Применение 3-арилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов в качестве средств, обладающих антибактериальной и противогрибковой активностями Российский патент 2023 года по МПК A61K31/4985 A61P31/04 A61P31/10 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 3-арилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраонов в качестве средств, обладающих антибактериальной и противогрибковой активностями, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Заявленные соединения 3-арилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраоны 3 и способ синтеза их производных известны из уровня техники. Заявляемые соединения являются продуктом взаимодействия 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов 1 с 3-диазоиндолин-2-оном 2 (Схема 1) (Патент №2768708 С1 Российская Федерация, МПК C07D 491/22, A61K 31/4985, А61Р 29/00. 3-(4-Хлорфенил)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраон, обладающий противовоспалительной активностью и способ его получения: №2021119698: заявл. 05.07.2021: опубл. 24.03.2022 / И.В. Машевская, С.В. Чащина, П.А. Топанов; заявитель Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет". - EDN WWHVYY), образуются по следующей схеме:

Известна антибактериальная активность 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраонов 4а-с (Схема 2) (Патент №2758379 С1 Российская Федерация, МПК C07D 491/22. Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью: №2021106470: заявл. 11.03.2021: опубл. 28.10.2021 / И.В. Машевская, М.В. Дмитриев, С.Ю. Баландина, П.А. Топанов; заявитель Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет". - EDN CTMFGJ.).

где 4: R₁=NO₂ (a); R₁=Cl (b); R₁=CH₃ (с).

Соединения 4b и 4c проявляют ингибирующее и бактерицидное действия в отношении культуры S. aureus в концентрации 1000 мкг/мл, а соединение 4а в этой же концентрации проявляет только ингибирующее действие.

Задачей заявляемого изобретения является изыскание новых соединений, обладающих антибактериальной активностями, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающее антибактериальной и противогрибковой активностями.

Поставленная задача решается тем, что соединение 3-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон 3а подавляет рост S. aureus в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл;

3-(4-нитрофенил)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраон 3b подавляет рост S. aureus в концентрации 250 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 1000 мкг/мл.

Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов 1а,b с 3-диазоиндолин-2-оном 2 в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

где 1, 3: R₁=H (a), R₁=NO₂ (b).

Процесс ведут при температуре 83°С, в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-Фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраон (3а).

К смеси 0.5 ммоль соединения 1а и 0.5 ммоль 3-диазоиндолин-2-она 2 в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, нагревали при температуре 83°С в течение 10 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом. Выход 70%, т.пл. 270-272°С (AN, разл.).

Соединение (3а) C₂₆H₁₅N₃O₅.

Найдено, %: С 69.53; Н 3.38; N 9.37.

Вычислено, %: С 69.49; Н 3.36; N 9.35.

Соединение 3а - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое при нагревании в ацетонитриле,

1,4-диоксане, растворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения 3а, записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний N-H лактамных групп хиноксалинового и индолинонового фрагментов (3462, 3203 см^-1), 3 лактамных и 1 карбонильной групп (1802, 1739, 1703 см^-1).

В спектре ЯМР ¹Н соединения 3а, записанном в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH хиноксалинового и индолинонового фрагментов при 11.05 м.д. и 10.65 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещаются мультиплеты орто-протонов арильного заместителя (д, 2Н, 8.23 м.д., J 7.2 Гц), а в сильное поле дублет протона С⁶Н (д, 1Н, 6.60 м.д., J 7.8 Гц).

Спектр ЯМР 1Н соединения 3а снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=11,05 (c., 1Н). 10.65 (с, 1H), 8.26-8.21 (м., 2Н), 7.87-7.81 (м, 1Н), 7.72 (м, 2Н), 7.26 (м, 1Н), 7.17 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 6.84 (м, 1H), 6.77 (м, 1H), 6.60 (м, 1H) м.д.

Спектр ЯМР 13С соединения 3а снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=174.19, 169.12, 163.34, 160.53, 160.23, 150.59, 141.42, 132.32, 131.09, 130.84 (2С), 130.43, 127.50, 124.24 (2С), 124.04, 122.41, 122.19, 122.16, 121.70, 121.32, 115.69, 11.0.49, 108.36, 92.52, 71.33 м.д.

Пример 2. 3-(4-Нитрофенил)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраон (3b).

К смеси 0.5 ммоль соединения lb и 0.5 ммоль 3-диазоиндолин-2-она 2 в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, нагревали при температуре 83°С в течение 10 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом. Выход 40%, т.пл. 227-228°С (AN, разл.).

Соединение (3b) C₂₆H₁₄N₄O₇.

Найдено, %: С 63.1 5; Н 2.84; N 11.36.

Вычислено, %: С 63.16; Н 2.05; N 11.33.

Соединение 3b - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое при нагревании в ацетонитриле, 1,4-диоксане, растворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения 3b, записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний N-H лактамных групп хиноксалинового и индолинонового фрагментов (3343, 3120 см^-1), 3 лактамных и 1 карбонильной групп (1745, 1726, 1703 см^-1).

В спектре ЯМР ¹Н соединении 3b, записанном: в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH хиноксалинового и индолинового фрагментов при 11.08 м.д. и 10,68 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещаются мультиплеты орто-, мета-протонов арильного заместителя (м, 4Н, 8.58-8.38 м.д.), а в сильное поле мулътиплет протона С⁶Н (м, 1H, 6.60 м.д.).

Спектр ЯМР 1H соединения (3b) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=11.08 (с, 1H), 10.68 (с, 1H), 8.58-8.38 (м, 4Н), 7.22 (м, 2Н), 7.09-7.00 (м, 2Н), 6.98-6.89 (м, 2Н), 6.86-6.74 (м, 1Н), 6.60 (м, 1Н) м.д.

Спектр ЯМР 13С соединения 3b снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц:

δ=174.19, 169.12, 163.34, 160.53, 160.23, 150.59, 141.42, 132.32, 131.09, 130.84 (2С), 130.43, 127.50, 124.24 (2С), 124.04, 122.41, 122.19, 122.16, 121.70, 121.32, 115.69, 110.49, 108.36, 92.52, 71.33 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений 3а, 3b на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Candida albicans (PKПГY 1353/1277).

Соединение 3а подавляет рост S. aureus в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл; соединение 3b подавляет рост S. aureus в концентрации 250 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 1000 мкг/мл.

Результаты исследования представлены в таблице 1.

Предлагаемые вещества 3-фенилспироГфуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3' -индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраон 3а и 3-(4-нитрофенил)спиро[фуро[3',4^!:2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраон 3b обладают фармакологической активностью, а именно антибактериальной и противогрибковой, и: могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 3-арилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраонов в качестве средств, обладающих антибактериальной и противогрибковой активностями, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Представлено применение 3-арилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов 3a,b в качестве средств, обладающих антибактериальной и противогрибковой активностями. Изобретение обеспечивает получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающего антибактериальной и противогрибковой активностями. 1 табл., 3 пр.

где 3: R₁=H (a), R₁=NO₂ (b)

Применение 3-арилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов 3a,b

где 3: R₁=H (a), R₁=NO₂ (b),

в качестве средств, обладающих антибактериальной и противогрибковой активностями.