СПОСОБЫ, ТЕРАПИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07K16/28 A61K39/395 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам монотерапии и комбинированного лечения, которые можно использовать для лечения злокачественного новообразования и/или опухолеассоциированных заболеваний. В частности, изобретение относится к способам монотерапии и комбинированного лечения, включающим биспецифическое антитело против BCMA×CD3.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Антиген созревания В-клеток (ВСМА, CD269 или TNFRSF17) является членом суперсемейства рецептора фактора некроза опухоли (TNFR). ВСМА идентифицировали в злокачественной Т-клеточной лимфоме человека, содержащей транслокацию t(4;16). Ген селективно экспрессируется в линии В-клеток с наибольшей экспрессией в плазмобластах и плазматических клетках, антитело-секретирующих клетках. ВСМА связывает два лиганда, фактор активации В-клеток (BAFF) (также называемый В-лимфоцитарным стимулятором (BLyS) и APOL-родственным экспрессируемым лейкоцитами лигандом (TALL-1)) и индуцирующий пролиферацию лиганд (APRIL) с аффинностью 1 мкМ и 16 нМ, соответственно. Связывание APRIL или BAFF с ВСМА стимулирует сигнальный каскад, включающий NF-каппа В, Elk-1, N-концевую киназу c-Jun и митоген-активированную протеинкиназу р38, продуцирующую сигналы для выживаемости и пролиферации клеток. ВСМА также экспрессируется на злокачественных В-клетках и нескольких злокачественных новообразованиях, затрагивающих В-лимфоциты, включая множественную миелому, плазмоцитому, лимфому Ходжкина и хронический лимфоцитарный лейкоз. При аутоиммунных заболеваниях, в которых участвуют плазмобласты, таких как системная красная волчанка (SLE) и ревматоидный артрит, ВСМА-экспрессирующие антитело-продуцирующие клетки секретируют аутоантитела, атакующие сам организм. ВСМА также обнаруживают в растворимой форме (т.е. растворимый ВСМА или sBCMA) в периферической крови пациентов с множественной миеломы и может приводить к неудаче ВСМА-специфических способов терапии. Несколько ВСМА-специфических способов терапии в настоящее время находятся на стадии разработки, однако, множественная миелома остается неизлечимым заболеванием, и у почти всех пациентов развивается резистентность к этим средствам и в конечном итоге рецидив.

Рецептор программируемой гибели 1 (PD-1) и лиганды PD-1 1 и 2 (PD-L1 м PD-L2, соответственно) играют ключевую роль в регуляции иммунной системы. Экспрессируемый на активированных Т-клетках, PD-1 активируется PD-L1 (также известным как В7-Н1) и PD-L2, экспрессируемыми стромальными клетками, опухолевыми клетками, или и теми, и другими, инициируя гибель Т-клеток и локализованную иммуносупрессию (Dong et al., Nat Med 1999; 5:1365-69; Freeman et al. J Exp Med 2000;192:1027-34), потенциально обеспечивая иммунотолерантное окружение для развития и роста опухоли. И наоборот, ингибирование этого взаимодействия может повышать локальные Т-клеточные ответы и опосредовать противоопухолевую активность в неклинических моделях на животных (Iwai Y, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12293-97). Существует несколько антител, ингибирующих взаимодействие между PD-1 и одним или обоими из его лигандов PD-L1 и PD-L2, в настоящее время находящихся на стадии разработки для лечения злокачественного новообразования.

Путь Notch является консервативным путем передачи сигнала, участвующим в определении судьбы клетки, пролиферации, ангиогенезе и апоптозе. Уникальной характеристикой пути Notch является то, что и лиганды (Jagged-1, 2 и Delta-1, 3, 4), и рецепторы (Notch-1, 2, 3, 4) являются мембранными белками типа I. После прямого межклеточного контакта, рецепторы Notch расщепляются γ-секретазой, высвобождая внутриклеточный домен (NICD), транслоцирующийся в ядро для модуляции транскрипции. Ингибиторы γ-секретазы (GSI) разработаны для ряда заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и злокачественные новообразования.

Сохраняется потребность в улучшенных способах терапии для лечения злокачественных новообразований и/или опухолеассоциированных заболеваний, таких как множественная миелома. Кроме того, существует потребность в способах терапии, имеющих более высокую эффективность, чем существующие способы терапии. Предпочтительные способы комбинированного лечения по настоящему изобретению демонстрируют более высокую эффективность, чем лечение любым терапевтическим средством в отдельности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам терапии, включая способы комбинированного лечения для лечения злокачественного новообразования и/или опухолеассоциированных заболеваний. Настоящее изобретение относится к способам лечения злокачественного новообразования и/или опухолеассоциированного заболевания у индивидуума. Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования роста или прогрессирования опухоли у индивидуума, имеющего злокачественные клетки. Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования метастазирования злокачественных клеток у индивидуума. Настоящее изобретение также относится к способам индуцирования регрессирования опухоли у индивидуума, имеющего злокачественные клетки.

Настоящее изобретение относится к способам лечения злокачественного новообразования и/или опухолеассоциированного заболевания у индивидуума, включающим подвергание индивидуума комбинированному лечению, включающему первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство. Настоящее изобретение дополнительно относится к лекарственному средству, содержащему первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство, для применения в лечении злокачественного новообразования и/или опухолеассоциированного заболевания у индивидуума. Настоящее изобретение дополнительно относится к первому терапевтическому средству для применения в лечении злокачественного новообразования и/или опухолеассоциированного заболевания у индивидуума, где первое терапевтическое средство вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством.

В некоторых аспектах, первое терапевтическое средство является терапевтическим средством, специфическим в отношении антигена созревания В-клеток (ВСМА). В некоторых аспектах, второе терапевтическое средство является антителом против PD-1, антителом против PD-L1, иммуномодулирующим средством или ингибитором гамма-секретазы (GSI).

В некоторых аспектах, первое терапевтическое средство является биспецифическим антителом против ВСМА. В некоторых аспектах, второе терапевтическое средство является антителом против PD-1. В другом аспекте, второе терапевтическое средство является антителом против PD-L1. В другом аспекте, второе терапевтическое средство является иммуномодулирующим средством. В другом аспекте, второе терапевтическое средство является GSI.

В некоторых аспектах, первое терапевтическое средство является биспецифическим антителом против ВСМА, и второе терапевтическое средство является антителом против PD-1. В другом аспекте, первое терапевтическое средство является биспецифическим антителом против ВСМА, и второе терапевтическое средство является антителом против PD-L1. В другом аспекте, первое терапевтическое средство является биспецифическим антителом против ВСМА, и второе терапевтическое средство является иммуномодулирующим средством. В другом аспекте, первое терапевтическое средство является биспецифическим антителом против ВСМА, и второе терапевтическое средство является GSI.

В некоторых аспектах, комбинированное лечение дополнительно включает третье, четвертое или пятое терапевтическое средство. В некоторых аспектах, комбинированное лечение дополнительно включает химиотерапевтическое средство. В некоторых аспектах, терапевтические средства вводят индивидууму одновременно, раздельно или последовательно.

В некоторых аспектах, биспецифическое антитело против ВСМА является PF-06863135, антитело против PD-1 является сасанлимабом, иммуномодулирующее средство является леналидомидом или помалидомидом, и/или GSI является нирогацестатом или его фармацевтически приемлемой солью. В одном из аспектов биспецифическое антитело против ВСМА является PF-06863135. В одном из аспектов антитело против PD-1 является сасанлимабом. В одном из аспектов иммуномодулирующее средство является леналидомидом. В другом аспекте, иммуномодулирующее средство является помалидомидом. В одном из аспектов GSI является нирогацестатом или его фармацевтически приемлемой солью.

В некоторых аспектах, по меньшей мере одно из терапевтических средств вводят индивидууму в внутривенной (IV), подкожной (SC) или пероральной дозе.

В некоторых аспектах, по меньшей мере одно из терапевтических средств вводят индивидууму в дозе приблизительно 0,01 мкг/кг, 0,02 мкг/кг, 0,03 мкг/кг, 0,04 мкг/кг, 0,05 мкг/кг, 0,06 мкг/кг, 0,07 мкг/кг, 0,08 мкг/кг, 0,09 мкг/кг, 0,1 мкг/кг, 0,2 мкг/кг, 0,3 мкг/кг, 0,4 мкг/кг, 0,5 мкг/кг, 0,6 мкг/кг, 0,7 мкг/кг, 0,8 мкг/кг, 0,9 мкг/кг, 1 мкг/кг, 2 мкг/кг, 3 мкг/кг, 4 мкг/кг, 5 мкг/кг, 6 мкг/кг, 7 мкг/кг, 8 мкг/кг, 9 мкг/кг, 10 мкг/кг, 15 мкг/кг, 20 мкг/кг, 25 мкг/кг, 30 мкг/кг, 35 мкг/кг, 40 мкг/кг, 45 мкг/кг, 50 мкг/кг, 60 мкг/кг, 70 мкг/кг, 80 мкг/кг, 90 мкг/кг, 100 мкг/кг, 110 мкг/кг, 120 мкг/кг, 130 мкг/кг, 140 мкг/кг, 150 мкг/кг, 200 мкг/кг, 250 мкг/кг, 300 мкг/кг, 400 мкг/кг, 500 мкг/кг, 600 мкг/кг, 700 мкг/кг, 800 мкг/кг, 900 мкг/кг, 1000 мкг/кг, 1200 мкг/кг, 1400 мкг/кг или более.

В некоторых аспектах, по меньшей мере одно из терапевтических средств вводят индивидууму в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 900 мг/кг, от приблизительно 3 мг/кг до приблизительно 800 мг/кг, от приблизительно 4 мг/кг до приблизительно 700 мг/кг, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 600 мг/кг, от приблизительно 6 мг/кг до приблизительно 550 мг/кг, от приблизительно 7 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 8 мг/кг до приблизительно 450 мг/кг, от приблизительно 9 мг/кг до приблизительно 400 мг/кг, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг, от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг или от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг; или

В некоторых аспектах, по меньшей мере одно из терапевтических средств вводят индивидууму в фиксированной дозе приблизительно 0,05 мкг, 0,2 мкг, 0,5 мкг, 1 мкг, 10 мкг, 100 мкг, 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 125 мг, 15 0 мг, 17 5 мг, 2 00 мг, 225 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 350 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 900 мг, 1000 мг, 1500 мг или более.

В некоторых аспектах, по меньшей мере одно из терапевтических средств вводят индивидууму по меньшей мере раз в сутки, раз в день, дважды в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки, раз в два дней, раз в три дня, раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели, раз в 30 дней, раз в пять недель, раз в шесть недель, раз в месяц, раз в два месяца, раз в три месяца или раз в четыре месяца.

В некоторых аспектах, злокачественное новообразование и/или опухолеассоциированное заболевание является В-клеточным злокачественным новообразованием и/или опухолеассоциированным заболеванием. В некоторых аспектах, В-клеточное злокачественное новообразование и/или опухолеассоциированное заболевание выбрано из множественной миеломы, злокачественной неоплазии плазматических клеток, лимфомы, лимфомы Ходжкина, нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием, болезни Калера и миеломатоза, плазмоклеточного лейкоза, костной и экстрамедуллярной плазмоцитомы с множественной миеломой, солитарной костной и экстрамедуллярной плазмоцитомы, моноклональной гаммапатии неясного генеза (MGUS), вялотекущей миеломы, амилоидоза легких цепей, остеосклеротической миеломы, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, В-клеточной неходжкинской лимфомы (NHL), острого миелолейкоза (AML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), хронического миелолейкоза (CML), фолликулярной лимфомы, лимфомы Беркитта, лимфомы клеток краевой зоны, лимфомы клеток мантийной зоны, крупноклеточной лимфомы, В-лимфобластной лимфомы из клеток-предшественников, миелолейкоза, макроглобулинемии Вальденстрема, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, лимфомы из лимфоидной ткани слизистых оболочек, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, первичной медиастинальной (тимусной) крупноклеточной В-клеточной лимфомы, лимфоплазмоцитарной лимфомы, В-клеточной лимфомы клеток краевой зоны, лимфомы клеток краевой зоны селезенки, внутрисосудистой крупноклеточной В-клеточной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, лимфогранулематоза, Т-клеточной/гистиоцитарной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, первичной лимфомы центральной нервной системы, первичной кожной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ножного типа), EBV-положительной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы пожилых, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, ассоциированной с воспалением, ALK-положительной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, плазмобластной лимфомы, крупноклеточной В-клеточной лимфомы, возникающей при ННУ8-ассоциированной многоочаговой болезни Кастлемана, недифференцированной В-клеточной лимфомы с промежуточными признаками между диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и лимфомой Беркитта, Недифференцированной В-клеточной лимфомы с промежуточными признаками между диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина и других В-клеточных лимфом. В некоторых аспектах, В-клеточное злокачественное новообразование является множественной миеломой. В некоторых аспектах, множественная миелома является рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения множественной миеломы у индивидуума, включающим подвергание индивидуума комбинированному лечению, включающему первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство, где первое терапевтическое средство является биспецифическим антителом против антигена созревания В-клеток (ВСМА), и второе терапевтическое средство является антителом против PD-1, антителом против PD-L1, иммуномодулирующим средством или ингибитором гамма-секретазы (GSI). Настоящее изобретение также относится к первому терапевтическому средству для применения в способах лечения множественной миеломы у индивидуума, где первое терапевтическое средство является биспецифическим антителом против антигена созревания В-клеток (ВСМА), и его вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из антитела против PD-1, антитела против PD-L1, иммуномодулирующего средства или ингибитора гамма-секретазы (GSI). В некоторых аспектах, первое терапевтическое средство является биспецифическим антителом против ВСМА, и второе терапевтическое средство является антителом против PD-1. В другом аспекте, первое терапевтическое средство является биспецифическим антителом против ВСМА, и второе терапевтическое средство является антителом против PD-L1. В другом аспекте, первое терапевтическое средство является биспецифическим антителом против ВСМА, и второе терапевтическое средство является иммуномодулирующим средством. В другом аспекте, первое терапевтическое средство является биспецифическим антителом против ВСМА, и второе терапевтическое средство является GSI.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения множественной миеломы у индивидуума, включающим подвергание индивидуума комбинированному лечению, включающему первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство, где первое терапевтическое средство является PF-06863135, и второе терапевтическое средство является сасанлимабом.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения множественной миеломы у индивидуума, включающим подвергание индивидуума комбинированному лечению, включающему первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство, где первое терапевтическое средство является PF-06863135, и второе терапевтическое средство является леналидомидом.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения множественной миеломы у индивидуума, включающим подвергание индивидуума комбинированному лечению, включающему первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство, где первое терапевтическое средство является PF-06863135, и второе терапевтическое средство является помалидомидом.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения множественной миеломы у индивидуума, включающим подвергание индивидуума комбинированному лечению, включающему первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство, где первое терапевтическое средство является PF-06863135, и второе терапевтическое средство является нирогацестатом.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения злокачественного новообразования у индивидуума, включающим введение индивидууму PF-06863135 по схеме введения.

В некоторых вариантах осуществления схема введения представляет собой:

(a) 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30, 50 или 100 мкг/кг раз в неделю (Q1W) внутривенно (IV).

(b) 0,1, 0, 3, 1, 3, 10, 30, 50 или 100 мкг/кг раз в две недели (Q2W) IV;

(c) приблизительно от 0,5 до 10 мг Q1W IV или Q2W IV;

(d) приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7,5 или 8 мг Q1W IV или Q2V IV.

(е) примирующее введение однократной примирующей дозы приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,5 или 8 мг Q1W IV в течение одной недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 6, 7, 7,5, 8, 9 или 10 мг Q1W IV или Q2W IV, где примирующая доза меньше однократной дозы при лечебном введении; или

(f) примирующее введение однократной примирующей дозы приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7,5 или 8 мг Q1W в течение одной недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 6, 7, 7,5, 8, 9 или 10 мг Q1W IV в течение от 2 до 20, 21, 22, 23, 24, от 25 до 46, 47 или 48 недель с последующим вторым лечебным введением приблизительно 6, 7, 7,5, 8, 9 или 10 Q2W IV, где примирующая доза меньше однократной дозы при первом лечебном введении.

В другом аспекте, по изобретению схема введения представляет собой:

(a) 80, 130, 215, 360, 600 или 1000 мкг/кг Q1W подкожно (SC);

(b) 80, 130, 215, 360, 600 или 1000 мкг/кг Q2W SC;

(c) приблизительно от 16 до 80 мг Q1W SC или Q2W SC;

(d) приблизительно от 16 до 20, от 40 до 44 или от 76 до 80 мг Q1W SC;

(e) приблизительно от 16 до 20, от 40 до 44 или от 76 до 80 мг Q2W SC;

(f) приблизительно 40 мг Q1W SC или Q2W SC; (д) приблизительно 44 мг Q1W SC или Q2W SC;

(h) приблизительно 76 мг Q1W SC или Q2W SC;

(i) приблизительно 80 мг Q1W SC или Q2W SC;

(j) примирующее введение приблизительно 44 мг Q1W SC в течение 1-4 недель или примирующее введение приблизительно 32 мг Q1W SC в течение 1-4 недель с последующим первым лечебным введением приблизительно 76 мг Q1W SC или Q2W SC;

(k) примирующее введение приблизительно 40 мг Q1W SC в течение 1-4 недель с последующим первым лечебным введением приблизительно 80 мг Q1W SC или Q2W SC;

(l) примирующее введение приблизительно 44 мг Q1W SC в течение 1-4 недель или примирующее введение приблизительно 32 мг Q1W SC в течение 1-4 недель с последующим первым лечебным введением приблизительно 76 мг Q1W SC в течение от 2 до 20, 21, 22, 23, 24, от 25 до 46, 4 7 или 48 недель с последующим вторым лечебным введением приблизительно 76 мг Q2W SC;

(m) примирующее введение приблизительно 40 мг Q1W SC в течение 1-4 недель с последующим первым лечебным введением of приблизительно 80 мг Q1W SC в течение от 2 до 20, 21, 22, 23, 24, от 25 до 46, 4 7 или 48 недель с последующим вторым лечебным введением приблизительно 80 мг Q2W SC;

(n) примирующее введение приблизительно 44 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 76 мг Q1W SC или Q2W SC;

(о) примирующее введение приблизительно 32 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 76 мг Q1W SC или Q2W SC;

(р) примирующее введение приблизительно 40 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 80 мг Q1W SC или Q2W SC;

(q) примирующее введение приблизительно 44 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 76 мг Q1W SC в течение от 2 до 20, 21, 22, 23, 24, от 25 до 46, 4 7 или 48 недель с последующим вторым лечебным введением приблизительно 76 мг Q2W SC;

(r) примирующее введение приблизительно 44 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 76 мг Q1W SC в течение 23 недель с последующим вторым лечебным введением приблизительно 76 мг Q2W SC;

(s) примирующее введение приблизительно 44 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 76 мг Q1W SC в течение 24 недель с последующим вторым лечебным введением приблизительно 76 мг Q2W

(t) примирующее введение приблизительно 32 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 76 мг Q1W SC в течение от 2 до 20, 21, 22, 23, 24, от 25 до 46, 47 или 48 недель с последующим вторым лечебным введением приблизительно 76 мг Q2W SC;

(u) примирующее введение приблизительно 40 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 80 мг Q1W SC в течение от 2 до 20, 21, 22, 23, 24, от 25 до 46, 4 7 или 48 недель с последующим вторым лечебным введением приблизительно 80 мг Q2W SC; или

(v) примирующее введение приблизительно 40 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 80 мг Q1W в течение 23 или 24 недель с последующим вторым лечебным введением приблизительно 8 0 мг Q2W SC.

В некоторых вариантах осуществления примирующее введение осуществляют в течение лишь одной недели в виде однократной примирующей дозы 44 мг Q1W SC, 40 мг Q1W SC или 32 Q1W SC.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения злокачественного новообразования у индивидуума, включающим введение индивидууму PF06863135, (а) однократной примирующей дозы приблизительно 32 мг SC или приблизительно 44 мг SC на неделе 1, или и первой примирующей дозы приблизительно 12 мг SC и второй примирующей дозы приблизительно 32 мг SC на неделе 1, и (b) первое лечебное введение приблизительно 76 мг Q1W SC, начинающееся на неделе 2, где неделя 1, неделя 2 и любые последующие недели относятся к первой, второй и любым последующим неделям, когда индивидууму вводят PF06863135, и PF6863135 вводят индивидууму в виде фармацевтического препарата, содержащего PF06863135.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят PF06863135 в виде однократной примирующей дозы приблизительно 44 мг SC на неделе 1. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят первую примирующую дозу приблизительно 12 мг SC в день 1 недели 1 и вторую примирующую дозу приблизительно 32 мг SC в день 4 недели 1.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение индивидууму PF06863135 во второе лечебное введение приблизительно 76 мг Q2W SC, начиная с недели 25 или первой недели цикла 7, где PF06863135 в первом лечебном введении вводят до конца недели 24 или конца цикла 6, где цикл составляет 28 дней, и цикл 1, цикл 2 и последующие циклы относятся к первому, второму и последующим циклам, когда индивидууму вводят PF06863135.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят PF06863135 в первое лечебное введение приблизительно 76 мг Q1W SC и после осуществления по меньшей мере 23 недель такого первого лечебного введения индивидууму вводят PF06863135 во второе лечебное введение 76 мг Q2W или продолжают вводить PF06863135 в первое лечебное введение. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят PF06863135 во второе лечебное введение после осуществления по меньшей мере 23 недель первого лечебного введения в соответствии с соответствующей нормативной маркировкой фармацевтического препарата или в соответствии с ответом индивидуума. В некоторых вариантах осуществления индивидууму продолжают вводить PF06863135 в первое лечебное введение после осуществления по меньшей мере 23 недель первого лечебного введения, если индивидуум не демонстрирует IMWG-ответ в виде частичного или лучшего ответа, при этом ответ сохраняется в течение по меньшей мере одного месяца, по меньшей мере двух месяцев, по меньшей мере трех месяцев, по меньшей мере одного цикла, по меньшей мере двух циклов или по меньшей мере трех циклов после осуществления по меньшей мере шести циклов лечения, и каждый цикл составляет 28 дней, и первый цикл начинают в день, когда индивидууму вводят однократную примирующую дозу или первую примирующую дозу PF06863135.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения злокачественного новообразования у индивидуума, включающим введение индивидууму PF-06863135 по схеме введения:

(a) примирующее введение приблизительно 32 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 44 мг Q1W SC;

(b) примирующее введение приблизительно 32 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 44 мг Q2W SC;

(c) примирующее введение приблизительно 32 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 44 мг Q1W SC в течение от 2 до 20, 21, 22, 23, 24, от 25 до 46, 47 или 48 недель и вторым лечебным введением приблизительно 44 мг Q2W SC; или

(d) примирующее введение приблизительно 32 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 44 мг Q1W SC в течение 23 или 24 недель и вторым лечебным введением приблизительно 44 мг Q2W SC.

В некоторых вариантах осуществления PF-06863135 вводят индивидууму в рамках примирующего введения приблизительно 32 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 44 мг Q1W SC. В некоторых вариантах осуществления PF-06863135 вводят индивидууму в рамках примирующего введения приблизительно 32 мг Q1W SC в течение 1 недели с последующим первым лечебным введением приблизительно 44 мг Q1W SC в течение 23 или 24 недель с последующим вторым лечебным введением приблизительно 44 мг Q2W SC.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения злокачественного новообразования у индивидуума, включающим подкожное введение PF-06863135 индивидууму, первое лечебное введение в течение 23, 24 или 25 недель с последующим вторым лечебным введением.

В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 4 мг Q1W, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 4 мг Q1W или приблизительно 4 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 12 мг Q1W, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 12 мг Q1W или приблизительно 12 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 24 мг Q1W, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 24 мг Q1W или приблизительно 24 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q1W, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q1W или приблизительно 32 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q1W, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q1W или приблизительно 44 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q1W, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q1W или приблизительно 76 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 4 мг Q1W, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 4 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 12 мг Q1W, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 12 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 24 мг Q1W, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 24 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q1W, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q1W, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q1W, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q2W.

В некоторых вариантах осуществления, если количество дозы в рамках первого лечебного введения составляет 32 мг или более, способ дополнительно включает введение индивидууму PF06863135 в рамках примирующего введения, и примирующее введение осуществляют в течение одной недели, первую дозу в рамках первого лечебного введения вводят в неделю непосредственно после недели, когда осуществляют примирующее введение. В некоторых вариантах осуществления примирующее введение представляют собой однократную примирующую дозу, и однократная примирующая доза составляет приблизительно 24 мг.В некоторых вариантах осуществления примирующее введение включает первую примирующую дозу приблизительно 4 мг и вторую примирующую дозу приблизительно 20 мг, и две примирующие дозы вводят в два разных дня и первую примирующую дозу вводят до введения второй примирующей дозы. В некоторых вариантах осуществления примирующее введение включает первую примирующую дозу приблизительно 8 мг и вторую примирующую дозу приблизительно 16 мг, и две примирующие дозы вводят в два разных дня и первую примирующую дозу вводят до введения второй примирующей дозы. В некоторых вариантах осуществления примирующее введение включает первую примирующую дозу приблизительно 12 мг и вторую примирующую дозу приблизительно 12 мг, и две примирующие дозы вводят в два разных дня и первую примирующую дозу вводят до введения второй примирующей дозы. В некоторых вариантах осуществления примирующее введение включает первую примирующую дозу приблизительно 8 мг и вторую примирующую дозу приблизительно 24 мг, и две примирующие дозы вводят в два разных дня и первую примирующую дозу вводят до введения второй примирующей дозы. В некоторых вариантах осуществления примирующее введение включает первую примирующую дозу приблизительно 4 мг и вторую примирующую дозу приблизительно 28 мг, и две примирующие дозы вводят в два разных дня и первую примирующую дозу вводят до введения второй примирующей дозы.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят PF06863135 во второе лечебное введение в течение от 6 до 18 циклов, где цикл составляет 21 день или 28 дней, затем индивидуума подвергают третьему лечебному введению PF06863135 подкожно. В некоторых вариантах осуществления третье лечебное введение представляет собой приблизительно 4 мг Q2W или приблизительно 4 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления третье лечебное введение представляет собой приблизительно 12 мг Q2W или приблизительно 12 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления третье лечебное введение представляет собой приблизительно 24 мг Q2W или приблизительно 24 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления третье лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q2W или приблизительно 32 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления третье лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q2W, приблизительно 44 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления третье лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q2W или приблизительно 76 мг Q4W.

В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 4 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой приблизительно 4 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой приблизительно 4 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 12 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой приблизительно 12 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой приблизительно 12 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 24 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой приблизительно 24 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой приблизительно 24 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q4W.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения злокачественного новообразования у индивидуума, включающим введение индивидууму PF-06863135

(a) первое лечебное введение приблизительно 32 мг до приблизительно 76 мг Q1W SC, начинающееся на неделе 1; или

(b) примирующее введение в течение недели 1, и первое лечебное введение, начинающееся на неделе 2, где примирующее введение представляет собой (i) первую примирующую дозу от приблизительно 4 мг SC до приблизительно 32 мг SC и вторую примирующую дозу от приблизительно 12 мг SC до приблизительно 44 мг SC, где первую примирующую дозу и вторую примирующую дозу вводят последовательно на неделе 1, или (11) однократную примирующую дозу от приблизительно 24 мг до приблизительно 44 мг SC, и где первое лечебное введение составляет от приблизительно 32 мг до приблизительно 76 мг Q1W SC или от приблизительно 32 мг до приблизительно 152 мг Q2W SC, начинающееся на неделе 2, и где количество дозы в рамках первого лечебного введения выше количества дозы каждой из соответствующей однократной примирующей дозы, первой примирующей дозы и второй примирующей дозы;

где неделя 1, неделя 2 и любые последующие недели относятся к первой, второй и любым последующим неделям, когда индивидууму вводят PF06863135, соответственно, и PF06863135 вводят индивидууму в виде фармацевтического препарата, содержащего PF06863135.

