Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 3-арил-6Н-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраонов в качестве средств, обладающих антибактериальной и противогрибковой активностями, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Заявленные соединения 3-арил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраоны 3 и способ синтеза их производных известны из уровня техники. Заявляемые соединения являются продуктом взаимодействия 3-ароил-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов 1 с 3-диазоиндолин-2-онами 2 (Схема 1) (Патент №2770902 С1 Российская Федерация, МПК C07D 498/22, A61K 31/5383, А61Р 29/00. 3-Арил-6Н-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраоны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения: №2021114814: заявл. 24.05.2021: опубл. 25.04.2022 / И.В. Машевская, Д.Ю. Апушкин, А.И. Андреев, П.А. Топанов; заявитель Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет". - EDN VZVVQY.), образуются по следующей схеме:
Известна антибактериальная активность 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраонов (Схема 2) (Патент №2758379 С1 Российская Федерация, МПК C07D 491/22. Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью: №2021106470: заявл. 11.03.2021: опубл. 28.10.2021 / И.В. Машевская, М.В. Дмитриев, С.Ю. Баландина, П.А. Топанов; заявитель Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет". - EDN CTMFGJ.).
где 4: R1=NO2 (a); R1=Cl (b); R1=СН3 (с).
Соединения 4b и 4с проявляют ингибирующее и бактерицидное действия в отношении культуры S. aureus в концентрации 1000 мкг/мл, а соединение 4а в этой же концентрации проявляет только ингибирующее действие.
Задачей заявляемого изобретения является изыскание новых соединений, обладающих антибактериальной и противогрибковой активностями, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие антибактериальной и противогрибковой активностями.
Поставленная задача решается тем, что 3-фенил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон 3а подавляет рост S. aureus в концентрации 125 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 1000 мкг/мл; 3-(4-бромфенил)-6Н-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон 3b подавляет рост S. aureus в концентрации 31,2 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 500 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 250 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 1000 мкг/мл; 5'-бром-3-фенил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон 3с подавляет рост S. aureus в концентрации 125 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 500 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 250 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 500 мкг/мл; 3-(4-нитрофенил)-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон 3d подавляет рост S. aureus в концентрации 31,2 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 1000 мкг/мл; 10-хлор-3-фенил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон 3е подавляет рост S. aureus в концентрации 250 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 500 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 1000 мкг/мл; 5'-метокси-3-фенил-6Н-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон 3f подавляет рост S. aureus в концентрации 500 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 500 мкг/мл; 3-(4-метоксифенил)-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон 3g подавляет рост S. aureus в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 1000 мкг/мл.
Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов 1а-е с 3-диазоиндолин-2-онами 2а-с в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:
где 1: R1=H (a-d), R1=Cl (е); R2=Н (а, е), R2=Br (b), R2=NO2 (с), R2=CH3O (d); 2: R3=H (a), R3=Br (b), R3=CH3O (c); 3: R1=H, R2=H, R3=H (a), R1=H, R2=Br, R3=H (b), R1=H, R2=H, R3=Br (c), R1=H, R2=NO2, R3=H (d), R1=Cl, R2=H, R3=H (e), R1=H, R2=H, R3=OCH3 (f), R1=H, R2=OCH3, R3=H (g).
Процесс ведут при: температуре 20°С, в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 3-Фенил-6Н-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон (3а)
К смеси 0.5 ммоль соединения 1а и 0.5 ммоль 3-диазоиндолин-2-она 2а в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при температуре 20°С в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом. Выход 73%, т.пл. 246-247°С (AN, разл.).
Соединение (3а) C26H14N2O6.
Найдено, %: С 69.33; Н 3.14; N 6.23.
Вычислено, %: С 69.33; Н 3.13; N 6.22.
Соединение 3а - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое при нагревании в этилацетате, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении: в обычных условиях.
В спектре ЯМР 1Н соединении 3а, записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствует синглет протона NH иидолинонового фрагмента при 10.83 м.д. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается мультиплет орто-протонов арильного заместители (м, 2Н, 8.24 м.д.), а в сильное поле мультиплет протона С6Н (м, 1Н, 6.65 м.д.).
Спектр ЯМР 1H соединения 3а снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=10.83 (с, 1H), 8.24 (м, 2Н), 7.86 (м, 1H), 7.72 (м, 2Н), 7.30 (м, 3f), 7.06 (м, 1H), 7.00 - 6.90 (м, 3f), 6.65 (м, 1Н) м.д.
