Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре и противогрибковой активности нового индивидуального соединения класса 7a-(4- хлоробензоил)-7,7-дигидрокси-10,10-диметил-7,7a,10,11-тетрагидро-6H-бензофуро[3',2':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-6,12,13(9H,14H)-трионов, которое может быть использовано в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известен способ получения структурного аналога заявляемого соединения: 6',6'- диметил-3'-фенил-3',5',6',7'-тетрагидро-3H,4'H-2,2'-спироби[бензофуран]-3,4'-диона 3 из N-((Z)-2-((Z)-бензилиден)бензофуран-3(2H)-илиден)-4-метилбензолсульфонамида 1 и йодониевого илида 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона 2 (Схема 1) (Yang L. et al. Lewis Acid-Catalyzed [3+ 2]-Cyclization of Iodonium Ylides with Azadienes: Access to Spiro [benzofuran-2, 2′-furan]-3-ones //Organic Letters. – 2022. – Т. 24. – №. 41. – С. 7502-7506. doi: 10.1021/acs.orglett.2c02660), синтезируемого по следующей схеме:
Схема 1
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 7a-(4- хлоробензоил)-7,7-дигидрокси-10,10-диметил-7,7a,10,11-тетрагидро-6H-бензофуро[3',2':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-6,12,13(9H,14H)-триона, а также использование трифлата цинка в качестве катализатора и гексафторизопропанола в качестве растворителя.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза 7a-(4- хлоробензоил)-7,7-дигидрокси-10,10-диметил-7,7a,10,11-тетрагидро-6H-бензофуро[3',2':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-6,12,13(9H,14H)-триона и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Технический результат – получение нового соединения, которое может быть использовано в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающее противогрибковой активностью.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 3-(4- хлоробензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона 4 с 2-бром-5,5- диметилциклогексан-1,3-дионом 5 в присутствии триэтиламина 6 (Схема 2) в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта 7, по следующей схеме:
Схема 2
Процесс ведут при температуре 20°C, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 7a-(4-хлоробензоил)-7,7-дигидрокси-10,10-диметил-7,7a,10,11-тетрагидро-6H-бензофуро[3',2':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-6,12,13(9H,14H)-триона, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 7a-(4-Хлоробензоил)-7,7-дигидрокси-10,10-диметил-7,7a,10,11- тетрагидро-6H-бензофуро[3',2':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-6,12,13(9H,14H)-трион (7)
К раствору 1.00 ммоль соединения 4 в 2 мл ацетонитрила приливали раствор 1.00 ммоль соединения 5 в 1 мл ацетонитрила, одной порцией добавляли 1.00 ммоль соединения 6, оставляли перемешиваться в течение 48 часов при температуре 20°С, отфильтровывали образовавшийся осадок, промывали 2 мл безводного ацетонитрила и 2 мл дихлорметана, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 50%, т.пл. 208 – 209°С (ацетонитрил, разл.).
Соединение (7) C26H21ClN2O7.
Найдено, %: C, 61.39; H, 4.15; N, 6.96.
Вычислено, %: C, 61.36; H, 4.16; N, 6.97.
Соединение 7 – желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в 1,4-диоксане, этилацетате и ацетонитриле при нагревании, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
Спектр ЯМР 1Н соединения 7 снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=10.88 (с, 1H), 7.99 (с, 1H), 7.78 (с, 1H), 2.59 (д, J = 17.8 Hz, 1H), 2.44 (д, J = 17.8 Hz,
1H), 2.17 (д, J = 16.0 Hz, 1H), 1.95 (д, J = 16.0 Hz, 1H), 1.04 (с, 3H), 0.92 (с, 3H). м.д.
Спектр ЯМР 13С соединения 7 снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=195.29, 191.57, 178.30, 169.00, 165.83, 137.80, 135.18, 131.16, 130.08, 128.08, 125.58,
122.51, 122.02, 120.72, 115.40, 114.69, 100.41, 96.32, 73.38, 50.36, 36.65, 34.01, 28.14,
26.93. м.д.
Пример 2. Фармакологическое исследование соединения 7 на наличие противогрибковой активности
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 МЕ с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.
Противогрибковые свойства химических веществ изучали на коллекционном условно-патогенном штамме микроорганизма Candida albicans (РКПГY 1353/1277).
В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная – 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.
Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшета Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.
Соединение 7 подавляет рост C. albicans в концентрации 62,5 мкг/мл, гибель культуры наступает от воздействия концентрации в 125 мкг/мл.
Результаты исследований приведены в Табл. 1.
Таблица 1. Результаты исследования противогрибковой активности соединения 7
Примечание: МИК – минимальная ингибирующая концентрация; МБК - минимальная бактерицидная концентрация;
«+++» - рост микроорганизмов. *** - противогрибковое действие исследуемого соединения сравнивали с действием флуконазола Патент №2690009.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить с приемлемым выходом 7a-(4-хлоробензоил)-7,7-дигидрокси-10,10-диметил-7,7a,10,11- тетрагидро-6H-бензофуро[3',2':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-6,12,13(9H,14H)-трион 7, который может найти применение в качестве исходного продукта для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к 7a-(4-хлоробензоил)-7,7-дигидрокси-10,10-диметил-7,7a,10,11-тетрагидро-6H-бензофуро[3',2':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-6,12,13(9H,14H)-триону формулы 
, обладающему противогрибковой активностью. Технический результат заключается в обеспечении соединения, которое может быть использовано в фармакологии как обладающее противогрибковой активностью. 1 табл., 2 пр.
7a-(4-Хлоробензоил)-7,7-дигидрокси-10,10-диметил-7,7a,10,11-тетрагидро-6H-бензофуро[3',2':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-6,12,13(9H,14H)-трион формулы
обладающий противогрибковой активностью.