В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергают примирующему введению однократной примирующей дозы приблизительно 24 мг SC, приблизительно 32 мг SC или приблизительно 44 мг SC на неделе 1. В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергают примирующему введению первой примирующей дозы приблизительно 12 мг SC и второй примирующей дозы приблизительно 32 мг SC на неделе 1. В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергают примирующему введению однократной примирующей дозы приблизительно 4 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 12 мг или приблизительно 24 мг в течение недели 1. В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергают примирующему введению первой примирующей дозы и второй примирующей дозы. В некоторых вариантах осуществления первая примирующая доза составляет приблизительно 4 мг, и вторая примирующая доза составляет приблизительно 20 мг.В некоторых вариантах осуществления первая примирующая доза составляет приблизительно 8 мг, и вторая примирующая доза составляет приблизительно 16 мг.В некоторых вариантах осуществления первая примирующая доза составляет приблизительно 12 мг, и вторая примирующая доза составляет приблизительно 12 мг.В некоторых вариантах осуществления первая примирующая доза составляет приблизительно 8 мг, и вторая примирующая доза составляет приблизительно 24 мг.

В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q1W SC или приблизительно 32 мг Q2W SC. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q1W SC или приблизительно 44 мг Q2W SC. В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергают первому лечебному введению по меньшей мере до конца цикла 1 или по меньшей мере до конца цикла 6, где цикл составляет 21 день или 28 дней, цикл 1 начинают в день 1 недели 1, день 1 недели 2 или день 1 недели 3, и цикл 1, цикл 2 и последующие циклы относятся к первому, второму и последующим циклам, когда индивидууму вводят PF06863135, соответственно.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение индивидууму PF06863135 во второе лечебное введение от приблизительно 32 мг до приблизительно 152 мг Q2W SC, от приблизительно 32 мг до приблизительно 152 мг Q3W SC или от приблизительно 32 мг до приблизительно 152 мг Q4W SC, после чего индивидуум больше не находится в периоде первого лечебного введения, где второе лечебное введение осуществляют с частотой меньше частоты соответствующего первого лечебного введения, или второе лечебное введение имеет меньшее количество дозы, чем первое лечебное введение. В некоторых вариантах осуществления, где после подвергания индивидуума первому лечебному введению по меньшей мере до конца цикла 6 индивидуума подвергают второму лечебному введению PF06863135 вместо первого лечебного введения, или индивидуума можно продолжать подвергать первому лечебному введению, и где второе лечебное введение составляет от приблизительно 32 мг до приблизительно 152 мг Q2W SC, от приблизительно 32 мг до приблизительно 152 мг Q3W SC или от приблизительно 32 мг до приблизительно 152 мг Q4W SC, где второе лечебное введение осуществляют с частотой меньше частоты первого лечебного введения, или второе лечебное введение имеет меньшее количество дозы, чем первое лечебное введение. В некоторых вариантах осуществления, где (i) первое лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q1W SC, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q2W SC, 32 мг Q3W SC, 32 мг Q4W SC, 44 мг Q2W SC, 44 мг Q3W SC, 44 мг Q4W SC, 76 мг Q3W SC, 76 мг Q4W SC, 116 мг Q4W SC или 152 мг Q4W SC, или (11) первое лечебное введение представляет собой приблизительно 32 Q2W SC, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q3W SC, 32 мг Q4W SC, 44 мг Q3W SC, 44 мг Q4W SC, 76 мг Q3W SC, 76 мг Q4W SC, 116 мг Q4W SC или 152 мг Q4W SC. В некоторых вариантах осуществления, где (i) первое лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q1W SC, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q2W SC, 44 мг Q3W SC, 44 мг Q4W SC, 76 мг Q2W SC, 76 мг Q3W SC, 76 мг Q4W SC, 116 мг Q4W SC или приблизительно 152 мг Q4W SC, или (ii) первое лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q2W SC, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q2W SC, 44 мг Q3W SC,76 мг Q3W SC, 116 мг Q3W SC, 152 мг Q3W SC,32 мг Q4W SC, 44 мг Q4W SC, 76 мг Q4W SC, 116 мг Q4W SC или приблизительно 152 мг Q4W SC. В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергают второму лечебному введению в соответствии с соответствующей нормативной маркировкой фармацевтического препарата. В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергают второму лечебному введению в соответствии с ответом индивидуума на первое лечебное введение. В некоторых вариантах осуществления индивидуума продолжают подвергать первому лечебному введению, если индивидуум не демонстрирует IMWG-ответ в виде частичного или лучшего ответа, при этом ответ сохраняется в течение по меньшей мере одного месяца, по меньшей мере двух месяцев, по меньшей мере трех месяцев, по меньшей мере одного цикла, по меньшей мере двух циклов или по меньшей мере трех циклов, в то время как индивидуум находится в периоде первого лечебного введения.

В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой (i) приблизительно 76 мг Q1W SC, (ii) приблизительно 76 мг Q2W SC, или (iii) приблизительно 76 мг Q1W SC в течение трех недель с последующими приблизительно 116 мг Q1W SC, или (iv) приблизительно 76 мг Q1W SC в течение трех недель с последующими приблизительно 152 мг Q1W SC. В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергают первому лечебному введению по меньшей мере до конца цикла 1, по меньшей мере до конца цикла 3 или по меньшей мере до конца цикла 6, где цикл составляет 21 день или 28 дней, и цикл 1 начинают в день 1 недели 1, день 1 недели 2 или день 1 недели 3, и цикл 1, цикл 2 и последующие циклы относятся к первому, второму и последующим циклам, когда индивидууму вводят PF06863135 соответственно. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение индивидууму PF06863135 во второе лечебное введение от приблизительно 44 мг до приблизительно 152 мг Q2W SC, от приблизительно 44 мг до приблизительно 152 мг Q3W SC или от приблизительно 44 мг до приблизительно 152 мг Q4W SC, после чего индивидуум больше не находится в периоде первого лечебного введения, где второе лечебное введение осуществляют с частотой меньше частоты первого лечебного введения, или второе лечебное введение имеет меньшее количество дозы, чем первое лечебное введение. В некоторых вариантах осуществления, где после подвергания индивидуума первому лечебному введению по меньшей мере до конца цикла 6 индивидуума подвергают второму лечебному введению от приблизительно 44 мг до приблизительно 152 мг Q2W SC, от приблизительно 44 мг до приблизительно 152 мг Q3W SC или от приблизительно 44 мг до приблизительно 152 мг Q4W SC, вместо первого лечебного введения, или индивидуума могут продолжать подвергать первому лечебному введению, где второе лечебное введение осуществляют с частотой меньше частоты соответствующего первого лечебного введения, или второе лечебное введение имеет меньшее количество дозы, чем первое лечебное введение. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q1W SC, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q2W SC, приблизительно 76 мг Q2W SC, приблизительно 116 мг Q2W SC, приблизительно 152 мг Q2W SC, приблизительно 44 мг Q3W SC, приблизительно 76 мг Q3W SC, приблизительно 116 мг Q3W SC, приблизительно 152 мг Q3W SC, приблизительно 44 мг Q4W SC, приблизительно 76 мг Q4W SC, приблизительно 116 мг Q4W SC или приблизительно 152 мг Q4W SC. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q2W SC, и второе лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q2W SC, приблизительно 44 мг Q3W SC, приблизительно 76 мг Q3W SC, приблизительно 116 мг Q3W SC, приблизительно 152 мг Q3W SC, приблизительно 44 мг Q4W SC, приблизительно 76 мг Q4W SC, приблизительно 116 мг Q4W SC или приблизительно 152 мг Q4W SC. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q2W, второе лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергают второму лечебному введению в соответствии с соответствующей нормативной маркировкой фармацевтического препарата. В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергают второму лечебному введению в соответствии с ответом индивидуума на первое лечебное введение. В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергают второму лечебному введению, если индивидуум демонстрирует IMWG-ответ в виде частичного или лучшего ответа, при этом ответ сохраняется в течение по меньшей мере одного месяца, по меньшей мере двух месяцев, по меньшей мере трех месяцев, по меньшей мере одного цикла, по меньшей мере двух циклов или по меньшей мере трех циклов, в то время как индивидуум находится в периоде первого лечебного введения.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят PF06863135 в первое лечебное введение до конца цикла 1 с последующим вторым лечебным введением, где цикл составляет 21 день или 28 дней, цикл 1 начинают в день 1 недели 1, или день 1 недели 2 или день 1 недели 3, и цикл 1, цикл 2 и последующие циклы относятся к первому, второму и последующим циклам, когда индивидууму вводят PF06863135, соответственно. В некоторых вариантах осуществления второе лечебное введение осуществляют по меньшей мере до конца цикла 6, а затем индивидуума подвергают третьему лечебному введению от приблизительно 76 мг до приблизительно 152 мг Q3W SC или приблизительно 76 мг до приблизительно 152 мг Q4W SC вместо второго лечебного введения, или индивидуума продолжают подвергать второму лечебному введению. В некоторых вариантах осуществления второе лечебное введение осуществляют по меньшей мере до конца цикла 6, а затем осуществляют третье лечебное введение от приблизительно 76 мг до приблизительно 152 мг Q3W SC или от приблизительно 76 мг до приблизительно 152 мг Q4W SC. В некоторых вариантах осуществления второе лечебное введение осуществляют до конца цикла 6, первую дозу в третье лечебное введение начинают в цикл 7, и третье лечебное введение представляет собой 116 мг Q4W SC или 152 мг Q4W SC. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят PF06863135 в третье лечебное введение после осуществления второго лечебного введения по меньшей мере до цикла 6 в соответствии с соответствующей нормативной маркировкой фармацевтического препарата или в соответствии с ответом индивидуума. В некоторых вариантах осуществления индивидууму продолжают вводить PF06863135 во второе лечебное введение по меньшей мере до цикла 6, если индивидуум не демонстрирует IMWG-ответ в виде частичного или лучшего ответа, при этом ответ сохраняется в течение по меньшей мере одного месяца, по меньшей мере двух месяцев, по меньшей мере трех месяцев, по меньшей мере одного цикла, по меньшей мере двух циклов или по меньшей мере трех циклов, в то время как индивидуум находится в периоде второго лечебного введения. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q1W SC, второе лечебное введение представляет собой приблизительно 116 мг Q2W SC, и третье лечебное введение представляет собой приблизительно 116 мг Q4W SC. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q1W SC, второе лечебное введение представляет собой приблизительно 152 мг Q2W SC, и третье лечебное введение представляет собой приблизительно 152 мг Q4W SC.

В некоторых вариантах осуществления способ включает подвергание индивидуума первому лечебному введению приблизительно 32 мг Q1W в течение 23, 24 или 25 недель, с последующим вторым лечебным введением приблизительно 32 мг Q1W или приблизительно 32 мг Q2W в течение от 6 до 18 циклов, с последующим третьим лечебным введением приблизительно 32 мг Q2W или приблизительно 32 мг Q4W, где цикл составляет 21 или 28 дней. В некоторых вариантах осуществления второе лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой приблизительно 32 мг Q4W.

В некоторых вариантах осуществления способ включает подвергание индивидуума первому лечебному введению приблизительно 44 мг Q1W в течение 23, 24 или 25 недель, с последующим вторым лечебным введением приблизительно 44 мг Q1W или приблизительно 44 мг Q2W в течение от 6 до 18 циклов, с последующим третьим лечебным введением приблизительно 44 мг Q2W или приблизительно 44 мг Q4W, где цикл составляет 21 или 28 дней. В некоторых вариантах осуществления второе лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой приблизительно 44 мг Q4W.

В некоторых вариантах осуществления способ включает подвергание индивидуума первому лечебному введению приблизительно 76 мг Q1W в течение 23, 24 или 25 недель, с последующим вторым лечебным введением приблизительно 76 мг Q1W или приблизительно 76 мг Q2W в течение от 6 до 18 циклов, с последующим третьим лечебным введением приблизительно 76 мг Q2W или приблизительно 76 мг Q4W, где цикл составляет 21 или 28 дней. В некоторых вариантах осуществления второе лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой приблизительно 76 мг Q4W.

В некоторых вариантах осуществления способ включает подвергание индивидуума первому лечебному введению приблизительно 116 мг Q1W в течение 23, 24 или 25 недель, с последующим вторым лечебным введением приблизительно 116 мг Q1W или приблизительно 116 мг Q2W в течение от 6 до 18 циклов, с последующим третьим лечебным введением приблизительно 116 мг Q2W или приблизительно 116 мг Q4W, где цикл составляет 21 или 28 дней. В некоторых вариантах осуществления второе лечебное введение представляет собой приблизительно 116 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой приблизительно 116 мг Q4W.

В некоторых вариантах осуществления способ включает подвергание индивидуума первому лечебному введению приблизительно 152 мг Q1W в течение 23, 24 или 25 недель, с последующим вторым лечебным введением приблизительно 152 мг Q1W или приблизительно 152 мг Q2W в течение от 6 до 18 циклов, с последующим третьим лечебным введением приблизительно 152 мг Q2W или приблизительно 152 мг Q4W, где цикл составляет 21 или 28 дней. В некоторых вариантах осуществления второе лечебное введение представляет собой приблизительно 152 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой приблизительно 152 мг Q4W.

В некоторых вариантах осуществления цикл составляет 21 день, если частота введения PF06863135 индивидууму составляет Q1W или Q3W, и цикл составляет 28 дней, если частота введения PF06863135 индивидууму составляет Q2W или Q4W. В некоторых вариантах осуществления цикл составляет 28 дней, если частота введения PF06863135 индивидууму не составляет Q3W. В некоторых вариантах осуществления цикл составляет 21 день в цикле 1 и до конца последнего цикла, если индивидуум находится в периоде первого лечебного введения.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения злокачественного новообразования, включающим введение индивидууму элранатамаба (PF06863135) по схеме введения, как показано ниже, и где схему введения описывают с помощью номера недели, количества дозы и частоты введения, соответствующей каждому количеству недель:

где, если количество дозы составляет 12 мг и 32 мг в течение недели 1, количество дозы 12 мг вводят в один день, то количество дозы 32 мг вводят в другой день, где А и В представляет собой 4 (А) и 20 (В), 8 (А) и 16 (В), 12 (А) и 12 (В), или 8 (А) и 24 (В), и где если количество дозы составляет А мг и В мг в течение недели 1, количество дозы А мг вводят в один день, затем количество дозы В мг вводят в другой день.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят элранатамаб (PF06863135) по схеме введения, как показано ниже

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят PF06863135 по схеме введения (а), (b) или (с), и частота введения в течение недели 25 и далее, недели 26 и далее и недели 27 и далее в схеме введения (а), (b) и (с), соответственно, составляет (i) еженедельно, (ii) раз в две недели, (iii) раз в три недели; (iv) раз в четыре недели; (v) еженедельно или раз в две недели; (vi) еженедельно или раз в три недели или (vii) еженедельно или раз в четыре недели. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят PF06863135 по схеме введения (d), (е) или (f), и частота введения в течение недели 25 и далее, недели 26 и далее и недели 27 и далее в схеме введения (d), (е) и (f), соответственно, составляет (i) раз в две недели, (ii) раз в три недели, (iii) раз в четыре недели, (iv) раз в две недели или раз в три недели или (v) раз в две недели или раз в четыре недели.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят элранатамаб (PF06863135) по схеме введения, как показано ниже

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят 12 мг элранатамаба в день 1 недели 1 с последующими 32 мг элранатамаба в день 4 недели 1. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят PF06863135 по схеме введения (а), (b) или (с), и частота введения в течение недели 25 и далее, недели 26 и далее и недели 27 и далее в схеме введения (а), (b) и (с), соответственно, составляет (i) еженедельно, (ii) раз в две недели, (iii) раз в три недели; (iv) раз в четыре недели; (v) еженедельно или раз в две недели; (vi) еженедельно или раз в три недели или (vii) еженедельно или раз в четыре недели. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят PF06863135 по схеме введения (d), (е) или (f), и частота введения в течение недели 25 и далее, недели 26 и далее и недели 27 и далее в схеме введения (d), (е) и (f), соответственно, составляет (i) раз в две недели, (ii) раз в три недели, (iii) раз в четыре недели, (iv) раз в две недели или раз в три недели или (v) раз в две недели или раз в четыре недели.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят элранатамаб (PF06863135) по схеме введения, как показано ниже

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят однократную дозу 32 мг элранатамаба в течение недели 1. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят 12 мг элранатамаба в день 1 недели 1 с последующими 32 мг элранатамаба в день 4 недели 1. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят PF06863135 по схеме введения (а), (b) или (с), и частота введения в течение недели 25 и далее, недели 26 и далее и недели 27 и далее в схеме введения (а), (b) и (с), соответственно, составляет (i) еженедельно, (ii) раз в две недели, (iii) раз в три недели; (iv) раз в четыре недели; (v) еженедельно или раз в две недели; (vi) еженедельно или раз в три недели или (vii) еженедельно или раз в четыре недели. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят PF06863135 по схеме введения (d), (е) или (f), и частота введения в течение недели 25 и далее, недели 26 и далее и недели 27 и далее в схеме введения (d), (е) и (f), соответственно, составляет (i) раз в две недели, (ii) раз в три недели, (iii) раз в четыре недели, (iv) раз в две недели или раз в три недели или (v) раз в две недели или раз в четыре недели.

В некоторых вариантах осуществления, если количество дозы и частоту введения в течение недели 1 в совокупности обозначают как примирующее введение, и если индивидууму вводят только одну дозу элранатамаба в рамках примирующего введения, такую одну дозу обозначают как однократную примирующую дозу, если индивидууму последовательно вводят две дозы элранатамаба в течение недели 1, две дозы обозначают как первую примирующую дозу и вторую примирующую дозу, соответственно; количество дозы и частоту введения в течение недель 2-24, недель 2-25 и недель 2-26 в соответствующих дозах введения (а) и (d), (b) и (е) и (с) и (f), соответственно, в каждой схеме введения в совокупности обозначают как первое лечебное введение, количество дозы и частоту введения в течение недели 25 и далее, недели 26 и далее и недели 27 и далее в соответствующих дозах введения (а) и (d), (b) и (е) и (с) и (f) в каждой схеме введения в совокупности обозначают как второе лечебное введение.

В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергают второму лечебному введению PF06863135 в течение от 6 до 18 циклов, затем индивидуума подвергают третьему лечебному введению PF06863135 подкожно, где третье лечебное введение представляет собой 32 мг Q2W, 32 мг Q4W, 44 мг Q2W, 44 мг Q4W, 76 мг Q2W, 76 мг Q4W, 116 мг Q2W, 116 мг Q4W, 152 мг Q2W, или 152 мг Q4W, где цикл составляет 21 день или 28 дней, и цикл 1 начинают в день 1 недели 1, день 1 недели 2 или день 1 недели 3.

В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой 32 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 32 мг Q1W или 32 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 32 мг Q2W или 32 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой 32 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 32 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 32 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой 44 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 44 мг Q1W или 44 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 44 мг Q2W или 44 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой 44 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 44 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 44 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой 76 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 76 мг Q1W или 76 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 76 мг Q2W или 76 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой 76 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 76 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 76 мг Q4W.

В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой 116 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 116 мг Q1W или 116 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 116 мг Q2W или 116 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой 116 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 116 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 116 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления первое лечебное введение представляет собой 152 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 152 мг Q1W или 32 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 152 мг Q2W или 152 мг Q4W.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения злокачественного новообразования, включающим введение элранатамаба (PF06863135) индивидууму по схеме введения, как показано ниже, и где схему введения описывают с помощью номера недели, количества дозы и частоты введения, соответствующей каждому количеству недель

где если количество дозы составляет 12 мг и 32 мг в течение недели 1, количество дозы 12 мг вводят в один день, то количество дозы 32 мг вводят в другой день, где А и В представляет собой 4 (А) и 20 (В), 8 (А) и 16 (В), 12 (А) и 12 (В), или 8 (А) и 24 (В), и где количество дозы А мг вводят в один день, затем количество дозы В мг вводят в другой день.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят 12 мг элранатамаба в день 1 недели 1 с последующими 32 мг элранатамаба в день 4 недели 1.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят элранатамаб по следующей схеме введения

В некоторых вариантах осуществления частота введения в течение недели 25 и далее составляет раз в четыре недели.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят элранатамаб по следующей схеме введения

В некоторых вариантах осуществления частота введения в течение недели 25 и далее составляет раз в четыре недели.

В некоторых вариантах осуществления количество дозы и частоту введения в течение недели 1 в совокупности обозначают как примирующее введение, и если индивидууму вводят только одну дозу элранатамаба в рамках примирующего введения, такую одну дозу обозначают как однократную примирующую дозу, если индивидууму последовательно вводят две дозы элранатамаба в течение недели 1, две дозы обозначают как первую примирующую дозу и вторую примирующую дозу, соответственно, количество дозы и частоту введения в течение недель 2-4 в совокупности обозначают как первое лечебное введение, количество дозы и частоту введения в течение недель 5-24 в совокупности обозначают как второе лечебное введение, и количество дозы и частоту введения в течение недели 25 и далее в совокупности обозначают как третье лечебное введение.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения злокачественного новообразования, включающим введение элранатамаба (PF06863135) индивидууму по схеме введения, как показано ниже, и где схему введения описывают с помощью номера недели, количества дозы и частоты введения, соответствующей каждому количеству недель

где если количество дозы составляет 12 мг и 32 мг в течение недели 1, количество дозы 12 мг вводят в один день, то количество дозы 32 мг вводят в другой день, где А и В представляет собой 4 (А) и 20 (В), 8 (А) и 16 (В), 12 (А) и 12 (В), или 8 (А) и 24 (В), и где количество дозы А мг вводят в один день, затем количество дозы В мг вводят в другой день. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят 12 мг элранатамаба в день 1 недели 1 с последующими 32 мг элранатамаба в день 4 недели 1.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят элранатамаб по следующей схеме введения

В некоторых вариантах осуществления частота введения в течение недель 13-24 составляет раз в две недели.

В некоторых вариантах осуществления частота введения в течение недели 25 и далее составляет раз в четыре недели.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят элранатамаб по следующей схеме введения

В некоторых вариантах осуществления частота введения в течение недель 13-24 составляет раз в две недели.

В некоторых вариантах осуществления частота введения в течение недели 25 и далее составляет раз в четыре недели.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят элранатамаб по следующей схеме введения

В некоторых вариантах осуществления частота введения в течение недель 13-24 составляет раз в две недели.

В некоторых вариантах осуществления частота введения в течение недели 25 и далее составляет раз в четыре недели. В некоторых вариантах осуществления частота введения в течение недель 13-24 составляет раз в две недели, где частота введения в течение недели 25 и далее составляет раз в две недели или раз в четыре недели.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят элранатамаб по следующей схеме введения

В некоторых вариантах осуществления частота введения в течение недель 13-24 составляет раз в две недели. В некоторых вариантах осуществления частота введения в течение недели 25 и далее составляет раз в четыре недели.

В некоторых вариантах осуществления количество дозы и частоту введения в течение недели 1 в совокупности обозначают как примирующее введение, и если индивидууму вводят только одну дозу элранатамаба в рамках примирующего введения, такую одну дозу обозначают как однократную примирующую дозу, если индивидууму последовательно вводят две дозы элранатамаба в течение недели 1, две дозы обозначают как первую примирующую дозу и вторую примирующую дозу, соответственно, количество дозы и частоту введения в течение недель 2-4 и количество дозы и частоту введения в течение недель 5-12 в совокупности обозначают как первое лечебное введение, количество дозы и частоту введения в течение недель 13-24 в совокупности обозначают как второе лечебное введение, и количество дозы и частоту введения в течение недели 25 и далее в совокупности обозначают как третье лечебное введение.

Настоящее изобретение дополнительно относится к элранатамабу (PF-06853135) для применения в способе лечения злокачественного новообразования с использованием схемы введения, как определено в настоящем описании.

В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование является множественной миеломой. В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование является множественной миеломой на поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование является рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой.

В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование является рефрактерной множественной миеломой тройного класса. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома у индивидуума является рефрактерной ко всем трем типам следующих способов терапии множественной миеломы (1) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей ингибитор протеасом, (2) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей иммуномодулирующее средство, и (3) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей антитело против CD38.

В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование является рефрактерной множественной миеломой двойного класса. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома у индивидуума является рефрактерной к по меньшей мере двум из следующих трех типов способов терапии множественной миеломы (1) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей ингибитор протеасом, (2) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей иммуномодулирующее средство, и (3) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей антитело против CD38.

В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование является впервые диагностированной множественной миеломой. В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование является множественной миеломой, и индивидуума подвергали трансплантации стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергали аутологичной трансплантации стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления индивидуума подвергали аутологичной трансплантации стволовых клеток или аллогенной трансплантации стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является положительным по минимальному остаточному заболеванию после трансплантации стволовых клеток.

В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование является множественной миеломой, где в некоторых вариантах осуществления индивидуум прогрессирует или не переносит общепринятую терапию множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления общепринятая терапия множественной миеломы включает по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора протеасом, иммуномодулирующего средства и антитела против CD38.

В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование является множественной миеломой, где индивидуума подвергали по меньшей мере четырем предшествующим терапиям, и множественная миелома индивидуума является рефрактерной или рецидивирующей в условиях (1) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей ингибитор протеасом, (2) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей иммуномодулирующее средство, и (3) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей моноклональное антитело против CD38, и где у индивидуума наблюдали прогрессирование заболевания при последней терапии. В одном из аспектов этих вариантов осуществления индивидуума подвергали предшествующей терапии ВСМА-нацеленным ADC или ВСМА-нацеленным CAR-T. В другом аспекте, этих вариантов осуществления индивидуума не подвергали какой-либо предшествующей терапии ВСМА-нацеленным ADC или ВСМА-нацеленным CAR-T.

В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование является множественной миеломой, индивидуума подвергали по меньшей мере одной, по меньшей мере двум, по меньшей мере трем или по меньшей мере четырем предшествующим терапиям множественной миеломы, и множественная миелома индивидуума является рефрактерной или рецидивирующей в условиях (1) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей ингибитор протеасом, (2) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей иммуномодулирующее средство, и (3) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей антитело против CD38, и у индивидуума наблюдали прогрессирование заболевания при последней терапии множественной миеломы. В одном из аспектов этого варианта осуществления индивидуума подвергали по меньшей мере трем предшествующим терапиям множественной миеломы. В другом аспекте этого варианта осуществления, индивидуума подвергали по меньшей мере четырем предшествующим терапиям множественной миеломы.

В некоторых вариантах осуществления предшествующие терапии множественной миеломы, которым подвергали индивидуума, включают терапию ВСМА-нацеленным ADC или терапию ВСМА-нацеленными CAR-T-клетками. В некоторых вариантах осуществления предшествующие терапии множественной миеломы, которым подвергали индивидуума, включают ВСМА-нацеленную терапию.

В некоторых вариантах осуществления предшествующие терапии множественной миеломы, которым подвергали индивидуума, не включают терапию ВСМА-нацеленным ADC или терапию ВСМА-нацеленными CAR-T-клетками. В некоторых вариантах осуществления предшествующие терапии множественной миеломы, которым подвергали индивидуума, не включают ВСМА-нацеленную терапию.

