Chelonae» состоит из следующих видов микобактерии: М. abscessus, М. abscessus подвид abscessus, М. abscessus подвид bolletii, М. abscessus подвид massiliense, М. chelonae, М. chelonae подвид chelonae, М. immunogenum, М. salmoniphilum, М. franklinii и М. saopaulense.
Клада «Fortuitum-Vaccae» состоит из следующих видов микобактерий: М. fortuitum, М. fortuitum подвид fortuitum, М. fortuitum подвид acetamidolyticum, М. acapulcense, М. agri, М. aichiense, М. alvei, М. anyangense, М. arabiense, М. arcueilence, М. aromaticivorans, М. aubagnense, М. aurum, М. austroafrinacum, М. bacteremicum, М. boenickei, М. brisnanense, М. brumae, М. canariasense, М. celeriflavum, М. chitae, М. chlorophenolicum, М. chubuense, М. conceprionense, М. confluent!s, М. cosmeticum, М. crocinum, М. diernhoferi, М. doricum, М. duvalii, М. elephantis, М. fallax, М. facinogenes, М. flavescens, М. fluoranthenivorans, М. frederikspergense, М. gadium, М. gilvum, М. goodii, M. hassiacum, M. helvum, M. hippocampi, M. hodieri, M. holsaticum, M. houstonense, M. insubricum, M. iranicum, M. komanii, M. komossense, M. litorale, M. llatzerense, M. lutetiense, M. madagascariense, M. mageritense, M. malmesburyense, M. monacense, M. montmartrense, M. moriokaense, M. mucogenicum, M. murale, M. neoaurum, M. neworleansense, M. novocastrense, M. obuense, M. oryzae, M. pattens, M. parafortuitum, M. peregrinum, M. phlei, M. phocaicum, M. porcinum, M. ponferae, M. psychrotolerans, M. pulvens, M. pyrenivorans, M. rhodesiae, M. rufum, M. rutilum, M. sarraceniae, M. sediminis, M. senegalense, M. septicum, M. setense, M. smegmatis, M. sphagni, M. thermoresistibile, M. tokaiense, M. tusciae, M. vaccae, M. vanbaalenii, M. vulneris и M. wolinskyi.
Клада «Теггае» состоит из следующих видов микобактерий: М. terrae, М. algericus, M. arupensis, M. engbaekii, M. heraklionensis, M. hiberniae, M. icosiumassiliensis, M. kumamotonensis, M. longobardus, M. minnesotensis, M. nonchromogenicus, M. paraterrae, M. senuense, M. sinensis и M. virginiensis.
Клада «Triviale» состоит из следующих видов микобактерий: М. trivialis, М. koreensis и М. parakoreensis.
Клада «Tuberculosis-Simiae» состоит из следующих видов микобактерий: М. tuberculosis, М. tuberculosis подвид tuberculosis, М. africanum, М. alsense, М. angelicum, М. arosiense, М. asiaticum, М. avium, М. avium подвид avium, М. avium подвид paratuberculosis, М. avium подвид silvaticum, М. avium подвид hominissuis, М. bohemicum, М. botniense, М. bouchedurhonense, М. bourgelatii, М. bovis, М. bovis подвид bovis, М. bovis подвид caprae, М. branderi, М. canettii, М. caprae, М. celatum, М. chimaera, M. colombiense, M. conspicuum, M. cookii, M. europaeum, M. florentinum, M. fragae, M. gastri, M. genavsnse, M. gordonae, M. haemophilum, M. heckshornense, M. heidelbergense, M. indicus pranii, M. interjectum, M. intermedium, M. intracellulare, M. kansasii, M. kubicae, M. kyorinense, M. lacus, M. lentiflavum, M. leprae, M. lepraemurium, M. lepromatosis, M. liflandii, M. malmoense, M. mantenii, M. marinum, M. marseillense, M. microti, M. monteriorense, M. mungi, M. nebraskense, M. novomagense, M. orygis, M. palustre, M. paraense, M. parraffinicum, M. paragordonae, M. paraintracellulare, M. parascrofulaceum, M. paraseculense, M. parmense, M. perscum, M. pinnipedii, M. pseudoshotsii, M. riyadhense, M. saskatchewanense, M. scrofulaceum, M. seculense, M. sherrisii, M. shimoidei, M. shinjukueme, M. shottsii, M. simiae, M. stomatepiae, M. szulgai, M. timonense, M. triplex, M. ulcerans, M. xenopi и M. yongonense.
Соответственно, в настоящем изобретении предложены способы лечения или предупреждения микобактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение указанному субъекту тетрациклинового соединения, описанного выше, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем микобактериальная инфекция может быть вызвана микобактерией, принадлежащей к любому из видов микобактерий, перечисленных выше. В некоторых примерах микобактериальная инфекция может быть вызвана микобактерией, принадлежащей к двум или более видам микобактерий, перечисленным выше.
В некоторых вариантах реализации микобактерия может принадлежать к виду микобактерий М. leprae или М. lepromatosis.
В некоторых примерах микобактерия может принадлежать к комплексу Mycobacterium tuberculosis (МТВС). МТВС представляет собой группу генетически родственных видов Mycobacterium, которые могут вызывать туберкулез у субъекта, например, у человека. МТВС состоит из следующих видов: М. africanum, М. bovis, М. bovis BCG, М. canetti, М. caprae, М. microti, М. mungi, М. orygis, М. pinnipedii, М. suricattae и М. tuberculosis. В одном конкретном примере микобактерия принадлежит к виду микобактерий М. tuberculosis.
В некоторых примерах микобактерия может представлять собой нетуберкулезную микобактерию (NTM). Термин «NTM» в данном контексте относится к группе видов Mycobacterium, которые не вызывают туберкулез или проказу, но которые могут вызывать заболевания легких, которые могут быть похожи на туберкулез, а также заболевания, обусловленные инфекциями лимфатических узлов, кожи и мягких тканей, костей и различных проколов и ран. Термин «NTM» может быть использован в данном контексте взаимозаменяемо с термином «экзогенные мико бактерии», «атипичные микобактерии» или «микобактерии, отличные от туберкулезных (МОТТ)».
В некоторых примерах NTM может принадлежать к комплексу Mycobacterium avium (MAC). MAC представляет собой группу микобактерии, которая может включать виды микобактерии М. avium, М. avium paratuberculosis, М. avium silvaticum, М. avium "hominissuis", M. colombiense, M. chimaera, M. indicus pranii и М. intracellulare. В дополнительных примерах виды микобактерии NTM могут быть выбраны из группы, состоящей из М. avium, М. avium paratuberculosis и М. intracellulare.
В других примерах NTM может принадлежать к кладе Mycobacterium chelonae. Клада Mycobacterium chelonae может состоять из следующих видов микобактерии: М. abscessus, М. bolletii, М. chelonae, М. immunogenum и М. stephanolepidis. В одном конкретном примере NTM может представлять собой М. abscessus. В другом конкретном примере NTM может представлять собой М. chelonae.
NTM также может принадлежать к кладе Mycobacterium fortuitum. Клада Mycobacterium fortuitum может состоять из следующих видов микобактерии: М. boenickei, М. brisbanense, М. cosmeticum, М. fortuitum, М. fortuitum подвид acetamidolyticum, М. houstonense, М. mageritense, М. neworleansense, М. peregrinum, М. porcinum, М. senegalense и М. septicum. В одном конкретном примере микобактерии, вызывающие микобактериальную инфекцию, относятся к виду микобактерии М. fortuitum.
В некоторых примерах NTM также может принадлежать к одному или более из следующих видов микобактерии: М. kansasii, М. genavense, М. gordonae, М. haemophilum, М. immunogenum, М. malmoense, М. marinum, М. mucogenicum, М. nonchromogenicum, М. scrofulaceum, М. simiae, М. smegmatis, М. szulgai, комплекс М. terrae, М. ulcerans и М. xenopi.
В других примерах NTM также может принадлежать к одному или более из следующих видов микобактерии: М. avium, М. intracellulare, М. kansasii, М. paratuberculosis, М. scrofulaceum, М. simiae, М. habana, М. interjectum, М. xenopi, М. heckeshornense, М. szulgai, М. fortuitum, М. immunogenum, М. chelonae, М. marinum, М. genavense, М. haemophilum, М. celatum, М. conspicuum, М. malmoense, М. ulcerans, М. smegmatis, М. wolimkyi, М. goodii, М. thermoresistible, М. neoaurum, М. vaccae, M.palustre, M. elephantis, M. bohemicam иМ. septicum.
В некоторых примерах в настоящем изобретении предложены способы лечения или предупреждения микобактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение указанному субъекту тетрациклинового соединения, описанного выше, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем микобактериальная инфекция вызвана медленно растущей микобактерией. Термин «медленно растущая микобактерия» или SGM в данном контексте, который может быть использован взаимозаменяемо с термином «медленнорастущая микобактерия», «медленно растущие микобактерии» и «медленнорастущие микобактерии», относится к микобактериям, которые образуют колонии более чем за 7 дней, например, колонии, видимые невооруженным глазом при выращивании in vitro.
Как описано выше, клада «Теггае», клада «Triviale» и клада «Tuberculosis- Simiae» состоят из медленно растущих микобактерии.
Клада «Terrae», включающая медленно растущие микобактерии, включает следующие виды микобактерии: М. terrae, М. algericus, М. arupensis, М. engbaekii, М. heraklionemis, М. hiberniae, М. icosiumassiliemis, М. kumamotonensis, М. longobardus, М. minnesotensis, М. nonchromogenicus, М. paraterrae, М. senuense, М. sinensis и М. virginiensis.
Клада «Triviale», включающая медленно растущие микобактерии, включает следующие виды микобактерии:М. trivialis, M. koreensis и М. parakoreensis.
Клада «Tuberculosis-Simiae», включающая медленно растущие микобактерии, включает следующие виды микобактерии: М. tuberculosis, М. tuberculosis подвид tuberculosis, М. africanum, M. alsense, M. angelicum, M. arosiense, M. asiaticum, M. avium, M. avium подвид avium, М. avium подвид paratuberculosis, М. avium подвид silvaticum, М. avium подвид hominissuis, М. bohemicum, М. botniense, М. bouchedurhonense, М. bourgelatii, М. bovis, М. bovis подвид bovis, М. bovis подвид caprae, М. branderi, М. canettii, M. caprae, М. celatum, M. chimaera, M. colombiense, M. conspicuum, M. cookii, M. europaeum, M. florentinum, M. fragae, M. gastri, M. genavsnse, M. gordonae, M. haemophilum, M. heckshornense, M. heidelbergense, M. indicus pranii, M. interjectum, M. intermedium, M. intracellulare, M. kansasii, M. kubicae, M. kyorinense, M. lacus, M. lentiflavum, M. leprae, M. lepraemurium, M. lepromatosis, M. liflandii, M. malmoense, M. mantenii, M. marinum, M. marseillense, M. microti, M. monteriorense, M. mungi, M. nebraskense, M. novomagense, M. orygis, M. palustre, M. paraense, M. parraffinicum, M. paragordonae, M. paraintracellulare, M. parascrofulaceum, M. paraseculense, M. parmense, M. per scum, M. pinnipedii, M. pseudoshotsii, M. riyadhense, M. saskatchewanense, M. scrofulaceum, M. seculense, M. sherrisii, M. shimoidei, M. shinjukuense, M. shottsii, M. simiae, M. stomatepiae, M. szulgai, M. timonense, M. triplex, M. ulcerans, M. xenopi и M. yongonense.
В некоторых примерах медленно растущая микобактерия может представлять собой NTM, например, микобактерию, принадлежащую к MAC. MAC включает следующие виды микобактерии: М. avium, М. avium paratuberculosis, М. avium silvaticum, М. chimaera, М. avium "hominissuis", M. colombiense, M. indicus pranii и M. intracellulare. В других примерах медленно растущая микобактерия может приндалежать к виду микобактерии, выбранному из группы, состоящей из М. haemophilum, М. kansasii, М. malmoense, М. marinum, М. simiae и М. xenopi.