Спектр ЯМР 13С соединения 3а снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=173.15, 169.11, 167,41, 160.65, 158.76, 147.02, 143.17, 141.50, 132.59, 130.10 (2С), 129.98 (2С), 127.86, 124.59, 123.95, 123.08, 122.76, 121.77, 121.48, 121.31, 116.67, 110.80, 104.33, 91.02, 70.58, 21.56 м.д.
Пример 2. 3-(4-Бромфенил)-6Н-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон (3b)
К смеси 0.5 ммоль соединения 1b и 0.5 ммоль 3-диазоиндолин-2-она 2а в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при: температуре 20°С в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом. Выход 62%, т.пл. 230-231°С (AN, разл.).
Соединение (3b) C26H13BrN2O6.
Найдено, %: С 59,01; Н 2.48; N 5.30.
Вычислено, %: С 59.00; Н 2.48; N 5,29.
Соединение 3b - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое при нагревании в этилацетате, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В спектре ЯМР 1Н соединения 3b, записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствует синглет протона NH индолинонового фрагмента при 10.83 м.д. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается мультиплет орто-протонов арильного заместителя (м, 2Н, 8.14 м.д.), а в сильное поле мультиплет протона С6Н (м, 1Н, 6.64 м.д.).
Спектр ЯМР 1H соединения 3b снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=10.83 (с, 1Н), 8.14 (м, 2Н), 7.95 (м, 2Н), 7.29 (м, 3f), 7.04 (м, 2Н), 6.98 - 6.88 (м, 2Н), 6.64 (м, 1H) м.д.
Спектр ЯМР 13С соединения 3b снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=173.38, 168.97, 165.81, 160.29, 158.49, 143.16, 141.45, 132.65, 132.60 (2С), 131.44 (2С), 129.77, 127.94, 124.80, 124.63, 124.24, 122.77, 121.83, 121.39, 121.20, 116.69, 110.74, 105.46, 91.33, 70.65 м.д.
Пример 3. 5'-Бром-3-фенил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон (3с)
К смеси 0.5 ммоль соединения 1а и 0.5 ммоль 5-бром-3-диазоиндолин-2-она 2b в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при температуре 20°С в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом. Выход 60%, т.пл. 225-226°С (AN, разл.).
Соединение (3с) C26H13BrN2O6.
Найдено, %: С 59.01; Н 2.48; N 5.30.
Вычислено, %: С 59.00; Н 2.48; N 5.29.
Соединение 3с - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое при нагревании в этилацетате, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных, условиях.
В спектре ЯМР 1Н соединения 3с, записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствует синглет протона. NH индолинонового фрагмента при 11.00 м.д. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается мультиплет орто-протонов арильного заместителя (м, 2Н, 8.23 м.д.), а в сильное ноле мультиплет протона С6Н (м, 1 Н, 6.59 м.д.).
Спектр ЯМР 1Н соединения 3с снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=11,00 (с, 1Н). 8.23 (м, 2Н), 7.85 (м, 1Н), 7.72 (м, 2Н), 7.50 - 7.44 (м, 1H), 7.36 (м, 1Н), 7.29 (м, 2Н), 7.12 - 7.06 (м, 1H), 6.98 (м, 1Н), 6.59 (м, 1H) м.д.
Спектр ЯМР 13С соединения 3с снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=173.14, 169.01, 166.82, 160.44, 158.35, 143.16, 140.82, 135.44, 135.27, 130.09 (2С), 129.25 (2С), 127.92, 127.27, 125.73, 124.75, 123.40, 121.88, 121.44, 116.72, 114.04, 112.63, 104.46, 90,51, 71.18 м.д.
Пример 4. 3-(4-Нитрофенил)-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон (3d)
К смеси 0,5 ммоль соединения 1 с и 0.5 ммоль 3-диазоиидолип-2-она 2а в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при температуре 20°С в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом. Выход 48%, т.пл. 234-236°С (AN, разл.).
Соединение (3d) C26H13N3NO8.
Найдено, %: С 63.05; Н 2.65; N 8.50.
Вычислено, %: С 63.04; Н 2.65; N 8.48.