В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование является множественной миеломой, и индивидуума подвергали по меньшей мере одной или по меньшей мере двум предшествующим терапиям множественной миеломы, множественная миелома индивидуума является рефрактерной или рецидивирующей в условиях (1) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей ингибитор протеасом, и (2) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей иммуномодулирующее средство. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума наблюдали прогрессирование заболевания при последней терапии множественной миеломы.

В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование является множественной миеломой, и индивидуума не подвергали каким-либо предшествующим терапиям множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуума не подвергали каким-либо предшествующим терапиям множественной миеломы после диагностики множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для трансплантации стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование является множественной миеломой, и индивидуум не подходит для трансплантации стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для аутологичной трансплантации стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для аллогенной трансплантации стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для аутологичной трансплантации стволовых клеток, а также не подходит для аллогенной трансплантации стволовых клеток.

В некоторых вариантах осуществления (i) цикл составляет 21 день, если частота введения PF06863135 индивидууму составляет еженедельно или раз в три недели, цикл составляет 28 дней, если частота введения PF06863135 индивидууму составляет раз в две недели или раз в четыре недели; или (ii) цикл составляет 28 дней, если частота введения PF06863135 пациенту не составляет раз в три недели.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение индивидууму сасанлимаба.

В некоторых вариантах осуществления PF-06863135 и сасанлимаб вводят в цикле лечения из четырех недель в течение по меньшей мере первого цикла лечения, и где, если осуществляют примирующее введение PF-06863135, первый цикл лечения начинают на седьмой день после однократной примирующей дозы или последней дозы в рамках примирующего введения, и сасанлимаб вводят в дозе 300 мг Q4W SC.

В некоторых вариантах осуществления первую дозу сасанлимаба вводят в день 1 первого цикла лечения. В некоторых вариантах осуществления первую дозу PF-06863135 в цикле лечения вводят в день 1 цикла лечения.

В некоторых вариантах осуществления неделю 1 и цикл 1 начинают в день, когда индивидууму вводят однократную примирующую дозу или первую примирующую дозу, или, если индивидуума не подвергают примирующему введения или не вводят примирующую дозу PF06863135, неделю 1 и цикл 1 начинают в день, когда индивидууму вводят первую дозу в рамках первого лечебного введения PF06863135, цикл составляет 28 дней, и сасанлимаб вводят в дозе 300 мг Q4W SC. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят по меньшей мере одну примирующую дозу PF6863135 и сасанлимаб вводят индивидууму в день 8 каждого цикла.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение индивидууму леналидомида.

В некоторых вариантах осуществления PF-06863135 и леналидомид вводят в цикле лечения из четырех недель в течение по меньшей мере первого цикла лечения, и где, если осуществляют примирующее введение PF-06863135, первый цикл лечения начинают в седьмой день после введения однократной примирующей дозы или последней дозы в рамках примирующего введения, и где леналидомид вводят в дозе 25 мг ежедневно перорально в дни 1-21 каждого цикла лечения.

В некоторых вариантах осуществления леналидомид вводят в дозе 25 мг ежедневно перорально в дни 1-21 каждого цикла лечения без дексаметазона.

В некоторых вариантах осуществления первую дозу PF-06863135 в цикле лечения вводят в день 1 цикла лечения.

В некоторых вариантах осуществления осуществляют примирующее введение PF6863135, цикл составляет 28 дней, леналидомид вводят в ежедневной пероральной дозе приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг или приблизительно 25 мг в дни 8-28 или дни 15-28 первого цикла, а затем в дни 1-28 второго и третьего цикла, начиная с четвертого цикла, леналидомид вводят в ежедневной пероральной дозе на приблизительно от 5 до 10 мг больше вводимой во время третьего цикла или продолжают вводить в той же ежедневной пероральной дозе, что и в третьем цикле, в дни 1-28 каждого цикла.

В некоторых вариантах осуществления осуществляют примирующее введение PF6863135, леналидомид вводят в ежедневной пероральной дозе приблизительно 10 мг или приблизительно 15 мг, начиная в день 8 цикла 1, в течение по меньшей мере 10 последовательных дней в каждом цикле.

В некоторых вариантах осуществления не осуществляют примирующее введение PF6863135, и леналидомид вводят в ежедневной пероральной дозе приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг или приблизительно 25 мг в течение по меньшей мере 10, по меньшей мере 14 или по меньшей мере 21 последовательного дня в каждом цикле.

В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят PF06863135 в индукционную фазу с последующей фазой поддержания, где индукционную фазу начинают в день, когда вводят первую дозу в рамках примирующего введения PF06863135, или, если не осуществляют примирующее введение PF6863135, то индукционную фазу начинают в день, когда вводят первую дозу в рамках первого лечебного введения PF06863135, и индукционную фазу завершают в последний день последней недели или последний день последнего цикла, в зависимости от того, что позже, если индивидуум находится в периоде первого лечебного введения;

где во время индукционной фазы леналидомид вводят в ежедневной пероральной индукционной дозе от приблизительно 5 мг до приблизительно 25 мг в течение по меньшей мере 10 последовательных дней в каждом цикле в индукционной фазе; в фазе поддержания PF06863135 вводят во второе лечебное введение, леналидомид вводят в ежедневной пероральной поддерживающей дозе от приблизительно 5 мг до приблизительно 25 мг в течение по меньшей мере 10 последовательных дней в цикле; где каждый цикл составляет 21 день или 28 дней, и индукционная фаза длится от 1 до 10 циклов. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение индивидууму дексаметазона во время индукционной фазы в ежедневной пероральной дозе от приблизительно 10 мг до приблизительно 40 мг в по меньшей мере день 1 и день 8 первого цикла в индукционной фазе.

В некоторых вариантах осуществления каждый цикл в индукционной фазе составляет 21 день или 28 дней, и цикл 1 начинают в день 1 недели 3, ежедневная пероральная индукционная доза леналидомида составляет приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг или приблизительно 25 мг, и ее вводят в дни 1-14 или дни 1-21 в каждом цикле в индукционной фазе, и, если вводят дексаметазон, ее вводят в дозе приблизительно 20 мг ежедневно в день 1, 8 и 15 в первый цикл и второй цикл индукционной фазы; где каждый цикл в фазе поддержания составляет 28 дней, и ежедневная пероральная поддерживающая доза леналидомида составляет приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг или приблизительно 15 мг в дни 1-28 каждого цикла в фазе поддержания. В некоторых вариантах осуществления индукционную фазу завершают после 24-26 недель. В некоторых вариантах осуществления индукционную фазу завершают после 12-14 недель.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение индивидууму помалидомида. В некоторых вариантах осуществления PF06863135 и помалидомид вводят в цикле лечения из четырех недель в течение по меньшей мере первого цикла лечения, и, если осуществляют примирующее введение PF-06863135, первый цикл лечения начинают в седьмой день после введения однократной примирующей дозы или последней дозы в рамках примирующего введения, помалидомид вводят в дозе 4 мг ежедневно перорально в дни 1-21 каждого цикла лечения. В некоторых вариантах осуществления помалидомид вводят в дозе 4 мг ежедневно, 3 мг ежедневно, 2 мг ежедневно или 1 мг ежедневно перорально в дни 1-21 каждого цикла лечения без дексаметазона. В некоторых вариантах осуществления первую дозу PF-06863135 в цикле лечения вводят в день 1 цикла лечения.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение индивидууму даратумумаба. В некоторых вариантах осуществления даратумумаб вводят подкожно в дозе приблизительно 1800 мг еженедельно, раз в две недели, раз в три недели или раз в четыре недели. В некоторых вариантах осуществления введение даратумумаба начинают с приблизительно 1800 мг еженедельно в цикле 1 в приблизительно 8 дозах с последующими приблизительно 1800 мг раз в две недели в от приблизительно 8 до приблизительно 10 дозах с последующими приблизительно 1800 мг раз в четыре недели впоследствии.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение индивидууму изатуксимаба. В некоторых вариантах осуществления изатуксимаб вводят в дозе от приблизительно 5 мг до приблизительно 10 мг/кг QW IV, Q2W IV, Q3W IV или Q4W IV. В некоторых вариантах осуществления доза изатуксимаба, в которой изатуксимаб вводят индивидууму, может являться одинаковой или отличаться, когда индивидуум находится в периоде примирующего введения, первого лечебного введения, второго лечебного введения или третьего лечебного введения PF06863135.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение индивидууму по меньшей мере одной дозы лекарственного средства для премедикации в день, когда индивидууму вводят однократную примирующую дозу, первую примирующую дозу, вторую примирующую дозу или первую дозу в рамках первого лечебного введения PF06863135, где лекарственное средство для премедикации является ацетаминофеном,

дифенгидрамином или дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят в дозе от приблизительно 10 мг до приблизительно 40 мг ежедневно перорально или внутривенно. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят в дозе от приблизительно 10 мг до приблизительно 40 мг ежедневно перорально или внутривенно по меньшей мере в день, кода индивидууму вводят первую дозу в рамках первого лечебного введения PF06863135. В некоторых вариантах осуществления доза дексаметазона, в которой дексаметазон вводят индивидууму в качестве лекарственного средства для премедикации, может являться одинаковой или отличаться, когда индивидуума подвергают примирующему введению, первому лечебному введению, второму лечебному введению или третьему лечебному введению PF06863135.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение индивидууму второго терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство является противоопухолевым средством. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство является GSI. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство является нирогацестатом или его фармацевтически приемлемой солью.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает подвергание индивидуума лучевой терапии.

В аспектах и/или вариантах осуществления, относящихся к способу лечения, как представлено в настоящем описании, такие аспекты и/или варианты осуществления также являются дополнительными аспектами и/или вариантами осуществления, касающимися терапевтического средства или средств для использования в этом способе лечения или, альтернативно, использования определенного терапевтического средства или средств для применения в производстве лекарственного средства или лекарственных средств для применения в этом лечении.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показано индуцирование экспрессии PD-1 на CD8⁺Т-клетках после лечения биспецифическим антителом против BCMAxCD3.

На фиг.2А и 2В показана терапевтическая активность биспецифического антитела против BCMAxCD3 в комбинации с антителом против PD1 в А) ортотопической модели множественной миеломы MM.lS-Luc-PDLl и В) подкожной модели множественной миеломы MM.1S-PD-L1.

На фиг.3А-3Е показана положительная регуляция экспрессии ВСМА на поверхности клеток множественной миеломы после обработки GSI.

На фиг.4А-4Е показана положительная регуляция экспрессии ВСМА на поверхности клеток множественной миеломы в зависимости от времени после обработки GSI.

На фиг.5А-5Е показано снижение шеддинга растворимого ВСМА (sBCMA) в линиях клеток множественной миеломы после обработки GSI.

На фиг.6А-6Е показано, что обработка GSI улучшает опосредованное биспецифическим антителом против ВСМА×CD3 уничтожение клеток в линиях клеток множественной миеломы.

На фиг.7А-7В показана А) положительная регуляция экспрессии ВСМА на поверхности клеток лимфомы Raj i после обработки GSI, и В) положительная регуляция зависит от времени.

На фиг.8 показано, что обработка GSI улучшает опосредованное биспецифическим антителом против ВСМА×CD3 уничтожение клеток в линии клеток лимфомы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка относится к лечению злокачественного новообразования и/или опухолеассоциированного заболевания. Некоторые аспекты относятся к лечению индивидуума, имеющего злокачественное новообразование или опухолеассоциированное заболевание, посредством подвергания индивидуума комбинированному лечению первым терапевтическим средством, являющимся биспецифическим антителом против ВСМА×CD3, и вторым терапевтическим средством, являющимся антителом против PD-1, антителом против PD-L1 или ингибитором γ-секретазы (GSI), или его фармацевтически приемлемой солью.

I. Определения

Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже конкретно определены некоторые технические и научные термины. Если где-либо в настоящем описании не определено иначе, все другие технические и научные термины, используемые в настоящем описании, обладают значением, общепринято понятным специалисту в области, к которой принадлежит изобретение.

В рамках изобретения, включая формулу изобретения, термины в единственном числе включают соответствующие ссылки на множественное число, если контекст четко не указывает на иное.

Термин "приблизительно" при использовании для определения численно определенного параметра (например, дозы биспецифического антитела против ВСМА×CD3 или длительности лечения с помощью комбинированного лечения, представленного в настоящем описании) означает, что параметр может варьироваться на целых 10% ниже или выше указанного числового значения параметра. Например, доза приблизительно 5 мг/кг может варьироваться от 4,5 мг/кг до 5,5 мг/кг.

"Антитело" представляет собой молекулу иммуноглобулина, способную к специфическому связыванию с мишенью, такой как углевод, полинуклеотид, липид, полипептид и т.д., через по меньшей мере один участок распознавания антигена, локализованный в вариабельной области молекулы иммуноглобулина. В рамках изобретения термин включает не только интактные поликлональные или моноклональные антитела, но также и их фрагменты (такие как Fab, Fab', F(ab')2, Fv), одноцепочечные (scFv) и доменные антитела (включая, например, антитела акул и Верблюдовых), и слитые белки, содержащие антитело, и любую другую модифицированную конфигурацию молекулы иммуноглобулина, содержащую участок распознавания антиген. Антитело включает антитело любого класса, такое как IgG, IgA, или IgM (или его подкласс), и антитело может не принадлежать любому конкретному классу. В зависимости от аминокислотной последовательности константной области тяжелых цепей антитела, иммуноглобулины можно приписывать разным классам. Существует пять основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и несколько из них можно дополнительно разделять на подклассы (изотипы), например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2. Константные области тяжелой цепи, соответствующие разным классам иммуноглобулинов, называют альфа, дельта, эпсилон, гамма и мю, соответственно. Структуры субъединиц и трехмерные конфигурации разных классов иммуноглобулинов хорошо известны.

В рамках изобретения термин "антигенсвязывающий фрагмент" или "антигенсвязывающая часть" антитела относится к одному или более фрагментам интактного антитела, сохраняющего способность специфически связываться с указанным антигеном.

Антигенсвязывающие функции антитела могут выполнять фрагменты интактного антитела. Примеры связывающих фрагментов, включенных в термин "антигенсвязывающий фрагмент" антитела, включают Fab-; Fab'-; F(ab')₂-; Fd-фрагмент, состоящий из доменов VH и CHI; Fv-фрагмент, состоящий из доменов VL и VH одного плеча антитела; фрагмент однодоменного антитела (dAb) (Ward et al., Nature 341:544-546, 1989) и выделенную определяющую комплементарность область (CDR).

"биспецифическое антитело" или "антитело с двойной специфичностью" является гибридным антителом, имеющим два разных антигенсвязывающих участка. Два антигенсвязывающих участка биспецифического антитела связываются с двумя разными эпитопами, которые могут находиться на одном или разных белках-мишенях.

"Биспецифическое антитело против антигена созревания В-клеток" или "биспецифическое антитело против ВСМА" является биспецифическим антителом, специфически связывающимся с ВСМА и другим антигеном.

"Гетеродимер", "гетеродимерный белок", "гетеродимерный комплекс" или "гетеромультимерный полипептид" представляет собой молекулу, содержащую первый полипептид и второй полипептид, где второй полипептид отличается аминокислотной последовательностью от первого полипептида по меньшей мере на один аминокислотный остаток.

Антитело, биспецифическое антитело или полипептид, "преференциально связывающееся" или "специфически связывающееся" (термины, используемые в настоящем описании взаимозаменяемо) с мишенью (например, белком ВСМА), представляет собой термин, хорошо известный в этой области, и способы определения такого специфического или преференциального связывания также хорошо известны в этой области. Указывают, что молекула демонстрирует "специфическое связывание" или "преференциальное связывание", если она реагирует или ассоциируется чаще, быстрее, с большей длительностью и/или с большей аффинностью с конкретной клеткой или веществом, чем с альтернативными клетками или веществами. Антитело или биспецифическое антитело "специфически связывается" или "преференциально связывается" с мишенью, если оно связывается с более высокой аффинностью, авидностью, легче и/или с большей длительностью, чем оно связывается с другими веществами. Например, антитело, специфически или преференциально связывающееся с эпитопом ВСМА, является антителом, связывающимся с этим эпитопом с большей аффинностью, авидностью, легче и/или с большей длительностью, чем оно связывается с другими эпитопами ВСМА или эпитопами ВСМА. Также при чтении этого определения следует понимать, что, например, антитело (или остаток или эпитоп), которое специфически или преференциально связывается с первой мишенью, может специфически или преференциально связываться или не связываться со второй мишенью. В связи с этим, термины "специфическое связывание" или "преференциальное связывание" не обязательно требуют (хотя могут включать) исключительного связывания. Как правило, но не обязательно, ссылка на "связывание" означает преференциальное связывание.

Термин "вариабельная область" антитела относится к вариабельной области легкой цепи антитела или вариабельной области тяжелой цепи антитела в отдельности или в комбинации. Как известно в этой области, каждая из вариабельных областей тяжелой и легкой цепи состоит из четырех каркасных областей (FR), соединенных тремя определяющими комплементарность областями (CDR), также известными как гипервариабельные области. CDR в каждой цепи удерживаются вместе в непосредственной близости с помощью FR и вместе с CDR из другой цепи участвуют в образовании антигенсвязывающего участка антител. Существует по меньшей мере два способа определения CDR: (1) подход на основе межвидовой вариабельности последовательностей (т.е. Rabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)); и (2) подход на основе кристаллографических исследований комплексов антиген-антитело (Al-lazikani et al., 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948). В рамках изобретения термин "CDR" может относиться к CDR, определенным с помощью любого из подходов или комбинации обоих подходов.

"CDR" вариабельного домена представляют собой аминокислотные остатки в вариабельной области, идентифицированные в соответствии с определениями Rabat, Chothia, совокупности способов Kabat и Chothia, АЬМ, системой Contact и/или конформационными определениями или любым способом определения CDR, хорошо известным в этой области. CDR антитела можно идентифицировать как гипервариабельные области, исподно определенные по Rabat et al. См., например, Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C. Положения CDR также можно идентифицировать как структурные петли, исходно описанные Chothia с соавт.См., например, Chothia et al., Nature 342:877-8 83, 1989. Другие подходы к идентификации CDR включают "определение АЬМ", представляющее собой компромисс между Kabat и Chothia и получаемое с использованием программного обеспечения для моделирования антител Oxford Molecular's АЬМ (теперь Accelrys®), или "определение по системе Contact" CDR на основе наблюдаемых контактов антигена, описанной в MacCallum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996. В другом подходе, обозначенном в настоящем описании как "конформационное определение" CDR, положения CDR можно идентифицировать как остатки, которые делают энтальпический вклад в связывание антигена. См., например, Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008. Другие определения границ CDR могут не следовать строго одному из указанных выше подходов, но все равно будут перекрываться с по меньшей мере частью CDR по Kabat, хотя они могут быть укорочены или удлиненны в свете прогнозирования или экспериментальных результатов о том, что конкретные остатки, или группы остатков, или даже целые CDR не влияют значимо на связывание антигена. В рамках изобретения термин "CDR" может относиться к CDR, определенным с помощью любого подхода, известного в этой области, включая комбинации подходов. В способах, используемых в настоящем описании, можно использовать CDR, определенные с помощью любого из этих подходов. В любом указанном аспекте, включающем более одной CDR, CDR можно определять с помощью любого из определений по Kabat, Chothia, расширенного определения, АЬМ, определения по системе Contact и/или конформационного определения.

Термин "выделенное антитело" и "выделенный фрагмент антитела" относится к статусу очистки и в таком контексте означает, что названная молекула, по существу, не содержит другие биологические молекулы, такие как нуклеиновые кислоты, белки, липиды, углеводы или другой материал, такой как клеточный детрит и среды для выращивания. Как правило, термин "выделенный" не предназначен для обозначения полного отсутствия такого материала или отсутствия воды, буферов или солей, если они не присутствуют в количествах, по существу, мешающих экспериментальному или терапевтическому использованию связывающего соединения, как представлено в настоящем описании.

В рамках изобретения термин "моноклональное антитело", или "mAb", или "Mab" относится к популяции, по существу, гомогенных антител, т.е. молекулы антител, составляющие популяцию, являются идентичными по аминокислотной последовательности, за исключением возможных природных мутаций, которые могут присутствовать в незначительных количествах. В отличие от этого, общепринятые (поликлональные) препарат антител, как правило, включают множество разных антител, имеющих разные аминокислотные последовательности в своих вариабельных доменах, в частности CDR, которые зачастую являются специфическими для разных эпитопов. Определение "моноклональное" свидетельствует о природе антитела, как полученного из, по существу, гомогенной популяции антител, и его не следует рассматривать как требование получения антитела каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела для использования в настоящем изобретении можно получать гибридомным способом, впервые описанным Kohler et al. (1975) Nature 256: 495, или способами рекомбинантной ДНК (см., например, патент США №4816567). "Моноклональные антитела" также можно выделять из фаговых библиотек антител способами, описанными, например, в Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 и Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597. Также см. Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731.

Термин "химерное антитело" относится к антителу, в котором часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителе, полученном из конкретного биологического вида (например, человека) или принадлежащем конкретному классу или подклассу антител или, в то время как остальная часть цепей идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителе, полученном из другого биологического вида (например, мыши) или принадлежащем другому классу или подклассу антител, а также фрагментам таких антител, при условии, что они проявляют желательную биологическую активность.

Термин "антитело человека" относится к антителу, содержащему только белковые последовательности иммуноглобулина человека. Антитело человека может содержать углеводные цепи мыши при продукции в мыши, клетке мыши или гибридоме, полученной из клетки мыши. Аналогично, термин "антитело мыши" или "антитело крысы" относится к антителу, содержащему только последовательности иммуноглобулинов мыши или крысы, соответственно.

Термин "гуманизированное антитело" относится к формам антител, содержащих последовательности из не принадлежащих человеку (например, мышиных) антител, а также антител человека. Такие антитела содержат минимальную последовательность, полученную из не принадлежащего человеку иммуноглобулина. В основном, гуманизированное антитело будет содержать, по существу, все из по меньшей мере одного и, как правило двух вариабельных доменов, в которых все или по существу все гипервариабельные петли соответствуют таковым в не принадлежащем человеку иммуноглобулине, и все или по существу все из областей FR являются областями из последовательности иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело, необязательно, также будет содержать по меньшей мере часть константной области иммуноглобулина (Fc), как правило, иммуноглобулина человека. Приставку "hum", "hu" или "h" добавляют к обозначениям клонов антител, при необходимости, для различения гуманизированных антител и родительских антител грызуна. Гуманизированные формы антител грызуна, как правило, будут содержать те же последовательности CDR родительских антител грызуна, хотя можно включать некоторые замены аминокислот для повышения аффинности, повышения стабильности гуманизированного антитела или по другим причинам.

Термины "злокачественное новообразование" или "злокачественный" относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, как правило, отличающееся нерегулируемым ростом клеток. Термины "злокачественное новообразование" или "злокачественная ткань" могут включать опухоль. Неограничивающие примеры злокачественного новообразования включают карциному, лимфому, лейкоз, миелому, бластому и саркому. Злокачественные новообразования могут включать злокачественное новообразование и/или опухолеассоциированное заболевание, включая В-клеточные злокачественные новообразования и/или опухолеассоциированные заболевания, включая, в качестве неограничивающих примеров, множественную миелому, злокачественную неоплазию плазматических клеток, лимфому, лимфому Ходжкина, нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием, болезнь Калера и миеломатоз, плазмоклеточный лейкоз, костную и экстрамедуллярную плазмоцитому с множественной миеломой, солитарную костную и экстрамедуллярнцю плазмоцитому, моноклональную гаммапатию неясного генеза (MGUS), вялотекущую миелому, амилоидоз легких цепей, остеосклеротическую миелому, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, В-клеточную неходжкинскую лимфому (NHL), острый миелолейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), хронический миелолейкоз (CML), фолликулярную лимфому, лимфому Беркитта, лимфому клеток краевой зоны, лимфому клеток мантийной зоны, крупноклеточную лимфому, В-лимфобластную лимфому из клеток-предшественников, миелолейкоз, макроглобулинемию Вальденстрема, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, лимфому из лимфоидной ткани слизистых оболочек, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, первичную медиастинальную (тимусную) крупноклеточную В-клеточную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому, В-клеточную лимфому клеток краевой зоны, лимфому клеток краевой зоны селезенки, внутрисосудистую крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную выпотную лимфому, лимфогранулематоз, Т-клеточную/гистиоцитарную крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную лимфому центральной нервной системы, первичную кожную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ножного типа), EBV-положительную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому пожилых, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, ассоциированную с воспалением, ALK-положительную крупноклеточную В-клеточную лимфому, плазмобластную лимфому, крупноклеточную В-клеточную лимфому, возникающую при ННУ8-ассоциированной многоочаговой болезни Кастлемана, недифференцированную В-клеточную лимфому с промежуточными признаками между диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и лимфомой Беркитта, недифференцированную В-клеточную лимфому с промежуточными признаками между диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина и другие В-клеточные лимфомы. Примеры злокачественных новообразований и опухолеассоциированных заболеваний дополнительно представлены в настоящем описании.

"Химиотерапевтическое средство" является химическим соединением, которое можно использовать в лечении злокачественного новообразования и/или опухолеассоциированного заболевания. Классы химиотерапевтических средств включают, в качестве неограничивающих примеров: алкилирующие средства, антиметаболиты, ингибиторы киназ, растительные алкалоиды-веретенные яды, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомераз, фотосенсибилизаторы, антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), антипрогестероны, отрицательные регуляторы эстрогеновых рецепторов (ERD), антагонисты эстрогеновых рецепторов, агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего фактора, антиандрогены, ингибиторы ароматазы, ингибиторы EGFR, ингибиторы VEGF и антисмысловые олигонуклеотиды, ингибирующие экспрессию генов, участвующих в аномальной пролиферации клеток или росте опухоли. Химиотерапевтические средства дополнительно представлены в настоящем описании.

В рамках изобретения термин "химиотерапия" относится к химиотерапевтическому средству, как определено выше, или комбинации двух, трех или четырех химиотерапевтических средств для лечения злокачественного новообразования и/или опухолеассоциированного заболевания. Если химиотерапия состоит из более чем одного химиотерапевтического средства, химиотерапевтические средства можно вводить пациенту в тот же день или в разные дни в одном цикле лечения.

В рамках изобретения и формулы изобретения, термин "состоит, по существу, из" и его варианты, такие как "состоят, по существу, из" или "состоящий, по существу, из", означают включение любых перечисленных элементов или группы элементов и необязательное включение других элементов схожей или иной природы, чем перечисленные элементы, которые не изменяют значительно базовые или новые свойства определенного режима дозирования, способа или композиции.

Термин "терапия множественной миеломы" относится к лекарственному средству, комбинацию двух или более лекарственных средств, (1) одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA) или Европейским агентством лекарственных средств для лечения множественной миеломы или (2) проходящих или проходивших клинические испытания в США или Европе для лечения множественной миеломы.

Термин "общепринятая терапия множественной миеломы" относится к терапии множественной миеломы, одобренной USFDA или Европейским агентством лекарственных средств, которая может представлять собой лекарственное средство, комбинированное лечение двумя или более лекарственными средствами.

В рамках изобретения термины "IMiD-лекарственное средство", "imid-лекарственное средство" или "иммуномодулирующее средство" используют взаимозаменяемо. и они относятся к лекарственному средству, которое практикующий лечащий врач, лечащий множественную миелому, считает IMiD-лекарственным средством или иммуномодулирующим средством в контексте лечения множественной миеломы. Неограничивающие примеры IMid-лекарственного средства или иммуномодулирующего средства включает талидомид, леналидомид и помалидомид.