В некоторых примерах медленно растущие микобактерии могут принадлежать к комплексу Mycobacterium tuberculosis (МТВС), например, могут принадлежать к одному из следующих видов микобактерии: М. africanum, М. bovis, М. bovis BCG, М. canetti, М. caprae, М. microti, М. mungi, М. orygis, М. pinnipedii, М. suricattae и М. tuberculosis. В одном конкретном примере медленно растущая микобактерия принадлежит к виду микобактерии М. tuberculosis.
В некоторых примерах в настоящем изобретении предложены способы лечения или предупреждения микобактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение указанному субъекту тетрациклинового соединения, описанного выше, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем микобактериальная инфекция вызвана быстро растущей микобактерией. Термин «быстро растущая микобактерия», также упоминаемый в данном контексте как «RGM», и который может быть использован взаимозаменяемо с термином «быстрорастущая микобактерия», «быстро растущие микобактерий» и «быстрорастущие микобактерий», относится к микобактерий, которая образует колонии менее чем за 7 дней, например, колонии, видимые невооруженным глазом при выращивании in vitro.
Как описано выше, клада «Abscessus-Chelonae» и клада «Fortuitum-Vaccae» состоят из быстро растущих микобактерий.
Клада «Abscessus-Chelonae», состоящая из быстро растущих микобактерий, включает следующие виды микобактерий: М. abscessus, М. abscessus подвид abscessus, М. abscessus подвид bolletii, М. abscessus подвид massiliense, М. chelonae, М. chelonae подвид chelonae, М. immunogenum, М. salmoniphilum, М. franklinii и М. saopaulense. В некоторых вариантах реализации микобактерий, входящие в кладу «Abscessus- Chelonae», представляют собой NTM.
Клада «Fortuitum-Vaccae», состоящая из быстро растущих микобактерий, включает следующие виды микобактерий: М. fortuitum, М. fortuitum подвид fortuitum, М. fortuitum подвид acetamidolyticum, М. acapulcense, М. agri, М. aichiense, М. alvei, М. anyangense, М. arabiense, М. arcueilence, М. aromaticivorans, М. aubagnense, М. аигит, М. austroafrinacum, М. bacteremicum, М. boenickei, М. brisnanense, М. brumae, М. canariasense, М. celeriflavum, М. chitae, М. chlorophenolicum, М. chubuense, М. conceprionense, М. confluentis, М. cosmeticum, М. crocinum, М. diernhoferi, М. doricum, М. duvalii, М. elephantis, М. fallax, М. facinogenes, М. flavescens, М. fluoranthenivorans, М. frederikspergense, М. gadium, М. gilvum, М. goodii, М. hassiacum, М. helvum, М. hippocampi, М. hodieri, М. holsaticum, М. houstonense, М. insubricum, М. iranicum, М. komanii, М. komossense, М. litorale, М. llatzerense, М. lutetiense, М. madagascariense, М. mageritense, М. malmesburyense, М. monacense, М. montmartrense, М. moriokaense, М. mucogenicum, М. murale, М. neoaurum, М. neworleansense, М. novocastrense, М. obuense, М. oryzae, М. pollens, М. parafortuitum, М. peregrinum, М. phlei, М. phocaicum, М. porcinum, М. ponferae, М. psychrotolerans, М. pulvens, М. pyrenivorans, М. rhodesiae, М. rufum, М. rutilum, М. sarraceniae, М. sediminis, М. senegalense, М. septicum, М. setense, М. smegmatis, М. sphagni, М. thermoresistibile, М. tokaiense, М. tusciae, М. vaccae, М. vanbaalenii, M. vulneris и M. wolinskyi. В некоторых вариантах реализации микобактерии, принадлежащие к кладе «Fortuitum-Vaccae», представляют собой NTM.
В некоторых примерах быстро растущая микобактерия может представлять собой NTM, например, микобактерию, принадлежащую к следующим видам микобактерии: М. abscessus, М. chelonae, М. fortuitum, М. smegmatis, М. peregrinum или М. mucogenicum. В некоторых примерах быстро растущие микобактерии могут принадлежать к видам микобактерии М. abscessus, М. chelonae или М. fortuitum.
В некоторых примерах микобактерия может представлять собой резистентную к лекарственным средствам микобактерию, например, резистентную ко многим лекарственным препаратам микобактерию, такую как микобактерию с широкой лекарственной устойчивостью (XDR) или микобактерию с пан-лекарственной устойчивостью (PDR). Например, микобактерия может быть устойчива к по меньшей мере одному лекарственному средству, выбранному из группы, состоящей из рифампицина, изониазида, INH-этионамида, стрептомицина, фторхинолона, пиразинамида, этамбутола, линезолида, клофазимина, макролидного антибиотика, β-лактамного антибиотика или их комбинации. Макролидный антибиотик может быть выбран из группы, состоящей из азитромицина, кларитромицина, эритромицина, фидаксомицина, телитромицина, карбомицина А, джозамицина, китасамицина, мидекамицина/ацетата мидекамицина, олеандомицина, солитромицина, спирамицина, тролеандомицина, тилозина/тилоцина и рокситромицина. β-Лактамные антибиотики могут быть выбраны из группы, состоящей из пенициллинов, например, пенициллина G, пенициллина V, бензилпенициллина, фенетициллина, клоксациллина, диклоксациллина, флуклоксациллина, метициллина, нафциллина, оксациллина, темоциллина, амоксициллина, ампициллина, мециллинама, карбенициллина, тикарциллина, азлоциллина, мезлоциллина и пиперациллина; цефалоспоринов, например, цефазолина, цефалексина, цефалоспорина С, цефалотина, цефаклора, цефамандола, цефуроксима, цефотетана, цефокситина, цефиксима, цефотаксима, цефподоксима, цефтазидима, цефтриаксона, цефепима, цефпирома и цефтаролина; карбапенемов, например, биапенема, дорипенема, эртапенема, фаропенема, имипенема, меропенема, панипенема, разупенема, тебипенема и тиенамицина; монобактамов, например, азтреонама, тигемонама, нокардицина А и табтоксинин-β-лактама; и ингибиторов β-лактамазы, например, клавулановой кислоты, тазобактама, сулбактама и авибактама.
В одном примере микобактерия может быть резистентной к рифампицину. В другом примере микобактерия может быть резистентной к изониазиду. В другом примере микобактерия может быть резистентной к комбинации рифампицина и изониазида. В другом примере микобактерия может быть резистентной к макролидному антибиотику. В других примерах микобактерия может быть резистентной к амикацину, этамбутолу, моксифлоксацину, рифампину или стрептомицину.
Термин «резистентность» или «резистентный» относится к способности микроорганизма, например, микобактерий, быть устойчивой к действию антибиотика, например, относится к способности выживать и продолжать расти в присутствии антибиотика. Данный термин также включает известное отсутствие эффективности некоторых антибиотиков против определенных видов микобактерий. В некоторых примерах указанный термин также относится к стандартам, касающимся антибиотиков/организма, установленным Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) и/или Управлением по санитарному надзору за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA).
Способы лечения или предупреждения заболеваний, связанных с микобактериальными инфекциями
В настоящем изобретении также предложены способы лечения или предупреждения микобактериального заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. Предложенные способы лечения или предупреждения микобактериального заболевания включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем указанное тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше.
В некоторых примерах тетрациклиновое соединение, вводимое субъекту в контексте настоящего изобретения, представляет собой омадациклин («ОМС», или РТК 0796», или «соединение 1», также известное как NUZYRA®), представленный формулой (4), или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство:
В некоторых примерах омадациклин может быть представлен формулой (5):
Термин «микобактериальное заболевание» в данном контексте относится к заболеванию, которое может быть связано с микобактериальной инфекцией, например, вызвано микобактериальной инфекцией. Микобактериальная инфекция может представлять собой инфицирование одним или более видами микобактерии, перечисленными выше.
В некоторых примерах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить субъекту для лечения или предупреждения микобактериального заболевания в форме соли. Соль может представлять собой фармацевтически приемлемую соль, такую как тозилатная соль. Например, тозилатные соли омадациклина могут быть аморфными или кристаллическими, например, полиморфная форма 1, полиморфная форма 2, полиморфная форма 3 кристаллической тозилатной соли омадациклина, как описано в патенте США №8383610, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых примерах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить субъекту в форме свободного основания, например, кристаллического свободного основания.
В некоторых примерах микобактериальное заболевание может быть вызвано инфицированием микобактерией, принадлежащей к МТВС, например, М. tuberculosis. В некоторых вариантах реализации заболевание может представлять собой туберкулез. Туберкулез обычно поражает легкие, но может поражать также другие части тела, такие как почки, спинной мозг и головной мозг. Латентный туберкулез протекает бессимптомно, но может прогрессировать в активное заболевание, которое при отсутствии лечения может приводить к гибели примерно половины инфицированных субъектов. Классические симптомы активного туберкулеза представляют собой хронический кашель с мокротой, содержащей кровь, лихорадку, ночную потливость и потерю массы тела.
В некоторых примерах мико бактериальное заболевание может быть вызвано инфицированием микобактерией, принадлежащей к виду микобактерий М. leprae или М. lepromatosis. Например, микобактериальное заболевание может представлять собой проказу, также известную как болезнь Хансена (HD). Симптомы проказы могут включать гранулемы нервов, дыхательных путей, кожи и глаз. В конечном итоге они могут обусловливать неспособность ощущать боль, что может приводить к потере частей конечностей вследствие многократных повреждений или инфицирования, что обусловлено незамеченными ранами. В качестве симптомов также может присутствовать слабость и слабое зрение.
В некоторых примерах микобактериальное заболевание может представлять собой заболевание легких. Неограничивающие примеры заболевания легких могут включать бронхоэктаз, например, идиопатический или нодозный бронхоэктаз, инфекцию легких, например, инфицирование легких микобактерией, и их комбинации.
В некоторых примерах микобактериальное заболевание может представлять собой заболевание NTM, т.е. может быть связано с инфекцией NTM. Микобактериальные заболевания, связанные с инфекциями NTM, описаны, например, в публикации Katoch, Indian J. Med. Res. 2004, 120:290-304, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Например, заболевание NTM может представлять собой легочное NTM заболевание (легких), характеризующееся симптомами, которые могут включать один или более из следующих: хронический или периодический кашель, выработка мокроты, усталость, недомогание, диспноэ (т.е. затрудненное или стесненное дыхание), лихорадка, гемофтиз (т.е. выкашливание крови или слизи, окрашенной кровью, из бронхов, глотки, трахеи или легких), боль в груди и потеря массы тела. В некоторых конкретных примерах NTM заболевание легких может быть вызвано инфицированием М. abscessus. В других примерах NTM заболевание легких может быть связано с инфицированием MAC, например, микобактерией, принадлежащей к одному из следующих видов микобактерии: М. avium, М. kansasii, М. scrofulaceum, М. xenopi, М. simiae, М. habana, М. szulgai, M. fortuitum, М. vaccae, M. malmoense илиМ. heckeshornense.
В некоторых примерах заболевание легких может представлять собой кавернозную болезнь легких. Термин «кавернозная болезнь легких» в данном контексте относится к любому заболеванию, которое характеризуется наличием каверн в легких. Термин «каверна» или «каверна, присутствующая в легких» в данном контексте может относиться к любой радиографической затемненности с внутренней областью просветления, независимо от толщины стенки. В одном примере каверна может представлять собой наполненное газом пространство в зоне уплотнения легкого или в массе или в узле, образованное отторжением омертвевшей части очага поражения через бронхиальное дерево. В другом примере каверна также может представлять собой просветление в зоне уплотнения легкого, в массе или в узле; таким образом, она представляет собой область просветления в легком, которая может содержать или не содержать определенное количество жидкости и которая окружена стенкой, обычно переменной толщины.