Соединение 3d - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое при нагревании в этилацетате, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В спектре ЯМР 1Н соединении 3d, записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствует синглет протона NH индолинонового фрагмента при 10.87 м.д. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается мультиплет протонов арильного заместителя (м, 4Н, 8.56 - 8.38 м.д.), а в сильное поле мультиплет протона С6Н (м, 1H, 6.64 м.д.).
Спектр ЯМР 1H соединения 3d снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=10.87 (с, 1H), 8.56 - 8.38 (м, 4Н), 7.31 (м, 3f), 7.12 (м, 1.Н), 7.10 - 7.02 (м, 1Н), 7.00 - 6.89 (м, 2Н), 6.64 (м, 1H) м.д.
Спектр ЯМР 13С соединения 3d снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=173.60, 168.90, 163.84, 159.91, 158.26, 150.75, 143.1.9, 141.45, 132.77, 130.97 (2С), 130.79, 128.09, 124.72, 124.56, 124.30 (2С), 122.80, 121.94, 121.30, 121.16, 116.75, 110.75, 107.52, 91.72, 70.77 м.д.
Пример 5. 10-Хлор-3-фенил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][l,4]окса.зин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон (3е)
К смеси 0,5 ммоль соединения 1е и 0.5 ммоль 3-диазоиндолин-2-она 2а в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при температуре 20°С в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом. Выход 86%, т.пл. 259-260°C (AN, разл.).
Соединение (3е) C26H13ClN2O6.
Найдено, %: С 64.42; Н 2.70; N 5.79.
Вычислено, %: С 64.41; Н 2.70; N 5.78.
Соединение 3е - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое при нагревании в этилацетате, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В спектре ЯМР 1Н соединении 3е, записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствует синглет протона NH индолинонового фрагмента при 10.89 м.д. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается мультиплет орто-протонов арильного заместители (м, 2Н, 8.24 м.д.), а в сильное поле мультиплет протона С6Н (м, 1Н, 6.70 м.д.).
Спектр ЯМР 1H соединения 3е снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=10.89 (с, 1H), 8.24 (м, 2Н), 7.86 (м, 1H), 7.72 (м, 2Н), 7.35 (м, 3f), 7.04 - 6.95 (м, 2Н), 6.88 (с, 1H), 6.70 (м, 1H) м.д.
Спектр ЯМР 13С соединения 3е снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=172.79, 169.12, 167,57, 160.35, 158.06, 142.10, 141.42, 135.69, 132.67, 130.10 (2С), 129.36 (2С), 128.13, 127.74, 125.59, 124.33, 122.92, 122.45, 121.20, 121.07, 118.51, 110.83, 104.46, 91.20, 70.54 м.д.
Пример 6. 5'-Метокси-3-фенил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон (3f)
К смеси 0.5 ммоль соединения 1а и 0.5 ммоль 5-метокси-3-диазоиндолин-2-она 2с в виале добавляли: 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при температуре 20°С в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом. Выход 61%, т.пл. 255-256°С (AN, разл.).
Соединение (3f) C27H16N2O7.
Найдено, %: С 67,53; Н 3.38; N 5.82.
Вычислено, %: С 67.50; Н 3.36; N 5.83.
Соединение 3f - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое при нагревании в этилацетате, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В спектре ЯМР 1Н соединения 3f, записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH и метокси-группы индолинонового фрагмента при 10.67 м.д. и 3.60 м.д, соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещаются мультиплеты орто-протонов арильного заместителя (м, 2Н, 8.23 м.д.), а в сильное поле дублет протона C6H (м, 1Н, 6.58 м.д.) и мультиплет протона С4Н индолинонового фрагмента (м, 2Н, 6.51 м.д.).
Спектр ЯМР 1H соединения 3f снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=10.67 (с, 1H), 8.23 (м, 2Н), 7.86 (м, 1Н), 7.73 (м, 2Н), 7.33 - 7.23 (м, 2Н), 7.10 - 7.05 (м, 1Н), 7.00 (м, 1Н), 6.90 (м, 1Н), 6.58 (м, 1H), 6.51 (м, 1H), 3.60 (с, 3f) м.д.
Спектр ЯМР 13С соединения 3f снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=173.20, 168.96, 167.20, 160.49, 158.59, 155.09, 143.15, 135.54, 134.73, 130.06 (2С), 129.32 (2С), 127.85, 125.71, 124.64, 122.26, 121.77, 121.45, 117.35, 116.66, 111.50, 110.93, 104.85, 91.27, 70.68, 55.79 м.д.