Термин "терапия ВСМА-нацеленным ADC" относится к терапии множественной миеломы, включающей конъюгат антитело-лекарственное средство, где антитело связывается с антигеном созревания В-клеток (ВСМА). Неограничивающие примеры ВСМА нацеленных ADC включают белантамаб мафодотин-blmf, одобренный USFDA и продаваемый под торговым названием BLENREP.

Термины "терапия ВСМА-нацеленными CAR-T-клетками" или "CAR-Т-клетка против ВСМА" в рамках изобретения используют взаимозаменяемо, и они относятся к терапии множественной миеломы, включающей Т-клетку с химерным антигенным рецептором, где химерный антигенный рецептор распознает антиген созревания В-клеток (ВСМА). Неограничивающие примеры "терапии ВСМА-нацеленными CAR-T" или "терапия CAR-T-клетками против ВСМА" включают идекабтаген виклейцел (ide-cel или bb2121) и JNJ-4528, также известный как LCAR-B38M.

Термин "ВСМА-направленная терапия" относится к терапии множественной миеломы, активный ингредиент которой включает компонент, связывающийся с антигеном созревания В-клеток. ВСМА-направленная терапия включает ВСМА-направленную терапию ADC, ВСМА-направленную терапию CAR-T и способы терапии множественной миеломы, включающие биспецифические антитела против ВСМА.

Термин "впервые диагностированная множественная миелома" относится к множественной миеломе, где пациента (индивидуума) еще не подвергли какому-либо лечению для диагностике множественной миеломы.

Термин "гомология" относится к сходству последовательностей между двумя полипептидными последовательностями, когда они оптимально выровнены. Если положение в обеих из двух сравниваемых последовательностях занято одной и той же мономерной субъединицей аминокислоты, например, если положение в CDR легкой цепи двух разных Ab заняты аланином, то два Ab гомологичны в этом положении. Процент гомологии представляет собой количество гомологичных положений, общих для двух последовательностей, разделенное на общее количество сравниваемых положений, 400. Например, если 8 из 10 положений в двух последовательностях совпадают или гомологичны при оптимальном выравнивании последовательностей, то две последовательности являются на 80% гомологичными. Как правило, сравнение осуществляют, когда две последовательности выравнивают для получения максимального процента гомологии. Например, сравнение можно осуществлять с помощью алгоритма BLAST, где параметры алгоритма выбирают для получения наибольшего совпадения между соответствующими последовательностями по всей длине соответствующих референсных последовательностей.

Следующие ссылки относятся к алгоритмам BLAST, часто используемым для анализа последовательностей: АЛГОРИТМЫ BLAST: Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:338 9-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70; СИТСЕМЫ БАЛЛЬНОЙ ОЦЕНКИ ВЫРАВНИВАНИЯ: Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." в Atlas of Protein Seguence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp.345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." в Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3." M.O. Dayhoff (ed.), pp.353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8 9:10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВЫРАВНИВАНИЯ: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; и Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." в Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp.1-14, Plenum, New York.

Термин "пациент" или "индивидуум" относится к любому живому организму, страдающему или предрасположенному к состоянию, которое можно предотвращать или лечить посредством введения терапевтического средства, или композиции, или комбинации, представленной в настоящем описании, такому как злокачественное новообразование и/или опухолеассоциированное заболевание, и включает людей и животных. Термины "пациенты" и "индивидуумы" включают, в качестве неограничивающих примеров, млекопитающих (например, мышей, обезьян, лошадей, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек и т.п.), и предпочтительно представляют собой человека.

Термин "устойчивый ответ" означает устойчивый терапевтический эффект после прекращения лечения с помощью терапевтического средства или комбинированного лечения, представленных в настоящем описании. В некоторых аспектах, устойчивый ответ имеет длительность, являющейся по меньшей мере той же, что и длительность лечения или по меньшей мере в 1,5, 2,0, 2,5 или 3 раз больше длительности лечения.

В рамках изобретения термин "введение" относится к доставке терапевтического средства индивидууму с использованием любого из различных способов и систем доставки, известных специалистам в этой области. Примеры путей введения включают внутривенный, внутримышечный, подкожный, интраперитонеальный, спинномозговой, или другие парентеральные пути введения, например, посредством инъекции или инфузии. В рамках изобретения фраза "парентеральное введение" означает иные способы введения, чем энтеральное и топическое введение, как правило, посредством инъекции, и включает, в качестве неограничивающих примеров, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрилимфатическую, внутриочаговую, внутрикапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, эпидуральную и интрастеральную инъекцию и инфузию, а также электропорацию in vivo. Терапевтическое средство можно вводить непарентеральным путем или перорально. Другие непарентеральные пути включают топический, эпидермальный или слизистый путь введения, например, интраназально, вагинально, ректально, сублингвально или топически. Введение также можно осуществлять, например, один раз, множество раз и/или за один или более длительных периодов времени.

В рамках изобретения "лечить" или "лечение" злокачественного новообразования и/или опухолеассоциированного заболевания означает подвергание комбинированному лечению по настоящему изобретению индивидуума или пациента, имеющего злокачественное новообразование или у которого диагностировано злокачественное новообразование, для достижения по меньшей мере одного положительного терапевтического эффекта, такого как, например, сниженное количество злокачественных клеток, сниженный размер опухоли, сниженная скорость инфильтрации злокачественными клетками периферических органов или сниженная скорость метастазирования или роста опухоли, реверсирование, облегчение, ингибирование прогрессирования или профилактика нарушения или состояния, к которому такой термин относится, или одного или более симптомов такого нарушения или состояния. В рамках изобретения термин "лечение", если не указано иначе, относится к действию лечения, как "лечение" определено непосредственно выше. Термин "лечение" также включает адъювантное и неоадъювантное лечение индивидуума. В целях по настоящему изобретению благоприятные или желаемые клинические результаты включают, в качестве неограничивающих примеров, одно или более из следующего: снижение пролиферации (или разрушение) неопластической или злокачественной клетки; ингибирование метастазирования или неопластических клеток; уменьшение размера опухоли; ремиссию злокачественного новообразования; снижение симптомов, являющихся результатом злокачественного новообразования; повышение качества жизни индивидуумов, страдающих злокачественным новообразованием; снижение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения злокачественного заболевания; задержку прогрессирования злокачественного новообразования; излечение злокачественного новообразования; преодоление одного или более механизмов резистентности злокачественного новообразования и/или пролонгирование выживаемости пациентов со злокачественным новообразованием. Положительные терапевтические эффекты при злокачественном новообразовании можно измерять рядом способов (см., например, W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)). В некоторых аспектах, лечение, достигнутое с помощью комбинации по изобретению, представляет собой любое из частичного ответа (PR), полного ответа (CR), общего ответа (OR), частоты объективных ответов (ORR), выживаемости без прогрессирования (PFS), PFS без рентгенологических признаков прогрессирования, выживаемости без заболевания (DFS) и общей выживаемости (OS). PFS, также обозначаемая как "время до прогрессирования опухоли", означает продолжительность времени во время и после лечения, когда злокачественное новообразование не растет, и включает количество времени, когда пациенты испытывают CR или PR, а также количество времени, когда пациенты испытывают стабильное заболевание (SD). Термин "DFS" относится к продолжительности времени во время и после лечения, когда у пациента не наблюдают заболевания. Термин "OS" относится к пролонгированию ожидаемой продолжительности жизни по сравнению с наивными или неподвергнутыми лечению индивидуумами или пациентами. В некоторых аспектах, ответ на комбинацию по изобретению представляет собой любой из PR, CR, PFS, DFS, ORR, OR или OS, оцениваемый с использованием Критериев оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1) (Eisenhauer et al., Е.А. et al., Eur. J Cancer 45:228-247 (2009)). В некоторых аспектах, антимиеломную активность можно оценивать с помощью общей частоты ответа (ORR), времени до ответа (TTR), частоты полного ответа (CRR), длительности ответа (DOR), длительности полного ответа (DoCR), длительности стабильного заболевания (DOSD), выживаемости без прогрессирования (PFS), общей выживаемости (OS) с использованием критериев Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG). Схема лечения для комбинированного лечения, представленного в настоящем описании, является эффективной для лечения пациента со злокачественным новообразованием, может варьироваться в зависимости от факторов, таких как состояние заболевания, возраст и масса тела пациента, и способности терапии вызывать противоопухолевый ответ у индивидуума. Хотя аспект любого из аспектов изобретения может не являться эффективным в достижении положительного терапевтического эффекта у каждого индивидуума, он должен являться таковым для статистически значимого количества индивидуумов, определяемого с помощью статистического анализа, известного в этой области, такого как, в качестве неограничивающих примеров, логарифмический ранговый критерий Кокса, логарифмический ранговый критерий Кохрана-Мантеля-Хензеля, t-критерий Стьюдента, критерий Хи-квадрат, U-критерий Манна-Уитни, критерий Краскела-Уоллиса (Н-критерий), критерий Джонкхиера-Терпстра и критерий Вилкоксона. Термин "обработка" также включает обработку in vitro и ex vivo, например, клетки, с помощью реагента, диагностического средства, связывающего соединения или другой клетки.

В рамках изобретения термин "фармацевтический препарат" относится к лекарственному препарату, содержащему активный фармацевтический ингредиент и регулируемому FDA США, ЕМА или другими органам государственного регулирования на других рынках. Фармацевтический препарат может представлять собой исследовательское лекарственное средство или готовую лекарственную форму, уже одобренную органом государственного регулирования.

Термины "схема лечения", "протокол дозирования" и "схема введения" используют взаимозаменяемо для обозначения дозы и временного режима введения каждого терапевтического средства в комбинации по изобретению.

В рамках изобретения "эффективная доза" или "эффективное количество" лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции является количеством, достаточным для вызывания любого одного или более благоприятных или желаемых результатов. В случае профилактического использования благоприятные или желаемые результаты включают устранение или снижение риска, уменьшение тяжести или задержку дебюта заболевания, включая биохимические, гистологические и/или поведенческие симптомы заболевания, его осложнения и промежуточные патологические фенотипы, присутствующие во время развития заболевания. В случае терапевтического использования благоприятные или желаемые результаты включают клинические результаты, такие как снижение частоты или улучшение одного или более симптомов различных заболеваний или состояний (таких как, например, злокачественное новообразование), снижение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания, повышения эффекта другого лекарственного средства и/или задержку прогрессирования заболевания. Эффективную дозу можно вводить за одно или более введений. В целях по настоящему изобретению эффективная доза лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для осуществления профилактического или терапевтического лечения прямо или косвенно. Как следует понимать в клиническом контексте, эффективной дозы лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции можно достигать или не достигать в комбинации с другим лекарственным средством, соединением или фармацевтической композиции. Таким образом, "эффективную дозу" можно рассматривать в контексте введения одного или более терапевтических средств, и отдельное средство можно рассматривать как вводимое в эффективном количестве, если в комбинации с одним или более другими средствами можно достигать или достигают желаемого результата.

В рамках изобретения термин "дозирование" относится и к "количеству дозы", например, 1 мг, 20 мг, и к "частоте введения", например, раз день (QD), раз в неделю (Q1W или QW), раз в две недели (Q2W), раз в три недели (Q3W) и раз в четыре недели (Q4W). Дозирование также может включать способ введения лекарственного средства, такой как, например, подкожный (SC), внутривенный (IV), пероральный (РО), если указано. Аналогично, каждый из терминов "примирующее введение", "первое лечебное введение", "второе лечебное введение" и т.д. относится к количеству дозы и частоте введения такой дозы и, необязательно, также включает способ введения, если указано. В некоторых вариантах осуществления дозирование включает одно количество дозы и одну частоту введения. В некоторых вариантах осуществления дозирование включает более одного количества дозы и/или более одной частоты введения.

В рамках изобретения "уровень дозы", если не указано иначе, при использовании для описания количества дозы элранатамаба, (также известного как PF06863135), относится к одному из следующих количеств дозы: 4 мг, 8 мг, 12 мг, 16 мг, 20 мг, 24 мг, 32 мг, 44 мг, 76 мг, 116 мг и 152 мг, где каждый из 8 мг, 12 мг, 16 мг, 2 0 мг, 24 мг, 32 мг, 44 мг, 76 мг, 116 мг и 152 мг является на один уровень дозы выше 4 мг, 8 мг, 12 мг, 16 мг, 24 мг, 32 мг, 44 мг, 76 мг и 116 мг, соответственно.

В рамках изобретения "соответствующая нормативная маркировка фармацевтического препарата" означает, действующую Инструкцию по медицинскому использованию препарата, зарегистрированного в США (USPI) от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), действующую Общую характеристика лекарственного препарата (SMPC) от Европейского агентства лекарственных средств (ЕМА) для фармацевтического препарата или схожие маркировки фармацевтического препарата от органов государственного регулирования на других рынках. В некоторых вариантах осуществления термин "соответствующая нормативная маркировка фармацевтический препарат" в патенте или патентной заявке США относится к действующей USPI фармацевтического препарата, а в патенте или патентной заявке европейской страны, принимающей регистрационные свидетельства ЕМА для фармацевтического препарата, действующую SMPC фармацевтического препарата, и аналогично в других областях юрисдикции.

В рамках изобретения термин "ответ индивидуума" относится к клиническому ответу индивидуума, подвергаемого лечению с помощью фармацевтического препарата, содержащего элранатамаб (PF006863135), в качестве монотерапии или в комбинации со вторым терапевтическим продуктом для основного лечения. Термин "ответ индивидуума" включает один или более аспектов в отношении клинической эффективности, таких как полный ответ, частичный ответ и длительность ответа. Термин "ответ индивидуума" также может включать дополнительные аспекты, такие как токсичность и нежелательные явления.

В рамках изобретения термин "IMWG-ответ" относится к клиническому ответу пациента (индивидуума) на фармацевтический препарат для лечения множественной миеломы, где ответ, такой как полный ответ или частичный ответ, определяют в соответствии с самым современным определением Международной группы по изучению множественной миеломы.

В рамках изобретения термины "цикл" и "неделя" при использовании в контексте описания способа лечения злокачественного новообразования, включая его применение, дозу или схему введения, относятся к продолжительности времени. Цикл составляет 21 день или 28 дней, если не указано иначе, когда индивидуума лечат терапевтическим средством, его фармацевтическим препаратом, таким как элранатамаб (PF06863135) или его фармацевтический препарат, в качестве монотерапии или в комбинации со вторым терапевтическим средством. Термин "неделя 1" относится к первой неделе, когда индивидуума лечат с помощью способа или любой из доз или схем введения в рамках него, если не указано иначе. Неделю 2 начинают непосредственно после окончания недели 1, неделю 3 начинают непосредственно после окончания недели 2 и т.д. Цикл 1 начинают в первый день недели 1, первый день недели 2 или первый день недели три, если не указано иначе. Если не указано иначе, цикл 2 начинают непосредственно после окончания цикла 1, цикл 3 начинают непосредственно после окончания цикла 2 и т.д.

В рамках изобретения термин "подходящий для трансплантации стволовых клеток" относится к пациенту, у которого диагностирована множественная миелома, который не подходит для трансплантации стволовых клеток в качестве лечения множественной миеломы.

Термин "опухоль" в отношении индивидуума, у которого диагностировано или, как предполагают, есть злокачественное новообразование, относится к злокачественной или потенциально злокачественной неоплазии или тканевой массе любого размера и включает первичные опухоли и вторичные неоплазии. Солидная опухоль представляет собой аномальный рост или массу ткани, как правило, несодержащую кисты или области жидкости. Разные типы солидных опухолей называют по типу образующих их клеток. Примерами солидных опухолей являются саркомы, карциномы и лимфомы. Лейкозы (злокачественные новообразования крови), как правило, не образуют солидные опухоли (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms). Множественная миелома является злокачественным новообразованием плазматических клеток.

Термин "опухолевая нагрузка" также обозначаемый как "опухолевая масса" относится к общему количеству опухолевого материала, распределенного по всему организму. Термин "опухолевая нагрузка" относится к общему количеству злокачественных клеток или общему размеру опухолей по всему организму, включая лимфоузлы и костному мозгу. Опухолевую нагрузку можно определять различными известными в этой области способами, например, посредством измерения размеров опухолей после удаления из индивидуума, например, с использованием калипера, или еще в организме с использованием способов визуализации, например, ультразвукового исследования, остеосцинтиграфии, компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Термин "размер опухоли" относится к общему размеру опухоли, который можно измерять как длину и ширину опухоли. Размер опухоли можно определять различными известными в этой области способами, например, посредством измерения размеров опухолей после удаления из индивидуума, например, с использованием калипера, или еще в организме с использованием способов визуализации, например, остеосцинтиграфии, ультразвукового исследования, КТ или МРТ.

Термин "иммунотерапия" относится к лечению индивидуума способом, включающим индуцирование, повышение, супрессию или иное модифицирование иммунный ответ.

В рамках изобретения термин "эффекторная иммунная клетка" или "эффекторная клетка" относится к клетке в природном репертуаре клеток иммунной системы человека, которую можно активировать, чтобы влиять на жизнеспособность клетки-мишени. Жизнеспособность клетки-мишени может включать выживаемость, пролиферацию и/или способность клетки взаимодействовать с другими клетками.

Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" или "фармацевтически приемлемый носитель" относится к компоненту, который можно включать в композиции, представленные в настоящем описании, и он не будет вызывать значимых токсикологических нежелательных явлений у индивидуума.

Термины "белок", "полипептид" и "пептид" используют в настоящем описании взаимозаменяемо, и они относятся к любой пептид-связанной цепи аминокислот, независимо от длины и котрансляционной или посттрансляционной модификации.

В рамках изобретения термины "по существу" или "по сути" означают "почти полностью", например, 95% или более от указанного количества.

Термин "по существу гомологичный" или "по существу идентичный" означает, что указанная конкретная последовательность, например, мутантная последовательность, отличается от референсной последовательности одной или более заменами, делециями или добавлениями, совокупный эффект которых не приводит к нежелательному функциональному расхождению между референсной и указанной последовательностями. В целях по настоящему изобретению, последовательность, имеющую более 95 процентов гомологии (идентичности), эквивалентную биологическую активность (хотя и не обязательно эквивалентную силу биологической активности) и эквивалентные характеристики экспрессии в отношении указанной последовательности, считают, по существу, гомологичной (идентичной). В целях определения гомологии следует пренебрегать укорочение зрелой последовательности.

Термины "синергия" или "синергический" используют для обозначения того, что результат комбинации двух или более соединений, компонентов или нацеленных средств, больше суммы каждого средства вместе. Термины "синергия" или "синергический" также означают, что происходит улучшение состояния заболевания или нарушения, подвергаемого лечению, при использовании двух или более соединений, компонентов или нацеленных средств, в то время как каждое соединение, компонент или нацеленное средство действует индивидуально. Это улучшение состояние заболевания или нарушения, подвергаемое лечению, представляет собой "синергический эффект". "Синергическое количество" является количеством комбинации двух соединений, компонентов или нацеленных средств, приводящим к синергическому эффекту в том смысле, в котором термин "синергический" определен в настоящем описании. Определение синергического взаимодействия между одни или двумя компонентами, оптимальный диапазон для эффекта и абсолютные диапазоны доз каждого компонента для эффекта можно окончательно определять посредством введения компонентов в разных диапазонов массовых соотношений масс./масс. и дозах пациентам, нуждающимся в лечении. Однако, наблюдение синергии в моделях in vitro или моделях in vivo может являться прогностическим в отношении эффекта для людей и других биологических видов, и существуют модели in vitro или модели in vivo, как представлено в настоящем описании, для измерения синергического эффекта, и результаты таких исследований также можно использовать для прогнозирования эффективной дозы и диапазонов соотношений концентраций в плазме и абсолютных доз и концентраций в плазме, необходимых для людей и других биологических видов с использованием фармакокинетических/фармакодинамических способов.

В рамках изобретения обозначение "PF-06863135" используют взаимозаменяемо с термином "элранатамаб". PF06863135 является биспецифическим антителом против BCMAxCD3. PF-06863135 описано, например, в патенте США №9969809. Выбранные последовательности PF-06863135 приведены в таблице 15.

Если не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, обладают значением, общепринято понятным специалисту в области, к которой принадлежит изобретение. В случае противоречия, настоящее описание, включая определения, будет обладать приоритетом. На всем протяжении настоящего описания и формулы изобретения термин "содержат" или его варианты, такие как "содержит" или "содержащий", следует понимать как подразумевающие включение указанного целого числа или группы целых чисел, но не исключение любого другого целого числа или группы целых чисел. Если контекст не указывает на иное, термины в единственном числе должны включать множества, и термины во множественном числе должны включать единственное число.

В настоящем описании представлены примеры способов и материалов, хотя в практическом осуществлении или тестировании изобретения также можно использовать способы и материалы, схожие или эквивалентные представленным в настоящем описании. Материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными, и не предназначены для ограничения.

II. Способы, применение и лекарственные средства Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения злокачественного новообразования и/или опухолеассоциированного заболевания у индивидуума, включающим комбинированное лечение, включающее по меньшей мере первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство.

ВСМА-специфические терапевтические средства

В некоторых аспектах, терапевтическое средство может являться ВСМА-специфическим терапевтическим средством. В другом аспекте, ВСМА-специфическое терапевтическое средство может являться полиспецифическим антителом против ВСМА (например, биспецифическим и триспецифическим), конъюгатом антитело против ВСМА-лекарственное средство или терапевтическим средством на основе модифицированных с помощью химерного антигенного рецептора (CAR) Т-клеток против ВСМА. Антиген созревания В-клеток (ВСМА, также известный как TNFRSF17 и CD269) является кандидатом для основанной на биспецифических антителах иммунотерапии. Экспрессия ВСМА подвергается положительной регуляции во время созревания В-клеток в плазмобласты и плазматические клетки, но не экспрессируется на наивных В-клетках, гемопоэтических стволовых клетках или нормальных тканях, таких как сердце, легкие, почки или миндалины. При множественной миеломе экспрессия ВСМА идентифицирована на каждой стадии заболевания и у пациентов с разными цитогенетическими рисками. Кроме того, на экспрессию ВСМА не влияло лечения с помощью аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT) или химиотерапии. In vivo показано, что биспецифические антитела против ВСМА индуцируют активацию Т-клеток, снижают опухолевую нагрузку и пролонгируют выживаемость.

Неограничивающие примеры полиспецифических антител против ВСМА, которые можно использовать в способах комбинированного лечения по настоящему изобретению, включают AMG 420 (биспецифический привлекающий Т-клетки активатор против ВСМА×CD3, BiTE®, Amgen), AMG 701 (BiTE® против ВСМА×CD3, Amgen), СС-93269 (биспецифическое антитело против BCMA×CD3, Celgene), JNJ-64007957 (Janseen), PF-06863135 (биспецифическое антитело против ВСМА×CD3, Pfizer Inc.), TNB-383B (TeneoBio/AbbVie), REGN5458 (биспецифическое антитело против BCMAxCD3, Regeneron), AFM26 (тетравалентное биспецифическое антитело против ВСМА×CD16, Affimed GmbH), HPN217 (триспецифическое антитело BCMA×ALB×CD3, Harpoon Therapeutics).

В некоторых аспектах, ВСМА-специфическое терапевтическое средство является биспецифическим антителом против молекулы ВСМА. Биспецифические антитела против ВСМА являются моноклональными антителами, имеющими специфичность связывания для по меньшей мере двух разных антигенов (например, ВСМА и CD3).

В некоторых аспектах, биспецифическое антитело против ВСМА содержит первый вариабельный домен антитела и второй вариабельный домен антитела, где первый вариабельный домен антитела специфически связывается с CD3, и где второй вариабельный домен антитела специфически связывается с ВСМА.

В некоторых аспектах, терапевтическое средство в комбинированном лечении по настоящему изобретению является биспецифическим антителом против ВСМА. В некоторых аспектах, биспецифическое антитело против ВСМА может иметь любые из признаков или характеристик любых из биспецифических антител против ВСМА, приведенных в WO 2016166629, включенной, таким образом, в настоящее описание в качестве ссылки для всех целей.

В некоторых аспектах, первый вариабельный домен антитела специфически связывается с CD3. Информация о CD3 представлена, например, в UniProtKB #Р07766. В некоторых аспектах, первый вариабельный домен антитела содержит три CDR вариабельной области тяжелой цепи (VH), содержащей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1, и/или три CDR вариабельной области легкой цепи (VL), содержащей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 9. В некоторых аспектах, VH содержит CDR1 VH, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 2, 3 или 4, CDR2 VH, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5 или 6, CDR3 VH содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 7, и/или VL содержит CDR1 VL, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 10, CDR2 VL, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 11, CDR3 VL, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 12. В некоторых аспектах, VH содержит последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1, и/или VL содержит последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 9. В некоторых аспектах, первое антитело содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 8, и/или легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 13.

В некоторых аспектах, второй вариабельный домен антитела специфически связывается с ВСМА. Информация о ВСМА представлена, например, в UniProtKB ID # Q02223. В некоторых аспектах, второй вариабельный домен антитела содержит три CDR вариабельной области тяжелой цепи (VH), содержащей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 14, и/или три CDR вариабельной области легкой цепи (VL), содержащей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 22. В некоторых аспектах, VH содержит CDR1 VH, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 15, 16 или 17, CDR2 VH, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 18 или 19, CDR3 VH, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 20, и/или VL содержит CDR1 VL, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 23, CDR2 VL содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 24, CDR3 VL содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 25. В некоторых аспектах, VH содержит последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 14, и/или VL содержит последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 22. В некоторых аспектах, второе антитело содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 21, и/или легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 26.

В некоторых аспектах, биспецифическое антитело против ВСМА представляет собой PF-06863135, также известный как элранатамаб. Биспецифическое антитело против ВСМА, используемое в примерах, представленных в настоящем описании, являлось PF-06863135, если не указано иначе. PF-06863135 является гетеродимерным гуманизированным полноразмерным биспецифическим антителом, состоящим из одного плеча, связывающего антиген созревания В-клеток (ВСМА), и одного плеча, связывающего кластер дифференцировки (CD3), спаренные с помощью технологии мутации в шарнирном домене. В ней используют модифицированный кристаллизуемый фрагмент (Fc) IgG2Aa человека. PF-06863135 описано, например, в патенте США №9969809, включенном, таким образом, в настоящее описание для всех целей. Последовательности PF-06863135 приведены в таблице 19.

Эффективное количество ВСМА-специфического терапевтического средства можно вводить в соответствии с дозами, представленными в настоящем описании.

Терапевтические средства на основе антител против PD-1 и PD-L1

В некоторых аспектах, терапевтическое средство для использования в комбинированном лечении по настоящему изобретению может являться антителом против PD-1 или против PD-L1. Рецептор программируемой гибели 1 (PD-1) и лиганды PD-1 1 и 2 (PD-L1 и PD-L2, соответственно) играют ключевые роли в регуляции иммунной системы. Экспрессирующийся на активированных Т-клетках, PD-1 активируется PD-L1 (также известным как В7-Н1) и PD-L2, экспрессирующимися стромальными клетками, опухолевыми клетками, или и теми, и другими, инициируя гибель Т-клеток и локализованную иммуносупрессию (Dong et al., Nat Med 1999; 5:1365-69; Freeman et al. J Exp Med 2000; 192:1027-34), потенциально обеспечивая иммунотолерантное окружение для развития и роста опухоли. И наоборот, ингибирование этого взаимодействия может повысить локальные Т-клеточные ответы и опосредовать противоопухолевую активность в неклинических моделях на животных (Iwai Y, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12293-97).

