КОМПОЗИЦИИ АЛКИЛИРОВАННОГО ЦИКЛОДЕКСТРИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C08B37/00 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к композициям, включающим композиции алкилированного циклодекстрина с низким содержанием хлоридов, и способам их получения.

Описание уровня техники

[0002] Известны гидрофобные, гидрофильные, полимеризованные, ионизированные, неионизированные и множество других производных циклодекстринов, которые находят применение в различных отраслях промышленности. Как правило, дериватизацию циклодекстрина осуществляют посредством реакций, в которых группы -ОН в положениях 2, 3 и/или 6 амилозных колец циклодекстрина замещаются замещающими группами. Заместители включают нейтральные, анионные и/или катонные функциональные группы.

[0003] Известные производные циклодекстрина, такие как алкилированные циклодекстрины, включают, но не ограничиваются ими, сульфоалкильные эфиры циклодекстринов, алкильные эфиры циклодекстринов (например, метиловые, этиловые и пропиловые эфиры циклодекстринов), гидроксиалкильные циклодекстрины, тиоалкильные эфиры циклодекстринов, карбоксилированные циклодекстрины (например, сукцинил-β-циклодекстрин и т.п.), сульфатированные циклодекстрины и т.п. Также известны алкилированные циклодекстрины, содержащие более одного вида функциональных групп, например, сульфоалкильные эфиры- алкильные эфиры - циклодекстрины (см., например, WO 2005/042584 и US 2009/0012042, каждый из которых в полном объеме включен в настоящую заявку посредством ссылки). В частности, алкилированные циклодекстрины, содержащие 2-гидроксипропильные группы и/или сульфоалкильные эфирные группы, находят применение в фармацевтических композициях.

[0004] Сульфобутилэфирное производное β-циклодекстрина («СБЭ-β-ЦД») запущено в серийное производство компанией CyDex Pharmaceuticals, Inc. под торговым названием CAPTISOL (Каптизол)®. Анионный сульфобутилэфирный заместитель увеличивает растворимость в воде и безопасность исходного β-циклодекстрина, который может обратимо образовывать комплексы с активными фармацевтическими агентами, при этом повышая растворимость активных фармацевтических агентов и, в некоторых случаях, повышать стабильность активных фармацевтических агентов в водном растворе. CAPTISOL® имеет химическую структуру согласно формуле X:

где R представляет собой -H или -(CH₂)₄-SO₃^-Na+, и средняя степень замещения -(CH₂)₄-SO₃^-Na⁺ составляет от 6 до 7,1.

[0005] Сульфоалкилэфирные производные циклодекстринов (такие как, CAPTISOL^®) получают с помощью периодических способов, описанных, например, в патентах США №№5,134,127, 5,376,645 и 6,153,746, содержание каждого из которых в полном объеме включено в настоящую заявку посредством ссылки.

[0006] Сульфоалкильные эфиры циклодекстринов и другие дериватизированные циклодекстрины также можно получать способами, описанными в следующих патентах и опубликованных заявках на патенты: US 3,426,011, US 3,453,257, US 3,453,259, US 3,459,731, US 4,638,058, US 4,727,06, US 5,019,562, US 5,173,481, US 5,183,809, US 5,241,059, US 5,536,826, US 5,594,125, US 5,658,894, US 5,710,268, US 5,756,484, US 5,760,015, US 5,846,954, US 6,407,079, US 7,625,878, US 7,629,331, US 7,635,773, US 2009/0012042, JP 05001102 и WO 01/40316, а также в следующих непатентных публикациях: Lammers et al., Recl. Trav. Chim. Pays-БAs 91:122 (1972); Staerke 23:167 (1971), Adam el al., J. Med. Chem. 45:1806 (2002), Qu et al., J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 43:212 (2002), Tarver et al., Bioorg. Med. Chem. 10:1819 (2002), Fromming et al., Cyclodextrins in Pharmacy (Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994), Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (C.J. Easton et al. eds., Imperial College Press, London, UK, 1999), New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Dominique Duchene ed., Editions de Sante, Paris, FR, 1991), Comprehensive Supramolecular Chemistry 3 (Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY), содержание которых в полном объеме включены в настоящую заявку посредством ссылки.