Каверна может быть результатом любого патологического процесса, например, включающего гнойный некроз (например, пиогенный абсцесс легкого), творожистый некроз (например, туберкулез), ишемический некроз (например, инфаркт легкого), кистозного расширение легочных структур (например, обструкция шарового клапана и пневмоцистная пневмония) или замена легочной ткани кистозными структурами (например, эхинококкоз).
В одном примере кавернозная болезнь легких может возникать в результате микобактериальной инфекции, например, инфицирования любыми видами микобактерии, перечисленными выше. В одном дополнительном примере кавернозная болезнь легких может возникать в результате инфицированиям, tuberculosis. В другом дополнительном примере кавернозная болезнь легких может возникать в результате инфицированиям, abscessus.
Тяжесть заболевания легких может варьироваться от бессимптомного до тяжелого, например, заболевание легких может быть бессимптомным, легким, средней тяжести или тяжелым. В одном конкретном примере заболевание легких может представлять собой бессимптомный бронхоэктаз, легкий бронхоэктаз, бронхоэктаз средней тяжести или тяжелый бронхоэктаз.
В других примерах NTM заболевание может представлять собой лимфаденит. Лимфаденит представляет собой лимфатическое заболевание, характеризующееся симптомами, которые могут включать наличие увеличенных лимфатических узлов, которые могут иногда разрываться с образованием свищевых ходов, которые приводят к продолжительной локальной утечке. В некоторых примерах лимфаденит может быть связан с инфицированием MAC, например, микобактерией, принадлежащей к одному из следующих видов микобактерии: М. avium, М. scrofulaceum, М. bohemicum, М. szulgai или М. interjectum.
NTM заболевание также может представлять собой заболевание кожи, заболевание глаз, заболевание мягких тканей или заболевание костей, которое в некоторых примерах может быть связано с инфицированием NTM раны или области открытого травматического повреждения, что приводит к патологическому изменению. В некоторых примерах NTM заболевание может представлять собой инфекцию кожи, например, целлюлит, или заболевание глаз, вызванное инфицированием глаз микобактерией, принадлежащей к кладе Mycobacterium chelonae, например, микобактерией, которая принадлежит к видам микобактерии М. chelonae. Такое инфицирование может возникать вследствие загрязнения микобактериями М. chelonae различных помещений и/или оборудования, например, водонагревателей, подушек для педикюра, салонов тату и больниц. В некоторых примерах М. chelonae могут быть резистентны к обычным дезинфицирующим средствам, таким как хлор и глутаральдегид. В некоторых примерах субъект, инфицированный микобактерией, принадлежащей к кладе Mycobacterium chelonae, например, М. chelonae, может быть иммунокомпетентным. В других примерах субъект, инфицированный микобактерией, принадлежащей к кладе Mycobacterium chelonae, например, М. chelonae, может иметь ослабленный иммунитет.
В других примерах NTM заболевание может представлять собой инфекцию мягких тканей или послеоперационную инфекцию, приобретенную в больнице, например, оно может быть связано с инфицированием бактерией, принадлежащей к кладе Mycobacterium fortuitum, такой как микобактерия вида М. fortuitum.
NTM заболевание также может представлять собой заболевание, связанное с костно-суставной инфекцией, например, с инфицированием NTM сустава или кости субъекта.
В других примерах NTM заболевание может представлять собой аквариумную гранулему, также известную как «гранулема купальщиков» или «гранулема пловцов». Аквариумная гранулема может представлять собой поражение кожи, вызванное инфицированием М. marinum.
NTM заболевание также может представлять собой язву Бурули, вызванную, например, инфицированием кожи и/или костей М. ulcerans.
NTM заболевание также может быть связано с инфицированием NTM очага внедрения или введения инородного тела в организм субъекта. Например, инфекция может включать область введения в организм субъекта медицинского устройства, имплантата или чернил для татуировок. Медицинское устройство может представлять собой, например, кардиостимулятор. Имплантат может представлять собой сердечно- сосудистый имплантат, такой как сердечный клапан; ортопедический имплантат, такой как штифт, стержень, винт или пластина; или косметический имплантат, такой как имплантат молочной железы, протез носа или инъецируемый филлер.
В других примерах NTM заболевание может представлять собой диссеминированное заболевание. Диссеминированное NTM заболевание поражает, главным образом, субъектов с ослабленным иммунитетом, например, субъектов, инфицированных ВИЧ, и субъектов со СПИДом. В некоторых примерах диссеминированное NTM заболевание у ВИЧ-инфицированных субъектов может характеризоваться симптомами, которые могут включать один или более из следующих: лихорадка, ночная потливость, потеря массы тела, боль в области живота или диарея. В некоторых примерах диссеминированное заболевание связано с инфекцией нервной системы, например, центральной нервной системы (ЦНС), такой как менингит.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложены способы лечения или предупреждения туберкулеза у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых примерах настоящего изобретения также предложены способы сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений туберкулеза у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложены способы лечения или предупреждения проказы у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых примерах настоящего изобретения также предложены способы сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений проказы у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложены способы лечения или предупреждения бронхоэктаза у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых примерах настоящего изобретения также предложены способы сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений бронхоэктаза у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложены способы лечения или предупреждения кавернозной болезни легких у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых примерах настоящего изобретения также предложены способы сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений кавернозной болезни легких у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложены способы лечения или предупреждения лимфаденита у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых примерах настоящего изобретения также предложены способы сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений лимфаденита у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложены способы лечения или предупреждения заболевания мягких тканей у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых примерах настоящего изобретения также предложены способы сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений заболевания мягких тканей у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых вариантах реализации заболевание мягких тканей представляет собой заболевание кожи, например, целлюлит. В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложены способы лечения или предупреждения гранулемы пловцов у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых примерах настоящего изобретения также предложены способы сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений гранулемы пловцов у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложены способы лечения или предупреждения язвы Бурули у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых примерах настоящего изобретения также предложены способы сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений язвы Бурули у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложены способы лечения или предупреждения заболевания глаз у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых примерах настоящего изобретения также предложены способы сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений заболевания глаз у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложены способы лечения или предупреждения заболевания костей у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых примерах настоящего изобретения также предложены способы сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений заболевания костей у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль.
Введение тетрациклинового соединения для лечения или предупреждения мнкобактериальных инфекций или микобактериальных заболеваний
Тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить субъекту, нуждающемуся в этом, для лечения или предупреждения микобактериальной инфекции или лечения или предупреждения микобактериального заболевания отдельно или в составе фармацевтической композиции. Любая иллюстративная фармацевтическая композиция, содержащая тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, может содержать эффективное количество тетрациклинового соединения, например, соли омадациклина или свободного основания омадациклина и необязательно фармацевтически приемлемый носитель. Тетрациклиновое соединение, такое как соль омадациклина, например, тозилатная соль, или свободное основание омадациклина может быть в аморфной форме или в кристаллической форме.
Выражение «фармацевтически приемлемый носитель» включает вещества, пригодные для совместного введения с тетрациклиновым соединением, например, с омадациклином или его фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром или пролекарством, и которые при этом могут обеспечивать осуществление их предполагаемой функции, например, лечение или предупреждение бактериальной инфекции. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются ими, воду, солевые растворы, спирт, растительные масла, полиэтиленгликоли, желатин, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, парфюмерное масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры нефтяных жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п. Фармацевтические композиции можно стерилизовать и при необходимости смешивать со вспомогательными агентами, например, смазывающими агентами, консервантами, стабилизаторами, смачивающими агентами, эмульгаторами, солями для изменения осмотического давления, буферами, окрашивающими агентами, вкусоароматическими и/или ароматическими веществами и т.п., которые не взаимодействуют неблагоприятным образом с омадациклином или его фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром или пролекарством.
Фармацевтические композиции, которые можно применять в способах согласно настоящему изобретению для лечения или предупреждения микобактериальных инфекций или микобактериальных заболеваний, могут быть адаптированы для введения пероральным, парентеральным или местным способом. В некоторых примерах фармацевтические композиции, которые можно применять в способах согласно настоящему изобретению, также могут быть адаптированы для доставки в форме аэрозоля. В целом, тетрациклиновые соединения наиболее предпочтительно вводят в эффективных дозах, в зависимости от массы и состояния субъекта, проходящего лечения, и конкретного выбранного способа введения. Возможны варианты в зависимости от биологического вида субъекта, подлежащего лечению, и его индивидуального ответа на тетрациклиновое соединение, а также от типа выбранной фармацевтической композиции и временного периода и интервала, в течение которых осуществляют такое введение.
Для перорального введения тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить в форме таблетки или капсулы. Таблетка или капсула может содержать различные вспомогательные вещества, например, вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, цитрата натрия, карбоната кальция, дикальцийфосфата и глицина. Таблетка или капсула также может содержать разрыхлитель, например, крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), альгиновую кислоту и некоторые сложные силикаты. Таблетка или капсула может также содержать связующее вещество для гранулирования, например, сахарозу, желатин или гуммиарабик. Кроме того, в таблетку или капсулу могут быть также добавлены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, с целью таблетирования.
Для парентерального введения (включая интраперитонеальное, подкожное, внутривенное, внутрикожное или внутримышечное введение инъекций) в настоящем изобретении также предложены инъекционные лекарственные формы, содержащие тетрациклиновое соединение, описанное выше, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. Некоторые инъекционные лекарственные формы могут быть в форме сухого, например, лиофилизированного порошка, который разбавляют носителем, например, водным носителем, таким как вода, перед введением. В некоторых вариантах реализации инъекционная лекарственная форма также может содержать по меньшей мере один или более дополнительных ингредиентов, таких как лиопротектор, антиоксидант и рН-регулирующее соединение.
Некоторые фармацевтические композиции, содержащие омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, которые могут быть пригодны для применения в способах согласно настоящему изобретению, описаны, например, в патенте США №9315475, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
В способах согласно настоящему изобретению тетрациклиновое соединение формулы (1), формулы (2), формулы (3), формулы (4) или формулы (5), например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство также можно вводить субъекту в форме аэрозоля. Аэрозольная фармацевтическая композиция, содержащая тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, может быть в форме раствора, суспензии, порошкового препарата или липосомного препарата. Аэрозольная фармацевтическая композиция, содержащая тетрациклиновое соединение, например, омадациклин, может быть представлена в аэрозольном дозаторе, который в некоторых примерах может содержать также устройство для дозированной доставки спрея. В некоторых примерах аэрозольный дозатор может представлять собой небулайзер, например, небулайзер малого объема (SVN), дозирующий ингалятор под давлением (pMDI) или порошковый ингалятор (DPI). Введение тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства в форме аэрозоля в контексте настоящего изобретения может быть особенно подходящим для лечения заболевания легких, например, заболевания легких, связанного с микобактериальной инфекцией.
Для местного введения тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство также можно вводить субъекту в составе фармацевтической композиции, адаптированной для местного введения. Такие композиции могут быть в форме геля, мази, лосьона или крема и могут содержать тетрациклиновое соединение, соответствующим образом смешанное с фармакологически инертным носителем для местного применения. Фармакологически инертные носители для местного применения могут включать воду, глицерин, спирт, пропиленгликоль, жирные спирты, триглицериды, сложные эфиры жирных кислот или минеральные масла. Другие возможные носители для местного применения могут представлять собой жидкий петролатум, изопропилпальмитат, полиэтиленгликоль, этанол, полиоксиэтиленмонолаурат, лаурилсульфат натрия и т.п. Кроме того, при необходимости можно добавлять также такие материалы как антиоксиданты, увлажнители, стабилизаторы вязкости и т.п.
