ГИДРОГЕЛЕВЫЙ ПЛАСТЫРЬ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ АДДИТИВНЫЙ РАСТВОР, РЕГУЛИРУЕМЫЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА СИНЕРЕЗИСА, И СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2022 года по МПК A61K8/02 A61K8/34 A61K8/365 A61K8/44 A61K8/49 A61K8/60 A61K8/73 A61Q19/00 

Настоящее изобретение относится к гидрогелевому пластырю и способу его получения, а именно к гидрогелевому пластырю, который используется в косметике и усиливает трансдермальную доставку активного ингредиента за счет того, что он содержит наполняющий раствор, способный контролировать характер синерезиса, связанный с внутренним осмотическим давлением гидрогеля, а также к способу его приготовления.

Уровень техники

Гидрогель представляет собой органический полимерный материал, содержащий воду в вакантных областях его сетевой структуры, и включает от 20 до 80% воды в зависимости от его предполагаемого использования. Гидрогель - это мягкий материал, обладающий превосходной биосовместимостью, которому можно легко придать форму, подходящую для целевой области использования, и поэтому он используется в различных областях, таких как медицина, косметика и имплантаты. В частности, в косметической области гидрогель используется в качестве препарата, который индуцирует трансдермальную доставку активного ингредиента за счет синерезиса, происходящего в гидрогеле. Согласно S. Boral (2009), Syneresis in agar hydrogel, и K. Xu (2008), Spontaneous volume transition of polyampholyte nanocomposite hydrogels based on pure electrostatic interaction, синерезис гидрогелей обусловлен механическими и химическими свойствами органического полимера, из которого состоит гидрогель, и вызван нерегулярным сжатием и релаксацией органического полимера из-за изменения его термодинамических свойств.

Механические свойства органического полимера включают молекулярную массу, длину цепи, количество ненасыщенных связей и плотность сшивки полимера и т.п., а его химические свойства включают ионный баланс, pH, температуру, типы сшивающего агента и коллоидной дисперсионной среды и т.п. Самопроизвольное изменение объема гидрогелевой сети вследствие изменений в вышеуказанных факторах называют явлением превышения («overshooting»). Согласно C. Li (2010), Overshooting Effect of Poly(Dimethylaminoethyl Methacrylate) Hydrogel, степень набухания поли (диметиламиноэтилметакрилатного) гидрогеля меняется в зависимости от температуры, pH и концентрации ионов, и изменение степени набухания связано с изменением длины цепи органического полимера, составляющего сетчатую структуру.

Были представлены различные исследования по контролю характера синерезиса гидрогеля. В заявке на патент Кореи № 2007-0036270 раскрыт гидрогель, эффективный для поддержания содержания воды путем регулирования содержания йота-каррагинана и камеди рожкового дерева, однако в этом документе не предлагается улучшение синерезиса, возникающего при прикреплении гидрогеля к коже. В заявке на патент Кореи № 2012-0068886 раскрыт термочувствительный гидрогель, который претерпевает синерезис при температуре тела (37°C) за счет фотосшивания Pluronic F68. Однако, в соответствии с Руководством по тестированию стабильности косметических продуктов («Guidelines on Stability Testing of Cosmetic Products»), утвержденным Министерством безопасности пищевых продуктов и медикаментов (Ministry of Food and Drug Safety), рекомендуется оценивать термостабильность гидрогеля при 40°C или выше, поскольку гидрогель может подвергаться воздействию экстремальных условий температуры и давления. Кроме того, термочувствительный гидрогель, который подвергается синерезису в ответ на температуру тела, может претерпевать синерезис до его прикрепления к коже.

Раскрытие изобретения

Техническая проблема, решаемая изобретением

Целью настоящего раскрытия является обеспечение гидрогелевого пластыря, который контролирует синерезис содержащегося в нем гидрогеля, чтобы улучшить трансдермальную доставку активного ингредиента, и имеет хорошие физические свойства, такие как гелеобразование, стабильность состава, тактильное ощущение и т.п., благодаря чему гидрогелевый пластырь может использоваться в косметике, а также раскрытие относится к способу приготовления такого гидрогеля.

Техническое решение

Для достижения вышеуказанной цели в настоящем раскрытии предлагается гидрогелевый пластырь, содержащий наполняющий раствор для контроля синерезиса, причем гидрогелевый пластырь содержит: гидрогель, который получают путем смешивания фазы А, состоящей из сшивающего агента и очищенной воды, фазы B, состоящей из органического полимера и многоатомного спирта, и фазы C, состоящей из агента, регулирующего pH, и очищенной воды, и который классифицируется в соответствии с агентом, регулирующим pH фазы C, как композиция A, имеющая pH от нейтрального до основного, и композиция B, имеющая кислый pH; и наполняющий раствор, который получают путем смешивания фазы D, состоящей из увлажнителя и очищенной воды, фазы E, состоящей из загустителя и многоатомного спирта, и фазы F, состоящей из агента, регулирующего pH, и очищенной воды, и который классифицируется в соответствии с агентом, регулирующим pH фазы F, как композиция C, имеющая pH от нейтрального до основного, или композиция D, имеющая кислый pH. В настоящем изобретении гидрогель композиции A наполнен наполняющим раствором композиции C, а гидрогель композиции B наполнен наполняющим раствором композиции D.

В гидрогелевом пластыре по настоящему изобретению агент для регулирования pH может быть аргинином в качестве основного агента для регулирования pH или лимонной кислотой в качестве кислотного агента для регулирования pH. В гидрогелевом пластыре, состоящем из композиции A и композиции C, композиция A может содержаться в количестве более 70% мас./мас. от общей массы гидрогелевого пластыря, а композиция C может содержаться в количестве менее 30% мас./мас. от общей массы гидрогелевого пластыря. В гидрогелевом пластыре, состоящем из композиции B и композиции D, композиция B может содержаться в количестве более 70% мас./мас. от общей массы гидрогелевого пластыря, а композиция D может содержаться в количестве менее 30% мас./мас. от общей массы гидрогелевого пластыря.

В предпочтительном варианте осуществления согласно настоящему раскрытию сшивающий агент, входящий в состав гидрогеля, может быть одним или смесью двух или более, выбранных из катионных неорганических соединений, включающих соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла, а органический полимер может быть одним или несколькими из каррагинана, гуаровой камеди, камеди рожкового дерева, целлюлозной камеди и полиакрилата, а многоатомный спирт может быть любым из глицерина, дипропиленгликоля, бутиленгликоля, пропандиола и пентиленгликоля или комбинации двух или более из них. Многоатомный спирт может представлять собой комбинацию глицерина и бутиленгликоля и содержать, в расчете на общую массу гидрогеля, от 5,0 до 20,0% мас./мас. глицерина и более 0% мас./мас. и до 10,0% мас./мас. включительно бутиленгликоля, и такая комбинация может присутствовать в количестве 15,0 % мас./мас. или более.

