Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, в качестве средств, обладающих анальгетической активностью Российский патент 2023 года по МПК A61K31/4188 C07D487/10 A61P29/00 

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, в качестве средств, обладающих анальгетической активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ синтеза заявленных соединений - 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, являющихся продуктами взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиомочевиной (Kobelev A.I., Tretyakov N.A., Stepanova Е.Е., Dmitriev M.V., Rubin M., Maslivets A.N. / Facile regiodivergent synthesis of spiro pyrrole-substituted pseudothiohydantoins and thiohydantoins via reaction of [e]-fused 1H-pyrrole-2,3-diones with thiourea // Beilstein Journal of Organic Chemistry, Vol. 15, P. 2864-2871. doi:10.3762/bjoc.l5.280), образующихся по следующей схеме:

Ar=Ph; 4-MeOC₆H₄; 4-EtOC₆H₄; 4-ClC₆H₄; 4-BrC₆H₄; 4-МеС₆Н₄; 4-O₂NC₆H₄; 4-FC₆H₄, R=2-HOC₆H₄; 5-Cl-2-HOC₆H₃; 5-O₂N-2-HOC₆H₃; 5-BrC₆H₃OH-2, CH₂CH₂OH; R¹=Cl, NO₂, Br;

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих анальгетической активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Технический результат - выявлена ранее не известная анальгетическая активность соединений класса 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов.

Технический результат достигается получением соединений класса 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов 1а-в с тиомочевиной в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Процесс ведут при кипячении, а в качестве растворителя используют безводный диоксан.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дион (2а).

К раствору 1.0 ммоль соединения (1а) в 15 мл сухого 1,4-диоксана, доведенному до кипения, добавляли раствор 1.0 ммоль тиомочевины, кипятили 2-4 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), охлаждали, упаривали досуха, образовавшуюся смолу затирали 5 мл толуола, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 97%, т.пл. 165-167°С (разл.).

Соединение (2а) C₁₉H₁₃N₃O₅S.

Найдено, %: С 57.75, Н 3.33, N 10.67

Вычислено, %: С 57.72, Н 3.31, N 10.63

Соединение (2а) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (2а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН, аминогрупп в виде широкой полосы при 3290 см^-1, лактамных карбонильных групп, тиокарбонильной группы при 1764, 1727 см^-1 и бензоильной карбонильной группы при 1671 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (2а), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, уширенный синглет протона фенольной группы ОН при 9.82 м.д. и синглеты протонов групп NH имидазольного фрагмента при 10.10 и 11.88 м.д.

Пример 2. 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дион (2б).

К раствору 1.0 ммоль соединения (1б) в 15 мл сухого 1,4-диоксана, доведенному до кипения, добавляли раствор 1.0 ммоль тиомочевины, кипятили 2-4 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), охлаждали, упаривали досуха, образовавшуюся смолу затирали 5 мл толуола, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 78%, т.пл. 183-185°С (разл.).

Соединение (2б) C₁₉H₁₂ClN₃O₅S.

Найдено, %: С 53.11, Н 2.80, N 9.79.

Вычислено, %: С 53.09, Н 2.81, N 9.78.

Соединение (2б) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (2б), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН, аминогрупп в виде широкой полосы при 3232 см^-1, лактамных карбонильных групп, тиокарбонильной группы при 1758, 1737, 1722 см^-1 и бензоильной карбонильной группы при 1673 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (2б), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, уширенный синглет протона фенольной группы ОН при 10.25 м.д. и синглеты протонов групп NH имидазольного фрагмента при 10.21 и 12.02 м.д.

Пример 3. 9-(4-бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дион (2в).

К раствору 1.0 ммоль соединения (1в) в 15 мл сухого 1,4-диоксана, доведенному до кипения, добавляли раствор 1.0 ммоль тиомочевины, кипятили 2-4 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), охлаждали, упаривали досуха, образовавшуюся смолу затирали 5 мл толуола, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 87%, т.пл. 155-157°С (разл.).

Соединение (2в) C₁₉H₁₂BrN₃O₅S.

Найдено, %: С 48.31, Н 2.52, N 8.89.

Вычислено, %: С 48.12, Н 2.55, N 8.86.

Соединение (2в) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (2в), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН, аминогрупп в виде широкой полосы при 3292 см^-1, лактамных карбонильных групп, тиокарбонильной группы при 1760, 1736 см^-1 и бензоильной карбонильной группы при 1672 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (2в), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, уширенный синглет протона фенольной группы ОН при 9.79 м.д. и синглеты протонов групп NH имидазольного фрагмента при 10.06 и 11.87 м.д.

Пример 4. Фармакологическое исследование соединений (2а-в) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (2а-в) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.

Проведенные исследования показали (Таблица), что соединения обладают анальгетической активностью. Данные о анальгетической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Предлагаемые вещества 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы (2а-в) обладают фармакологической активностью, а именно анальгетической активностью, и могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к анальгетическим средствам. Раскрывается применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов общей формулы 1 в качестве средств, обладающих анальгетической активностью. Изобретение обеспечивает эффективное анальгетическое действие. 1 табл., 4 пр.

1

Ar = Ph, R = H (а), Ar = Ph, R = Cl (б), Ar = 4-BrC₆H₄, R = H (в).

Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов общей формулы

,

где Ar = Ph, R = H (а), Ar = Ph, R = Cl (б), Ar = 4-BrC₆H₄, R = H (в),

в качестве средств, обладающих анальгетической активностью.