Тетрациклиновые соединения, описанные в настоящем документе, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить субъекту для лечения или предупреждения микобактериальной инфекции или микобактериального заболевания в дозе, например, в суточной дозе от примерно 100 до примерно 200 мг, от примерно 100 до примерно 300 мг, от примерно 100 до 400 мг, от примерно 100 до примерно 500 мг, от примерно 100 до примерно 600 мг, от примерно 200 до примерно 500 мг или от примерно 300 до примерно 600 мг тетрациклинового соединения. В дополнительном примере тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить перорально. В дополнительных примерах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить внутривенно.
В некоторых аспектах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить субъекту в дозе от примерно 50 до примерно 150 мг, от примерно 50 до примерно 400 мг, от примерно 50 до примерно 300 мг, от примерно 50 до примерно 200 мг, от примерно 100 до примерно 300 мг или от примерно 200 до примерно 300 мг, или примерно 100 мг. Например, тетрациклиновое соединение можно вводить субъекту в дозе, например, в суточной дозе примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг или примерно 300 мг. В одном варианте реализации указанная доза является внутривенной дозой.
В некоторых аспектах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить субъекту в дозе от примерно 50 до примерно 800 мг, от примерно 100 до примерно 700 мг, от примерно 250 до примерно 600 мг, от примерно 300 до примерно 500 мг, от примерно 100 до примерно 400 мг, от примерно 100 до примерно 600 мг или примерно 300 мг. Например, тетрациклиновое соединение можно вводить в дозе примерно 300 мг, примерно 450 мг или примерно 600 мг. В одном варианте реализации указанная доза является пероральной дозой.
В одном варианте реализации тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить внутривенно в дозе примерно 100 мг, примерно 200 мг или примерно 300 мг. В другом варианте реализации омадациклин или его соль можно вводить перорально в дозе примерно 300 мг, примерно 600 мг или примерно 900 мг.
В некоторых примерах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить в аэрозольной дозе, например, доставляемой с помощью аэрозольного дозатора. В некоторых примерах аэрозольный дозатор может содержать дозу тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства от примерно 1 до примерно 2000 мг, например, от примерно 1 до примерно 500 мг, от примерно 25 до примерно 300 мг, от примерно 50 до примерно 400 мг, от примерно 100 до примерно 500 мг, от примерно 200 до примерно 800 мг, от примерно 500 мг до примерно 1000 мг, от примерно 10 мг до примерно 200 мг или от примерно 300 мг до примерно 700 мг. В некоторых примерах аэрозольный дозатор может содержать дозу тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства примерно 1 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 30 мг, примерно 50 мг, примерно 80 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг, примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг, примерно 850 мг, примерно 900 мг, примерно 950 мг или примерно 1000 мг.
В некоторых примерах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить местно, например, посредством нанесения на пораженную область фармацевтической композиции, адаптированной для местного применения, содержащей тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. Например, фармацевтическая композиция, адаптированная для местного введения, может быть в форме раствора и может содержать тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство в концентрации от примерно 0,01% до примерно 20% мас./об. относительно объема композиции, например, от примерно 0,01% до примерно 10% мас./об., от примерно 0,1% до примерно 20% мас./об., от примерно 0,5% до примерно 5% мас./об., от примерно 1% до примерно 10% мас./об. или от примерно 5% до примерно 20% мас./об. Например, фармацевтическая композиция, адаптированная для местного введения, может содержать тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство в концентрации примерно 0,01% мас./об., примерно 0,05% мас./об., примерно 0,1% мас./об., примерно 0,5% мас./об., примерно 1% мас./об., примерно 5% мас./об., примерно 10% мас./об., примерно 15% мас./об. или примерно 20% мас./об.
В другом примере фармацевтическая композиция, адаптированная для местного введения, может содержать тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство в концентрации от примерно 0,01% до примерно 20% мас./мас. относительно объема композиции, например, от примерно 0,01% до примерно 10% мас./мас., от примерно 0,1% до примерно 20% мас./мас., от примерно 0,5% до примерно 5% мас./мас., от примерно 1% до примерно 10% мас./мас. или от примерно 5% до примерно 20% мас./мас. Например, фармацевтическая композиция, адаптированная для местного введения, может содержать тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство в концентрации примерно 0,01% мас./мас., примерно 0,05% мас./мас., примерно 0,1% мас./мас., примерно 0,5% мас./мас., примерно 1% мас./мас., примерно 5% мас./мас., примерно 10% мас./мас., примерно 15% мас./мас. или примерно 20% мас./мас.
В некоторых примерах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить в дозах, описанных выше, по меньшей мере один раз в сутки, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки. В дополнительных примерах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят субъекту два раза в сутки. В одном конкретном примере тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство вводят субъекту перорально два раза в сутки.
Следует понимать, что введение диапазонов доз, включающих вышеуказанные дозы, также включено в настоящее изобретение. Например, любая из вышеуказанных доз может быть нижним пределом или верхним пределом диапазона дозы, включенного в способы согласно настоящему изобретению. Кроме того, следует понимать, что все перечни или группы числовых значений, использованные в настоящей заявке, также предназначены для включения диапазонов числовых значений, в которых любое из перечисленных числовых значений может быть нижним пределом или верхним пределом диапазона. Такие диапазоны считаются включенными в настоящее изобретение.
В одном варианте реализации пероральная доза тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства может быть в 3 раза больше, чем внутривенная доза омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства.
Следует понимать, что для всех перечисленных вариантов реализации доза тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства также представляет собой эффективное количество омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства.
В одном варианте реализации эффективное количество тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, при пероральном введении, может составлять от примерно 100 до примерно 1000 мг тетрациклинового соединения, например, от примерно 200 до примерно 750 мг, от примерно 100 до примерно 500 мг, от примерно 200 до примерно 600 или от примерно 400 до примерно 600. В дополнительном примере эффективное количество тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, при пероральном введении, может составлять примерно 300 мг, примерно 450 мг или примерно 600 мг тетрациклинового соединения.
В другом варианте реализации эффективное количество тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, при внутривенном введении, может составлять от примерно 50 до примерно 500 мг омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, например, от примерно 50 до примерно 400 мг, от примерно 100 до примерно 300 мг или от примерно 50 до примерно 200 мг. Например, эффективное количество тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, при внутривенном введении, может составлять примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг или примерно 300 мг.
В некоторых примерах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить в контексте настоящего изобретения пероральным, парентеральным, системным, местным способом или посредством аэрозольной доставки. В целом, тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство наиболее предпочтительно вводят в эффективной дозе, в зависимости от массы тела и состояния субъекта, проходящего лечение, и конкретного выбранного способа введения. Возможны варианты в зависимости от биологического вида субъекта, подлежащего лечению, и его индивидуального ответа на указанный лекарственный препарат, а также от типа выбранной фармацевтической композиции и временного периода и интервала, в течение которых осуществляют такое введение.
В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить в течение по меньшей мере 3 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 21 дня, по меньшей мере 30 дней, по меньшей мере 60 дней, по меньшей мере 5 недель, по меньшей мере 10 недель, по меньшей мере 15 недель, по меньшей мере 20 недель, по меньшей мере 30 недель, по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 7 месяцев, по меньшей мере 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 10 месяцев, по меньшей мере 11 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 13 месяцев, по меньшей мере 14 месяцев, по меньшей мере 15 месяцев, по меньшей мере 16 месяцев, по меньшей мере 17 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 19 месяцев, по меньшей мере 20 месяцев, по меньшей мере 21 месяца, по меньшей мере 22 месяцев, по меньшей мере 23 месяцев или по меньшей мере 24 месяцев. Например, введение тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства можно продолжать на протяжении от 3 дней до 7 дней, от 3 дней до 14 дней, от 3 дней до 21 дня, от 3 дней до 30 дней, от 3 дней до 60 дней, от 7 дней до 14 дней, от 7 дней до 21 дня, от 7 дней до 30 дней, от 7 дней до 60 дней, от 14 дней до 21 дня, от 14 дней до 30 дней, от 14 дней до 60 дней, от 21 дня до 30 дней, от 21 дня до 60 дней, от 30 дней до 60 дней, от 1 недели до 5 недель, от 3 недель до 10 недель, от 5 недель до 20 недель, от 20 недель до 30 недель, от 20 недель до 35 недель, от 1 недели до 1 месяца, от 2 недель до 2 месяцев, от 1 месяца до 3 месяцев, от 1 месяца до 6 месяцев, от 1 месяца до 9 месяцев, от 3 месяцев до 12 месяцев, от 6 месяцев до 12 месяцев, от 9 месяцев до 12 месяцев, от 9 месяцев до 16 месяцев, от 12 месяцев до 18 месяцев, от 14 месяцев до 24 месяцев, от 12 месяцев до 24 месяцев или на протяжении 24 месяцев или более.
Например, тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить на протяжении 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19 дней, 20 дней, 21 дня, 22 дней, 23 дней, 24 дней, 25 дней, 26 дней, 27 дней, 28 дней, 29 дней, 30 дней, 31 дня, 32 дней, 33 дней, 34 дней, 35 дней, 36 дней, 37 дней, 38 дней, 39 дней, 40 дней, 41 дня, 42 дней, 43 дней, 44 дней, 45 дней, 46 дней, 47 дней, 48 дней, 49 дней, 50 дней, 51 дня, 52 дней, 53 дней, 54 дней, 55 дней, 56 дней, 57 дней, 58 дней, 59 дней, 60 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 недели, 22 недель, 23 недель, 24 недель, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев, 13 месяцев, 14 месяцев, 15 месяцев, 16 месяцев, 17 месяцев, 18 месяцев, 19 месяцев, 20 месяцев, 21 месяца, 22 месяцев, 23 месяцев или 24 месяцев. В других примерах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить более 24 месяцев, например, на протяжении 25 месяцев, 26 месяцев, 27 месяцев, 28 месяцев, 29 месяцев, 30 месяцев, 31 месяца, 32 месяцев, 33 месяцев, 34 месяцев, 35 месяцев, 36 месяцев, 37 месяцев, 38 месяцев, 39 месяцев, 40 месяцев, 41 месяца, 42 месяцев, 43 месяцев, 44 месяцев, 45 месяцев, 46 месяцев, 47 месяцев, 48 месяцев или более 48 месяцев.
В некоторых вариантах реализации введение субъекту тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства может включать введение одной или более насыщающих доз тетрациклинового соединения с последующим введением одной или более поддерживающих доз тетрациклинового соединения. В некоторых вариантах реализации одна или более насыщающих доз тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства может быть больше одной или более поддерживающих доз тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства. Например, насыщающая доза может представлять собой суточную дозу примерно 450 мг, например, суточную пероральную дозу примерно 450 мг, а поддерживающая доза может представлять собой суточную дозу примерно 300 мг, например, суточную пероральную дозу примерно 300 мг. В другом примере насыщающая доза может представлять собой суточную дозу примерно 200 мг, например, суточную внутривенную дозу примерно 200 мг, а поддерживающая доза может представлять собой суточную дозу примерно 100 мг, например, суточную внутривенную дозу примерно 100 мг или суточную дозу 300 мг, например, суточную пероральную дозу 300 мг.
Насыщающую дозу тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства и поддерживающую дозу тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства можно вводить одним и тем же способом или разными способами. Например, насыщающую дозу(ы) можно вводить внутривенно, а поддерживающую дозу можно вводить перорально. В других вариантах реализации и насыщающую дозу(ы), и поддерживающие дозы можно вводить перорально, или насыщающую дозу(ы) и поддерживающую дозу можно вводить внутривенно.