В растворе для заполнения гидрогелевого пластыря согласно настоящему раскрытию загуститель может быть одним или несколькими из карбомера, ксантановой камеди, кроссполимера акрилата/C10-30 алкилакрилата, сополимера акрилоилдиметилтаурата аммония/ВП, сополимера гидроксиэтилакрилата и акрилоилдиметилтаурата натрия, гидроксиэтилцеллюлозы, гуаровой камеди, камеди рожкового дерева и целлюлозной камеди, и увлажнитель может быть одним или комбинацией двух или более из группы, состоящей из аллантоина, бетаина, глюкозы, сорбита, глицерина, бутиленгликоля, пропандиола и дипропиленгликоль.

В способе приготовления гидрогелевого пластыря, содержащего наполняющий раствор для регулирования структуры синерезиса согласно настоящему раскрытию отдельно перемешивают фазу A, состоящую из сшивающего агента и очищенной воды, фазу B, состоящую из органического полимера и многоатомного спирта, и фазу C, состоящую из агента, регулирующего pH, и очищенной воды, а затем фазу B и фазу C последовательно добавляют к фазе A, получая таким образом гидрогель. После этого, отдельно перемешивают фазу D, состоящую из увлажнителя и очищенной воды, фазу E, состоящую из загустителя и многоатомного спирта, и фазу F, состоящую из агента для регулирования pH и очищенной воды, а затем фазу E и фазу F последовательно добавляют к фазе D, получая таким образом наполняющий раствор. Гидрогель заполняют наполняющим раствором.

В способе согласно настоящему раскрытию после добавления фазы B к фазе A смесь можно перемешивать при скорости от 1000 до 3000 об/мин и температуре от 70 до 95°C, а после добавления фазы C к фазе A смесь можно перемешивать при скорости от 1000 до 3000 об/мин и от 70 до 95°C.

Благоприятные эффекты

В гидрогелевом пластыре, содержащем наполняющий раствор для контроля характера синерезиса, и способе его приготовления в соответствии с настоящим раскрытием, гидрогелевый пластырь получают путем заполнения гидрогеля наполняющим раствором для контроля характера синерезиса, так что характер синерезиса гидрогеля регулируется для улучшения трансдермальной доставки активного ингредиента и гидрогель имеет хорошие физические свойства, такие как гелеобразование, стабильность композиции, тактильное ощущение и т.п., благодаря чему его можно применять в косметике.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий зависящие от времени изменения коэффициентов набухания (%) гидрогелей в Примерах 1-4 согласно настоящему раскрытию и Сравнительных Примерах 1-5.

Фиг. 2 представляет собой график, показывающий зависящие от времени изменения коэффициентов набухания (%) гидрогелей в Примерах 1-4 согласно настоящему раскрытию и Сравнительных Примерах 1-5 после прикрепления к коже.

Осуществление изобретения

Далее предпочтительные варианты осуществления согласно настоящему раскрытию будут подробно описаны со ссылкой на прилагаемые чертежи. Описанные ниже варианты осуществления могут быть модифицированы в различных формах, и объем настоящего раскрытия не ограничивается теми вариантами осуществления, которые подробно описаны ниже. Варианты осуществления согласно настоящему раскрытию предназначены для более полного разъяснения настоящего раскрытия специалистам в данной области техники.

Варианты осуществления согласно настоящему раскрытию обеспечивают гидрогелевый пластырь, который получают путем заполнения гидрогеля наполняющим раствором для контроля характера синерезиса, так что характер синерезиса гидрогеля регулируется для улучшения трансдермальной доставки активного ингредиента, и гидрогель имеет хорошие физические свойства, такие как гелеобразование, стабильность состава, тактильные ощущения и т.п., благодаря чему гидрогелевый пластырь может использоваться в косметике, также обеспечивается способ приготовления такого пластыря. С этой целью далее будут подробно описаны гидрогель и заполняющий его раствор, а также физические свойства гидрогелевого пластыря, заполненного раствором-наполнителем. Здесь характер синерезиса связан с внутренним осмотическим давлением гидрогеля и также обозначается как явление синерезиса. Здесь и далее гидрогелевый пластырь, заполненный наполняющим раствором для контроля характера синерезиса, и способ приготовления гидрогелевого пластыря будут описаны по отдельности.

Гидрогелевый пластырь, заполненный наполняющим раствором для контроля характера синерезиса

Гидрогель согласно одному варианту осуществления настоящего описания содержит сшивающий агент, многоатомный спирт, органический полимер, увлажнитель, загуститель, агент, регулирующий pH, очищенную воду и другие добавки. Сшивающий агент вызывает ионное сшивание в органическом полимере. Ионное сшивание достигается электростатическим взаимодействием между ионизированным щелочным или щелочноземельным металлом и COO- и OH-, которые являются анионными функциональными группами органического полимера.

Сшивание приводит к органическому полимеру, имеющему сетчатую структуру в очищенной воде, и вода включается в области места сетчатой структуры с образованием гидрогеля. Для стабильного сшивания ионных частиц в гидрогеле предпочтительно используют соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла. Противоион соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла оказывает влияние на органический полимер и сшивание. Противоион предпочтительно представляет собой соль хлора, лактат, карбонат или оксалат с учетом их реакции с органическим полимером, их ионной силы и т.п.

Сшивающий агент предпочтительно представляет собой хлорид кальция. Растворимость хлорида кальция в воде составляет 74,5 г/100 мл (безводная основа), что позволяет сделать вывод, что хлорид кальция стабильно растворяется в водном растворе. Кроме того, поскольку ион хлора, который используется в качестве противоиона, не реагирует с органическим полимером, он подходит в качестве сшивающего агента для получения стабильной композиции гидрогеля. Содержание сшивающего агента составляет более 0% мас./мас. и до 5,0% мас./мас. включительно, предпочтительно от 0,1 до 0,2% мас./мас. от общей массы гидрогеля. Если содержание сшивающего агента составляет более 5,0% мас./мас., то гидрогель не будет гибким, может ломаться из-за своей хрупкости и при использовании дает ощущение сухости. Содержание сшивающего агента может варьироваться в зависимости от типа, количества функциональных групп, степени полимеризации и содержания органического полимера.