Неограничивающие примеры антител против PD-1 и против PD-L1, которые можно использовать в комбинированном лечении по настоящему изобретению включают атезолизумаб (TECENTRIQ®, MPDL3280A, Roche Holding AG), дурвалумаб (IMFINZI®, AstraZeneca PLC), ниволумаб (OPDIVO®, ONO-4538, BMS-936558, MDX1106, Bristol-Myers Squibb Company), пембролизумаб (KEYTRUDA®, MK-3475, ламбролизумаб, Merck & Co., Inc.), BCD-100 (BIOCAD Biopharmaceutical Company), тислелизумаб (BGB-A317, BeiGene Ltd./Celgene Corporation), генолимзумаб (CBT-501, CBT Pharmaceuticals), CBT-502 (CBT Pharmaceuticals), GLS-010 (Harbin Gloria Pharmaceuticals Co., Ltd.), синтилимаб (IBI308, Innovent Biologies, Inc.), WBP3155 (CStone Pharmaceuticals Co., Ltd.), AMP-224 (GlaxoSmithKline pic), BI 754091 (Boehringer Ingelheim GmbH), BMS-936559 (Bristol-Myers Sguibb Company), CA-170 (Aurigene Discovery Technologies), FAZ053 (Novartis AG), спартализумаб (PDR001, Novartis AG), LY3300054 (Eli Lilly & Company), MEDI0680 (AstraZeneca PLC), PDR001 (Novartis AG), сасанлимаб (PF-06801591, Pfizer Inc.), цемиплимаб (LIBTAYO®, REGN2810, Regeneron Pharmaceuticals, Inc.), камрелизумаб (SHR-1210, Incyte Corporation), TSR-042 (Tesaro, Inc.), AGEN2034 (Agenus Inc.), CX-072 (CytomX Therapeutics, Inc.), JNJ-63723283 (Johnson & Johnson), MGD013 (MacroGenics, Inc.), AN-2005 (Adlai Nortye), ANA011 (AnaptysBio, Inc.), ANB011 (AnaptysBio, Inc.), AUNP-12 (Pierre Fabre Medicament S.A.), BBI-801 (Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.), BION-004 (Aduro Biotech), CA-327 (Aurigene Discovery Technologies), CK-301 (Fortress Biotech, Inc.), ENUM 244C8 (Enumeral Biomedical Holdings, Inc.), FPT155 (Five Prime Therapeutics, Inc.), FS118 (F-star Alpha Ltd.), hAb21 (Stainwei Biotech, Inc.), J43 (Transgene S.A.), JTX-4014 (Jounce Therapeutics, Inc.), KD033 (Kadmon Holdings, Inc.), KY-1003 (Kymab Ltd.), MCLA-134 (Merus B.V.), MCLA-145 (Merus B.V.), PRS-332 (Pieris AG), SHR-1316 (Atridia Pty Ltd.), STI-A1010 (Sorrento Therapeutics, Inc.), STI-A1014 (Sorrento Therapeutics, Inc.), STI-A1110 (Les Laboratoires Servier) и XmAb20717 (Xencor, Inc.).

В некоторых аспектах, терапевтическое средство в комбинированном лечении по настоящему изобретению является антителом против PD-1. В некоторых аспектах, антитело против PD-1 может иметь любые из признаков или характеристик любых из антител, представленных в W02016/092419, включенной, таким образом, в настоящее описание в качестве ссылки для всех целей.

В некоторых аспектах, антитело против PD-1 содержит три CDR вариабельной области тяжелой цепи (VH), содержащей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 27, и/или три CDR вариабельной области легкой цепи (VL), содержащей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 31. В некоторых аспектах, VH содержит CDR1 VH содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 28, CDR2 VH содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 29, CDR3 VH содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 30, и/или VL содержит CDR1 VL, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 32, CDR2 VL, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 33, CDR3 VL содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 34. В некоторых аспектах, VH содержит последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 27, и/или VL содержит последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 31.

В некоторых аспектах, антитело против PD-1 является сасанлимабом (PF-06801591). Сасанлимаб является гуманизированным иммуноглобулином G4 (IgG4), моноклональным антителом (rnAb), связывающимся с рецептором PD-1. Блокируя его взаимодействие с PD-L1 и PD-L2, устраняют опосредованное путем PD- ингибирование иммунного ответа, что приводит к противоопухолевому иммунному ответу. Клиническую противоопухолевую активность при использовании сасанлимаба наблюдали в панели чувствительных к антителам против PD1 типов солидной опухоли, включая немелкоклеточный рак легких и уротелиальную карциному. Сасанлимаб описан, например, в патенте США №10155037, включенном, таким образом, в настоящее описание в качестве ссылки для всех целей. Антитело против PD-1, используемое в примерах, представленных в настоящем описании, являлось терапевтическим гуманизированным антителом против PD-1 человека (hIgG2a-D265A) собственного производства, если не указано иначе.

Эффективное количество антитела против PD-1 или антитела против PD-L1 можно вводить в соответствии с дозами, представленными в настоящем описании.

Терапевтические средства на основе ингибитора гамма-секретазы

В некоторых аспектах, терапевтическое средство для использования в комбинированном лечении по настоящему изобретению может являться ингибитором гамма-секретазы (GSI). Термины "ингибитор гамма-секретазы", "ингибитор γ-секретазы " и "GSI" используют в настоящем описании взаимозаменяемо для обозначения соединений (включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства) или других средств, ингибирующих или снижающих биологическую активность гамма-секретазы. Мембраносвязанный ВСМА активно отщепляется в результате протеазной активности гамма-секретазы от поверхности опухолевой клетки и может подвергаться опосредованному гамма-секретазой шеддингу. Это может снижать плотность мишени на опухолевых клетках для ВСМА-специфического терапевтических средств и приводить к высвобождению растворимого фрагмента ВСМА (sBCMA), способного противодействовать ВСМА-специфическим терапевтическим средствам. Ингибируя гамма-секретазу, можно сохранять мембраносвязанный ВСМА, повышая плотность мишени, при этом снижая уровни sBCMA. Таким образом, введение GSI может повышать активность ВСМА-специфических терапевтических средств.

Неограничивающие примеры низкомолекулярных GSI, которые можно использовать в комбинированном лечении по настоящему изобретению, включают дипептидный класс GSI, сульфонамидный класс GSI, класс миметиков переходного состояния GSI, бензокапролактамный класс GSI и другие GSI, известные в этой области. Например, GSI может быть выбран из МК-0752 (Merck & Co., Inc.), MRK-003 (Merck Q Co., Inc.), нирогацестата (PF-03084014, SpringliiJorks Therapeutics), RO4929097 (Roche), семагацестата (LY450139, Eli Lilly & Company), BMS-906024 (Bristol-Myers Squibb Company) и DAPT или их фармацевтически приемлемых солей. Дополнительные примеры GSI включают 1-(S)-эндо-N- (1, 3, 3) - триметилбицикло [2.2.1] гепт-2-ил) - 4-фторфенилсульфонамид, WPE-III-31C, (S)-3-[N'- (3,5-дифторфенил-альфа-гидроксиацетил)-L-аланил]амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1-Н-1,4-бензодиазепин-2-он и (N)-[(S)-2-гидрокси-3-метил-бутирил]-1-(L-аланил)-(S)-1-амино-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он. См. De Kloe й De Strooper (2014). Small Molecules That Inhibit Notch Signaling., In Bellen & Yamamoto (Eds.), Notch Signaling: Methods and Protocols, Methods in Mol. Biol., vol 1 187 (pp 311-322). New York, NY: Springer-Science + Business Media.

В некоторых аспектах, терапевтическое средство в комбинированном лечении по настоящему изобретению является GSI. В некоторых аспектах, GSI может иметь любые из признаков или характеристик любых из GSI, приведенных в WO 2005/092864, таким образом, включенной в качестве ссылки для всех целей. В некоторых аспектах, GSI является нирогацестатом (PF-03084014, SpringWorks Therapeutics) или его фармацевтически приемлемой солью. Нирогацестат является пероральным, селективным, низкомолекулярным GSI, имеющим структуру:

Нирогацестат описан, например, в патенте США №7342118, патенте США №7795447 и патенте США №7951958, включенных, таким образом, в настоящее описание в качестве ссылок для всех целей. Если не указано иначе, GSI, используемым в примерах, представленных в настоящем описании, являлся нирогацестат.

Эффективное количество GSI можно вводить в соответствии с дозами, представленными в настоящем описании. В некоторых аспектах, GSI вводят в дозе, достаточной для положительной регуляции поверхностной экспрессии ВСМА на опухолевых клетках. В некоторых аспектах, GSI вводят в дозе, достаточной для снижения шеддинга ВСМА на опухолевых клетках. В некоторых аспектах, GSI вводят в дозе, достаточной для снижения уровней sBCMA. В некоторых аспектах, GSI вводят в дозе, достаточной для улучшения активности ВСМА-специфических терапевтических средств.

Терапевтические средства

В некоторых аспектах, терапевтическое средство для использования в комбинированном лечении по настоящему изобретению может включать одно или более из биотерапевтического средства, химиотерапевтического средства, иммуномодулирующего средства (например, талидомида, леналидомида, помалидомида, ибердомида и апремиласт), ингибитора протеасом (например, бортезомиба, карфилзомиба и иксазомиба), кортикостероида (например, дексаметазона и преднизона), ингибитора гистоновой деацетилазы (HDAC) (например, панобиностата) и ингибитора ядерного экспорта (например, селинексора). Дополнительные терапевтические средства для использования в комбинированном лечении по настоящему изобретению включают противоопухолевые вакцины, терапию иммунными клетками (например, терапию на основе CAR-T-клеток), лучевую терапию, вакцину, цитокиновую терапию (например, иммуностимулирующие цитокины, включая различные сигнальные белки, стимулирующие иммунный ответ, такие как интерфероны, интерлейкины и гемопоэтические факторы роста), нацеленный цитокин, ингибитор других иммуносупрессорных путей, ингибиторы ангиогенеза, активатор Т-клеток, ингибитор метаболического пути, ингибитор mTOR (мишени рапамицина в клетках млекопитающих) (например, рапамицин, производные рапамицина, сиролимус, темсиролимус, эверолимус и дефоролимус), ингибитор аденозинового пути, ингибитор гамма-секретазы (например, нирогацестат), ингибитор тирозинкиназы, включая, в качестве неограничивающих примеров, INLYTA®, ингибиторы ALK (киназы анапластической лимфомы) (например, кризотиниб, церитиниб, алектиниб и сунитиниб), ингибитор BRAF (например, вемурафению и дабрафениб), ингибитор PI3K, ингибитор HPK1, эпигенетический модификатор, ингибиторы или деплетор T_reg-клеток и/или супрессорных клеток миелоидного происхождения, ингибитор JAK (киназы Janus) (например, руксолитиниб и тофацитиниб, варицитиниб, филготиниб, гандотиниб, лестауртиниб, момелотиниб, пакритиниб и упадацитиниб), ингибитор STAT (передатчиков сигнала и активаторов транскрипции) (например, ингибиторы STAT1, STAT3 и STAT5, такие как флударабин), ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) или других факторов клеточного цикла, иммуногенное средство (например, аттенуированные злокачественные клетки, опухолевые антигены, антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки, дополненные антигеном или нуклеиновыми кислотами опухолевого происхождения, ингибитор МЕК (например, траметиниб, кобиметиниб, биниметиниб и селуметиниб), ингибитор GLS1, ингибитор PARP (например, талазопариб, олапариб, рукапариб, нирапариб), онколитический вирус, генотерапевтические средства, включая ДНК, РНК, доставляемую напрямую или с помощью аденоассоциированных вирусов (AAV) или наночастиц, модуляторы врожденного иммунного ответа (например, TLR, KIR, NKG2A), ингибитор IDO (индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназы), агонист PRR (паттерн-распознающих рецепторов) и клетки, трансфицированные с использованием генов, кодирующих иммуностимулирующие цитокины, такие как, в качестве неограничивающих примеров, ГМ-КСФ).

В некоторых аспектах, терапевтические средства для использования в комбинированном лечении по настоящему изобретению могут включать антитело, включая, в качестве неограничивающих примеров, антитело против CTLA-4, антитело против CD3, антитело против CD4, антитело против CD8, антитело против 4-1 ВВ, антитело против PD-1, антитело против PD-L1, антитело против TIM3, антитело против LAG3, антитело против TIGIT, антитело против ОХ40, антитело против ИЛ-7И-альфа (CD127), антитело против ИЛ-8, антитело против ИЛ-15, антитело против HVEM, антитело против BTLA, антитело против CD38, антитело против CD40, антитело против CD40L, антитело против CD47, антитело против CSF1R, антитело против CSF1, антитело против MJI-7R, антитело против MARCO, антитела против CXCR4, антитело против VEGF, антитело против VEGFR1, антитело против VEGFR2, антитело против TNFR1, антитело против TNFR2, биспецифическое антитело против CD3, антитело против CD19, антитело против CD20, антитело против Her2, антитело против EGFR, антитело против ICOS, антитело против CD22, антитело против CD52, антитело против CCR4, антитело против CCR8, антитело против CD200R, антитело против VISG4, антитело против CCR2, антитело против LILRb2, антитело против CXCR4, антитело против CD206, антитело против CD163, антитело против KLRG1, антитело против FLT3, антитело против В7-Н4, антитело против В7-НЗ, антитело против KLRG1, антитело против BTN1A1, антитело против ВСМА, антитело против SLAMF7, антитело против avb8, антитело против CD80 или антитело против GITR.

В некоторых аспектах, другие примеры терапевтических средств для использования в комбинированном лечении по настоящему изобретению могут быть направлены или нацелены на 5Т4; А33; альфа-рецептор фолата 1 (например, мирветуксимаб соравтанзин); Alk-1; ВСМА (например, см. WO2016166629 и другие представленные в настоящем описании); BTN1A1 (см., например, WO2018222689); СА19-9; СА-125 (например, абаговомаб); карбоангидразу IX; CCR2; CCR4 (например, могамулизумаб); CCR5 (например, леронлимаб); CCR8; CD3 [например, блинатумомаб (биспецифическое антитело против CD3/CD19), PF-06671008 (биспецифическое антитело против CD3/Р-кадгерина), PF-06863135 (биспецифическое антитело против CD3/BCMA)]; CD19 (например, блинатумомаб, MOR208); CD20 (например, ибритумомаб тиуксетан, обинутузумаб, офатумумаб, ритуксимаб, ублитуксимаб); CD22 (инотузумаб озогамицин, моксетумомаб пасудотокс); CD25; CD28; CD30 (например, брентуксимаб ведотин); CD33 (например, гемтузумаб озогамицин); CD38 (например, даратумумаб, даратумумаб и гиалуронидаза, и изатуксимаб), CD40; CD-40L; CD44v6; CD47 (например, Hu5F9-G4, СС-90002, SRF231, В6Н12); CD52 (например, алемтузумаб); CD56; CD63; CD7 9 (например, полатузумаб ведотин); CD80; CD86; CD123; CD276/B7-H3 (например, омбуртамаб); CDH17; СЕА; ClhCG; CTLA-4 (например, ипилимумаб, тремелимумаб), CXCR4; десмоглеин 4; DLL3 (например, ровалпитузумаб тесирин); DLL4; Е-кадгерин; EDA; EDB; EFNA4; EGFR (например, цетуксимаб, депатуксизумаб мафодотин, нецитумумаб, панитумумаб); EGFRvIII; эндосиалин; ЕрСАМ (например, опортузумаб монатокс); FAP; фетальный ацетилхолиновый рецептор; FLT3 (см., например, WO2018/220584); 4-1 ВВ (CD137) [например, утомилумаб/PF-05082566 (см. WO2012/032433) или урелумаб/ВМ3-663513], GD2 (например, динутуксимаб, 3F8); GD3; GITR (например, TRX518); GloboH; GM1; GM2; HER2/neu [например, маргетуксимаб, пертузумаб, трастузумаб; адо-трастузумаб эмтанзин, трастузумаб дуокармазин, PF-06804103 (см. патент США №8828401)]; HER3; HER4; ICOS; ИЛ-10; ITG-AvB6; LAG-3 (например, релатлимаб, IMP7 01); антигена Льюиса Y; LG; Ly-6; М-КСФ [например, PD-0360324 (см. патент США №7326414)]; (мембраносвязанный) IgE; MCSP; мезотелин; рецептор MIS типа II; MUC1; MUC2; MUC3; MUC4; MUC5AC; MUC5B; MUC7; MUC16; Notchl; Notch3; нектин-4 (например, энфортумаб ведотин); ОХ40 [например PF-04518600 (см. патент США №7960515)]; Р-кадгерин [например PF-06671008 (см. WO2016/001810)]; PCDHB2; PD-1 [например, BCD-100, камрелизумаб, цемиплимаб, генолимзумаб (СВТ-501), MEDI0680, ниволумаб, пембролизумаб, сасанлимаб (PF-06801591, см. WO2016/092419), синтилимаб, спартализумаб, STI-A1110, тислелизумаб, TSR-042 и другие представленные в настоящем описании]; PD-L1 (например, атезолизумаб, дурвалумаб, BMS-936559 (MDX-1105), LY3300054 и другие представленные в настоящем описании); PDGFRA (например, оларатумаб); антиген плазматических клеток; поли-SA; PSCA; PSMA; РТК7 [например, PF-06647020 (см. патент США №9409995)]; Rorl; SAS; SLAMF7 (например, элотузумаб); SHH; SIRPa (например, ED9, Effi-DEM); STEAP; sTn; TGF-бета; TIGIT; TIM-3; TMPRSS3; предшественник ФНО-альфа; TROP-2 (например, сацитузумаб говитекан); TSPAN8; VEGF (например, бевацизумаб, бролуцизумаб); VEGFR1 (например, ранибизумаб); VEGFR2 (например, рамуцирумаб, ранибизумаб) и Wue-1.

В некоторых аспектах, терапевтическое средство для использования в комбинированном лечении по настоящему изобретению может являться терапевтическим антителом, имеющим любой подходящий формат. Например, терапевтические антитела могут иметь любой формат, как описано где-либо в настоящем описании. В некоторых аспектах, терапевтическое антитело может являться "голым" антителом. В некоторых аспектах, терапевтическое антитело можно связывать с лекарственным средством/средством (также известное как "конъюгат антитело-лекарственное средство" (АБС)). Лекарственные средства или средства, которые можно связывать с антителом в формате АБС, могут включать, например, цитотоксические средства, иммуномодулирующие средства, средства для визуализации, терапевтические белки, биополимеры или олигонуклеотиды. Примеры цитотоксических средств, которые можно включать в ADC, включают антрациклин, ауристатин, доластатин, комбретастатин, дуокармицин, димер пирролобензодиазепин, димер индолинобензодиазепин, ендиин, гелданамицин, майтанзин, пуромицин, таксан, алкалоид барвинка, камптотецин, тубулизин, гемиастерлин, сплайсеостатин, пладиенолид и их стереоизомеры, изомеры, аналоги или производные.

В некоторых аспектах, терапевтическое антитело против конкретного антигена можно включать в мультиспецифическое антитело (например, биспецифическое или триспецифическое антитело). Биспецифические антитела являются моноклональными антителами, имеющими специфичность связывания с по меньшей мере двумя разными антигенами. В некоторых аспектах, биспецифическое антитело содержит первый вариабельный домен антитела и второй вариабельный домен антитела, где первый вариабельный домен антитела может рекрутировать активность эффекторной иммунной клетки человека посредством специфического связывания с эффекторным антигеном, локализованным на эффекторной иммунной клеткой человека, и где второй вариабельный домен антитела может специфически связываться с антигеном-мишенью, как представлено в настоящем описании. В некоторых аспектах, антитело имеет изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4. В некоторых аспектах, антитело содержит иммунологически инертную Бс-область. В некоторых аспектах, антитело является антителом человека или гуманизированным антителом.

Эффекторная иммунная клетка человека может являться любой из множества эффекторных иммунных клеток, известных в этой области. Например, эффекторная иммунная клетка может являться членом лимфоидного ростка клеток человека, включая, в качестве неограничивающих примеров, Т-клетку (например, цитотоксическую Т-клетку), В-клетку и естественный киллер (NK). Эффекторная иммунная клетка также может являться, в качестве неограничивающих примеров, членом миелоидного ростка человека, включая, в качестве неограничивающих примеров, моноцит, нейтрофильный гранулоцит и дендритную клетку. Такие эффекторные иммунные клетки могут иметь цитотоксический или апоптотический эффект в отношении клетки-мишени или другой желаемый эффект в отношении активации посредством связывания эффекторного антигена.

Эффекторный антиген является антигеном (например, белком или полипептидом), экспрессирующимся на эффекторной иммунной клетке человека. Неограничивающие примеры эффекторных антигенов, которые могут быть связаны гетеродимерным белком (например, гетеродимерным антителом или биспецифическим антителом), включают CD3 человека (или комплекс CD3 (кластера дифференцировки)), CD16, NKG2D, NKp46, CD2, CD28, CD25, CD64 и CD89. Антиген-мишень, как правило, экспрессируется на клетке-мишени в больном состоянии (например, злокачественной клеткой). Примеры антигенов-мишеней для использования в биспецифических антителах представлены в настоящем описании.

В некоторых аспектах, биспецифическое антитело, представленное в настоящем описании, связывается с двумя разными антигенами-мишенями на одной клетке-мишени (например, двумя разными антигенами на одной опухолевой клетке). Такие антитела могут являться предпочтительными, например, для достижения повышенной специфичности для интересующей клетки-мишени (например, опухолевой клетки, экспрессирующей два интересующих конкретных опухолеассоциированных антигена). Например, В некоторых аспектах, биспецифическое антитело, представленное в настоящем описании, содержит первый вариабельный домен антитела и второй вариабельный домен антитела, где первый вариабельный домен антитела может специфически связываться с первым антигеном-мишенью, как представлено в настоящем описании, и второй вариабельный домен антитела может специфически связываться со вторым антигеном-мишенью, как представлено в настоящем описании.

В некоторых аспектах, терапевтическое средство для использования в комбинированном лечении по настоящему изобретению может включать иммуномодулирующие средства, включая талидомид, леналидомид, помалидомид, ибердомид и апремиласт, которые могут стимулировать иммунный ответ у индивидуума. Дополнительные иммуномодулирующие средства включают агонисты паттерн-распознающих рецептором (PRR), иммуностимулирующие цитокины, терапию иммунными клетками и противоопухолевые вакцины.

Паттерн-распознающие рецепторы (PRR) являются рецепторами, экспрессируемыми клетками иммунной системы и распознающими различные молекулы, ассоциированные с патогенами и/или повреждением или гибелью клеток. PRR участвуют во врожденном иммунном ответе и адаптивном иммунном ответе. Агонисты PRR можно использовать для стимуляции иммунного ответа у индивидуума. Существует множество классов молекул PRR, включая Toll-подобные рецепторы (TLR), RIG-I-подобные рецепторы (RLR), подобные нуклеотид-связывающему домену олигомеризации (NOD) рецепторы (NLR), лектиновые рецепторы С-типа (CLR) и белок стимулятор интерфероновых генов (STING).

Примеры агонистов TLR, представленные в настоящем описании, включают агонисты TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8 и TLR9. Примеры агонистов RLR, которые можно использовать в способах лечения, лекарственных средствах и применении по настоящему изобретению, включают, например, короткую двухцепочечную РНК с некэпированным 5'-трифосфатом (агонист RIG-I); поли-I:С (агонист MDA-5) и ВО-112 (агонист MDA-A). Примеры агонистов NLR, которые можно использовать в способах лечения, лекарственных средствах и применению по настоящему изобретению, включают, например, липосомальный мурамилтрипептид/мифамуртид (агонист NOD2). Примеры агонистов CLR, которые можно использовать в способах лечения, лекарственных средствах и применении по настоящему изобретению, включают, например, MD-фракцию (очищенный растворимый бета-глюкановый экстракт из Grifola frondosa) и Imprime PGG (бета-1,3/1,6-глюкан РАМР, полученный из дрожжей). Примеры агонистов STING, которые можно использовать в способах лечения, лекарственных средствах и применении по настоящему изобретению, включают различные иммуностимулирующие нуклеиновые кислоты, такие как синтетическая двухцепочечная ДНК, циклический ди-ГМФ, циклический-ГМФ-АМФ (cGAMP), синтетические циклические динуклеотиды (CDN), такие как МК-1454 и ADU-S100 (MIW815), и низкомолекулярные соединения, такие как Р0-424. Другие PRR включают, например, ДНК-зависимый активатор ИФН-регулирующих факторов (DAI) и белок "Absent in melanoma" 2 (AIM2).

Иммуностимулирующий цитокины, включают, в качестве неограничивающих примеров, различные сигнальные белки, стимулирующие иммунный ответ, такие как интерфероны, интерлейкины и гемопоэтические факторы роста. В некоторых аспектах, неограничивающие примеры иммуностимулирующих цитокинов включают ГМ-КСФ, Г-КСФ, ИФНγ, ИФНα, ИЛ-2 (например, денилейкин дифтитокс), ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18, ИЛ-21 и ФНОα. Иммуностимулирующие цитокины могут иметь любой подходящий формат.В некоторых аспектах, иммуностимулирующий цитокин может являться рекомбинантной версией цитокина дикого типа. В некоторых аспектах, иммуностимулирующий цитокин может являться мутеином, имеющим одно или более изменений аминокислот по сравнению с соответствующим цитокином дикого типа. В некоторых аспектах, иммуностимулирующий цитокин можно встраивать в химерный белок, содержащий цитокин и по меньшей мере один другой функциональный белок (например, антитело). В некоторых аспектах, иммуностимулирующий цитокин можно ковалентно связывать с лекарственным средством/средством (например, любым лекарственным средством/средством, описанным где-либо в настоящем описании как возможный компонент АБС). В некоторых аспектах, цитокины пегилированы.

Терапия иммунными клетками включает лечение пациента иммунными клетками, способными к таргетингу злокачественных клеток. Терапия иммунными клетками включает, например, инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL) и Т-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR-T-клетки).

Противоопухолевые вакцины включают различные композиции, содержащие опухолеассоциированные антигены (или которые можно использовать для образования опухолеассоциированного антигена у индивидуума), и, таким образом, их можно использовать для инициирования иммунного ответа у индивидуума, который будет направлен на опухолевые клетки, содержащие опухолеассоциированный антиген. Примеры материалов, которые можно включать в противоопухолевую вакцину, включают, аттенуированные злокачественные клетки, опухолевые антигены, антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки, дополненные антигеном или нуклеиновыми кислотами опухолевого происхождения, кодирующие опухолеассоциированные антигены. В некоторых аспектах, противоопухолевую вакцину можно получать с помощью собственных злокачественных клеток пациента. В некоторых аспектах, противоопухолевую вакцину можно получать с использованием биологического материала не из собственных злокачественных клеток пациента. Противоопухолевые вакцины включают, например, сипулейцел-Т и талимоген лагерпарепвек (Т-VEC).

Комбинированное лечение, представленное в настоящем описании, может включать одно или более химиотерапевтических средств. Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, такие как тиотепа и циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метилмеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфамид, триэтилентиофосфамид и триметилоломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелесин, царзелесин и бизелесин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CBI-TMI); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, оксида мехлоретамина гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики (например, калихимицин, в частности, калихимицин гамма II и калихимицин фи II, см., например, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)); динемицин, включая динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатин хромофор и родственные хромопротеиновые хромофоры-ендииновые антибиотики), аклациномицины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, кацинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин (включая морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марселломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналовые средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; добавка для восполнения фолиевой кислоты, такая как фолиновая кислота; FOLFOX, включая фолиновую кислоту, 5-FU и оксалиплатин; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновую кислоту; енилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, токсин Т-2, верраккурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например паклитаксел и доксетаксел; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как карбоплатин; цисплатин; винбластин; платину; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин; новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомераз RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых из указанных выше.