В некоторых примерах насыщающая доза тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства может представлять собой пероральную дозу или внутривенную дозу, вводимую два раза в сутки, а поддерживающая доза может представлять собой пероральную дозу или внутривенную дозу, вводимую один раз в сутки. Например, тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить в виде внутривенной насыщающей дозы 100 мг два раза в сутки с последующим введением внутривенной поддерживающей дозы 100 мг один раз в сутки. В другом примере тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить в виде внутривенной насыщающей дозы 100 мг два раза в сутки с последующим введением пероральной поддерживающей дозы 300 мг один раз в сутки. В другом примере тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить в виде пероральной насыщающей дозы 300 мг два раза в сутки с последующим введением пероральной поддерживающей дозы 300 мг один раз в сутки.
В другом примере введение тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства может не включать введение одной или более насыщающих доз тетрациклинового соединения. Так, в некоторых примерах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить субъекту в одной и той же дозе на протяжении всего периода лечения. Например, тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить субъекту в виде внутривенной дозы, составляющей примерно 100 мг, примерно 200 мг или примерно 300 мг. Внутривенную дозу можно вводить субъекту один раз в сутки или два раза в сутки на протяжении всего периода лечения. В другом примере тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить субъекту в виде пероральной дозы, составляющей примерно 300 мг, примерно 450 мг или примерно 600 мг. Пероральную дозу можно вводить субъекту один раз в сутки на протяжении всего периода лечения.
В некоторых примерах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство можно вводить субъекту для лечения или предупреждения микобактериальной инфекции или микобактериального заболевания отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным антимикобактериальным агентом. Выражение «в комбинации с» антимикобактериальным агентом включает одновременное введение тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства и указанного антимикобактериального агента; введение сначала тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, а затем указанного антимикобактериального агента; и введение сначала указанного антимикобактериального агента, а затем тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства.
В некоторых примерах тетрациклиновое соединение, например, омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство и по меньшей мере один дополнительный антимикобактериальный агент можно вводить субъекту в составе одной и той же фармацевтической композиции. В дополнительных примерах фармацевтическая композиция, содержащая тетрациклиновое соединение, например, омадациклин и по меньшей мере один дополнительный антимикобактериальный агент, может представлять собой аэрозольную фармацевтическую композицию. В других примерах фармацевтическая композиция, содержащая тетрациклиновое соединение, например, омадациклин и по меньшей мере один дополнительный антимикобактериальный агент, может представлять собой фармацевтическую композицию для местного введения.
В способах согласно настоящему изобретению можно применять любой антимикобактериальный агент, известный в данной области техники, включая, например, антимикобактериальный агент, для которого известна или предполагается эффективность против микобактериальной инфекции, или антимикобактериальный агент, демонстрирующий аддитивную или синергетическую активность с тетрациклиновыми соединениями, описанными в настоящем документе, например, с омадациклином или его фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром или пролекарством. В некоторых примерах антимикобактериальный агент может быть выбран из группы, состоящей из диарилхинолона, рифапентина, рифалазила, нитроимидазола, бензотиазинона, капреомицина, клофазимина, циклосерина, дапсона, тиокарбамида, этамбутола, DC-159а, нитробензтиазола, сутезолида (PNU-100480), AZD-5847, посизолида (AZD-2563), пара-аминосалициловой кислоты, SQ-109, SQ-609, капурамицина, нуклеозида капразена, изотиазолохинолона, тиоридазина, тиацетазона, диритромицина, рокситромицина, телитромицина, азитромицина, кларитромицина, эритромицина, амикацина, канамицина, стрептомицина, левофлоксацина, моксифлоксацина, гатифлоксацина, линезолида, рифалазила, имипенема, меропенема, клавуланата и изониазида. В других примерах антимикобактериальный агент может быть выбран из группы, состоящей из рифампицина, изониазида, INH-этионамида, стрептомицина, фторхинолона, пиразинамида, этамбутола, линезолида, клофазимина, макролидного антибиотика или их комбинации. В дополнительных примерах макролидный антибиотик может быть выбран из группы, состоящей из азитромицина, кларитромицина, эритромицина, фидаксомицина, телитромицина, карбомицина А, джозамицина, китасамицина, мидекамицина/ацетата мидекамицина, олеандомицина, солитромицина, спирамицина, тролеандомицина, тилозина/тилоцина и рокситромицина.
Термин «лечить» или «лечение» в данном контексте включает одно или более из следующего: (а) замедление, сдерживание, остановка, снижение или отсрочка распространения или развития микобактериальной инфекции или микобактериального заболевания или его рецидива в случае поддерживающего лечения, по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома; и/или (b) облегчение, т.е. ослабление или уменьшение по меньшей мере одного клинического или субклинического симптома микобактериальной инфекции или микобактериального заболевания. Польза для субъекта, подлежащего лечению, является либо статистически значимой либо по меньшей мере ощутимой для субъекта или врача.
Термин «профилактика», «предупреждение», «предупреждать» или «предотвращение» в данном контексте включает предотвращение или снижение риска микобактериальной инфекции или микобактериального заболевания. В некоторых примерах указанный термин включает предотвращение или отсрочку возникновения клинических симптомов микобактериальной инфекции или микобактериального заболевания у субъекта, который может быть уже инфицирован микобактерией, но у которого еще не проявляется микобактериальное заболевание, или который не демонстрирует симптомов микобактериальной инфекции или микобактериального заболевания. В некоторых примерах указанный термин также включает снижение вероятности того, что у субъекта, подверженного действию микобактерий, разовьется микобактериальная инфекция, микобактериальное заболевание или его симптом.
Лечебный или превентивный эффект является очевидным, если существует статистически значимое улучшение одного или более параметров состояния заболевания, или отсутствует усугубление или развитие симптомов, которое можно ожидать в ином случае. Например, благоприятное изменение, составляющее по меньшей мере 10% измеримого параметра симптома микобактериальной инфекции или микобактериального заболевания, и предпочтительно по меньшей мере 20%, 30%, 40%, 50% или более, может свидетельствовать об эффективном лечении. В другом примере любое позитивное изменение, приводящее, например, к ослаблению тяжести симптома микобактериальной инфекции или микобактериального заболевания, измеренное по соответствующей шкале, означает адекватное лечение с применением тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, как описано в настоящем документе.
Термин «эффективное количество» в данном контексте включает такое количество тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, которое необходимо для лечения или предупреждения микобактериальной инфекции или микобактериального заболевания. Например, термин «эффективное количество» описывает эффективный уровень, достаточный для достижения требуемого терапевтического эффекта посредством уничтожения микобактерий и/или ингибирования роста микобактерий. В одном варианте реализации эффективное количество является достаточным для устранения микобактерий или микобактерий, вызывающих микобактериальную инфекцию или микобактериальное заболевание.
Термин «субъект» включает животных, которые подвержены микобактериальной инфекции или микобактериальному заболеванию. Примеры субъектов включают таких животных как сельскохозяйственные животные (например, коровы, свиньи, лошади, козы, кролики, овцы, куры и т.д.), лабораторные животные (мыши, крысы, обезьяны, шимпанзе и т.д.), домашние животные (например, собаки, кошки, хорьки, хомяки и т.д.), птицы (например, куры, индюки, утки, гуси, 
воробьи и т.д.), приматы (например, обезьяны, гориллы, шимпанзе, бонобо и люди) и другие животные (например, белки, еноты, мыши, крысы и т.д.). В одном варианте реализации субъектом является мышь или крыса. В одном варианте реализации субъектом является корова, свинья или курица. В одном варианте реализации субъектом является человек.
В некоторых примерах, помимо микобактериальной инфекции или микобактериального заболевания, субъект может иметь другое заболевание или патологическое состояние. В некоторых примерах другое заболевание или патологическое состояние может представлять собой заболевание легких, такое как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), профессиональное заболевание легких, туберкулез, бронхоэктаз, например, идиопатический или нодозный бронхоэктаз, кистозный фиброз, первичная цилиарная дискинезия, аллергический бронхолегочный аспергиллез, дефицит альфа-1-антитрипсина, пневмокониоз, интерстициальная болезнь легких (вызванная любой причиной), хронический аспирационный синдром или легочно-альвеолярный протеиноз.
В других примерах субъект может иметь ослабленный иммунитет, т.е. иметь другое заболевание или патологическое состояние, которое может быть связано с иммунологическим дефектом или иммунодепрессивным состоянием. Иммунологический дефект или иммунодепрессивное состояние может быть связано с ВИЧ инфекцией и/или со СПИДом; с приемом иммунодепрессивных лекарственных средств, например, противораковой терапии или лекарственных средств для подавления иммунной системы после трансплантации органа; прием биологических противовоспалительных агентов, например, ацетаминофена; общий вариабельный синдром дефицита иммуноглобулина; или генетическое нарушение, приводящее к иммунологическому дефекту, например, генетический дефект в рецепторе интерферона-γ или в интерлейкине-12. В некоторых примерах субъект с ослабленным иммунитетом имеет рак. У таких субъектов подавление иммунной системы может быть результатом рака или результатом приема лекарственного препарата, например, химиотерапии, принимаемой субъектом для лечения рака.
В одном примере субъект может иметь заболевание легких. Неограничивающие примеры заболевания легких могут включать кистозный фиброз, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), дефицит альфа-1-антитрипсина и бронхоэктаз, например, идиопатический или нодозный бронхоэктаз. В других примерах субъект может быть субъектом с ослабленным иммунитетом или с подавленным иммунитетом, например, может иметь инфекцию ВИЧ и/или СПИД. В другом примере субъект может быть субъектом, перенесшим трансплантацию органа, например, трансплантацию легкого.
В некоторых вариантах реализации субъект может быть субъектом с ослабленным иммунитетом. В других вариантах реализации субъект может быть иммунокомпетентным. В некоторых вариантах реализации субъект может быть субъектом, ранее проходившим лечение от туберкулеза.
В некоторых примерах у субъекта может быть идентифицировано наличие микобактериальной инфекции до введения тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства. Соответственно, способы согласно настоящему изобретению могут также включать стадию определения того, есть ли у субъекта микобактериальная инфекция, до введения субъекту тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства. Определение того, есть ли у субъекта микобактериальная инфекция, может быть осуществлено любым способом, известным в данной области техники для диагностики микобактериальных инфекций.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложены способы лечения субъекта, имеющего заболевание легких, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых примерах заболевание легких может быть выбрано из группы, состоящей из кистозного фиброза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), профессионального заболевания легких, бронхоэктаза, кавернозной болезни легких, первичной цилиарной дискинезии, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, дефицита альфа-1-антитрипсина, пневмокониоза, интерстициальной болезни легких, хронического аспирационного синдрома и легочно-альвеолярного протеиноза.
В одном примере заболевание легких может представлять собой кистозный фиброз. В другом примере заболевание легких может представлять собой хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ). В другом примере заболевание легких может представлять собой профессиональное заболевание легких. В другом примере заболевание легких может представлять собой бронхоэктаз, например, идиопатический или нодозный бронхоэктаз. В другом примере заболевание легких может представлять собой кавернозную болезнь легких. В другом примере заболевание легких может представлять собой первичную цилиарную дискинезию. В другом примере заболевание легких может представлять собой аллергический бронхолегочный аспергиллез. В другом примере заболевание легких может представлять собой дефицит альфа-1-антитрипсина. В другом примере заболевание легких может представлять собой пневмокониоз. В другом примере заболевание легких может представлять собой интерстициальную болезнь легких. В другом примере заболевание легких может представлять собой хронический аспирационный синдром. В другом примере заболевание легких может представлять собой легочно-альвеолярный протеиноз.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также предложены способы лечения субъекта, имеющего иммунодепрессивное состояние, которые включают введение субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, причем тетрациклиновое соединение представлено формулой (1), формулой (2), формулой (3), формулой (4) или формулой (5), как описано выше. В некоторых вариантах реализации тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном примере иммунодепрессивное состояние может быть связано с инфекцией ВИЧ или со СПИДом. В другом примере иммунодепрессивное состояние может быть связано с введением субъекту иммунодепрессивного лекарственного средства, например, химиотерапевтического агента, который вводят в составе противораковой терапии; иммунодепрессивного агента, который вводят после пересадки органа; или противовоспалительного агента, такого как ацетаминофен. В другом примере иммунодепрессивное состояние может быть результатом иммунологического дефекта, т.е. нарушения функции иммунной системы, вызванного заболеванием, например, СПИДом на фоне рака, или генетическим дефектом. Например, в некоторых вариантах реализации иммунодепрессивное состояние может быть результатом генетического нарушения, такого как генетический дефект в рецепторе интерферона-γ или в интерлейкине-12.