Многоатомный спирт меняет реологическую структуру органического полимера за счет смачивания органического полимера. Гидродинамический радиус (α) органического полимера определяется в соответствии со сродством между органическим полимером и растворителем. Растворитель классифицируется как хороший растворитель, когда α>1, тета (θ) растворитель, когда α = 1, и плохой растворитель, когда α<1. Для получения цепочечной структуры гидрогеля предпочтительно, чтобы полимер набухал в хорошем растворителе или тета (θ) растворителе, а затем подвергался сшиванию. Когда используется плохой растворитель, органический полимер запутывается из-за случайного поведения спиралей органического полимера, что затрудняет формирование сетевой структуры. Соответственно, необходимо выбрать подходящий растворитель для набухания органического полимера.

Многоатомный спирт предпочтительно представляет собой комбинацию глицерина и бутиленгликоля. В частности, многоатомный спирт содержит от 5,0 до 20,0% мас./мас. глицерина и более 0% мас./мас. и до 10,0% мас./мас. включительно бутиленгликоля, в расчете на общую массу гидрогеля, и такая комбинация присутствует в количестве 15,0% мас./мас. или более от общей массы гидрогеля. Глицерин имеет высокое сродство к органическому полимеру, а бутиленгликоль имеет более низкое сродство, чем глицерин. Гидродинамический радиус смешанного раствора, полученного объединением двух растворителей, можно регулировать с учетом сродства органического полимера. Кроме того, если общее содержание органических растворителей меньше 15,0% мас./мас., концентрация органического полимера становится чрезмерно высокой. Если концентрация становится чрезмерно высокой, сила отталкивания из-за сил Ван-дер-Ваальса для каждой частицы органического полимера и их вакантных областей становится недостаточной. В этом случае, даже когда используется органический растворитель, обладающий высоким сродством, наблюдается поведение, характерное для случайных спиралей, и, следовательно, это не подходит для реакции гидрогеля.

Органический полимер включает каррагинан и камедь рожкового дерева и в некоторых случаях может включать по меньшей мере один из ксантановой камеди, гуаровой камеди, геллановой камеди, целлюлозной камеди, агара, полиакриламида, поливинилового спирта, полиакрилата и полидиметилсилоксана. Между тем, сшивание органического полимера подразделяется на физическое связывание и химическое связывание. Физическая связь образуется за счет переплетения из-за сил Ван-дер-Ваальса цепного полимера. Химическое связывание в основном происходит, когда сшивающий агент соединяется с органическими полимерами. Химическое связывание можно разделить на ионное сшивание за счет электростатического взаимодействия ионных частиц и ковалентное сшивание за счет замещения, конденсации или радикальной реакции между сшивающими химическими соединениями и функциональными группами органических полимеров.

Каррагинан представляет собой природный полимер, экстрагируемый из красных водорослей, и состоит из сульфата кальция, сульфата натрия, сульфата калия, сульфата магния и сложных эфиров сульфата аммония галактозы и сополимеров ангидрида 3,6-галактозы. Эти функциональные группы сложного сульфатного эфира обладают сильным электростатическим зарядом по сравнению с другими неорганическими сульфатными солями. Каррагинан можно разделить на типы λ, κ, ι, ε и μ в соответствии с положением функциональной группы, и κ-каррагинан и ι-каррагинан образуют гель за счет сшивки с калием и кальцием соответственно. λ-каррагинан не подвергается реакции гелеобразования из-за структурных характеристик его α-спирали [Necas, Jiri, и Ladislava Bartosikova. "Carrageenan: a review". Veterinarni medicina 58.4 (2013)]. Каррагинан является компонентом, способствующим жесткости гидрогеля, и его содержание находится в диапазоне от 0,1 до 5,0% мас./мас., предпочтительно от 1,0 до 3,0% мас./мас., от общей массы гидрогеля. Если содержание каррагинана составляет менее 0,1% мас./мас., то не достигается базовая жесткость, необходимая для образования геля, а если содержание каррагинана составляет более 5,0% мас./мас., то хрупкость геля становится более выраженной, и таким образом гель может разрушаться.

Камедь рожкового дерева экстрагируется из соевых бобов и представляет собой галактоманнан с уровнем замещения, соответствующим замещению одной части маннозы на четыре части галактозы, и вдоль основной цепи маннана имеет место неслучайное распределение боковых цепей галактозы. Свободные от маннозы области камеди рожкового дерева, способные связываться со спиральными структурами, помогают образовывать гель за счет реакции с агаром, κ-каррагенаном или ксантановой камедью при высоких температурах, а камедь рожкового дерева не образует гель сама по себе и образует поперечные связи с лимонной кислотой в присутствии катализатора на основе серной кислоты при высоких температурах [Hadinugroho, Wuryanto, et al. «Study of Catalyst of Citric Acid Crosslinking on Locust Bean Gum». Journal of Chemical Technology and Metallurgy 52.6 (2017): 1086-1091].

Камедь рожкового дерева используется в качестве агента совместного гелеобразования для ускорения реакции гелеобразования каррагенана и содержится в количестве от 0 до 4,0% мас./мас., предпочтительно от 1,0 до 3,0% мас./мас., от общей массы гидрогеля. Если содержание камеди рожкового дерева составляет более 4,0% мас./мас., то может быть получен состав гидрогеля, но вязкость синерезиса может вырасти из-за природы полимера на основе галактоманнана. Если вязкость увеличивается, то может возникнуть неприятное тактильное ощущение при контакте гидрогеля с кожей.

Гуаровая камедь извлекается в основном из бобовых и представляет собой полисахарид, состоящий из галактозы и маннозы. Его основная цепь представляет собой линейную цепь из β-1,4-связанных остатков маннозы, с которыми 1,6-связью на каждой второй маннозе связаны остатки галактозы, образуя боковые ответвления. По структуре гуаровая камедь очень похожа на камедь рожкового дерева и ксантановую камедь, которые будут описаны ниже. Гуаровая камедь образует неионный коллоид в водном растворе и сама по себе не подвергается реакции образования геля. Однако, гелеобразование может быть вызвано кальцием. Гуаровая камедь используется в качестве гелеобразователя для ускорения реакции гелеобразования каррагинана и содержится в количестве более 0% мас./мас. и до 4,0% мас./мас. включительно, предпочтительно более 0% мас./мас. и до 2,0% мас./мас. включительно, в расчете на общую массу гидрогеля. Если содержание гуаровой камеди составляет более 4,0% мас./мас., то проблем с образованием геля нет, но синерезисная жидкость гидрогеля становится скользкой, и адгезия гидрогеля снижается.