В некоторых аспектах, терапевтическое средство для использования в комбинированном лечении по настоящему изобретению может являться противогормональным средством, действующим, регулируя или ингибируя действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs), включая, например, тамоксифен, ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и торемифен (фарестон); ингибиторы ароматазы, ингибирующие фермент ароматазу, регулирующую продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, мегестрола ацетат, экземестан, форместан, фадрозол, ворозол, летрозол и анастрозол.

В некоторых аспектах, терапевтическое средство для использования в комбинированном лечении по настоящему изобретению может являться антиандрогенами, такими как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид, флуридил, апалутамид, энзалутамид, циметидин и гозерелин; ингибиторы KRAS; ингибиторы МСТ4; ингибиторы МАТ2а; ингибиторы тирозинкиназ/рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), такие как сунитиниб, акситиниб, сорафениб, тивозаниб; ингибиторы alk/c-Met/ROS, такие как кризотиниб, лорлатиниб; ингибиторы mTOR, такие как темсиролимус, гедатолисиб; ингибиторы src/abl, такие как бозутиниб; ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK), таких как палбоциклиб, PF-06873600, абемациклиб и рибоциклиб; ингибиторы erb, такие как дакомитиниб; ингибиторы PARP, такие как талазопариб, олапариб, рукапариб, нирапариб; ингибиторы SMO, такие как гласдегиб, PF-5274857; ингибиторы EGFR Т790М, такие как PF-06747775; ингибиторы EZH2 или другой эпигенетический модификатор, такой как PF-06821497; ингибиторы PRMT5, такие как PF-06939999; ингибиторы TGFRprl, такие как PF-06952229; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых из указанных выше.

Лечение

Каждое терапевтическое средство в комбинированном лечении по изобретению можно вводить в отдельности или в лекарственном средстве (также обозначаемом в настоящем описании как фармацевтическая композиция), содержащем терапевтическое средство и один или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и дилюентов в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Каждое терапевтическое средство в комбинированном лечении по изобретению можно вводить одновременно (т.е. в одном лекарственном средстве), одновременно (т.е. в отдельных лекарственных средствах, вводимых непосредственно друг за другом в любом порядке) или последовательно в любом порядке. Последовательное введение особенно подходит, когда терапевтические средства в комбинированном лечении находятся в разных лекарственных формах (одно средство представляет собой таблетку или капсулу, а другое средство представляет собой стерильную жидкость), и/или их вводят по разным схемам введения, например, химиотерапевтическое средство, которое вводят по меньшей мере ежедневно, и терапевтическое средство, которое вводят реже, например, еженедельно, раз в две недели или раз в три недели.

В некоторых аспектах, терапевтическое средство в комбинированном лечении можно вводить с использованием того же режима дозирования (дозы, частоты и длительности лечения), которые, как правило, используют, когда средство используют в качестве монотерапии для лечения того же злокачественного новообразования. В других аспектах пациенту могут вводить более низкое общее количество по меньшей мере одного из терапевтических средств в комбинированном лечении, чем при использовании средства в качестве монотерапии, например, меньшие дозы, менее частое введение доз и/или меньшая продолжительность лечения.

Терапевтические средства в комбинированном лечении по изобретению можно вводить любым подходящим энтеральным путем или парентеральным путем введения. Термин "энтеральный путь" введения относится к введению через любую часть желудочно-кишечного тракта. Примеры энтеральных путей включают пероральный, слизистый, буккальный и ректальный путь или внутрижелудочный путь. Термин "парентеральный путь" введения относится к иному пути введения, чем энтеральный путь. Примеры парентеральных путей введения включают внутривенное, внутримышечное, интрадермальное, интраперитонеальное, внутриопухолевое, внутрипузырное, внутриартериальное, интратекальное, интракапсулярное, интраорбитальное, внутрисердечное, транстрахеальное, внутрисуставное, субкапсулярное, субарахноидальное, интраспинальное, эпидуральное и интрастернальное, подкожное или топическое введение. Терапевтические средства по изобретению можно вводить любым подходящим способом, таким как посредством перорального приема, назогастрального зонда, гастростомической трубки, инъекции, инфузии, имплантируемого инфузионного насоса и осмотического насоса. Подходящий путь и способ введения может варьироваться в зависимости от ряда факторов, таких как конкретное используемое терапевтическое средство, желаемая скорость абсорбции, конкретный используемый состав или лекарственная форма, тип или тяжесть подвергаемого лечению нарушения, конкретное место действия и состояние пациента. Примеры парентеральных путей введения также включают внутрикостный и внутриплевральный.

Пероральное введение твердой лекарственной формы терапевтического средства можно осуществлять, например, в дискретных единицах, таких как твердые или мягкие капсулы, пилюли, крахмальные капсулы, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество по меньшей мере одного терапевтического средства. В другом аспекте, пероральное введение можно осуществлять в форме порошка или гранулы. В другом аспекте, пероральная лекарственная форма является сублингвальной, такой как, например, пастилка. В таких твердых лекарственных формах терапевтические средства, как правило, комбинируют с одним или более вспомогательными средствами. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав с контролируемым высвобождением. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные средства, или их можно получать с использованием растворяющихся в кишечнике покрытий.

В другом аспекте, пероральное введение терапевтического средства можно осуществлять в жидкой лекарственной форме. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные дилюенты, общеупотребительные в этой области (например, воду). Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие средства, вкусовые добавки (например, подсластители) и/или ароматизаторы.

В некоторых аспектах, терапевтические средства вводят в парентеральной лекарственной форме. "Парентеральное введение" включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, интраперитонеальные инъекции, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузию. Инъецируемые препараты (т.е. стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии) можно составлять известными способами с использованием подходящих диспергирующих средств, увлажнителей и/или суспендирующих средств, и они включают депо-составы.

В некоторых аспектах, терапевтические средства вводят в топической лекарственной форме. Термин "топическое введение" включает, например, трансдермальное введение, например, с помощью трансдермальных пластырей или устройств для ионтофореза, внутриглазное введение или интраназальное или ингаляционное введение. Композиции для топического введения также включают, например, топические гели, спреи, мази и кремы. Топический состав может включать соединение, повышающее абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Если терапевтические средства вводят с помощью трансдермального устройства, введение будут осуществлять с использованием пластыря типа резервуара и пористой мембраны или типа твердой матрицы. Типичные составы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, капсулы-имплантаты, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно включать усилители проникающей способности, см., например, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999).

С терапевтическими средствами также можно использовать другие материалы-носители и способы введения, известные в области фармацевтики. Изложенные выше соображения в отношении эффективных составов и способов введения хорошо известны в этой области и описаны в стандартных руководствах. Составление лекарственных средств описано, например, в Hoover, John Е., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3.sup.rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

Выбор режима дозирования (также обозначаемого в настоящем описании как схема введения) для комбинированного лечения по изобретению может зависеть от нескольких факторов, включая скорость оборота вещества в сыворотке или ткани, уровень симптомов, иммуногенность вещества и доступность целевых клеток, ткани или органа в организме индивидуума, подвергаемого лечению. Предпочтительно, режим дозирования позволяет максимизировать количество каждого терапевтического средства, вводимого пациенту, в соответствии с приемлемым уровнем побочных эффектов. Таким образом, количество дозы и частота введения каждого терапевтического средства или химиотерапевтического средства в комбинации частично зависит от конкретного терапевтического средства, тяжести злокачественного новообразования, подвергаемого лечению, и характеристик пациента. Доступны руководства по выбору подходящих доз антител, цитокинов и низкомолекулярных соединений. См., например, Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 3 4 3:1594-1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002). Определение подходящего режима дозирования будет осуществлять клиницист, например, с использованием параметров или факторов, которые, как известно или предполагается в этой области, влияют на лечение или являются прогностическими в отношении лечения, и оно будет зависеть, например, от истории болезни пациента (например, предшествующей терапии), типа и стадии злокачественного новообразования, подлежащего лечению, и биомаркеров ответа на одно или более из терапевтических средств в комбинированном лечении.

В некоторых аспектах, терапевтические средства в комбинированном лечении по изобретению можно вводить индивидууму в дозе приблизительно 0,01 мкг/кг, 0,02 мкг/кг, 0,03 мкг/кг, 0,04 мкг/кг, 0,05 мкг/кг, 0,06 мкг/кг, 0,07 мкг/кг, 0,08 мкг/кг, 0,09 мкг/кг, 0,1 мкг/кг, 0,2 мкг/кг, 0,3 мкг/кг, 0,4 мкг/кг, 0,5 мкг/кг, 0,6 мкг/кг, 0,7 мкг/кг, 0,8 мкг/кг, 0,9 мкг/кг,1 мкг/кг, 2 мкг/кг, 3 мкг/кг, 4 мкг/кг, 5 мкг/кг, 6 мкг/кг, 7 мкг/кг, 8 мкг/кг, 9 мкг/кг, 10 мкг/кг, 15 мкг/кг, 20 мкг/кг, 25 мкг/кг, 30 мкг/кг, 35 мкг/кг, 40 мкг/кг, 45 мкг/кг, 50 мкг/кг, 60 мкг/кг, 70 мкг/кг, 80 мкг/кг, 90 мкг/кг, 100 мкг/кг, 110 мкг/кг, 120 мкг/кг, 130 мкг/кг, 140 мкг/кг, 150 мкг/кг, 200 мкг/кг, 250 мкг/кг, 300 мкг/кг, 400 мкг/кг, 500 мкг/кг, 600 мкг/кг, 700 мкг/кг, 800 мкг/кг, 900 мкг/кг, 1000 мкг/кг, 1200 мкг/кг, 1400 мкг/кг или более.

В некоторых аспектах, терапевтические средства в комбинированном лечении по изобретению можно вводить индивидууму в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 900 мг/кг, от приблизительно 3 мг/кг до приблизительно 800 мг/кг, от приблизительно 4 мг/кг до приблизительно 700 мг/кг, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 600 мг/кг, от приблизительно 6 мг/кг до приблизительно 550 мг/кг, от приблизительно 7 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 8 мг/кг до приблизительно 450 мг/кг, от приблизительно 9 мг/кг до приблизительно 400 мг/кг, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг, от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг или от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг.

В некоторых аспектах, терапевтические средства в комбинированном лечении по изобретению можно вводить индивидууму в дозе по меньшей мере 0,05 мкг/кг, 0,2 мкг/кг, 0,5 мкг/кг, 1 мкг/кг, 10 мкг/кг, 100 мкг/кг, 0,2 мг/кг, 1,0 мг/кг, 2,0 мг/кг, 3,0 мг/кг, 5,0 мг/кг, 10 мг/кг, 25 мг/кг, 50 мг/кг массы тела или более. См., например, Yang et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:427-434; Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346:1692-1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456; Portielji et al. (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52:133-144.

В некоторых аспектах, пациенту можно вводить фиксированную дозу терапевтического средства приблизительно или по меньшей мере приблизительно 0,05 мкг, 0,2 мкг, 0,5 мкг, 1 мкг, 10 мкг, 100 мкг, 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг, 200 мг, 225 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 350 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 900 мг, 1000 мг или 1500 мг или более. Фиксированную дозу можно вводить с интервалами, например, ежедневно, через день, три раза в неделю, или раз в неделю, два недели, три недели, ежемесячно, раз в 2 месяца, раз в 3 месяца, раз в 4 месяца и т.д.

В случае перорального введения терапевтические средства (например, как правило, низкомолекулярные химиотерапевтические средства) можно предоставлять в форме таблеток в дозе терапевтического средства, представленной в настоящем описании.

В некоторых аспектах, терапевтические средства в комбинированном лечении по изобретению можно вводить по меньшей мере ежедневно, раз в сутки, дважды в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки, раз в два дня, раз в три дня, раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели, раз в 30 дней, раз в пять недель, раз в шесть недель, раз в месяц, раз два месяца, раз в три месяца или раз в четыре месяца в пероральной, IV или SC дозе.

Способы лечения, представленные в настоящем описании, можно использовать до тех пор, пока клиницист, осуществляющий уход за пациентом, считает способ лечения эффективным. Неограничивающие параметры, свидетельствующие о том, что способ лечения является эффективным включают любой один или более из следующего: уменьшение размеров опухоли (в терминах массы и/или объема); снижения количество отдельных опухолевых колоний; элиминации опухоли и выживаемости без прогрессирования. Изменение размера опухоли можно определять любым подходящим способом, таким как визуализация. Можно использовать различные способы диагностической визуализации, хорошо известные в этой области, такие как компьютерная томография (КТ), КТ с двумя источниками излучения, позитронно-эмиссионная томография, ультразвуковое исследование, компьютерная аксиальная томография и МРТ. В некоторых аспектах, комбинированное лечение по изобретению используют для лечения опухоли, достаточно большой, чтобы обнаружить ее при пальпации или способами визуализации, хорошо известными в этой области, такими как МРТ, ультразвуковое исследование или компьютерная аксиальная томография.

Примеры периодов времени, ассоциированных с курсом терапии, включают приблизительно одну неделю; приблизительно две недели; приблизительно три недели; приблизительно четыре недели; приблизительно пять недель; приблизительно шесть недель; приблизительно семь недель; приблизительно восемь недель; приблизительно девять недель; приблизительно десять недель; приблизительно одиннадцать недель; приблизительно двенадцать недель; приблизительно тринадцать недель; приблизительно четырнадцать недель; приблизительно пятнадцать недель; приблизительно шестнадцать недель; приблизительно семнадцать недель; приблизительно восемнадцать недель; приблизительно девятнадцать недель; приблизительно двадцать недель; приблизительно двадцать одну неделю; приблизительно двадцать две недели; приблизительно двадцать три недели; приблизительно двадцать четыре недели; приблизительно семь месяцев; приблизительно восемь месяцев; приблизительно девять месяцев; приблизительно десять месяцев; приблизительно одиннадцать месяцев; приблизительно двенадцать месяцев; приблизительно тринадцать месяцев; приблизительно четырнадцать месяцев; приблизительно пятнадцать месяцев; приблизительно шестнадцать месяцев; приблизительно семнадцать месяцев; приблизительно восемнадцать месяцев; приблизительно девятнадцать месяцев; приблизительно двадцать месяцев; приблизительно двадцать один месяц; приблизительно двадцать два месяца; приблизительно двадцать три месяца; приблизительно двадцать четыре месяца; приблизительно тридцать месяцев; приблизительно три года; приблизительно четыре года и приблизительно пять лет.

Комбинации и способы по изобретению можно использовать для лечения пациента, страдающего любым состоянием, которое можно подвергать лечению или профилактике способами, представленными в настоящем описании, таким как злокачественное новообразование и/или опухолеассоциированное заболевание.

В некоторых аспектах, состояние является злокачественным новообразованием, включая, в качестве неограничивающих примеров, карциному, лимфому, лейкоз, миелому, бластому и саркому. В некоторых аспектах, злокачественное новообразование может включать опухолеассоциированные заболевания, включая В-клеточное злокачественное новообразование и/или опухолеассоциированное заболевание, включая, в качестве неограничивающих примеров, множественную миелому, злокачественную неоплазию плазматических клеток, лимфому, лимфому Ходжкина, нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием, болезнь Калера и миеломатоз, плазмоклеточный лейкоз, плазмоцитому, моноклональную гаммапатию неясного генеза (MGUS), вялотекущую миелому, амилоидоз легких цепей, остеосклеротическую миелому, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, В-клеточную неходжкинскую лимфому (NHL), острый миелолейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), хронический миелолейкоз (CML), фолликулярную лимфому, лимфому Беркитта, лимфому клеток краевой зоны, лимфому клеток мантийной зоны, крупноклеточную лимфому, В-лимфобластную лимфому из клеток-предшественников, миелолейкоз, макроглобулинемию Вальденстрема, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, лимфому из лимфоидной ткани слизистых оболочек, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, первичную медиастинальную (тимусную) крупноклеточную В-клеточную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому, В-клеточную лимфому клеток краевой зоны, лимфому клеток краевой зоны селезенки, внутрисосудистую крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную выпотную лимфому, лимфогранулематоз, Т-клеточную/гистиоцитарную крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную лимфому центральной нервной системы, первичную кожную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ножного типа), EBV-положительную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому пожилых, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, ассоциированную с воспалением, ALK-положительную крупноклеточную В-клеточную лимфому, плазмобластную лимфому, крупноклеточную В-клеточную лимфому, возникающую при HHV8-ассоциированной многоочаговой болезни Кастлемана, недифференцированную В-клеточную лимфому с промежуточными признаками между диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и лимфомой Беркитта, недифференцированную В-клеточную лимфому с промежуточными признаками между диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина и другие В-клеточные лимфомы.

В некоторых аспектах, злокачественное новообразование представляет собой рак желудка, рак тонкого кишечника, рак головы и шеи (например, плоскоклеточный рак головы и шеи), рак тимуса, эпителиальный рак, рак слюнных желез, рак печени, рак желчевыводящих путей, нейроэндокринные опухоли, рак желудка, рак щитовидной железы, рак легких (например, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких), мезотелиому, рак яичников, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак почки, рак пищевода, рак поджелудочной железы, глиому, рак почки (например, почечноклеточную карциному), рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак матки, рак вульвы, рак эндометрия, рак полового члена, рак яичка, рак анального канала, хориокарциному, рак толстого кишечника, колоректальный рак, рак ротовой полости, рак кожи, карциному клеток Меркеля, глиобластому, опухоль головного мозга, злокачественное новообразование костной ткани, злокачественное новообразование глаза, меланому или злокачественное новообразование с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H).

Комбинированное лечение по изобретению можно использовать до или после хирургического вмешательства для удаления опухоли и до, во время или после лучевой терапии.

В некоторых аспектах, комбинированному лечению по изобретению подвергают пациента, которого ранее не лечили терапевтическим или химиотерапевтическим средством, т.е. ранее не подвергавшегося лечению. В других аспектах комбинированному лечению подвергают пациента, который не смог достичь устойчивого ответа после предшествующей терапии с использованием терапевтического или химиотерапевтического средства, т.е. ранее подвергавшегося лечению. В некоторых аспектах, индивидуума подвергали предшествующей терапии для лечения опухоли, и опухоль является рецидивирующей или рефрактерной.

Настоящее изобретение относится к способам комбинированного лечения, имеющим аддитивную мощность или аддитивный терапевтический эффект, при этом снижающим или позволяющим избегать нежелательных или неблагоприятных эффектов. Изобретение также относится к синергическим комбинациям, в которых терапевтическая эффективность больше аддитивной, в то время как нежелательные или неблагоприятные эффекты снижены или устранены. В определенных аспектах способы и композиции, представленные в настоящем описании, делают возможным лечение или профилактику заболеваний и нарушений, где лечение улучшено с помощью повышенного противоопухолевого ответа с использованием меньших и/или менее частых доз по меньшей мере терапевтического средства в комбинированном лечении для по меньшей мере одного из: i) снижения частоты нежелательных или неблагоприятных эффектов, вызванных введением терапевтических средств раздельно, одновременно по меньшей мере поддерживая эффективность лечения; ii) повышения соблюдения пациентом схемы лечения и iii) улучшения эффективности противоопухолевого лечения.

Наборы

Терапевтические средства из способов комбинированного лечения по настоящему изобретению можно удобным образом комбинировать в форме набора, подходящего для совместного введения композиций.

В одном из аспектов набор содержит по меньшей мере первый контейнер, и второй контейнер, и вкладыш в упаковку. Первый контейнер содержит по меньшей мере одну дозу первого терапевтического средства, и второй контейнер содержит по меньшей мере одну дозу второго терапевтического средства из комбинированного лечения. Вкладыш в упаковку/маркировка содержит инструкции по лечению пациента от злокачественного новообразования и/или опухолеассоциированного заболевания с использованием терапевтических средств. Первый и второй контейнеры могут иметь одинаковую или разные формы (например, флаконы, шприцы и бутыли) и/или материал (например, пластик или стекло). Набор может дополнительно содержать другие материалы, которые можно использовать при введении терапевтических средств, такие как дилюенты, фильтры, IV мешки и системы, иглы и шприцы.

Клинические исследования

Продолжается открытое, многодозовое, многоцентровое исследование фазы 1 повышения дозы, безопасности, фармакокинетики (РК) и фармакодинамики PF-06863135 на взрослых пациентах с множественной миеломой на поздней стадии, рецидивирующих при стандартной терапии или рефрактерных к стандартной терапии (NCT03269136). Это исследование из двух частей для оценки безопасности и переносимости повышающихся уровней доз PF-06863135 в части 1 и определения рекомендованной дозы для фазы 2 (RP2D) в части 2. Это исследование фазы 1 описано в примере 10. Два дополнительных клинических исследования монотерапии PF06863135 (элранатамабом) описаны в примерах 11 и 12.

Можно осуществлять дополнительную клиническую оценку PF-06863135 в комбинации с любым из терапевтических средств, представленных в настоящем описании: PF-06863135 в комбинации с антителом против PD-1/PD-L1 (например, сасанлимаб/PF-06801591), PF-06863135 в комбинации с иммуномодулирующим средством (например, талидомидом, леналидомидом, помалидомидом, ибердомидом и апремиластом), PF-06863135 в комбинации с ингибитором гамма-секретазы (например, нирогацестатом), PF-06863135 в комбинации с другими способами лечения, такими как биотерапевтическое средство (например, антитела против CD38 даратумумаб, даратумумаб и гиалуронидаза, и изатуксимаб, и антитело против SLAMF7 элотузумаб), химиотерапевтическим средством (например, мелфаланом, винкристином, циклофосфамидом, этопозидом, доксорубицином, липосомальным доксорубицином и бендамустином), ингибитором протеасом (например, бортезомибом, карфилзомибом и иксазомибом), кортикостероидом (например, дексаметазоном и преднизоном), ингибитором гистоновой деацетилазы (HDAC) (например, панобиностатом) и ингибитором ядерного экспорта (например, селинексором). В примерах 12-16 описывают несколько запланированных клинических исследований комбинированного лечения PF06863135 (элранатамаба).

Общие способы

Стандартные способы молекулярной биологии описаны Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol.217, Academic Press, San Diego, CA). Стандартные способы также описаны в Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY, где описывают клонирование в бактериальных клетках и мутагенез ДНК (Vol.1), клонирование в клетках млекопитающих и дрожжей (Vol.2), гликоконъюгаты и экспрессию белков (Vol.3) и биоинформатику (Vol.4).

Способы очистки белков, включая иммунопреципитацию, хроматографию, электрофорез, центрифугирование, и кристаллизацию, описывают (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol.1, John Wiley and Sons, Inc., New York). Описаны химический анализ, химическую модификацию, посттрансляционную модификацию, получение слитых белков, гликозилирование белков (см., например, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol.2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular biology, Vol.3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp.16,0.5-16,22,17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp.45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp.384-391). Описаны получение, очистка и фрагментация поликлональных и моноклональных антител (Coligan, et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol.1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, выше). Доступны стандартные способы характеризации взаимодействий лиганд/рецептор (см., например, Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol.4, John Wiley, Inc., New York).

Можно получать моноклональные, поликлональные и гуманизированные антитела (см., например, Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp.139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 27 4:27 371-27 37 8; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 2 7 2:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499; патент США №6329511).

Альтернативой гуманизации является использование библиотек антител человека, экспонированных на фаге, или библиотек антител человека в трансгенных мышах (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).

Очистка антигена не является необходимой для получения антител. Животных можно иммунизировать клетками, несущими интересующий антиген. Затем спленоциты можно выделять из иммунизированных животных и спленоциты можно подвергать слиянию с линией миеломных клеток для получения гибридомы (см., например, Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., выше; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164).

Антитела можно конъюгировать, например, с низкомолекулярными лекарственными средствами, ферментами, липосомами, полиэтиленгликолем (PEG). Антитела можно использовать для терапевтического средства, диагностического средства, набора или других целей, и они включают антитела, связанные, например, с красителями, радиоактивными изотопами, ферментами или металлами, например, коллоидным золотом (см., например, Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 16 0:3891-3898; Hsing и Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889).

Доступны способы проточной цитометрии, включая активируемую флуоресценцией сортировку клеток (FACS) (см., например, Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ). Доступны флуоресцентные реагенты, подходящие для модификации нуклеиновых кислот, включая праймеры и зонды нуклеиновой кислоты, полипептиды и антитела, для использования, например, в качестве диагностических реагентов (Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).

Описаны стандартные способы гистологии иммунной системы (см., например, Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY).

Доступны пакеты программ и базы данных для определения, например, антигенных фрагментов, лидерных последовательностей, фолдинга белков, функциональных доменов, участков гликозилирования и выравнивания последовательностей (см., например, GenBank, Vector NTI® Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DeCypher® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690).

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Исследование in vitro индуцирования PD-1 на CD8⁺ Т-клетках, сокультивированных с клетками множественной миеломы MM.1S, обработанных биспецифическим антителом против ВСМА×CD3

В этом примере показано, что обработка биспецифическим антителом против BCMA×CD3 индуцирует экспрессию PD-1 на CD8⁺ Т-клетках.

CD3⁺ Т-клетки из РВМС (Stem Cell Technologies) подвергали отрицательной селекции с использованием набора для обогащения Т-клеток человека EasySep (Stem Cell Technologies). 10000 целевых клеток множественной миеломы MM.1S, экспрессирующих люциферазу (MM.1S-luc), высевали с 50000 CD3⁺ пан-Т-клетками в прозрачный 96-луночный планшет с V-образным дном. Клетки обрабатывали 1 нМ биспецифического антитела против BCMA×CD3 и анализировали экспрессию PD-1 через 3, 24, 48 и 72 часа после добавления биспецифического антитела против BCMA×CD3. В определенные временные точки клетки собирали из лунок, промывали PBS+2% FBS и окрашивали красителем для оценки жизнеспособности ZombieNIR (Biolegend) в PBS в течение 20 минут при комнатной температуре с последующим окрашиванием антителами против CD8 и PD-1 человека (Biolegend). Образцы анализировали с использованием программного обеспечения FlowJo для проточно-цитометрического анализа. Погибшие клетки удаляли из анализа посредством гейтирования по ZombieNIR-отрицательной популяции. Образцы дополнительно гейтировали по CD8+популяции. Процентную долю PD-1+клеток выражают как PD-1-положительные клетки в CD8+популяции. Результаты, обобщенные на фиг.1 и в таблице 1, свидетельствуют о том, что обработка ВСМА-экспрессирующих клеток множественной миеломы MM.1S биспецифическим антителом против ВСМА×CD3 индуцирует экспрессию РВ-1 на СБ8+Т-клетках.

Таблица 1. % PD-1+ клеток после обработки биспецифическим антителом против BCMA×CD3

Пример 2: Исследование in vivo биспецифического антитела против ВСМА×CD3 в комбинации с антителом против PD-1 в ортотопической и подкожной модели MM.1S-PDL1 на мышах

В этом примере показано эффективность комбинации биспецифического антитела против ВСМА×CD3 с антителом против РВ-1 в (А.) ортотопических моделях множественной миеломы MM.1S-Luc-PB-L1 и (В.) MM.1S-PD-L1 по сравнению с биспецифическим антителом против ВСМА×CD3 или антителом против РВ-1 в отдельности.

А. Ортотопическая модель на мышах

Клетки множественной миеломы MM.1S-Luc конструировали для экспрессии PD-L1 и обозначали как MM.1S-Luc-PB-Ll. Клетки MM.1S-Luc-PB-Ll получали в виде суспензия отдельных клеток в количестве 5×10⁶ клеток для внутривенной (IV) инокуляции мышам NSG.