Пример 7, 3-(4-Метоксифенил)-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон (3g)
К смеси 0.5 ммоль соединения 1f и 0.5 ммоль 3-диазоиндолин-2-она 2а в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при температуре 20°С в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом. Выход 78%, т.пл. 247-248°С (AN, разл.).
Соединение (3g) C27H16N2O7.
Найдено, %: С 67.52; Н 3.37; N 5.84.
Вычислено, %: С 67.50; Н 3.36; N 5.83.
Соединение 3g - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой: плавления, плавящееся с разложением, растворимое при: нагревании в этилацетате, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В спектре ЯМР 1H соединения 3g, записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протона NH индолинонового фрагмента и метокси-группы арильного фрагмента при 1.0.81 м.д. и 3.94 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещаются мультиплеты орто-протонов арильного заместителя (м, 2Н, 8.23 м.д.), а в сильное поле мультиплет протона C6H (м, 1H, 6.65 м.д.).
Спектр ЯМР 1Н соединения 3g снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=10.81 (с, 1H), 8.23 (м, 2Н), 7.34 - 7.22 (м, 5Н), 7.05 (м, 1H), 6.98 - 6.92 (м, 2Н), 6.88 (м, 1H), 6.65 (м, 1H), 3.94 (с, 3f) м.д.
Спектр ЯМР 13С соединения 3g снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=172.91, 169.17, 167.50, 165.47, 160.97, 158.95, 143.15, 141.51, 132.76 (2С), 132.53, 127.76, 124.56, 123.84, 122.73, 121.71, 121.55, 121.34, 118.13, 116.64, 115.10 (2С), 110.79, 103.00, 90.79, 70.56, 55.97 м.д.
Пример 8. Фармакологическое исследование соединений 3a-3g на наличие противомикробной активности
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.
Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Candida albicans (PKПГY 1353/1277).
Соединение 3а подавляет рост S. aureus в концентрации 125 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг'/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 1000 мкг/мл; соединение 3b подавляет рост S. aureus в концентрации 31,2 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 500 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 250 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 1000 мкг/мл; соединение 3с подавляет рост S. aureus в концентрации 125 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 500 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 250 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 500 мкг/мл; соединение 3d подавляет рост S. aureus в концентрации 31,2 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 1000 мкг/мл; соединение 3е подавляет рост S. aureus в концентрации 250 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 500 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 1000 мкг/мл; соединение 3f подавляет рост S. aureus в концентрации 500 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 500 мкг/мл; соединение 3g подавляет рост S. aureus в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 1000 мкг/мл.
Результаты исследования представлены в таблице 1.
Предлагаемые вещества 3-фенил-6Я-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон 3а, 3-(4-бромфенил)-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон 3b, 5'-бром-3-фенил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон 3с, 3-(4-нитрофенил)-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон 3d, 10-Хлор-3-фенил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон 3е, 5'-метокси-3-фенил-6Н-спиро[бензо[b]фуро[3'4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон 3f, 3-(4-метоксифенил)-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]индолин]-1,2,2',6-тетраон 3g обладают фармакологической активностью, а именно антибактериальной и противогрибковой, и могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 3-арил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраонов 3a-g в качестве средств, обладающих антибактериальной и противогрибковой активностями, где R1=H, R2=H, R3=H (3a), R1=H, R2=Br, R3=H (3b), R1=H, R2=H, R3=Br (3c), R1=H, R2=NO2, R3=H (3d), R1=Cl, R2=H, R3=H (3e), R1=H, R2=H, R3=OCH3 (3f), R1=H, R2=OCH3, R3=H (3g). Технический результат изобретения заключается в проявлении соединениями формулы 3a-3g антибактериальной и противогрибковой активности. 1 табл., 8 пр. 
Применение 3-арил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраонов 3a-3g
где 3: R1=H, R2=H, R3=H (a), R1=H, R2=Br, R3=H (b), R1=H, R2=H, R3=Br (c), R1=H, R2=NO2, R3=H (d), R1=Cl, R2=H, R3=H (e), R1=H, R2=H, R3=OCH3 (f), R1=H, R2=OCH3, R3=H (g),
в качестве средств, обладающих антибактериальной и противогрибковой активностями.