Ксантановая камедь может быть получена путем ферментации углеводов с помощью Xanthomonas campestris и представляет собой длинноцепочечный полисахарид, состоящий из D-глюкозы, D-маннозы и D-глюконовой кислоты. Кроме того, ксантановая камедь сама по себе не подвергается реакции гелеобразования, образует коллоид в водном растворе, имеет повышенную вязкость при высокой концентрации и демонстрирует гидродинамический профиль псевдопластического течения. Ксантановая камедь может использоваться как заменитель гуаровой камеди и может использоваться как заменитель каррагенана для образования сетевой структуры гидрогеля в присутствии сшивающего агента на основе кальция. Содержание ксантановой камеди составляет от 0 до 5,0% мас./мас., предпочтительно от 0 до 2,0% мас./мас., в расчете на общую массу гидрогеля. Если содержание ксантановой камеди составляет более 5,0% мас./мас., при использовании ионов кальция в качестве сшивающего агента, хрупкость гидрогеля становится более выраженной при содержании 4,0% мас./мас. или более, вследствие чего гель разрывается и разрушается при прикреплении к коже.

Целлюлозная камедь также называется карбоксиметилцеллюлозой (CMC) и представляет собой производное целлюлозы, в котором карбоксиметильная функциональная группа (-CH₂-COOH) связана с гидроксильной группой глюкозы, составляющей основную цепь целлюлозы. Целлюлозная камедь сама по себе не образует гель и увеличивает вязкость синерезисной жидкости. Содержание целлюлозной камеди составляет более 0% мас./мас. и до 3,0% мас./мас. включительно, предпочтительно более 0% мас./мас. и до 2,0% мас./мас. включительно в расчете на общую массу гидрогеля. Если содержание целлюлозной камеди составляет более 3,0% мас./мас., то гель может быть получен, но возникает явление, при котором синерезисная жидкость абсорбируется кожей, остается на коже и выталкивается наружу, как омертвевшая кожа.

Увлажнитель может быть одним или комбинацией двух или более из группы, состоящей из аллантоина, бетаина, глюкозы, сорбита, глицерина, бутиленгликоля, пропандиола и дипропиленгликоля.

Аллантоин представляет собой компонент, в котором гликолевая кислота замещена солью димочевины. Аллантоин эффективен при отшелушивании мертвых эпидермальных клеток самого внешнего слоя эпидермиса и широко используется в косметике в качестве увлажнителя, повышающего содержание воды во внеклеточном матриксе. Содержание аллантоина составляет более 0% мас./мас. и до 1,0% мас./мас. включительно, предпочтительно более 0% мас./мас. и до 0,5% мас./мас. включительно в расчете на общую массу наполняющего раствора. Если содержание аллантоина превышает 1,0% мас./мас., то аллантоин не влияет на свойства состава, но он нежелательным образом всасывается в кожу и возникает ощущение жесткости при использовании.

Загуститель увеличивает вязкость наполняющего раствора и регулирует осмотическое давление между гидрогелем и наполняющим раствором, тем самым контролируя характер синерезиса до и после прикрепления к коже. Характер синерезиса гидрогеля зависит от осмотического давления и коэффициента массопереноса гидрогеля. Загуститель увеличивает внешнюю концентрацию гидрогеля и уменьшает разницу осмотического давления между внутренней и внешней стороной структуры гидрогеля, тем самым уменьшая естественный синерезис гидрогеля.

Загуститель может быть одним или несколькими из карбомера, ксантановой камеди, кроссполимера акрилата/C10-30 алкилакрилата, сополимера акрилоилдиметилтаурата аммония/ВП, сополимера гидроксиэтилакрилата и акрилоилдиметилтаурата натрия, гидроксиэтилцеллюлозы, камеди рожкового дерева, и целлюлозной камеди. В качестве этого загустителя предпочтительно выбирать компонент, имеющий химическую структуру, аналогичную структуре органического полимера, составляющего гидрогель, чтобы исключить возможность непредусмотренной химической реакции между органическим полимером и загустителем наполняющего раствора.

Содержание загустителя составляет более 0% мас./мас. и до 5,0% мас./мас. включительно, предпочтительно более 0% мас./мас. и до 1,0% мас./мас. включительно в расчете на общую массу раствора наполнителя. Если содержание загустителя составляет более 5,0% по весу, то оно становится выше, чем концентрация гидрогеля, так что вода из гидрогеля может переходить в наполняющий раствор, что может приводить к низкому содержанию воды в гидрогеле.

Агент, регулирующий pH, регулирует изменение pH, вызываемое реакцией между органическим полимером и сшивающим агентом в водном растворе и реакцией загустителя в водном растворе. В качестве агента, регулирующего pH, используется соответствующий кислотный или основной компонент, так что гидрогель имеет подходящее значение pH для использования в области косметики.

В соответствии со стандартами управления безопасностью, утвержденными Министерством безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств (Ministry of Food and Drug Safety), диапазон pH коммерческой косметики составляет от 3,0 до 9,0. Однако, поскольку гидрогель остается на коже в силу своей природы и непрерывно доставляет активный ингредиент к коже, возможно раздражение чувствительной кожи за счет pH. То есть подходящий диапазон pH гидрогеля предпочтительно составляет от 4,0 до 8,0. Кроме того, длина цепи органического полимера меняется в зависимости от pH гидрогеля и наполняющего раствора, и, таким образом, один и тот же гидрогель демонстрирует разные характеры синерезиса при разных pH.

В примерах в настоящем раскрытии аргинин использовали в качестве основного агента для регулирования pH, а лимонную кислоту использовали в качестве кислотного агента для регулирования pH. Аргинин является основной аминокислотой и широко используется в качестве нейтрализующего агента в косметике, а лимонная кислота является разновидностью α-гидроксикислоты и в основном используется для снижения pH.

В дополнение к компонентам, используемым в этом варианте осуществления, можно использовать различные добавки без какого-либо ограничения. Такие добавки могут включать ароматизатор, краситель, связывающий агент и агент, кондиционирующий кожу.

Способ получения гидрогелевого пластыря, заполненного наполняющим раствором, для контроля характера синерезиса

Далее будут описаны способы получения гидрогеля и наполняющего раствора, составляющих гидрогелевый пластырь. В процессе получения гидрогеля фаза A состоит из сшивающего агента и очищенной воды, фаза B состоит из органического полимера и многоатомного спирта, а фаза C состоит из агента, регулирующего pH, и очищенной воды. В процессе получения наполняющего раствора фаза D состоит из очищенной воды и увлажнителя, фаза E состоит из загустителя и многоатомного спирта, а фаза F состоит из очищенной воды и агента, регулирующего pH. Иными словами, фазы A, B и C составляют гидрогель, фазы D, E и F составляют наполняющий раствор. Соответственно, каждая из фаз A, B, C, D, E и F обрабатывается независимо до тех пор, пока они не будут смешаны вместе с образованием гидрогеля и наполняющего раствора.