Рост опухоли подвергали мониторингу посредством люминесцентной визуализации посредством интраперитонеальной (IP) инъекции раствора люциферина в DPBS и визуализировали с использованием системы камер Perkin Elmer IVIS Spectrum. Животным IV вводили 2×10⁷ подвергнутых экспансии Т-клеток человека через 19 дней после инокуляции опухолевых клеток. Через два дня после введения Т-клеток вводили однократную дозу биспецифического антитела против ВСМА×CD3 (10 мкг/кг) в виде болюсной IV инъекции. Антитело против PD-1 вводили дважды в неделю в виде болюсной IP инъекции в количестве 5 мг/кг всего в 6 инъекциях.

Рост опухоли подвергали мониторингу посредством измерений изображений, собираемых дважды в неделю. Мышей визуализировали с использованием системы камер Perkin Elmer IVIS Spectrum с автоматическим определением параметров и максимальным временем визуализации 3 минуты. Для сбора данных использовали программное обеспечение Living Image. Рассматриваемые области (ROI) рисовали вокруг всего тела мыши, исключая хвост насколько это возможно. Фоновый поток, измеряемый по каналу анестезии, вычитали из каждой ROI. Измерения опухоли выражают как общий поток, выраженный как фотоны/сек. Исследование прекращали в день 40 после инокуляции опухолевого материала. Результаты, обобщенные на фиг.2А и в таблице 2, свидетельствуют о том, что обработка биспецифическим антителом против ВСМА×CD3 и антителом против PD-1 является более эффективной по сравнению с обработкой биспецифическим антителом или обработкой антителом в отдельности.

Таблица 2. Измерения опухоли, выраженные как общий поток (фотоны/сек) после обработки

В. Подкожная модель на мышах

Клетки множественной миеломы MM.1S конструировали для экспрессии PD-L1 и обозначали как MM.1S-PD-L1. Предварительно активированные и подвергнутые экспансии Т-клетки (20×10⁶) вводили в день 19 после подкожной (SC) инокуляции опухолевыми клетками MM.1S-PDL1. Биспецифическое антитело против BCMA×CD3 (0,3 или 1 мг/кг) или биспецифическое антитело отрицательного контроля (1 мг/кг) вводили IV в день 21 по схеме Q7Dx3. mAb против PD-1 вводили в дозе 5 мг/кг интраперитонеально (IP) дважды в неделю, начиная в день 21. Измерения опухоли регистрировали от 2 до 3 раз в неделю с использованием цифрового калипера. N (в начале исследования) представляет собой 5-12 животных на группу. Результаты, обобщенные на фиг.2 В и в таблице 3, свидетельствуют о том, что обработка биспецифическим антителом против ВСМА×CD3 и антителом против PD-1 является более эффективной по сравнению с обработкой биспецифическим антителом или обработкой антителом в отдельности.

Пример 3: Исследование in vitro для детекции экспрессии ВСМА на поверхности клеток в линиях клеток множественной миеломы, обработанных ингибиторами гамма-секретазы (GSI)

В этом примере показана положительная регуляция экспрессии ВСМА на поверхности клеток в линиях клеток множественной миеломы, обработанных GSI.

Клетки множественной миеломы (MM.1S, ОРМ2, Н929, Molp8, RPMI8226) высевали в 96-луночный планшет с U-образным дном в количестве 40000 клеток/лунку. Клетки инкубировали в течение 24 часов в присутствие GSI, разведенного в RPMI (0,1% DMSO). Тестировали следующие концентрации GSI: 1000 нМ, 500 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 25 нМ, 10 нМ, 5 нМ, 2,5 нМ, 1 нМ, 0,1 нМ, 0,01 нМ. Через 24 часа клетки собирали и промывали PBS+2% FBS с последующим окрашиванием красителем для оценки жизнеспособности ZombieNIR (Biolegend) в разведении 1 к 500 в PBS при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем клетки промывали PBS+2% FBS и окрашивали РЕ-меченым антителом против ВСМА (Biolegend), разведенным в PBS+2% FBS, в течение 30 минут при 4°С. Клетки обрабатывали с помощью проточного цитометр BD и анализировали с использованием программного обеспечения FlowJo для проточно-цитометрического анализа. Погибшие клетки удаляли из анализа посредством гейтирования по ZombieNIR-отрицательной популяции. Строили график средней интенсивности флуоресценции (MFI) ВСМА против концентрации GSI для определения ЕС₅₀.

Результаты, обобщенные на фиг.3А-3Е и в таблице 4 свидетельствуют о том, что обработка GSI положительно регулирует экспрессию ВСМА на поверхности клетки в линиях клеток множественной миеломы MM.1S, ОРМ2, Н929, Molp8 и RPMI8226, соответственно.

Пример 4: Исследование in vitro для детекции экспрессии ВСМА на поверхности клеток в зависимости от времени в линиях клеток множественной миеломы, обработанных GSI

В этом примере показано, что обработка линий клеток множественной миеломы GSI повышает экспрессию ВСМА на поверхности клеток в зависимости от времени, и что поверхностные уровни ВСМА возвращаются к начальному уровню после удаления GSI из культур.

Клетки множественной миеломы (MM.1S, OPM2, Н929, Molp8, RPMI8226) высевали в 6-луночный планшет в количестве 800000 клеток/2 мл/лунку с GSI, разведенным в концентрации 1 мкМ в среде RPMI (с 0,1% DMSO). Клетки собирали для оценки экспрессии ВСМА на поверхности клеток на начальном уровне, а затем через 3 часа, 6 часов и 24 часа после добавления GSI. Через 24 часа инкубации с GSI клетки дважды промывали PBS и заново высевали в новые 6-луночные планшеты. Клетки дополнительно собирали для окрашивания через 3 часа, 6 часов и 24 часа после вымывания GSI. В указанные временные точки образцы окрашивали красителем для оценки жизнеспособности ZombieNIR (Biolegend) в течение 20 минут при комнатной температуре при разведении 1 к 500 в PBS, промывали PBS+2% FBS и дополнительно окрашивали РЕ-меченым антителом против ВСМА, разведенным в PBS+2% FBS, в течение 30 минут при 4°С. Образцы обрабатывали с помощью проточного цитометра BD и анализировали с использованием программного обеспечения FlowJo. Погибшие клетки удаляли из анализа посредством гейтирования по ZombieNIR-отрицательной популяции. Строили график MFI ВСМА в виде гистограммы.

Результаты, обобщенные на фиг.4А-4Е и в таблице 5, свидетельствуют о том, что GSI положительно регулирует экспрессию ВСМА на поверхности клеток MM.1S, ОРМ2, Н929, Molp8 и RPMI8226, соответственно, в зависимости от времени, и что подвергнутая положительной регуляции поверхностная экспрессия ВСМА не сохраняется после удаления GSI из культур.

Пример 5: Исследование in vitro для определения уровней растворимого ВСМА. (sBCMA) в линиях клеток множественной миеломы, обработанных GSI

В этом примере показан сниженный шеддинг sBCMA в линиях клеток множественной миеломы, обработанных GSI.

Клетки множественной миеломы (MM.1S, ОРМ2, Н929, Molp8, RPMI8226) высевали в 96-луночный планшет с U-образным дном в количестве 40000 клеток/лунку. Клетки инкубировали в течение 24 часов в присутствие GSI, разведенного в среде RPMI (0,1% DMSO). Тестировали следующие концентрации GSI: 1000 нМ, 500 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 25 нМ, 10 нМ, 5 нМ, 2,5 нМ, 1 нМ, 0,1 нМ, 0,01 нМ. Через 24 часа собирали среду для культивирования клеток и измеряли концентрацию sBCMA в супернатантах с использованием набора для ELISA BCMA/TNFRSF17 человека DuoSet (R&D Systems) по инструкциям производителя.

Результаты, обобщенные на фиг.5А-5Е и в таблице 6, свидетельствуют о том, что обработка GSI блокирует шеддинг sBCMA в линиях клеток множественной миеломы MM.1S, ОРМ2, Н929, Molp8 и RPMI8226, соответственно.

Пример 6: Биспецифическое антитело против BCMA×CD3 в комбинации с GSI при множественной миеломе

В этом примере показано, что обработка биспецифическим антителом против ВСМА×CD3 в комбинации с GSI демонстрирует повышенное уничтожение клеток множественной миеломы, культивируемых с Т-клетками человека, по сравнению с биспецифическим антителом против ВСМА×CD3 в отдельности.

CD3⁺ Т-клетки из РВМС (Stem Cell Technologies) подвергали отрицательной селекции с использованием набора для обогащения Т-клеток человека EasySep (Stem Cell Technologies). Клетки множественной миеломы, экспрессирующие люциферазу (MM.1S-luc, OPM2-luc, H929-luc, Molp8-luc, RPMI8226-luc), обрабатывали 1 мкМ GSI 10000. Через 24 часа клетки высевали с 50000 CD3⁺ пан-Т-клеток в прозрачный 96-луночный планшет с V-образным дном. Клетки дополнительно обрабатывали диапазоном концентраций биспецифического антитела против ВСМА×CD3 с 1 мкМ GSI или без него. Через 60 часов после обработки анализировали активность люциферазы в обработанных клетках с использованием набора реагентов NeoLite (Perkin Elmer) и обрабатывали на многорежимном спектрофотометре для чтения планшетов VictorX (Perkin Elmer). Жизнеспособность клеток вычисляли, разделяя активность люциферазы обработанных клеток на активность люциферазы необработанного контроля (без добавления биспецифического антитела против ВСМА×CD3).

Результаты, обобщенные на фиг.6А-6Е и в таблицах 7-8, свидетельствуют о том, что обработка GSI повышает опосредованное биспецифическим антителом против ВСМА×CD3 ("ВСМА×CD3" в таблицах 7 и 8) уничтожение клеток в линиях клеток множественной миеломы (MM.1S (21 раз), ОРМ2 (21 раз), Н929, Molp8, RPMI8226 (24 раза), соответственно) при культивировании с Т-клетками человека.

Пример 7: Исследование in vitro для определения экспрессии ВСМА на поверхности клеток в линиях клеток лимфомы, обработанных GSI

В этом примере показана положительная регуляция экспрессии ВСМА на поверхности клеток лимфомы, обработанных GSI.

Клетки лимфомы (линию клеток Raji) высевали в 96-луночный планшет с U-образным дном в количестве 40000 клеток/лунку. Клетки инкубировали в течение 24 часов в присутствие GSI, разведенного в среде RPMI (0,1% DMSO). Тестировали следующие концентрации GSI: 1000 нМ, 500 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 25 нМ, 10 нМ, 5 нМ, 2,5 нМ, 1 нМ, 0,1 нМ, 0,01 нМ. Через 24 часа клетки собирали и промывали PBS+2% FBS с последующим окрашиванием красителем для оценки жизнеспособности ZombieNIR (Biolegend) при разведении 1 к 500 in PBS при комнатной температуре в течение 20 минут.Затем клетки промывали PBS+2% FBS и окрашивали РЕ-меченым антителом против ВСМА (Biolegend), разведенным в PBS+2% FBS, в течение 30 минут при 4°С. Клетки обрабатывали с помощью проточного цитометра BD и анализировали с использованием программного обеспечения FlowJo для проточно-цитометрического анализа. Погибшие клетки удаляли из анализа посредством гейтирования по ZombieNIR-отрицательной популяции. Строили график MFI ВСМА против концентрации GSI для определения ЕС50.

Результаты, обобщенные на фиг.7 и в таблице 9, свидетельствуют о том, что обработка GSI положительно регулирует экспрессию ВСМА на поверхности клеток лимфомы Raji.

Пример 8: Исследование in vitro для определения экспрессии ВСМА на поверхности клеток в зависимости от времени в линиях клеток лимфомы, обработанных GSI

В этом примере показано, что обработка линий клеток лимфомы GSI повышает экспрессию ВСМА на поверхности клеток в зависимости от времени, и что поверхностные уровни ВСМА возвращаются к начальному уровню после удаления GSI из культуре.

Клетки лимфомы (Raji) высевали в 6-луночный планшет в количестве 800000 клеток/2 мл/лунку с GSI, разведенным в концентрации 1 мкМ в среде RPMI (с 0,1% DMSO). Клетки собирали для оценки экспрессии ВСМА на поверхности клеток на начальном уровне, а затем через 3 часа, 6 часов и 24 часа после добавления GSI. Через 24 часа инкубации с GSI клетки дважды промывали PBS и повторно высевали в новые 6-луночные планшеты. Клетки дополнительно собирали для окрашивания через 3 часа, 6 часов и 24 часа после вымывания GSI. В указанные временные точки образцы окрашивали красителем для оценки жизнеспособности ZombieNIR (Biolegend) в течение 20 минут при комнатной температуре при разведении 1 к 500 в PBS, промывали PBS+2% FBS и дополнительно окрашивали РЕ-меченым антителом против ВСМА, разведенным в PBS+2% FBS в течение 30 минут при 4°С.Образцы обрабатывали с помощью проточного цитометра BD и анализировали с использованием программного обеспечения FlowJo. Погибшие клетки удаляли из анализа посредством гейтирования по ZombieNIR-отрицательной популяции. Строили график средней интенсивности флуоресценции (MFI) ВСМА в виде гистограммы.

Результаты, обобщенные на фиг.7 В и в таблице 10, свидетельствуют о том, что GSI положительно регулирует экспрессию ВСАМ на поверхности клеток Raji в зависимости от времени, и что подвергнутая положительной регуляции поверхностная экспрессия ВСМА не сохраняется после удаления GSI из культур.

Пример 9А: Биспецифическое антитело против ВСМА×CD3 в комбинации с GSI в клетках лимфомы

В этом примере показано, что обработка биспецифическим антителом против ВСМА×CD3 в комбинации с GSI демонстрирует повышенное уничтожение клеток в низкоэкспрессирующих ВСМА клетках лимфомы, культивируемых с Т-клетками человека по сравнению с биспецифическим антителом против BCMAxCD3 в отдельности.

CD3⁺ Т-клетки из РВМС (Stem Cell Technologies) подвергали отрицательной селекции с использованием набора для обогащения Т-клеток человека EasySep (Stem Cell Technologies). 10000 целевых клеток лимфомы, экспрессирующих люциферазу (Raji-luc), обрабатывали 1 мкМ GSI. Через 24 часа клетки высевали с 50000 CD3⁺ пан-Т-клеток в прозрачный 9б-луночный планшет с V-образным дном. Клетки дополнительно обрабатывали диапазоном концентраций биспецифического антитела против ВСМА×CD3 с 1 мкМ GSI или без него. Через 60 часов после обработки активность люциферазы в обработанных клетках анализировали с использованием набора реагентов NeoLite (Perkin Elmer) и обрабатывали на многорежимном спектрофотометре для чтения планшетов VictorX (Perkin Elmer). Жизнеспособность клеток вычисляли, разделяя активность люциферазы обработанных клеток на активность люциферазы необработанного контроля (без добавления биспецифического антитела против ВСМА×CD3).

Результаты, обобщенные на фиг.8 и в таблице НА, свидетельствуют о том, что обработка GSI повышает опосредованное биспецифическим антителом против ВСМА×CD3 уничтожение клеток в линии клеток лимфомы (Raji) при культивировании с Т-клетками человека.

Пример 9 В: Действие ингибитора гамма-секретазы повышает цитотоксический эффект in vitro биспецифического антитела против BCMA×CD3 PF06863135 (элранатамаба) в отношении клеток множественной миеломы в анализе сокультивирования

В этом примере показано комбинированный благоприятный эффект обработки клеток множественной миеломы GSI и биспецифическим антителом против ВСМА×CD3 PF06863135 (элранатамабом) по сравнению с антителом против BCMAxCD3 в отдельности в анализах сокультивирования цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) in vitro.

Линии клеток множественной миеломы, экспрессирующих люциферазу (H929-Luc, Molp8-Luc, OPM2-Luc и RPMI8226-Luc), культивировали при 37°С и 5% CO₂ с 1 мМ GSI в течение 24 ч. или оставляли необработанными. Затем миеломные клетки собирали и переносили на 9б-луночные планшеты с U-образным дном в количестве 10000 клеток/лунку вместе с 50000 CD3+Т-клетками/лунку, обогащенными из РВМС человека с использованием набора для выделения пан-Т-клеток по отрицательной селекции (Miltenyi Biotec). Среды с 1 мМ GSI или без него, содержащие серийные разведения биспецифического антитела против ВСМА×CD3 PF06863135, дополнительно добавляли в лунки перед инкубацией планшетов при 37°С и 5% CO₂ в течение 72 ч. В конце периода инкубации в лунки добавляли субстрат Bright-Glo (Promega) и измеряли люминесценцию с помощью спектрофотометра для чтения планшетов SpectraMax. Вычисляли процент жизнеспособности клеток, используя значение сигнала люминесценции для каждой тестовой лунки, разделяя его на средний сигнал от лунок с контролем без обработки антителом, а затем умножая 100. Дополнительно вычисляли значения ЕС50, осуществляя аппроксимацию четырехпараметрической кривой доза-эффект для данных о жизнеспособности клеток против концентрации дозы антитела с использованием GraphPad Prism. В таблице 11 В показано, что обработка GSI улучшает опосредованное антителом против ВСМА×CD3 уничтожение клеток множественной миеломы (Н929, Molp8, ОРМ2 и RPMI8226), обработанных в совместных культурах с Т-клетками человека.

Пример 10: Клиническое исследование биспецифического антитела против BCMAxCD3 элранатамаба (PF-06863135) фазы 1, впервые проводимое с участием людей.

В этом примере показано продолжающее открытое, многоцентровое клиническое исследование фазы 1 PF-06863135 (биспецифического антитела против ВСМА×CD3) в качестве монотерапии и в комбинации с сасанлимабом, леналидомидом или помалидомидом на взрослых пациентах с множественной миеломы на поздней стадии, рецидивирующей в условиях стандартной терапии или рефрактерной к ней. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под идентификатором NCT03269136 и впервые опубликовано в августе 2017 года. В этом примере описаны результаты исследования для части 1 и дополнительных групп в исследовании.

Группы исследования и начальные дизайны схем введения в кратком изложении показаны в таблице 12. В каждой из групп исследования лечение лекарственными средствами будут продолжать до прогрессирования заболевания, отказа пациента (отзыва согласия) или возникновения неприемлемой токсичности.

Затем определяли дозу RP2D с учетом клинического исхода части 1 и выбирали в качестве введения поддерживающей дозы 76 мг Q1W SC с однократной примирующей дозы 44 мг SC, вводимой за неделю до первой поддерживающая доза.

В части 1 поиска дозы комбинации было решено, что индивидууму будут вводить фиксированные дозы PF06863135, при этом поддерживающие дозы будут начинать через неделю после примирующей дозы, и начальная доза на один уровень ниже RP2D монотерапии, и дозу будут повышать до доз RP2D или снижать до RP2D минут 2 уровня. В таблице 12А показаны потенциальные уровни фиксированных доз в исследовании комбинации PF06863135 со вторым терапевтическим средством. Для части 1С начальную дозу леналидомида модифицировали до 15 мг QD перорально в дни 1-21 в 28-дневный цикл, начинающийся через 7 дней после примирующей дозы PF06863135.

Часть 1 исследования представляет собой группу повышения дозы монотерапии PF-06813135 при уровнях доз 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30 и 50 мкг/кг Q1W посредством внутривенного(IV) введения и при уровнях доз 80, 130, 215, 360, 600 и 1000 мкг/кг Q1W посредством подкожного (SC) введения. После достижения максимальной переносимой дозы (МТБ)/максимальной вводимой дозы (MAD) пациентов можно лечить на уровне дозы, выбранном из указанных выше уровней доз, описанных в этом абзаце, и ниже MTD/MAD в случае введения Q2W IV и SC для дополнительного подтверждения решения о рекомендованной для фазы 2 дозе (RP2D). Для исследования период наблюдения за дозолимитирующей токсичностью определяли как 21 день для введения Q1W и 28 дней для введения Q2W. Цикл лечения, также обозначаемый как "цикл", для введения Q1W будет составлять 3 недели, и для введения Q2W он будет составлять четыре недели.

Клинический исход части 1 исследования. На 15 апреля 2020 года всего 23 пациента включены в часть 1 исследования и подвергнуты лечению PF-06863135, вводимого внутривенно (IV) в дозе 0,1 (N=2), 0,3 (N=3), 1 (N=2), 3 (N=3), 10 (N=2), 30 (N=5) и 50 (N=6) мкг/кг.На 21 августа 2020 года всего 30 пациентов включены в часть 1 исследования и подвергнуты лечению PF-06863135, вводимым подкожно (SC) в дозе 80 (N=6), 130 (N=4),215 (N=4), 360 (N=4), 600 (N=6) и 1000 (N=6) мкг/кг.Данные о безопасности и эффективности доступны для 23 пациентов на IV введении и 30 пациентов на SC введении по критериям IMWG (Международной группы по изучению множественной миеломы).

Из пациентов в когортах IV 2 пациента (1 пациент в когорте 30 мкг/кг и 1 пациент в когорте 50 мкг/кг) испытывали дозолимитирующую токсичность (DLT) в виде фебрильной нейтропении степениЗ и удлинения сегмента QT на ЭКГ степени 1. Ни один из пациентов в когортах SC не испытывал DLT. Синдром высвобождения цитокинов (CRS) являлся наиболее распространенным регистрируемым нежелательным явлением. В когортах IV CRS наблюдали у 1 (50,0%), 4 (80,0%) и 6 (100,0%) пациентов в когортах 10, 30 и 50 мкг/кг.Из всех подвергнутых лечению IV пациентов 6 (26,1%) испытывали максимальный CRS степени 1, в то время как 5 (21,7%) испытывали максимальный CRS степени 2. CRS начинался в пределах первых 2 дней введения у каждого из 11 пациентов с CRS. У 3 пациентов на 50 мкг/кг также возникал CRS: после второй дозы у 1 пациента, после второй и третьей дозу у 1 пациента и после третьей и четвертой дозы у 1 пациента.

В когортах SC CRS наблюдали у 3(50,0%), 2 (50,0%), 3 (75,0%), 3 (75,0%), 6 (100%) и 6 (100%) пациентов в группах 80, 130, 215, 360, 600 и 1000 мкг/кг, соответственно. Из всех подвергнутых лечению SC пациентов 18 (60,0%) испытывали максимальный CRS степени 1, в то время как 5 (16,7%) испытывали максимальный CRS степени 2. CRS, главным образом, начинался в пределах первых 2 дней введения. В таблице 13 приведены дополнительные подробности CRS в когортах SC.

В когортах IV 2 пациента достигали минимального ответа на дозе 3 мкг/кг и 50 мкг/кг IV, и 1 пациент достигал полного ответа на дозе 50 мкг/кг IV. Десять индивидуумов в когортах IV (0,3-50 мкг/кг) достигали лучшего ответа - стабильного заболевания.

В когортах SC результаты, касающиеся эффективности, обобщены в таблице 14 ниже.

Эти результаты свидетельствуют о том, что на наибольших уровнях дозы 600 и 1000 мкг/кг SC клиническую эффективность наблюдали у большинства пациентов, и токсичность являлась переносимой и поддающейся коррекции, при этом менее тяжелый CRS возникал у подвергаемых лечению SC пациентов, несмотря на более высокое общее воздействие дозы у подвергаемых лечению SC по сравнению с подвергаемыми лечению IV пациентами.

Часть 1.1 исследования представляет собой альтернативную группу повышения поддерживающей дозы для монотерапии PF-06863135. При возникновении избыточной токсичности или достижении максимальной переносимой дозы (МТБ)/максимальной вводимой дозы (MAD) на уровне дозы раньше, чем описано для in части 1 исследования выше, примирующую дозу будут вводить за неделю до введения в день 1 цикл 1 дозы (поддерживающей дозы) на этом уровне дозы и для всех последующих уровней дозы в фазу повышения дозы, которое можно инициировать для части 1.1. Примирующее введение будут осуществлять на более низком уровне дозы, чем поддерживающая доза.

Клинический исход части 1.1 исследования. На 4 февраля 2021 года всего 20 пациенты включены в лечение в части 1.1 исследования с когортой из 7 пациентов на примирующей дозе 600 мкг/кг с последующим введением 1000 мкг/кг Q1W и когортой из 13 пациентов на примирующей дозе 600 мкг/кг с последующим введением 1000 мкг/кг Q2W. CRS в этих двух когортах показан в таблице 13. Включение примирующей дозы снижало среднюю длительность CRS на 50% с 4 дней до 2 дней. Частота введения в части 1.1 исследования (Q1W против Q2W) не влияла на CRS. Ответ пациентов в части 1.1 исследования показан в таблице 14.

Часть 2А исследования представляет группу расширения когорты установленной дозы монотерапии PF-06863135. Учитывая клинические данные для фазы повышения дозы монотерапии, для части 2А исследования будут выбирать введение IV или SC, включая примирующую и поддерживающую дозу и введение Q1W или Q2W. В частности, введение SC на уровне дозы 215, 360, 600 или 1000 мкг/кг при Q1W или Q2W без примирующей дозы или введение SC на уровне поддерживающей дозы 215, 360, 600 или 1000 мкг/кг при Q1W или Q2W с примирующей дозой в день 1 цикла ноль на уровне дозы меньше поддерживающей дозы, выглядит многообещающе в качестве RP2D для исследования фазы 2А.

Предварительный фармакокинетический (РК) анализ показал, что масса тела не является клинически значимым фактором для воздействия PF-06863135. Таким образом, фиксированная доза подходит для введения PF-06863135. Учитывая обнадеживающие данные об эффективности и безопасности, полученные в части I исследования, перспективной RP2D для части 2А исследования может являться фиксированная доза, эквивалентная 1000 мкг/кг (т.е. 76 мг) PF-06863135 в Q1W или Q2W. Фиксированную дозу, эквивалентную 600 мкг/кг (т.е. 44 мг), вероятно, будут использовать в качестве примирующей дозы в цикл ноль день 1. Начальная доза 44 мг служит в качестве примирующей дозы и предназначена для уменьшения симптомов CRS при дозе 76 мг.Учитывая результаты части 1 исследования, CRS, главным образом, возникает после начальной дозы. Затем 44 мг (примирующую) и 76 мг (поддерживающую) выбирали в качестве дозы монотерапии RP2D. Пациенту будут вводить однократную примирующую дозу 44 мг SC PF06863135 с последующей поддерживающей дозой 76 мг Q1W SC или 76 мг Q2W, начиная через 7 дней после однократной примирующей дозы.

Часть 1 В и часть 2В исследования представляют собой комбинированное лечение PF-06863135 и сасанлимабом, антителом против PD-1. Цикл лечения составляет 28 дней. Сасанлимаб будут вводить в дозе 300 мг SC Q4W, начиная в день 1 цикла 1. PF-06863135 будут вводить SC или IV в выбранной дозе Q1W или Q2W, начиная в день 1 цикла 1, с примирующей дозой за неделю до дня 1 цикла 1 или без нее.

В части 1 В дозу PF-06863135 будут определять с учетом результатов части 1 и части 1.1 исследования, начиная с RP2D, описанной для указанной выше части 2А исследования, или с MTD/MAD минус один уровень, в зависимости от того, что ниже. Если схема комбинированного лечения не переносится хорошо, будут осуществлять снижение PF-06863135 до меньшего уровня дозы, чтобы выбрать уровень дозы для части 2 В.

В части 2 В PF06863135 будут вводить на уровне дозы с учетом результатов части 1 В.

Часть 1С и часть 2G исследования представляют собой комбинированное лечение PF-06863135 и леналидомидом. Цикл лечения составляет 28 дней. Леналидомид будут вводить ежедневно в дни 1-21 в дозе 25 мг перорально (РО) без дексаметазона, начиная в день 1 цикла 1. PF-06863135 будут вводить SC или IV в выбранной дозе Q1W или Q2W, начиная в день 1 цикла 1, с примирующей дозой за неделю до дня 1 цикла 1 или без нее.