В некоторых вариантах реализации введение субъекту тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства для лечения или предупреждения микобактериальной инфекции или для лечения или предупреждения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией или связанного с ней, не вызывает существенных неблагоприятных эффектов. В некоторых примерах введение может представлять собой пероральное введение. В некоторых примерах неблагоприятные эффекты могут быть неблагоприятными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, такими как тошнота или рвота. В некоторых вариантах реализации введение тетрациклинового соединения, например, омадациклина или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, в соответствии со способами настоящего изобретения не требует введения противорвотного агента, такого как ондансетрон.
Термин «примерно» в данном контексте относится к диапазону значений, которые могут быть на 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, 1% или 0,5% больше или меньше указанного значения. Например, «примерно 10%» может составлять от 8,5% до 11,5%. В одном варианте реализации термин «примерно» относится к диапазону значений, которые на 5% больше или меньше указанного значения. В другом варианте реализации термин «примерно» относится к диапазону значений, которые на 2% больше или меньше указанного значения. В другом варианте реализации термин «примерно» относится к диапазону значений, которые на 1% больше или меньше указанного значения.
Следует понимать, что во всех случаях, где в настоящем документе указаны значения и диапазоны, например, касающиеся возраста групп субъектов, доз и продолжительности времени, и т.д., все значения и диапазоны, предусмотренные указанными значениями и диапазонами, входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, все значения среди указанных значений и диапазонов также могут представлять собой верхний или нижний предел диапазона.
Примеры осуществления изобретения
Пример 1. In vitro активность омадациклина против М. abscess us, М. chelonae и М. fortuitum.
Инфекции, вызванные Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae и Mycobacterium fortuitum, с трудом поддаются лечению. Задача данного исследования заключалась в оценке in vitro активности омадациклина против клинических изолятов Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae и Mycobacterium fortuitum, а также в ее сравнении с in vitro активностью доксициклина, тигециклина и амикацина против тех же клинических изолятов.
Способы
В целом, в данном исследовании испытывали 24 клинических изолята Mycobacterium abscessus, 22 клинических изолята Mycobacterium chelonae и 20 клинических изолятов Mycobacterium fortuitum. В исследовании также применяли антибиотики тигециклин, доксициклин и амикацин в сравнительных целях. Омадациклин, тигециклин и доксициклин растворяли по отдельности в дистиллированной воде и стерилизовали фильтрованием с последующей заморозкой при -20°С. Амикацин растворяли в ДМСО перед замораживанием при -20°С. Для испытания восприимчивости исходные растворы соединений-антибиотиков серийно разбавляли в 50 мкл бульона Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов (САМВН) в полистирольных 96-луночных круглодонных микротитровальных планшетах. В каждую лунку добавляли 50 мкл соответствующей клеточной суспензии микобактерий с получением конечной концентрации примерно 1×105 КОЕ/мл. Инокулят, использованный для каждого изолята, подвергали измерению титрованием в солевом растворе с Твин 80 и посевом на агар Мюллера-Хинтона (MH). Титровальные планшеты с Mycobacterium abscessus и Mycobacterium fortuitum инкубировали при 37°С в атмосфере окружающей среды в течение 3-4 дней и 5-7 дней, соответственно. Титровальные планшеты с Mycobacterium chelonae инкубировали при 30°С в атмосфере окружающей среды в течение 3-5 дней. Каждый изолят тестировали по меньшей мере дважды. MIC определяли как наименьшую концентрацию противомикробного агента, обеспечивающую отсутствие видимой мутности.
Результаты
Значения MIC, измеренные для каждого изолята Mycobacterium abscessus, представлены ниже в таблице 2. MIC50 и MIC90, измеренные для изолятов Mycobacterium abscessus, представлены ниже в таблице 3. Тигециклин испытывали против подгруппы изолятов Mycobacterium abscessus (N=14), и было установлено, что он обладает такой же активностью против изолятов Mycobacterium abscessus, как омадациклин.
Значения MIC, измеренные для каждого изолята Mycobacterium chelonae, представлены ниже в таблице 4. MIC50 и MIC90, измеренные для изолятов Mycobacterium chelonae, представлены ниже в таблице 5.
Значения MIC, измеренные для каждого изолята Mycobacterium fortuitum, представлены ниже в таблице 6. MIC50 и MIC90, измеренные для изолятов Mycobacterium fortuitum, представлены ниже в таблице 7.
Выводы
Результаты, представленные в таблицах 2-7, демонстрируют, что омадациклин обладает перспективной активностью против изолятов Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae и Mycobacterium fortuitum isolates.
Пример 2. In vitro активность омадациклина против M. abscessus.
Введение
Mycobacterium abscessus принадлежит к гетерогенной группе нетуберкулезных микобактерий (NTM) и может вызывать тяжелые инфекции у пациентов с фоновыми структурными заболеваниями легких, такими как кистозный фиброз (CF). Встречаемость инфекций NTM у пациентов с CF увеличивается, и М. abscessus является одним из наиболее часто выделяемых видов (Adjemian et al., Ann Am Thorac Soc. 2018, 15(7):817-26). Это важно, поскольку было показано, что инфекции легких, вызванные М. abscessus, в данной популяции пациентов отвечают за наиболее быстрое снижение функции легких по сравнению с другими патогенами (Qvist et al., J Cyst Fibros. 2016, 15(3):380-5). Кроме того, в большинстве медицинских центров инфекция М. abscessus является относительным противопоказанием для трансплантации легкого. Таким образом, надлежащее лечение инфекций М. abscessus у пациентов с CF имеет важнейшее значение.
Среди различных видов NTM, М. abscessus известен своей первичной резистентностью к различным антибиотикам. Это особенно верно для М. abscessus подвида abscessus, которые характеризуются наличием функционального гена рибосомной метилазы эритромицина (erm) и сообщают индуцибельную резистентность к макролидам, которые считаются ключевыми агентами лечения (Guo et al., Antimicrob Agents Chemother., 2018, 62(5)). Как следствие, инфекции M. abscessus чрезвычайно трудно поддаются лечению, для которого необходимо введение комбинации различных внутривенных и пероральных антимикобактериальных лекарственных препаратов в течение длительного периода времени. Терапевтические схемы обычно плохо переносятся и, несмотря на интенсивное лечение, результаты неутешительны (Pasipanodya et al., Antimicrob Agents Chemother., 2017; 61(11)).
Задача настоящего исследования заключается в изучении потенциального применения омадациклина для лечения инфекций М. abscessus. В данном контексте оценивали in vitro активность омадациклина против М. abscessus и сравнивали с активностью тигециклина.
Способы
Бактериальный штамм и выращивание
М. abscessus подвида abscessus CIP 104536 (Коллекция института Пастера, Париж, Франция) выращивали в бульоне Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов II (Becton, Dickinson and Company (BD), Спаркс, штат Мэриленд, США) с добавлением 10% питательных веществ, олеиновой кислоты-альбумина-декстрозы-каталазы (OADC, BD), и 0,5% глицерина (Scharlau Chemie SA, Сентменат, Испания) при встряхивании при 96 об./мин. при 37°С. Пробирки с суспензиями М. abscessus хранили при -80°С. Культуры на твердой среде выращивали на агаре Мюллера-Хинтона II (BD) с добавлением 10% OADC и 0,5% глицерина в течение 10 дней при 37°С с 5% CO2. Восприимчивость к антибиотикам с точки зрения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) в соответствии с инструкциями Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) составила 4 мг/л и для омадациклина, и для тигециклина.
Противомикробные лекарственные препараты
Омадациклин приобретали у компании Paratek Pharmaceuticals (Бостон, штат Нью-Йорк, США). Тигециклин приобретали у компании Pfizer (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США).
Анализ кинетики по времени гибели
Активность омадациклина и тигециклина в отношении гибели в зависимости от концентрации и времени определяли так, как описано ранее (de Steenwinkel et al., J. Antimicrob Chemother., 2010, 65(12):2582-9; Bax et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2016, 60(4): 2577-9). Вкратце, культуры M. abscessus обрабатывали противомикробными лекарственными препаратами в 4-кратно увеличивающихся концентрациях в течение 7 дней при 37°С при встряхивании при 96 об./мин. В отсутствие лекарственных средств популяция микобактерий демонстрировала среднее увеличение с 3,6×105 КОЕ/мл до 3,5×108 КОЕ/мл за 7 дней инкубации. Концентрации лекарственных соединений составляли от 0,063 до 256 мг/л для обоих соединений. Испытанные концентрации были основаны на значениях MIC отдельных лекарственных соединений, и составляли от 1/64х MIC до 64х MIC, образуя широкий диапазон для исследования in vitro активности лекарственного соединения. Брали образцы на 1, 3 и 7 день обработки лекарственным соединением, центрифугировали при 14000xg во избежание переноса анти-NTM лекарственного соединения, серийно разбавляли (10-кратно, 10° 107) и пересевали на твердую среду. Планшеты инкубировали в течение 10 дней при 37°С с 5% СО2 для определения количества колониеобразующих единиц (КОЕ). Нижний предел обнаружения составлял 5 КОЕ/мл (log 0,7). Все эксперименты проводили в двух экземплярах. Строили кривые зависимости гибели от времени, а также кривые зависимости эффекта от концентрации.
Выбор резистентных к лекарственным соединениям М. abscessus
Для анализа выбора резистентных к лекарственным соединениям мутантов после 7 дней воздействия лекарственного соединения, получали также субкультуры на твердой среде, содержащей омадациклин и тигециклин. Концентрации лекарственного соединения на планшетах для пересева представляли собой 4-кратные концентрации MIC, т.е. 16 мг/л для тигециклина и для омадациклина.
Стабильность противомикробных лекарственных соединений
Противомикробную активность в зависимости от времени анализировали с помощью стандартного анализа диффузии в агаре на большом планшете, как подробно описано ранее (Bennett et al., Appl. Microbiol. 1966, 14(2): 170-7). Вкратце, штамм Staphylococcus aureus, восприимчивый к омадациклину, и штамм Micrococcus luteus, восприимчивый к тигециклину, высевали на твердый агар для диагностической пробы на чувствительность (D.S.T.) (Oxoid, Гэмпшир, Великобритания). Получали стандартные серии концентраций с двукратным увеличением. Стандартные серии концентраций и две экспериментальные концентрации омадациклина и тигециклина добавляли на среду D.S.T. и определяли зоны ингибирования на 1, 3 и 7 день. Сравнение зон ингибирования для стандартных серий концентраций с зонами для экспериментальных концентраций обеспечивает возможность определения концентрации омадациклина и тигециклина в зависимости от времени, что указывает на стабильность антибиотика. За первые 24 часа наблюдали 20% снижение концентрации омадациклина, и ранее было показано, что ежедневно происходит уменьшение концентрации тигециклина на 80% (Вах et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2016, 60(4):2577-9). Для компенсации концентраций ежедневно добавляли 20% омадациклина и 80% тигециклина.