В способе получения гидрогеля сырье разделяли на фазы A, B и C, которые затем перемешивались по отдельности, а затем фазу B и фаз C последовательно добавляли к фазе A. В частности, фазу A перемешивали при 800 об/мин и 85°C в течение 5 минут, фазу B перемешивали при 800 об/мин и комнатной температуре в течение 5 минут, и фазу C перемешивали при 800 об/мин и комнатной температуре в течение 5 минут. После этого к фазе A добавляли фазу B и затем перемешивали со скоростью от 1000 до 3000 об/мин при температуре от 70 до 95°C в течение примерно 5 минут, а затем добавляли фазу C с последующим перемешиванием со скоростью от 1000 до 3000 об/мин при 70-95°C около 5 минут. Наносили покрытие пластиковой пленки из высокотемпературного гидрозоля, чтобы получить толщину покрытия от 0,1 до 5 мм, с помощью валика, а затем покрытый гидрогель охлаждали при температуре 1°C до комнатной температуры, пока гидрогель не достигал комнатной температуры, получая таким образом лист гидрогеля. Чтобы измерить pH полученного листа гидрогеля, 4 г гидрогеля помещали в 60 г очищенной воды и позволяли достаточно набухнуть на нагревательной мешалке с магнитным стержнем с последующим охлаждением до 25°C, и pH охлажденного раствора измеряли с помощью pH-метра.

После добавления фазы В смесь можно перемешивать при соответствующей скорости вращения (об/мин), выбранной в зависимости от масс органического полимера и многоатомного спирта. Однако, если скорость перемешивания ниже 1000 об/мин, полимер не диспергируется должным образом и агломерируется, а если скорость перемешивания выше 3000 об/мин, к цепочечному органическому полимеру из органических полимеров прикладывается чрезмерное напряжение сдвига, что снижает жесткость гидрогеля, и гидрогель разбрызгивается на стенках реактора и надлежащее диспергирование не достигается. Кроме того, если перемешивание после добавления фазы C выполняется при скорости менее 1000 об/мин, то однородное диспергирование агента, регулирующего pH, не достигается из-за высокой вязкости гидрогеля, а если перемешивание выполняется при более чем 3000 об/мин, жесткость геля снижается, и надлежащее диспергирование не достигается по тем же причинам, что описаны выше в отношении фазы B.

Кроме того, если толщина покрытия гидрогеля меньше 0,1 мм, гидрогель легко рвется из-за его слишком малой толщины, а если толщина покрытия больше 5 мм, гидрогель легко соскальзывает с кожи из-за собственного веса, и, таким образом, уменьшается ощущение адгезии. Если гидрогель охлаждают до 0°C, происходит фазовый переход от воды к льду, что влияет на стабильность гидрогеля при увеличении объема гидрогеля.

В способе получения наполняющего раствора исходные материалы разделяли на фазы D, E и F, которые затем перемешивались по отдельности, а затем фазу E и фазу F последовательно добавляли к фазе D. В частности, фазу D перемешивали при 800 об/мин и 80°C в течение 5 минут, фазу E перемешивали при 800 об/мин и комнатной температуре в течение 5 минут, и фазу F перемешивали при 800 об/мин и комнатной температуре в течение 5 минут. Фазу E добавляли к фазе D и затем перемешивали со скоростью от 400 до 800 об/мин при 80°C в течение 5 минут, и затем добавляли фазу F, а затем перемешивали со скоростью от 400 до 800 об/мин при 80°C в течение 5 минут с последующим охлаждением до комнатной температуры. рH полученного наполняющего раствора измеряли с помощью pH-метра.

После добавления фазы E смесь можно перемешивать с соответствующей скоростью вращения (об/мин), выбранной в зависимости от массы фаз D и E. Однако, если скорость перемешивания ниже 400 об/мин, перемешивание происходит недостаточно, при этом загуститель опускается на дно, а если скорость перемешивания превышает 800 об/мин, наполняющий раствор разбрызгивается на стенки реактора и однородное диспергирование не достигается. Кроме того, если перемешивание после добавления фазы F выполняется при скорости ниже 400 об/мин, то равномерное диспергирование фазы F затруднено из-за вязкости наполняющего раствора, а если скорость перемешивания выше 800 об/мин, наполняющий раствор разбрызгивается на стенках реактора и равномерное диспергирование не достигается. Процесс охлаждения можно свободно выбирать из воздушного охлаждения, водяного охлаждения и т.п. Когда наполняющий раствор охлаждается до комнатной температуры, возможность непредусмотренной химической реакции из-за теплового дисбаланса между гидрогелем и наполняющим раствором исключается.

Далее будут представлены следующие примеры, предназначенные для подробного описания физических свойств гидрогеля согласно настоящему раскрытию. Однако настоящее раскрытие не ограничивается только лишь следующими примерами.

Приготовленный гидрогель помещали в контейнер диаметром 78 мм и придавали ему круглую форму, имеющую диаметр 75 мм. В это время гидрогель заполняли наполняющим раствором в соотношениях, описанных в Примерах и Сравнительных Примерах, и измеряли изменение степени набухания гидрогеля и изменение степени набухания гидрогеля после прикрепления к коже. Ощущение увлажнения, адгезия, жесткость и стабильность гидрогеля оценивались специальной комиссией. Коэффициент набухания рассчитывали по следующему уравнению 1.

[Уравнение 1]

где

SR = коэффициент набухания;

W = масса (г) гидрогеля; а также

W₀ = сухая масса (г) гидрогеля

В таблице 1 ниже показаны компоненты и их содержание в гидрогелевой композиции A и в композиции B, а также значения pH для объяснения Примеров настоящего раскрытия, а в таблице 2 ниже показаны компоненты и их содержание в гидрогелевой композиции C и композиции D и pH для объяснения Примеров настоящего раскрытия.