В части 1С дозу PF-06863135 будут определять с учетом результатов части 1 и часть 1.1 исследования, и начальный план начинали с RP2D, описанной для указанной выше части 2А исследования, или с MTD/MAD, в зависимости от того, что ниже. Если схема комбинированного лечения не переносится хорошо, будут осуществлять снижение PF-06863135 до меньшего уровня дозы, чтобы выбрать уровень дозы для части 2С. Затем было принято решение начать с уровня дозы PF06863135 на один уровень ниже RP2D монотерапии, как показано в таблице 12А. Начальную дозу леналидомида модифицировали до 15 мг QD перорально в дни 1-21 в 28-дневном цикле, начиная через 7 дней после примирующей дозы PF06863135.

В части 2С PF-06863135 будут вводить на уровне дозы с учетом результатов части 1С.

Часть 1D и часть 2D исследования представляют собой комбинированное лечение PF06863135 и помалидомидом. Цикл лечения составляет 28 дней. Помалидомид будут вводить ежедневно в дни 1-21 в дозе 4 мг РО без дексаметазона, начиная в день 1 цикла 1. PF-06863135 будут вводить SC или IV в выбранной дозе Q1W или Q2W, начиная в день 1 цикла 1, с примирующей дозой за неделю до дня 1 цикла 1 или без нее.

В части 1D дозу PF-06863135 будут определять с учетом результатов части 1 и части 1.1 исследования, начиная с RP2D, описанной для указанной выше части 2А исследования, или с MTD/MAD, в зависимости от того, что ниже. Если схема комбинированного лечения не переносится хорошо, будут осуществлять снижение PF-06863135 до меньшего уровня дозы, чтобы выбрать уровень дозы для части 2D. Затем было принято решение начать с уровня дозы PF06863135 на один уровень ниже RP2D монотерапии, как показано в таблице 12А.

В части 2D PF-06863135 будут вводить на уровне дозы с учетом результатов части 1D.

Критерии включения пациентов. Для всех групп исследования представленные в настоящем описании критерии включения пациентов включают то, что пациенты должны прогрессировать в условиях общепринятой терапии или не переносить общепринятые способы терапии, о которых известно, что они приносят клиническую пользу при множественной миеломе, включая ингибитор протеасом, иммуномодулирующие imid-лекарственные средства (ImiD) и mAb против CD38, одобренные и доступные, в комбинации или в виде монотерапии, и что пациенты не должны являться кандидатами для схем лечения, о которых известно, что они приносят клиническую пользу при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе, по решению исследователя.

Первичные и вторичные цели исследования включают (1) оценку предварительной клинической эффективности при RP2D PF-06863135, (2) дальнейшую характеризацию безопасности и переносимости, (3) оценку РК PF-06863135 при RP2D, (4) оценку иммуногенности PF-06863135, (5) характеризацию влияния PF-06863135 на системные растворимые иммунные факторы, при этом каждое из (1)-(5) относится к PF-06863135 в качестве монотерапии и комбинации с сасанлимабом, леналидомидом или помалидомидом.

Пример 11. Клиническое исследование монотерапии биспецифическим антителом против BCMA×CD3 PF-06863135 фазы 2 на участника с множественной миеломой, рефрактерных к по меньшей мере одному ингибитору протеасом, одному IMiD и одному моноклональному антителу против CD38.

Это исследование является открытым, многоцентровым, нерандомизированным исследованием фазы 2 для оценки эффективности и безопасности PF-06863135 у участников с рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломой (RRMM), являющихся рефрактерными к по меньшей мере одному ингибитору протеасом (PI), одному IMiD и одному mAb против CD38. Для определения эффектов предшествующей ВСМА-нацеленной терапии в отношении ответа на монотерапию PF-06863135 в это исследование будут включать 2 независимые и параллельные когорты, одну с участниками, неподвергавшимися ВСМА-нацеленной терапии (когорта А; приблизительно 90 участников), а другую - с участниками, подвергнутыми предшествующей ВСМА-нацеленной терапии ADC или ВСМА-нацеленной CAR-T-клетками, одобренной или исследовательской (когорта В; приблизительно 60 участников). Первичной целью для каждой независимой когорты будет определение эффективности (т.е. ORR) PF-06863135, оцениваемой посредством независимой

централизованной оценки в слепом режиме (BICR), определяемой Международной группой по изучению множественной миеломы (IMWG). Схема дизайна исследования показана в таблице 15 ниже.

Введение: Участнику в каждой когорте посредством подкожной инъекции (SC) будут вводить начальную дозу 44 мг PF-06863135 в цикл 1 день 1 (C1D1). Каждый цикл лечения составляет 28 дней. Начальная доза 44 мг служит в качестве примирующей дозы, и ожидают, что она будет снижать симптомы CRS, в основном, ожидаемые после начальной дозы. Затем примирующую дозу модифицируют в 12 мг PF06863135, подлежащие введению в C1D1, с последующими 32 мг PF06863135, подлежащими введению в C1D4. Дозу PF-06863135 следует повышать до 76 мг SC Q1W, начиная в цикл 1 день 8 при условии, что участник соответствует всем из трех описанных ниже критериев:

(1) ANC ≥1,0×10⁹/л;

(2) Тромбоциты ≥25×10⁹/л; и

(3) Восстановление связанных с лечением негематологических токсичностей до тяжести начального уровня или степени ≤1 (или, по решению исследователя, степени ≤2, если это не считают риском в отношении безопасности участника).

Если участник не соответствует этим критериям в цикл 1 день 8, начало введения 76 мг следует отложить до соответствия этим критериям. Если участника подвергали введению Q1W в течение по меньшей мере 6 циклов и достигали IMWG-ответа PR или лучше, при этом ответы сохранялись в течение по меньшей мере 2 месяцев, интервал между введениями следует изменить с Q1W на Q2W, т.к. меньшая интенсивность дозы может быть адекватной для поддержания ответа, учитывая сниженное бремя заболевания у этих участников. Однако участника можно оставлять на схеме Q1W с учетом медицинского заключения исследователя и после консультации со спонсором исследования. После изменения на интервал Q2W интервал между введениями можно возвращать к Q1W в соответствии с медицинским заключением исследователя.

Для каждой когорты в исследовании лечение PF-06863135 будут продолжать до прогрессирования заболевания, отказа пациента (отзыв согласия) или возникновения неприемлемой токсичности. Исследование будут завершать, когда все участники прекратят исследуемое лечение и будут подвергнуты последующему наблюдению общей выживаемости (OS) в течение по меньшей мере 2 лет.

Первичные конечные точки: определение общей частоты ответа (ORR) посредством независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR) согласно Международной группе по изучению множественной миеломы (IMWG)

Вторичные конечные точки: (1) длительность ответа (DOR) по BICR и оценке исследователя согласно IMWG; (2) кумулятивная частота полного ответа (CCRR) по BICR и оценке исследователя согласно IMWG; (3) ORR по оценке исследователя согласно IMWG; (4) длительность кумулятивного полного ответа (DOCCR) по BICR и оценке исследователя согласно IMWG; (5) выживаемость без прогрессирования (PFS) по BICR и оценке исследователя согласно IMWG; (6) общая выживаемость (OS); (7) время до ответа (TTR) по BICR и оценке исследователя согласно IMWG; (8) показатель негативности по минимальному остаточному заболеванию (MRD) (централизованная лабораторная оценка) согласно IMWG; (9) АЕ и отклонения лабораторных показателей, классифицированные по Общим терминологические критерии нежелательных явлений (СТСАЕ) v5.0 NCI; (10) тяжесть CRS и синдрома ассоциированной с эффекторными иммунными клетками нейротоксичности (ICANS), оцениваемая по критериям American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT). (11) Концентрации до и после введения PF-06863135 и (12) ADA и NAb против PF-06863135

Пример 12. Открытое, многоцентровое исследование фазы 1/2, для оценки двухстадийно повышаемых примирующих доз и более длительных интервалов между введениями монотерапии элранатамаба (PF-06863135) у участников с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой

Целью этого исследования является оценка показателя CRS степени 2 или более, если элранатамаб вводят по схеме введения с 2 повышаемыми примирующими дозами и лекарственным средством для премедикации. Кроме того, в этом исследовании будут оценивать безопасность, переносимость, РК и предварительную антимиеломную активность элранатамаба в дозах выше 76 мг с разными интервалами между введениями (QW, Q2W и Q4W) у участников с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой (RRMM). Также будут оценивать схему лечения элранатамабом в полной дозе 76 мг QW в течение 6 циклов с последующим Q2W (часть 2). Цикл 1 начинают в день введения участнику первой примирующей дозы.

Все дозы элранатамаба будут вводить подкожно (SC).

В первом цикле (С1) лечения элранатамабом будут оценивать следующую схему лечения для всех участников исследования:

C1D1: лекарственное средство для премедикации+элранатамаб 12 мг; C1D4: лекарственное средство для премедикации+элранатамаб 32 мг; C1D8: лекарственное средство для премедикации+элранатамаб 76 мг; C1D15 и C1D22: элранатамаб 76 мг.

Лекарственные средства для премедикации необходимы за приблизительно 60 минут до примирующих доз (в C1D1 и C1D4) и первой полной дозы элранатамаба (C1D8). Используемым лекарственным средством для премедикации являются ацетаминофен 650 мг (или парацетамол 500 мг), дифенгидрамин 25 мг перорально или IV и дексаметазон 20 мг (или эквивалент) перорально или IV.

В цикле 2 и далее будут оценивать следующее:

Часть 1А. В когорте уровня дозы 1 участникам будут вводить 116 мг Q2W в течение С2-С6, необязательно, переходя на 116 мг Q4W в случае участников с IMWG-ответом PR или лучше в течение по меньшей мере 2 циклов на Q2W. Если уровень дозы 1 является переносимым, в когорте уровня дозы 2 участникам будут вводить 152 мг Q2W в течение С2-С6, необязательно, переходя на 152 мг Q4W в случае участников с IMWG-ответом PR или лучше в течение по меньшей мере 2 циклов на Q2W. В случае уровня дозы 1 и уровня дозы 2, если после перехода на интервал Q4W у участника начинало повышаться бремя заболевания, еще не классифицируемое как PD по критериям IMWG, интервал между введениями следует вернуть к Q2W на том же уровне дозы (например, с 152 мг Q4W к 152 мг Q2W).

Часть 1 В. Ее начинают после идентификации потенциальной MTD/RP2D из части 1А, и она будет представлять собой расширение когорты с выбранным уровнем дозы.

Часть 1С. Ее начинают, только если уровень дозы 1 и уровень дозы 2 в части 1А являются переносимыми. В этом случае в течение С2-СЗ участникам будут вводить 116 мг Q1W или 152 мг Q1W. В течение С4-С6 в случае участников с IMWG-ответом PR или лучше в С2 и С3 будут вводить 116 мг или 152 мг Q2W. В течение С7 и далее в случае участников с IMWG-ответом PR или лучше в течение по меньшей мере 2 циклов на Q2W будут вводить 116 мг или 152 мг Q4W.

Часть 2: 76 мг Q1W будут вводить в С2-С6. В случае участников с IMWG-ответом PR или лучше в течение по меньшей мере 2 циклов на Q1W будут вводить 76 мг Q2W в С7 и далее. Если после перехода на интервал Q2W у участника начинало повышаться бремя заболевания, еще не классифицируемое как PD по критериям IMWG, интервал между введениями следует вернуть к Q1W 76 мг.

Пример 13. Открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование фазы 3 для оценки эффективности и безопасности элранатамаба (PF06863135) и даратумумаба на участниках с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой (RRMM)

Целями части 1 этого исследования является оценка DLT, безопасности и переносимости элранатамаба и даратумумаба для выбора RP3D комбинации. Целями части 2 является сравнение эффективности элранатамаба (группа А) и комбинации элранатамаба и даратумумаба (группа В) с контрольной группой комбинированного лечения даратумумабом, помалидомидом и дексаметазоном (группа С). Цели части 1 этого исследования также включают оценку показателя CRS степени 2 и выше при введении элранатамаба в отдельности или комбинации с 2 повышаемыми примирующими дозами вместе с лекарственным средством для премедикации. Исследуемое лечение показано в таблице 16. Цикл составляет 28 дней.

Введение элранатамаба: в части 1 уровень дозы минус 1, после нахождения участника на 44 мг QW до конца цикла 6 впоследствии следует вводить 44 мг Q2W участникам с IMWG-ответом PR или лучше, сохраняющимся в течение по меньшей мере 2 циклов. Аналогично, 76 мг QW заменяют 76 мг Q2W в части 1 уровня дозы 1, и, аналогично, QW будут заменять Q2W в группе А и группе В в части 2. Затем, если наблюдают повышение бремени заболевания (не классифицируемое как PD по критериям IMWG), интервал между введениями следует вернуть к QW.

Введение даратумумаба: будут использовать подкожную инъекцию 1800 мг Q1W, с последующим Q2W, а затем Q4W в соответствии со схемой введения USPI одобренного FDA продукта даратумумаба и гиалуронидазы-finj.

Лекарственное средство для премедикации необходимо за приблизительно 60 минут до примирующей дозы (в C1D1 и С4 D1) и первой полной дозы элранатамаба (C1D8). Лекарственное средство для премедикации также необходимо за 1-3 часа до каждой дозы даратумумаба, за исключением части 2 группы С, где дексаметазоновый компонент схемы лечения следует вводить до даратумумаба, и он будет служить в качестве лекарственного средства для премедикации. Если элранатамаб и даратумумаб необходимо вводить в один день, лекарственное средство для премедикации следует вводить лишь один раз в этот день до введения элранатамаба и даратумумаба. Используемым лекарственным средством для премедикации являются ацетаминофен 650-1000 мг (или парацетамол 500 мг), дифенгидрамин 25-50 мг перорально или IV или дексаметазон 20 мг (или эквивалент) перорально или IV.

Пример 14. Рандомизированное исследование фазы 3 в 2 группах элранатамаба (PF-06863135) и леналидомида по сравнению с леналидомидом на пациентах с впервые диагностированной множественной миеломой (NDMM), являющихся положительными по минимальному остаточному заболеванию (MRD) после проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT)

Цели этого исследования включают сравнение эффективности комбинированного лечения элранатамабом и леналидомидом (группа А) с леналидомидом (группа В) и определение безопасности и переносимости комбинированного лечения элранатамабом и леналидомидом. Участниками исследования будут индивидуумы с впервые диагностированной множественной миеломой, являющиеся положительными по минимальному остаточному заболеванию (MRD) после проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток. В таблице 16 ниже показаны планируемые схемы введения для каждой группы в исследовании.

Лекарственные средства для премедикации необходимы за приблизительно 60 минут до примирующей дозы (в C1D1 и C1D4) и первой полной дозы элранатамаба (C1D8). Используемые лекарственные средства для премедикации представляют собой ацетаминофен 650 (или парацетамол 500 мг), дифенгидрамин 25 мг перорально или IV и дексаметазон 20 мг (или эквивалент) перорально или IV.

Пример 15. Рандомизированное, контролируемое исследование фазы 3 с 2 группами элранатамаба (PF06863135) и леналидомида по сравнению с контролем на пациентах с впервые диагностированной множественной миеломой (NDMM), неподходящих для трансплантации стволовых клеток

Цели этого исследования включают сравнение эффективности комбинированного лечения элранатамабом и леналидомидом (группа А) с контрольной группой леналидомида и определение безопасности и переносимости элранатамаба. Участниками исследования будут индивидуумы с впервые диагностированной множественной миеломой, неподходящие для трансплантации стволовых клеток. В таблице 17 ниже показаны планируемые схемы введения для каждой группы в исследовании.

Пример 16. Открытое, зонтичное исследование фазы 1b и 2 элранатамаба (PF06863135) в комбинации с другими противоопухолевыми средствами на участниках с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой (RRMM)

Цели исследования включают оценку безопасности и переносимости элранатамаба в комбинации с другими способами противоопухолевой терапии на участниках с RRMM для выбора RP2D комбинации. В таблице 18 приведено несколько примеров дизайна этого исследования комбинированного лечения.

Последовательности

В таблице 19 приведены последовательности биспецифического антитела против ВСМА×CD3 PF-06863135 и антитела против PD-1 сасанлимаба и соответствующие SEQ ID NO, на которые ссылаются в настоящем описании. SEQ ID NO: 1-13 являются

последовательностями CD3-плеча PF-06863135, SEQ ID NO: 14-26 являются последовательностями ВСМА-плеча PF-06863135. SEQ ID NO: 27-34 являются последовательностями антитела против PD-1 сасанлимаба.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> PFIZER INC.

<120> СПОСОБЫ, ТЕРАПИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ

<130> PC072770A

<150> US 63/078,211

<151> 2020-09-14

<150> US 63/106,302

<151> 2020-10-27

<150> US 63/185,357

<151> 2021-05-06

<160> 34

<170> PatentIn версии 3.5

<210> 1

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 2

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 2

Asp Tyr Tyr Met Thr

1 5

<210> 3

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 3

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

1 5

<210> 4

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 4

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr

1 5 10

<210> 5

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 5

Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr Thr

1 5

<210> 6

<211> 19

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 6

Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 7

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 7

Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 8

<211> 447

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 8

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Arg

210 215 220

Val Arg Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 9

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 9

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val

20 25 30

Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln

85 90 95

Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 10

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 10

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 11

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 11

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 12

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 12

Lys Gln Ser Tyr Asp Leu Phe Thr

1 5

<210> 13

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 13

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val

20 25 30

Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln

85 90 95

Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 14

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 14

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Pro Tyr Ala Asp Ile Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Tyr Trp Pro Met Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 15

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 15

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

1 5

<210> 16

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 16

Ser Tyr Pro Met Ser

1 5

<210> 17

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 17

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Pro Met Ser

1 5 10

<210> 18

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 18

Gly Gly Ser Gly Gly Ser

1 5

<210> 19

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 19

Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Pro Tyr Ala Asp Ile Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 20

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 20

Tyr Trp Pro Met Asp Ile

1 5

<210> 21

<211> 441

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 21

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Pro Tyr Ala Asp Ile Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Tyr Trp Pro Met Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

115 120 125

Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

130 135 140

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

145 150 155 160

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly

180 185 190

Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

195 200 205

Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Glu Val Glu Cys Pro Glu Cys

210 215 220

Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

225 230 235 240

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

245 250 255

Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr

260 265 270

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

275 280 285

Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His

290 295 300

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

305 310 315 320

Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln

325 330 335

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

340 345 350

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Glu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

355 360 365

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

370 375 380

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

385 390 395 400

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

405 410 415

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

420 425 430

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 22

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 22

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Met Tyr Asp Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Trp Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 23

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 23

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 24

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 24

Asp Ala Ser Ile Arg Ala Thr

1 5

<210> 25

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 25

Gln Gln Tyr Gln Ser Trp Pro Leu Thr

1 5

<210> 26

<211> 215

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 26

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Met Tyr Asp Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Trp Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser

115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser

145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys

195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 27

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 27

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 28

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 28

Ser Tyr Trp Ile Asn

1 5

<210> 29

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 29

Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Asn

<210> 30

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 30

Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr

1 5

<210> 31

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 31

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Tyr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Phe Tyr Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 32

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 32

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu

1 5 10 15

Thr

<210> 33

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 33

Trp Thr Ser Tyr Arg Glu Ser

1 5

<210> 34

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 34

Gln Asn Asp Tyr Phe Tyr Pro His Thr

1 5

<---

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к способу лечения множественной миеломы, включающему введение индивидууму элранатамаба по схеме введения с различными дозами и частотой введения в зависимости от количества недель. Технический результат заключается в эффективности лечения множественной миеломы. 17 з.п. ф-лы, 8 ил., 19 табл., 16 пр.

1. Способ лечения множественной миеломы, включающий введение индивидууму элранатамаба по схеме введения, как показано ниже, и где схему введения описывают с помощью номера недели, количества дозы и частоты введения, соответствующей каждому количеству недель:

(a)

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 или A и B Еженедельно 2-24 76; 116 или 152 Еженедельно 25 и далее 76; 116 или 152 Еженедельно; раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

, (b)

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 или A и B Еженедельно 2-25 76; 116 или 152 Еженедельно 26 и далее 76; 116 или 152 Еженедельно; раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

, (c)

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 или A и B Еженедельно 2-26 76 Еженедельно 27 и далее 76 Еженедельно; раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

, (d)

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 или A и B Еженедельно 2-24 76; 116 или 152 Раз в две недели 25 и далее 76; 116 или 152 Раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

, (e)

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 или A и B Еженедельно 2-25 76; 116 или 152 Раз в две недели 26 и далее 76; 116 или 152 Раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

, или (f)

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 или A и B Еженедельно 2-26 76; 116 или 152 Раз в две недели 27 и далее 76; 116 или 152 Раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

, где если количество дозы составляет 12 мг и 32 мг в течение недели 1, количество дозы 12 мг вводят в один день, то количество дозы 32 мг вводят в другой день, где A и B представляет собой 4 (A) и 20 (B), 8 (A) и 16 (B), 12 (A) и 12 (B), или 8 (A) и 24 (B), и где если количество дозы составляет A мг и B мг в течение недели 1, количество дозы A мг вводят в один день, затем количество дозы B мг вводят в другой день.

2. Способ по п.1, где индивидууму вводят элранатамаб по схеме введения, как показано ниже:

(a)

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 Еженедельно 2-24 76 Еженедельно 25 и далее 76 Еженедельно; раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

, (b)

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 Еженедельно 2-25 76 Еженедельно 26 и далее 76 Еженедельно; раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

, (c)

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 Еженедельно 2-26 76 Еженедельно 27 и далее 76 Еженедельно; раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

, (d)

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 Еженедельно 2-24 76 Раз в две недели 25 и далее 76 Раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

, (e)

Номер недели Количество дозы
(мг) Частота введения 1 12 и 32 Еженедельно 2-25 76 Раз в две недели 26 и далее 76 Раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

, или (f)

Номер недели Количество дозы (мг)
дозы Частота введения 1 12 и 32 Еженедельно 2-26 76 Раз в две недели 27 и далее 76 Раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

3. Способ по п.2, где индивидууму вводят элранатамаб по схеме введения (a), (b) или (c), и частота введения в течение недели 25 и далее, недели 26 и далее и недели 27 и далее в схеме введения (a), (b) и (c), соответственно, представляет собой (i) еженедельно, (ii) раз в две недели или (iii) еженедельно или раз в две недели.

4. Способ по любому из пп.1-3, где количество дозы и частоту введения в течение недели 1 в совокупности обозначают как примирующее введение, и если индивидууму вводят только одну дозу элранатамаба в рамках примирующего введения, такую одну дозу обозначают как однократную примирующую дозу, если индивидууму последовательно вводят две дозы элранатамаба в течение недели 1, две дозы обозначают как первую примирующую дозу и вторую примирующую дозу, соответственно; количество дозы и частоту введения в течение недель 2-24, недель 2-25 и недель 2-26 в соответствующих схемах введения (a) и (d), (b) и (e) и (c) и (f), соответственно, в каждой схеме введения в совокупности обозначают как первое лечебное введение, количество дозы и частоту введения в течение недели 25 и далее, недели 26 и далее и недели 27 и далее в соответствующих дозах введения (a) и (d), (b) и (e) и (c) и (f) в каждой схеме введения в совокупности обозначают как второе лечебное введение.

5. Способ по п.4, где индивидуума подвергают второму лечебному введению элранатамаба в течение от 6 до 18 циклов, затем индивидуума подвергают третьему лечебному введению элранатамаба подкожно, где третье лечебное введение представляет собой 32 мг Q2W, 32 мг Q4W, 44 мг Q2W, 44 мг Q4W, 76 мг Q2W, 76 мг Q4W, 116 мг Q2W, 116 мг Q4W, 152 мг Q2W или 152 мг Q4W, где цикл составляет 21 день или 28 дней, и цикл 1 начинают в день 1 недели 1, день 1 недели 2 или день 1 недели 3.

6. Способ по п.5, где (i) первое лечебное введение представляет собой 76 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 76 мг Q1W или 76 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 76 мг Q2W или 76 мг Q4W, (ii) первое лечебное введение представляет собой 76 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 76 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 76 мг Q4W, (iii) первое лечебное введение представляет собой 116 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 116 мг Q1W или 116 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 116 мг Q2W или 116 мг Q4W; (iv) первое лечебное введение представляет собой 116 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 116 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 116 мг Q4W, (v) первое лечебное введение представляет собой 152 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 152 мг Q1W или 152 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 152 мг Q2W или 152 мг Q4W, или (vi) первое лечебное введение представляет собой 152 мг Q1W, второе лечебное введение представляет собой 152 мг Q2W, и третье лечебное введение представляет собой 152 мг Q4W.

7. Способ по любому из пп.1-6, где индивидууму вводят элранатамаб по следующей схеме введения:

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 Еженедельно 2-4 76 Еженедельно 5-12 116 Еженедельно 13-24 116 Еженедельно; или раз в две недели 25 и далее 116 Раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

8. Способ по любому из пп.1-6, где индивидууму вводят элранатамаб по следующей схеме введения:

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 Еженедельно 2-4 76 Еженедельно 2-12 152 Еженедельно 13-24 152 Еженедельно или раз в две недели 25 и далее 152 Раз в две недели или раз в четыре недели

9. Способ по любому из пп.1-6, где индивидууму вводят элранатамаб по следующей схеме введения:

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 Еженедельно 2-4 76 Еженедельно 5-12 76 Еженедельно 13-24 76 Еженедельно; или раз в две недели 25 и далее 76 Раз в две недели; раз в три недели или раз в четыре недели

10. Способ по п.9, где индивидууму вводят элранатамаб по следующей схеме введения:

Номер недели Количество дозы (мг) Частота введения 1 12 и 32 Еженедельно 2-4 76 Еженедельно 25 и далее 76 Раз в две недели

11. Способ по любому из пп.7-10, где количество дозы и частоту введения в течение недели 1 в совокупности обозначают как примирующее введение, и если индивидууму вводят только одну дозу элранатамаба в рамках примирующего введения, такую одну дозу обозначают как однократную примирующую дозу, если индивидууму последовательно вводят две дозы элранатамаба в течение недели 1, две дозы обозначают как первую примирующую дозу и вторую примирующую дозу, соответственно, количество дозы и частоту введения в течение недель 2-4 и количество дозы и частоту введения в течение недель 5-12 в совокупности обозначают как первое лечебное введение, количество дозы и частоту введения в течение недель 13-24 в совокупности обозначают как второе лечебное введение, и количество дозы и частоту введения в течение недели 25 и далее в совокупности обозначают как третье лечебное введение.

12. Способ по любому из пп.1-11, где злокачественное новообразование является (i) множественной миеломой на поздней стадии, (ii) рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой; или (iii) впервые диагностированной множественной миеломой.

13. Способ по любому из пп.1-12, где множественная миелома у индивидуума является рефрактерной или рецидивирующей к по меньшей мере двум из следующих трех типов способов терапии множественной миеломы (1) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей ингибитор протеасом, (2) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей иммуномодулирующее средство, и (3) предшествующей терапии множественной миеломы, включающей антитело против CD38.

14. Способ по любому из пп.1-13, дополнительно включающий введение второго терапевтического средства.

15. Способ по любому из пп.1-14, дополнительно включающий введение индивидууму по меньшей мере одной дозы лекарственного средства для премедикации в день, когда индивидууму вводят однократную примирующую дозу, первую примирующую дозу, вторую примирующую дозу или первую дозу первого лечебного введения элранатамаба индивидууму.

16. Способ по п.15, где лекарственное средство для премедикации представляет собой ацетаминофен, дифенгидрамин или дексаметазон.

17. Способ по любому из пп.1-16, дополнительно включающий подвергание индивидуума лучевой терапии.

18. Способ по любому из пп.1-17, где элранатамаб вводят подкожно.