Результаты
Активность омадациклина и тигециклина в зависимости от концентрации и времени представлена на фиг. 1, блоки А и В, соответственно. И омадациклин, и тигециклин демонстрируют противомикробную активность, зависящую от концентрации. Омадациклин продемонстрировал подавление роста микобактерий в концентрации 4 мг/л и вызывает гибель микобактерий при концентрациях ≥16 мг/л, но удаление из организма не было достигнуто. Тигециклин вызывал гибель микобактерий при концентрациях ≥4 мг/л, обеспечивая удаление из организма в концентрациях ≥16 мг/л на 3-7 день. Не наблюдали выделения по лекарственной устойчивости, превышающей частоту спонтанных мутаций, при любой из испытанных концентраций омадациклина или тигециклина, за исключением незначительных 1,5% и 0,6% при 4 мг/л омадациклина и 4 мг/л тигециклина, соответственно.
Зависимость эффекта от концентрации через 7 дней воздействия представлена на фиг. 2. Кривые зависимости эффекта от концентрации демонстрируют стаз, 1- и 2 log гибель микобактерий при 3,3, 4,0 и 4,8 мг/л для омадациклина и при 2,2, 2,7 и 3,4 мг/л для тигециклина, соответственно.
Обсуждение
В данном in vitro исследовании показано, что омадациклин обладает высокой активностью против М. abscessus подвида abscessus, которые являются одним из наиболее трудноизлечимых видов среди NTM. Несмотря на то, что, как было обнаружено, in vitro активность тигециклина немного выше, клиническая значимость этого факта является спорной, с учетом благоприятных фармакокинетических свойств омадациклина. Тигециклин прочно связывается с белком и, следовательно, содержание его свободной активной формы является относительно низким, по сравнению с омадациклином. Показано, что площадь под кривой омадациклина за 24 часа примерно в три раза больше, чем у тигециклина в жидкости эпителиальной выстилки, в альвеолярных клетках и в плазме (Gotfried et al., Antimicrob Agents Chemother. 2017, 61(9)).
В данном исследовании и омадациклин, и тигециклин демонстрируют заметную противомикробную активность, зависящую от концентрации. Это соответствует наблюдениям в недавнем исследовании фармако кинетики/фар макодинамики, проведенном в отношении активности тигециклина против М. abscessus. В указанном исследовании потребовалось увеличение в два раза клинической дозы, используемой в настоящее время, для достижения оптимального ответа, что свидетельствует также о дозозависимом эффекте у пациентов (Ferro et al., Antimicrob Agents Chemother. 2016, 60(5):2895-900). Однако в указанном исследовании смоделированные концентрации были основаны на общих концентрациях тигециклина, а не на его свободной фракции, и, следовательно, омадациклин, вероятно, более активен in vivo.
Пример 3. In vitro активность тетрациклиновых соединений против штамма Mycobacterium tuberculosis.
Задача настоящего исследования заключалась в исследовании активности некоторых тетрациклиновых соединений против штамма Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Определяли минимальные ингибирующие концентрации (MIC) различных тетрациклиновых соединений против штамма H37Rv, и они представлены в таблице 8.
Результаты, представленные в таблице 8, свидетельствуют о том, что некоторые тетрациклиновые соединения могут подавлять рост штамма Mycobacterium tuberculosis H37Rv.
Пример 4. In vitro активность омадациклина в комбинации с линезолидом или кларитромицином против БЦЖ.
Задача данного исследования заключалась в оценке in vitro активности омадациклина (ОМС) в комбинации с линезолидом (LZD) или кларитромицином (CLA) против бациллы Кальмета-Герена (БЦЖ). БЦЖ является ослабленной версией Mycobacterium bovis, который представляет собой вид, близкородственный Mycobacterium tuberculosis.
Способы
In vitro активность омадациклина в комбинации с линезолидом или кларитромицином оценивали с помощью диск-диффузионного анализа. Суспензию клеток БЦЖ с плотностью 3 единицы МакФарланда помещали на агаровые пластины и добавляли также диски, содержащие антибиотик. Диски, содержащие антибиотик, содержали следующие антибиотики: 15 мкг омадациклина; 15 мкг кларитромицина; 30 мкг линезолида; комбинация 15 мкг кларитромицина и 15 мкг омадациклина; комбинация 30 мкг линезолида и 15 мкг омадациклина; и комбинация 5 мкг линезолида и 5 мкг омадациклина. Пластины инкубировали при 37°С в атмосфере окружающей среды в течение примерно одного месяца. Затем оценивали бактериальный рост на пластинах.
Результаты
Результаты диск-диффузионного анализа представлены ниже в таблице 9.
Выводы
Результаты, представленные в таблице 9, свидетельствуют о том, что омадациклин обладает весьма перспективной активностью против БЦЖ, как отдельно, так и в комбинации с кларитромицином или линезолидом. На основании полученных результатов, можно также ожидать, что омадациклин будет обладать активностью против Mycobacterium tuberculosis.
Пример 5. Открытое исследование нескольких IV доз в параллельных группах для оценки внутрилегочных равновесных концентраций омадациклина и тигециклина у здоровых взрослых субъектов.
Введение
Для обеспечения эффективности при лечении респираторных инфекций, антибиотик, при его введении, должен сохранять достаточные концентрации в респираторных тканях для поражения патогенов дыхательных путей. Патогены, вызывающие инфекции, могут быть внеклеточными или внутриклеточными и, следовательно, и внеклеточные, и внутриклеточные концентрации антибиотика должны быть достаточными для того, чтобы антибиотик был активен против внеклеточных и внутриклеточных патогенов in vivo. Концентрация антибиотика в слизистой бронхов обеспечивает надежное свидетельство проникновения антибиотика в бронхи и может быть более совершенным прогностическим параметром клинической эффективности, чем содержание в сыворотке.
Жидкость эпителиальной выстилки (ELF) и альвеолярные клетки (АС), содержащие, по большей части, альвеолярные макрофаги (AM), являются важными сайтами инфицирования для распространенных внеклеточных и внутриклеточных патогенов, соответственно. Например, известно, что микобактерии, инфицирующие легкие, такие как М. tuberculosis или NTM, могут сохраняться в макрофагах как внутриклеточная инфекция. Также известно, что микобактерии, такие как NTM, могут сохраняться вне клеток в форме биопленок.
Непосредственное измерение концентрации противомикробных агентов в ELF обеспечивает возможность определения соответствующей дозы антибиотика и оценки фармакокинетики (ФК) и мишеней воздействия-ответа лекарственных соединений в отношении респираторных инфекций. Бронхоальвеолярное орошение (BAL), которое включает сбор жидкости и ткани дыхательных путей, стало стандартным способом определения внеклеточной и внутриклеточной концентрации антибиотика после системного введения антибиотика. Внеклеточные концентрации рассчитывают в жидкости, соответствующей ELF, а внутриклеточные концентрации измеряют в АС, включая макрофаги.
Ранее было показано, что in vitro активность омадациклина не изменяется под действием сыворотки или легочного сурфактанта, что является важной характеристикой его соответствия потенциальному применению омадациклина для лечения респираторных инфекций. Кроме того, показано, что омадациклин эффективен для лечения респираторных инфекций в мышиных моделях. У мышей концентрации омадациклина в ткани легких превышают концентрации в плазме в 3,7-4,4 раза. In vitro результаты против внутриклеточных бактерий и в экспериментах на тканевой культуре указывают на то, что омадациклин накапливается в клетках млекопитающих.
Задачей данного исследования было определение концентрации омадациклина в отделах легких (ELF и в АС легких, включая AM) и определение периода времени, необходимого для распределения в легких, по сравнению с фармакокинетическим (ФК) профилем в плазме. Тигециклин имеет ФК профиль, аналогичный омадациклину, и с учетом документально зарегистрированных уровней концентрации, достигнутых в ELF человека, включение тигециклина было предназначено для обеспечения чувствительности анализа в данном исследовании.
Способы
Данное исследование проектировали как одноцентровое, многодозовое открытое исследование для определения концентраций омадациклина и тигециклина в отделах легких (ELF и АС) у здоровых взрослых субъектов после введения омадациклина и тигециклина до устойчивых уровней доз. В исследовании приняли участие всего 62 здоровых добровольца, которых случайным образом разделяли в соотношении 2:1 на группы приема омадациклина или тигециклина. Среди них 42 субъекта принимали омадациклин в виде 5 внутривенных доз по 100 мг, которые вводили в виде 30-минутных инфузий при t=0, 12, 24, 48 и 72 часа. Остальные 20 субъектов принимали тигециклин в виде 1 внутривенной дозы 100 мг, которую вводили в виде 30-минутной инфузий при t=0, с последующими 6 внутривенными дозами по 50 мг, которые вводили в виде 30-минутных инфузий при t=12, 24, 36, 48, 60 и 72 часа. Визит по завершении исследования осуществляли в день после введения последней дозы экспериментального препарата. Окончательную динамическую оценку проводили через 7-14 дней после последнего введения субъекту дозы экспериментального препарата, и ее можно было проводить по телефону или с помощью другой интерактивной технологии, если только не требовался осмотр для оценки неблагоприятных явлений или патологий, отмеченных при посещении по завершении исследования.
Образцы плазмы для ФК брали до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы на 4 день. Образец, соответствующий 24 часам, брали только для омадациклина. У каждого субъекта брали один образец BAL на 4 день. Субъектов случайным образом распределяли в одну из следующих групп взятия образцов по времени: 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 или 24 часа после введения дозы. Образец, соответствующий 24 часам, брали только для омадациклина.
Использовали разработанную ранее модель ФК омадациклина в популяции для описания ФК омадациклина в плазме (Van Wart et al., ECCMID 2015. реф. 1739). Кроме того, использовали линейные трех- и двухкомпартментные модели, в которых ELF включали в первый периферический компартмент, для моделирования ФК данных для омадациклина и тигециклина и для расчета соотношений всего лекарственногосоединения в ELF к AUC всего лекарственного соединения в плазме и AUC всего лекарственного соединения в ELF к AUC свободного лекарственного соединения в плазме для омадациклина и тигециклина.
Результаты
Параметры, рассчитанные с применением разработанной ранее ФК модели омадациклина в популяции
Для субъектов, принимавших омадациклин, средние (±СО) ФК параметры в плазме после пяти доз омадациклина были следующими:
Cmax: 2,26±0,76 мкг/мл
объем распределения: 165±58 л
клиренс: 8,03±1,43 л/ч; и
период полувыведения 14,7±4,2 ч.
Средние (±СО) концентрации омадациклина (мкг/мл), измеренные во время бронхоскопии, и BAL в различных компартментах представлены ниже в таблице 10.
Данные, представленные в таблице 10, графически изображены также на фиг. 3. В частности, на фиг. 3 показана зависимость концентрации омадациклина от времени в плазме, в жидкости эпителиальной выстилки и в альвеолярных клетках. Полученные данные свидетельствуют о том, что средняя концентрация омадациклина в альвеолярных клетках по меньшей мере на порядок выше (примерно в 25 раз выше), чем в плазме, а средняя концентрация омадациклина в жидкости эпителиальной выстилки по меньшей мере на примерно 40% выше, чем в плазме. См. отношения концентраций омадациклина в разные моменты времени, представленные ниже в таблице 11.
Коэффициенты проницаемости на основании значений AUC0-24 средних и медианных концентраций омадациклина в жидкости эпителиальной выстилки и в плазме составили 1,47 и 1,42, соответственно, а коэффициенты проницаемости на основании значений AUC0-24 средних и медианных концентраций омадациклина в альвеолярных клетках и в плазме составили 25,8 и 24,8, соответственно. См. ниже таблицу 12, где «AUCcp.» относится к площади под кривой на основании средней концентрации в каждый момент отбора образца BAL, и «AUCмед.» относится к площади под кривой на основании медианной концентрации в каждый момент отбора образца BAL.