Таблица 1

Фаза Компонент Композиция A Композиция B A Дистиллированная вода до 100 до 100 Хлорид кальция 0,200 0,200 B Глицерин 15,000 15,000 Бутиленгликоль 5,000 5,000 Каррагинан 2,000 2,000 Камедь рожкового дерева 1,000 1,000 Гуаровая камедь 0,500 0,500 Целлюлозная камедь 0,500 0,500 C Дистиллированная вода 5,000 5,000 Аргинин 0,060 - Лимонная кислота - 0,010 pH 7,00 5,00

Таблица 2

Фаза Компонент Композиция C Композиция D D Дистиллированная вода до 100 до 100 Аллантоин 0,200 0,200 E Глицерин 5,000 5,000 Ксантановая камедь 0,050 0,050 F Дистиллированная вода 5,000 5,000 Аргинин 0,030 - Лимонная кислота - 0,008 pH 7,00 5,00

Значение pH находилось в диапазоне от 4 до 8, чтобы соответствовать стандартам безопасности для коммерческой косметики, установленным Министерством безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств. В частности, для композиций A и C был установлен pH 7, а для композиций B и D был установлен pH 5.

Пример 1

В качестве гидрогеля Примера 1 была приготовлена композиция A. В соответствии с каждой фазой, фаза A перемешивалась при 800 об/мин и 85°C в течение 5 минут, фаза B перемешивалась при 800 об/мин и комнатной температуре в течение 5 минут, и фаза C перемешивалась при 800 об/мин и комнатной температуре в течение 5 минут. Затем к фазе A добавляли фазу B с последующим перемешиванием при 2000 об/мин и 85°C в течение 5 минут, а затем добавляли фазу C с последующим перемешиванием при 2000 об/мин и 85°C в течение 5 минут. После этого полученный гидрогель наносили в виде покрытия с толщиной 2,0 мм, охлаждали до комнатной температуры и затем формовали в круглую форму, имеющую диаметр 75 мм. В качестве наполняющего раствора Примера 1 была получена композиция C. В соответствии с каждой фазой, фаза D перемешивалась при 800 об/мин и 80°C в течение 5 минут, фаза E перемешивалась при 800 об/мин и комнатной температуре в течение 5 минут, и фаза F перемешивалась при 800 об/мин и комнатной температуре в течение 5 минут. Затем к фазе D добавляли фазу E с последующим перемешиванием при 500 об/мин и 80°C в течение 5 минут, а затем к ней добавляли фазу F с последующим перемешиванием при 500 об/мин и 80°C в течение 5 минут. После этого полученному наполняющему раствору давали остыть до комнатной температуры в воде при 4°C. В процессе заполнения гидрогеля из Примера 1 наполняющим раствором 90 г гидрогеля были наполнены 10 г наполняющего раствора в круглой емкости диаметром 78 мм.

Пример 2

Процедуру Примера 1 повторяли, за исключением того, что 80 г композиции A в качестве гидрогеля наполняли 20 г композиции C в качестве наполняющего раствора в круглом контейнере диаметром 78 мм.

Пример 3

Повторяли процедуру Примера 1, за исключением того, что 90 г композиции B в качестве гидрогеля наполняли 10 г композиции D в качестве наполняющего раствора.

Пример 4

Повторяли процедуру Примера 3, за исключением того, что 80 г композиции B в качестве гидрогеля наполняли 20 г композиции D в качестве наполняющего раствора.

Сравнительный пример 1

Повторяли процедуру примера 1, за исключением того, что 100 г композиции А в виде гидрогеля заполняли без наполняющего раствора в круглом контейнере диаметром 78 мм.

Сравнительный пример 2

Повторяли процедуру Примера 1, за исключением того, что 70 г композиции A в качестве гидрогеля наполняли 30 г композиции C в качестве наполняющего раствора.

Сравнительный пример 3

Повторяли процедуру Примера 1, за исключением того, что 60 г композиции A в качестве гидрогеля наполняли 40 г композиции C в качестве наполняющего раствора.

Сравнительный пример 4

Повторяли процедуру Примера 1, за исключением того, что 100 г композиции B в виде гидрогеля заполняли без наполняющего раствора.

Сравнительный пример 5

Повторяли процедуру Примера 3, за исключением того, что 70 г композиции B в качестве гидрогеля наполняли 30 г композиции D в качестве наполняющего раствора.

В таблице 3 ниже показаны физические свойства Примеров 1-4 по настоящему раскрытию и Сравнительных Примеров 1-5. Здесь баллы, показанные в таблице 3, имеют следующие значения: 5: очень хорошо; 4: хорошо; 3: умеренно; 2: относительно непригоден для использования в косметической области; и 1: неприменимо в косметической области. Фиг. 1 представляет собой график, показывающий зависящие от времени изменения коэффициентов набухания (%) гидрогелей Примеров 1-4 по настоящему раскрытию и Сравнительных Примеров 1-5, а фиг. 2 представляет собой график, показывающий зависящие от времени изменения коэффициентов набухания (%) гидрогелей из Примеров 1-4 по настоящему раскрытию и Сравнительных Примеров 1-5 после прикрепления к коже.

Таблица 3

Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Сравн.
Пример 1 Сравн.
Пример 2 Сравн.
Пример 3 Сравн.
Пример 4 Сравн.
Пример 5 Композиция A (%) 90 80 - - 100 70 60 - - Композиция B (%) - - 90 80 - - - 100 70 Композиция C (%) 10 20 - - 0 30 40 - - Композиция D (%) - - 10 20 - - - 0 30 Ощущение увлажнения 4 5 5 5 3 5 5 4 5 Адгезия 5 5 5 5 4 3 2 3 2 Жесткость 5 4 4 4 5 3 2 4 2 Стабильность 5 4 4 3 3 3 2 4 2

Как видно из таблицы 3 выше, Пример 1 продемонстрировал очень хорошую адгезию, жесткость и стабильность и хорошее ощущение увлажнения. Пример 2 продемонстрировал очень хорошее увлажняющее ощущение и адгезию, а также хорошую жесткость и стабильность. Пример 4 продемонстрировал очень хорошее ощущение увлажнения, адгезию и хорошую жесткость, но умеренную стабильность.

Сравнительный Пример 1 продемонстрировал очень хорошую жесткость и хорошую адгезию, но лишь умеренное увлажняющее ощущение и стабильность. В случае Сравнительного Примера 1, который не включал наполняющих растворов, происходил естественный синерезис из-за внутреннего осмотического давления гидрогеля в контейнере, и, таким образом, содержание воды в гидрогеле уменьшалось до нанесения на кожу, тем самым уменьшая ощущение увлажнения. Кроме того, гидрогель постоянно подвергался воздействию сухого состояния и верхняя поверхность гидрогеля имела нестабильную форму.

