Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения новых индивидуальных соединений класса 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из 5-алкоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов и монофенилмочевины (Дубовцев А.Ю., Денисламова Е.С., Силайчев П.С., Дмитриев М.В, Масливец А.Н. ХГС.2016, 52 (7), 467-472. [Dubovtsev A.Y., Denislamova E.S., Silaichev P.S., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Chem. Heterocyclic Comp. 2016, 52, 467-472] doi 10.1007/s10593-016-1913-8). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
К недостаткам данного способа относится невозможность получения и 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов I с фенилмочевиной, проводимом путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в этилацетате по следующей схеме:
I и II: Ar=C6H4Br-4 (а); Ar=С6Н4Ме-4 (б).
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
9-(4-бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион (IIa).
К раствору 1.0 пирролдиона (16) в 15 мл сухого этилацетата добавляли 1.0 ммоль фенилмочевины, перемешивали в течение суток (до исчезновения фиолетовой окраски исходного пирролдиона 1а), растворитель упаривали на роторном испарителе, затирали 5 мл толуола, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 85%, т. пл. 130-131°С (разл., этилацетата). Соединение (IIa) C25H16BrN3O6.
Найдено, %: С, 56.21; Н, 3.05; N, 7.84.
Вычислено, %: С, 56.20; Н, 3.02; N, 7.86.
Соединение (IIa) - белое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (На), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3191 см-1, лактамных карбонильных групп С2=O, С4=O, С7=O при 1795, 1722 см-1, ароильной карбонильной группы при 1670 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIa), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протона NH группы при 9.10 м.д, уширенные синглеты протона фенольной группы ОН в области 10.34 м.д.
Пример 2
8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-метилбензоил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион (IIб).
К раствору 1.0 пирролдиона (16) в 15 мл сухого этилацетала добавляли 1.0 ммоль фенилмочевины, перемешивали в течении суток, растворитель упаривали на роторном испарителе, затирали 5 мл толуола, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 96%, т. пл. 255-256°С (разл., этилацетата). Соединение (IIб) C26H19N3O6.
Найдено, %: С, 66.55; Н, 4.06; N, 8.97.
Вычислено, %: С, 66.52; Н, 4.08; N, 8.95.
Соединение (IIб) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3182 см-1, лактамных карбонильных групп С2=O, С4=O, С7=O при 1796, 1718 см-1, ароильной карбонильной группы при 1668 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протона NH группы при 9.03 м.д, уширенные синглеты протона фенольной группы ОН в области 9.90 м.д.
Пример 3
Фармакологическое исследование 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов (IIa-б) на наличие противомикробной активности.
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.
Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257).
В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.
Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.
Анализ полученных данных показал:
- соединения IIa-IIб обладают ингибирующим действием в концентрации 1000,0 мкг/мл соответственно в отношении штамма Staphylococcus aureus.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов формулы IIа-б путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов Iа-б с фенилмочевиной, проводимому путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в этилацетате по следующей схеме:
,
где I и II: Ar=C6H4Br-4 (а); Ar=С6Н4Ме-4 (б).
Технический результат – разработан способ получения новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине в качестве средств, обладающих противомикробной активностью. 1 табл., 3 пр.
Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов формулы IIа-б путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов Iа-б с фенилмочевиной, проводимый путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в этилацетате по следующей схеме:
,
где I и II: Ar=C6H4Br-4 (а); Ar=С6Н4Ме-4 (б).