Параметры, рассчитанные с помощью линейных трех- и двухкомпартментных моделей, в которых ELF включали в первый периферический компартмент
Рассчитанные на основании модели отношения AUC всего лекарственного соединения к AUC свободного лекарственного соединения в плазме представлены ниже в таблице 13.
Выводы
Экспериментальные данные, полученные в описанном исследовании, свидетельствуют о том, что внутривенное введение омадациклина обеспечивает внеклеточные и внутриклеточные концентрации омадациклина в легких, которые выше соответствующих концентраций в плазме. В частности, внеклеточная концентрация омадациклина, достигнутая в легких, т.е. в жидкости эпителиальной выстилки, более чем в 1,4 раза выше, чем концентрация омадациклина в плазме. Внутриклеточная концентрация омадациклина, достигнутая в легких, т.е. в альвеолярных клетках, таких как макрофаги, заметно, примерно в 25 раз выше, чем концентрация омадациклина в плазме. Таким образом, полученные результаты демонстрируют, что при введении субъекту омадациклин концентрируется в альвеолярных клетках легких, таких как макрофаги. Поскольку указанные клетки часто являются также очагами микобактериальной инфекции, то омадациклин хорошо подходит для лечения микобактериальных инфекций в легких.
Пример 6. Сравнение in vitro восприимчивости омадациклина с тигециклином, миноциклином, доксициклином и другими противомикробными агентами сравнения против изолятов нетуберкулезных микобактерий
Введение
Задача данного исследования заключалась в сравнении in vitro восприимчивости изолятов нетуберкулезных микобактерий (NTM), выделенных в США, к лечению с применением омадациклина и с применением тигециклина, миноциклина, доксициклина и других противомикробных агентов в качестве препаратов сравнения.
Материалы и способы
В целом, испытывали 65 изолятов NTM. Среди испытанных изолятов 50 были изолятами быстро растущих микобактерий (RGM), и 15 были изолятами медленно растущих микобактерий (SGM). Изоляты идентифицировали по видам посредством секвенирования генов (включая секвенирование гена erm) для определения индуцибельной восприимчивости к макролидам, и испытывали на восприимчивость к другим противомикробным агентам при поступлении в лабораторию. Ген эритромицин-резистентной метилазы (erm) обусловливает индуцибельную резистентность к макролидам. Для менее распространенных видов изоляты дополняли штаммами хорошо описанных американских изолятов из разных географических регионов, собранными за последние 5 лет. Противомикробные агенты, которые испытывали против RGM, включали амикацин, ципрофлоксацин, кларитромицин, доксициклин, цефокситин, имипенем, линезолид, миноциклин, моксифлоксацин, омадациклин, триметоприм-сульфаметоксазол и тигециклин. Противомикробные агенты, испытанные против RGM, также включали тобрамицин, который испытывали только против М. chelonae. Противомикробные агенты, испытанные против SGM, включали амикацин, ципрофлоксацин, доксициклин, линезолид, миноциклин, моксифлоксацин, омадациклин, рифампин, рифабутин и триметоприм-сульфаметоксазол.
Значения MIC определяли с применением двукратных серийных разбавлений в бульоне Мюллера-Хинтона по методике Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) (Performance Standards for Susceptibility Testing of Mycobacteria, Norcadia spp., and Other Aerobic Actinomycetes; M62, 1е издание).
Результаты
Значения MIC, измеренные для изолятов RGM, представлены ниже в таблице 14.
Значения MIC, измеренные для медленно растущих изолятов NTM, представлены ниже в таблице 15.
Выводы
Омадациклин демонстрирует активность против многих видов RGM, включая клинические изоляты комплекса M. abscessus, M. chelonae, группы М. fortuitum, группы М. immunogenum, группы М. mucogenium и группы М. smegmatis, со значением MIC50 0,25 и значением MIC90 0,5 мкг/мл. Омадациклин менее эффективен против небольшого количества испытанных изолятов SGM со значениями MIC выше наибольшей испытанной концентрации.
Эквиваленты
Специалистам в данной области техники понятны, или с применением не более чем стандартных экспериментов могут быть установлены многочисленные эквиваленты конкретных вариантов реализации и способов, описанных в настоящем документе. Такие эквиваленты считаются входящими в объем настоящего изобретения. Все патенты, патентные публикации и литературные источники, цитированные в настоящем документе, в явном виде включены в настоящий документ посредством ссылки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИНГИБИТОРЫ SGLT И ИНГИБИТОРЫ DPP4 | 2009 |
|
RU2481106C2 |
| ДЕЙТЕРИРОВАННЫЕ БЕНЗИЛБЕНЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2009 |
|
RU2509773C2 |
| 3(5)-ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ P38 | 1998 |
|
RU2249591C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АКТИВИРУЮЩЕЙ AMPK АКТИВНОСТЬЮ | 2015 |
|
RU2700703C2 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА | 2003 |
|
RU2320343C2 |
| ФЕНИЛАЛАНИНОЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2000 |
|
RU2238265C2 |
| СУЛЬФОНАМИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 1998 |
|
RU2199532C2 |
| АМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2004 |
|
RU2375352C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2015 |
|
RU2742773C2 |
| БЕНЗАМИДЫ И КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КАЧЕСТВЕ ФУНГИЦИДОВ | 2003 |
|
RU2314690C2 |
Группа изобретений относится к способу лечения или предупреждения микобактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, причем указанное тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин, в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение указанной микобактериальной инфекции у указанного субъекта, где указанная микобактериальная инфекция вызвана нетуберкулезной микобактерией (NTM), где указанная NTM принадлежит к виду микобактерий, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: M. abscessus, M. chelonae и M. fortuitum, также относится к способу лечения или предупреждения микобактериального заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, причем указанное тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин, в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение указанного микобактериального заболевания у указанного субъекта, где указанная микобактериальная инфекция вызвана нетуберкулезной микобактерией (NTM), где указанная NTM принадлежит к виду микобактерий, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: M. abscessus, M. chelonae и M. fortuitum, также относится к способу сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений микобактериального заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, причем указанное тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин, в результате чего обеспечивается сдерживание указанного микобактериального заболевания у указанного субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений указанного микобактериального заболевания у указанного субъекта, где указанная микобактериальная инфекция вызвана нетуберкулезной микобактерией (NTM), где указанная NTM принадлежит к виду микобактерий, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: M. abscessus, M. chelonae и M. fortuitum, также относится к способу лечения или предупреждения микобактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, причем указанное тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин, где указанная микобактериальная инфекция вызвана нетуберкулезной микобактерией (NTM), принадлежащей к виду микобактерий M. abscessus. Группа изобретений обеспечивает эффективный способ лечения или предупреждения микобактериальных инфекций. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 ил., 15 табл., 6 пр.
1. Способ лечения или предупреждения микобактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, причем указанное тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин, представленный формулой (5)
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение указанной микобактериальной инфекции у указанного субъекта;
где указанная микобактериальная инфекция вызвана нетуберкулезной микобактерией (NTM),
где указанная NTM принадлежит к виду микобактерий, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: M. abscessus, M. chelonae и M. fortuitum.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная NTM принадлежит к виду микобактерий M. abscessus.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная NTM принадлежит к виду микобактерий M. chelonae.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная NTM принадлежит к виду микобактерий M. fortuitum.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что микобактериальная инфекция находится в легких субъекта.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что субъект дополнительно имеет заболевание легких или перенес трансплантацию легкого.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что заболевание легких выбрано из группы, состоящей из хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), профессионального заболевания легких, туберкулеза, бронхоэктаза, кистозного фиброза и дефицита альфа-1-антитрипсина.
8. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что микобактериальная инфекция:
находится в лимфатическом узле субъекта; или
представляет собой костно-суставную инфекцию; или
представляет собой инфекцию кожи или мягкой ткани (SSTI); или
связана с инородным телом в организме субъекта.
9. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что микобактериальная инфекция находится в суставе или кости субъекта.
10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что инородное тело выбрано из группы, состоящей из медицинского устройства, имплантата и чернил для татуировок.
11. Способ лечения или предупреждения микобактериального заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, причем указанное тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин, представленный формулой (5)
в результате чего обеспечивается лечение или предупреждение указанного микобактериального заболевания у указанного субъекта,
где указанная микобактериальная инфекция вызвана нетуберкулезной микобактерией (NTM),
где указанная NTM принадлежит к виду микобактерий, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: M. abscessus, M. chelonae и M. fortuitum.
12. Способ сдерживания или снижения распространенности, тяжести или проявлений микобактериального заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, причем указанное тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин, представленный формулой (5)
в результате чего обеспечивается сдерживание указанного микобактериального заболевания у указанного субъекта или снижение распространенности, тяжести или проявлений указанного микобактериального заболевания у указанного субъекта,
где указанная микобактериальная инфекция вызвана нетуберкулезной микобактерией (NTM),
где указанная NTM принадлежит к виду микобактерий, выбранному из группы, состоящей из следующих видов: M. abscessus, M. chelonae и M. fortuitum.
13. Способ по п. 11 или 12, отличающийся тем, что указанная NTM принадлежит к виду микобактерий M. abscessus.
14. Способ по п. 11 или 12, отличающийся тем, что указанная NTM принадлежит к виду микобактерий M. chelonae.
15. Способ по п. 11 или 12, отличающийся тем, что указанная NTM принадлежит к виду микобактерий M. fortuitum.
16. Способ по п. 11 или 12, отличающийся тем, что указанное микобактериальное заболевание выбрано из группы, состоящей из туберкулеза, проказы, заболевания легких, лимфаденита, заболевания кожи, заболевания глаз, заболевания мягких тканей, заболевания костей, гранулемы пловцов и язвы Бурули.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанное заболевание легких выбрано из группы, состоящей из бронхоэктаза и инфекции легких.
18. Способ по п. 11 или 12, отличающийся тем, что указанное микобактериальное заболевание связано с микобактериальной инфекцией в лимфатическом узле, суставе, кости, коже, мягкой ткани субъекта.
19. Способ по п. 11 или 12, отличающийся тем, что указанное микобактериальное заболевание связано с микобактериальной инфекцией, связанной с инородным телом в организме субъекта.
20. Способ лечения или предупреждения микобактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества тетрациклинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, причем указанное тетрациклиновое соединение представляет собой омадациклин, представленный формулой (5)
где указанная микобактериальная инфекция вызвана нетуберкулезной микобактерией (NTM), принадлежащей к виду микобактерий M. abscessus.
21. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что указанное тетрациклиновое соединение вводят в качестве монотерапии.
22. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что указанное тетрациклиновое соединение предназначено для введения в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным антимикобактериальным агентом.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один дополнительный антимикобактериальный агент выбран из группы, состоящей из диарилхинолона, рифапентина, рифалазила, нитроимидазола, бензотиазинона, капреомицина, клофазимина, циклосерина, дапсона, тиокарбамида, этамбутола, DC-159a, нитробензтиазола, сутезолида (PNU-100480), AZD-5847, посизолида (AZD-2563), пара-аминосалициловой кислоты, SQ-109, SQ-609, капурамицина, нуклеозида капразена, изотиазолохинолона, тиоридазина, тиацетазона, диритромицина, рокситромицина, телитромицина, азитромицина, кларитромицина, эритромицина, амикацина, канамицина, стрептомицина, левофлоксацина, моксифлоксацина, гатифлоксацина, линезолида, рифалазила, имипенема, меропенема, клавуланата и изониазида.
| WO 2018051102 A1, 22.03.2018 | |||
| CYNAMON M | |||
| et al | |||
| Искроудержатель для паровозов | 1920 |
|
SU271A1 |
| Antimicrob Agents Chemother, 2012, vol | |||
| Приспособление для разматывания лент с семенами при укладке их в почву | 1922 |
|
SU56A1 |
| WALLACE RJ JR et al | |||
| Паровозная паровая машина с изменяемым ходом поршня | 1924 |
|
SU936A1 |