Сравнительный Пример 2 продемонстрировал очень хорошее ощущение увлажнения, но лишь умеренную адгезию, жесткость и стабильность. В случае Сравнительного Примера 2 ощущение увлажнения улучшалось за счет наполняющего раствора, но из-за чрезмерного количества наполняющего раствора происходило набухание гидрогеля, как показано на фиг. 2, что отрицательно сказалось на жесткости и стабильности геля. В этом случае, когда гидрогель наносили на относительно сухую кожу, происходил чрезмерный синерезис гидрогеля, вызывающий соскальзывание гидрогеля, и адгезия гидрогеля снижалась. Сравнительный Пример 3 продемонстрировал очень хорошее ощущение увлажнения, но его адгезия, жесткость и стабильность были относительно неприемлемыми для косметических средств. Как и в Сравнительном Примере 2, в случае Сравнительного Примера 3 ощущение увлажнения улучшалось за счет наполняющего раствора, но чрезмерное наполнение оказывало отрицательное влияние на жесткость, стабильность и адгезию гидрогеля.

Гидрогель Сравнительного примера 4 продемонстрировал хорошее увлажняющее ощущение, жесткость и стабильность, но его адгезия была умеренной. В случае Сравнительного Примера 4, который не включал наполняющий раствор, имел место значительный синерезис по причинам, описанным выше в отношении Сравнительного Примера 1, и, таким образом, содержание воды понизилось по сравнению с таковым в других Примерах. Причина улучшения ощущения увлажнения заключается в том, что пористость структуры полимерной сетки меняется в зависимости от pH гидрогеля. По мере снижения pH сродство органического полимера к растворителю увеличивалось, и, таким образом, происходило развертывание структуры полимера. Кроме того, причиной пониженной адгезии было то, что имел место более выраженный синерезис, чем в Сравнительном Примере 1, но вязкость синерезисной жидкости была чрезмерно низкой, и, таким образом, происходило скольжение геля по поверхности кожи. Таким образом, удалось подтвердить, что загуститель в наполняющем растворе улучшает адгезию гидрогеля к коже за счет регулирования вязкости синерезисной жидкости.

Гидрогель из Сравнительного Примера 5 продемонстрировал очень хорошее ощущение увлажнения, но его адгезия, жесткость, жесткость и стабильность были относительно неадекватными для косметических средств. В Сравнительном Примере 5, как и в Сравнительных Примерах 2 и 3, произошло набухание гидрогеля из-за чрезмерного количества наполняющего раствора, что отрицательно сказалось на жесткости и стабильности гидрогеля, а чрезмерный синерезис отрицательно повлиял на адгезию гидрогеля. Кроме того, поскольку pH гидрогеля был низким, имел место более выраженный синерезис, чем в случае гидрогеля с pH 7,0, и, таким образом, физические свойства гидрогеля были хуже, даже несмотря на то, что количество наполняющего раствора было меньше, чем у гидрогеля в Сравнительном Примере 3.

Сравнительные Примеры 3 и 5 были относительно неподходящими для использования в косметических средствах с точки зрения адгезии, жесткости и стабильности, и поэтому не могли применяться в реальных пластырях. Сравнительные Примеры 1 и 4 не подходили для реальных пластырей, поскольку их увлажняющее ощущение не было превосходным, даже несмотря на то, что ощущение увлажнения и стабильность были умеренными. Сравнительный Пример 3 продемонстрировал умеренную адгезию, жесткость и стабильность и, таким образом, был менее пригоден для пластырей. Хотя стабильность Примера 4 была средней, гидрогель Примера 4 можно было наносить в виде пластыря, поскольку он имел очень хорошее ощущение увлажнения и адгезию, а также хорошую жесткость.

Согласно вариантам осуществления настоящего описания предпочтительно, чтобы в композиции гидрогеля, состоящей из композиции A и композиции C, содержание композиции A составляло более 70% мас./мас., а содержание композиции C было менее 30% мас./мас. от общей массы гидрогеля. Кроме того, предпочтительно, чтобы в гидрогелевой композиции, состоящей из композиции B и композиции D, содержание композиции B составляло более 70% мас./мас., а содержание композиции D составляло менее 30% мас./мас. от общей массы гидрогеля. Вышеуказанное содержание является только предпочтительными примерами, и в некоторых случаях содержание каждой из композиций C и D может составлять более 50% мас./мас. в зависимости от состава, толщины и способа наполнения гидрогеля.

Хотя настоящее раскрытие было подробно описано со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления, настоящее раскрытие не ограничивается этими вариантами осуществления, и различные модификации могут быть сделаны специалистами в данной области техники без отклонения от объема технического духа настоящего раскрытия.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к гидрогелевому пластырю и способу его получения. Гидрогелевый пластырь содержит: гидрогель, состоящий из смеси фазы A, состоящей из сшивающего агента и очищенной воды, фазы B, состоящей из органического полимера и многоатомного спирта, и фазы C, состоящей из агента, регулирующего pH, и очищенной воды; и наполняющий раствор, состоящий из смеси фазы D, состоящей из увлажнителя и очищенной воды, фазы E, состоящей из загустителя и многоатомного спирта, и фазы F, состоящей из агента, регулирующего pH, и очищенной воды. Гидрогелевая композиция A наполняется наполняющим раствором композиции C, а гидрогелевая композиция B - наполняющим раствором композиции D, взятыми в определенном соотношении. Вышеописанная группа решений позволяет получить гидрогелевый пластырь, который контролирует синерезис содержащегося в нем гидрогеля, чтобы улучшить трансдермальную доставку активного ингредиента, и имеет хорошие физические свойства, такие как гелеобразование, стабильность состава, тактильное ощущение. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 9 пр.

1. Гидрогелевый пластырь, содержащий наполняющий раствор для контроля характера синерезиса, где указанный гидрогелевый пластырь содержит:

гидрогель, полученный путем смешивания фазы A, состоящей из сшивающего агента и очищенной воды, фазы B, состоящей из органического полимера и многоатомного спирта, и фазы C, состоящей из агента, регулирующего pH, и очищенной воды, который классифицируется в соответствии с агентом, регулирующим pH фазы C, как композиция A, имеющая pH от нейтрального до основного, или композиция B, имеющая кислый pH; а также

наполняющий раствор, полученный путем смешивания фазы D, состоящей из увлажнителя и очищенной воды, фазы E, состоящей из загустителя и многоатомного спирта, и фазы F, состоящей из агента, регулирующего pH, и очищенной воды, который классифицируется в соответствии с агентом, регулирующим pH фазы F, как композиция C, имеющая pH от нейтрального до основного, или композиция D, имеющая кислый pH,

где

органический полимер включает каррагинан и камедь рожкового дерева;

многоатомный спирт представляет собой глицерин, бутиленгликоль или их комбинацию;

сшивающий агент в гидрогеле представляет собой любой один или смесь двух или более из катионных неорганических соединений, включающих соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла;

сшивающий агент, каррагинан, камедь рожкового дерева и многоатомный спирт содержатся в количествах более 0% мас./мас. и до 5,0% мас./мас. включительно, от 0,1 до 5,0% мас./мас., более 0% мас./мас. и до 4,0% мас./мас. включительно, и от 15,0 до 30,0% мас./мас., соответственно, в расчете на общую массу гидрогеля;

загуститель содержится в количестве более 0% мас./мас. и до 5,0% мас./мас. включительно в расчете на общую массу гидрогеля; и

загуститель фазы E уменьшает разницу в осмотическом давлении между наполняющим раствором и гидрогелем за счет снижения вязкости наполняющего раствора.

2. Гидрогелевый пластырь по п. 1, который состоит из композиции A и композиции C, где содержание композиции A составляет более 70% мас./мас. от общей массы гидрогелевого пластыря, и содержание композиции C составляет менее 30% мас./мас. от общей массы гидрогелевого пластыря.

3. Гидрогелевый пластырь по п. 1, который состоит из композиции B и композиции D, где содержание композиции B составляет более 70% мас./мас. от общей массы гидрогелевого пластыря, и содержание композиции D составляет менее 30% мас./мас. от общей массы гидрогелевого пластыря.

4. Гидрогелевый пластырь по п. 1, отличающийся тем, что агент, регулирующий pH, представляет собой аргинин в качестве основного агента для регулирования pH или лимонную кислоту в качестве кислотного агента для регулирования pH.

5. Гидрогелевый пластырь по п. 1, отличающийся тем, что

органический полимер в гидрогеле дополнительно включает одно или несколько из гуаровой камеди, целлюлозной камеди и полиакрилата.

6. Гидрогелевый пластырь по п. 5, отличающийся тем, что

многоатомный спирт представляет собой комбинацию глицерина и бутиленгликоля, которая содержит, в расчете на общую массу гидрогеля, от 5,0 до 20,0% мас./мас. глицерина и более 0% мас./мас. и до 10,0% мас./мас. включительно бутиленгликоля, и

комбинация глицерина и бутиленгликоля присутствует в количестве от 15,0% мас./мас. до 30,0% мас./мас. от общей массы гидрогеля.

7. Гидрогелевый пластырь по п. 1, отличающийся тем, что

загуститель в наполняющем растворе представляет собой один или несколько из карбомера, ксантановой камеди, кросс-полимера акрилата/C10-30 алкилакрилата, сополимера акрилоилдиметилтаурата аммония/ВП, сополимера гидроксиэтилакрилата и акрилоилдиметилтаурата натрия, гидроксиэтилцеллюлозы, камеди рожкового дерева, целлюлозной камеди, и

увлажнитель в наполняющем растворе представляет собой одно или комбинацию из двух или более из группы, состоящей из аллантоина, бетаина, глюкозы, сорбита, глицерина, бутиленгликоля, пропандиола и дипропиленгликоля.

8. Способ получения гидрогелевого пластыря, содержащего наполняющий раствор для контроля характера синерезиса, где указанный способ включает следующие этапы:

раздельное перемешивание фазы A, состоящей из сшивающего агента и очищенной воды, фазы B, состоящей из органического полимера и многоатомного спирта, и фазы C, состоящей из агента, регулирующего pH, и очищенной воды, а затем последовательное добавление фазы B и фазы C в фазу A, с получением таким образом гидрогеля, причем за добавлением фазы B к фазе A следует перемешивание на скорости от 1000 до 3000 об/мин, и за добавлением фазы C к смеси фазы A и фазы B следует перемешивание на скорости от 1000 до 3000 об/мин;

раздельное перемешивание фазы D, состоящей из увлажнителя и очищенной воды, фазы E, состоящей из загустителя и многоатомного спирта, и фазы F, состоящей из агента, регулирующего pH, и очищенной воды, а затем последовательное добавление фазы E и фазы F в фазу D, с получением таким образом наполняющего раствора; а также

наполнение гидрогеля наполняющим раствором,

где

органический полимер включает каррагинан и камедь рожкового дерева;

многоатомный спирт представляет собой глицерин, бутиленгликоль или их комбинацию;

сшивающий агент в гидрогеле представляет собой любой один или смесь двух или более из катионных неорганических соединений, включающих соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла;

сшивающий агент, каррагинан, камедь рожкового дерева и многоатомный спирт содержатся в количествах более 0% мас./мас. и до 5,0% мас./мас. включительно, от 0,1 до 5,0% мас./мас., более 0% мас./мас. и до 4,0% мас./мас. включительно, и от 15,0 до 30,0% мас./мас., соответственно, в расчете на общую массу гидрогеля;

загуститель содержится в количестве более 0% мас./мас. и до 5,0% мас./мас. включительно в расчете на общую массу гидрогеля; и

загуститель фазы E уменьшает разницу в осмотическом давлении между наполняющим раствором и гидрогелем за счет снижения вязкости наполняющего раствора.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что

органический полимер в гидрогеле дополнительно включает одно или несколько из гуаровой камеди, целлюлозной камеди и полиакрилата.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что

многоатомный спирт представляет собой комбинацию глицерина и бутиленгликоля, которая содержит, в расчете на общую массу гидрогеля, от 5,0 до 20,0% мас./мас. глицерина и более 0% мас./мас. и до 10,0% мас./мас. включительно бутиленгликоля, и

комбинация глицерина и бутиленгликоля присутствует в количестве от 15,0% мас./мас. до 30,0% мас./мас. от общей массы гидрогеля.

11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что

загуститель в наполняющем растворе представляет собой один или несколько из карбомера, ксантановой камеди, кросс-полимера акрилата/C10-30 алкилакрилата, сополимера акрилоилдиметилтаурата аммония/ВП, сополимера гидроксиэтилакрилата и акрилоилдиметилтаурата натрия, гидроксиэтилцеллюлозы, камеди рожкового дерева и целлюлозной камеди, и

увлажнитель в наполняющем растворе представляет собой одно или комбинацию из двух или более из группы, состоящей из аллантоина, бетаина, глюкозы, сорбита, глицерина, бутиленгликоля, пропандиола и дипропиленгликоля.

12. Способ по п. 8, отличающийся тем, что агент для регулирования pH представляет собой аргинин в качестве основного агента для регулирования pH или лимонную кислоту в качестве кислотного агента для регулирования pH.

13. Способ по п. 9, отличающийся тем, что перемешивание после добавления фазы B к фазе A осуществляют при температуре от 70 до 95°C, и перемешивание после добавления фазы C к смеси фазы A и фазы B осуществляют при температуре от 70 до 95°C.