[0007] Примеси, содержащиеся в композиции алкилированного циклодекстрина, могут уменьшить срок годности и активность композиции активного агента. Примеси могут быть удалены из композиции алкилированного циклодекстрина при помощи активированного угля (например, посредством смешивания с ним). Способ очистки активированным углем водных растворов и суспензий, содержащих циклодекстрин, является широко известным способом. См., например, патенты США №№4738923, 5393880 и 5569756. Кроме того, способы очистки алкилированных циклодекстринов описаны в патентах США №№7,635,773, 9,493,582 и 10,040,872, полное содержание каждого из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки. Несмотря на это, имеется потребность в композициях алкилированного циклодекстрина более высокой чистоты.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] В настоящем изобретении предложен способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, предусматривающий: (а) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин; (b) проведение одного или более разделений с получением частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин; (с) получение активированного угля, включающее промывку активированного угля с добавлением к углю порции указанного частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин, выдерживание угля в частично очищенном растворе и извлечение и удаление раствора; и (d) очистку оставшегося частично очищенного раствора активированным углем, полученным на стадии (с), с получением конечной очищенной композиции алкилированного циклодекстрина.

[0009] Согласно некоторым вариантам реализации один или более способов разделения представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение в растворителе или диализ.

[0010] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь, полученный на стадии (с), сначала подвергают начальной промывке, включающей добавление воды к углю и удаление воды, при этом удаляемая промывочная вода имеет остаточную проводимость 10 мкСм/см или менее. Согласно некоторым вариантам реализации остаточная проводимость удаляемой промывочной воды составляет 8 мкСм/см или менее. Согласно некоторым вариантам реализации остаточная проводимость удаляемой промывочной воды составляет 6 мкСм/см или менее.

[0011] Согласно некоторым вариантам реализации первоначальную промывку угля проводят в течение примерно 6 часов. Согласно некоторым вариантам реализации первоначальную промывку угля осуществляют в течение примерно 12 часов.

[0012] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь, полученный на стадии (с), дополнительно подвергают промывке, включающей омывание угля водой после начальной промывки. Согласно некоторым вариантам реализации уголь омывают водой в течение по меньшей мере 30 минут. Согласно некоторым вариантам реализации уголь омывают водой в течение по меньшей мере двух часов.

[0013] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь, полученный на стадии (с), затем подвергают промывке, включающей добавление воды к углю и удаление воды. Согласно некоторым вариантам реализации удаляемая промывочная вода после последующей промывки имеет остаточную проводимость 10 мкСм/см или менее. Согласно некоторым вариантам реализации удаляемая промывочная вода после последующей промывки имеет остаточную проводимость 8 мкСм/см или менее. Согласно некоторым вариантам реализации удаляемая промывочная вода после последующей промывки имеет остаточную проводимость 6 мкСм/см или менее.

[0014] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь не содержит фосфатов. Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь является гранулированным.

[0015] Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 500 ppm фосфата. Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 125 ppm фосфата.

[0016] Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 0,1% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 0,05% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 0,01% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,002% (мас./мас.) хлорида.

[0017] Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 2 до 9. Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 4,5 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 6 до 7,5.

[0018] Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин представляет собой сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы (II):

где р представляет собой 4, 5 или 6, и R₁ независимо в каждом случае выбран из -ОН или -O-(С₂-С₆ алкилен)-SO₃^--Т, где Т независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R₁ представляет собой -ОН и по меньшей мере один R₁ представляет собой O-(С₂-С₆ алкилен)-SO₃^--T.

[0019] Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин представляет собой сульфоалкил. Согласно некоторым вариантам реализации R₁ независимо в каждом случае выбран из -ОН или -O-(С₄ алкилен)-SO₃^--Т, и -Т в каждом случае представляет собой Na⁺.

[0020] В некоторых вариантах реализации изобретения описан способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, включающий: (а) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин; (b) проведение одного или более разделений с получением частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин; (с) получение активированного угля, включающее стадии (i) начальной промывки, включающей добавление воды к углю и удаление воды, при этом удаляемая промывочная вода имеет остаточную проводимость 10 мкСм/см или менее; (ii) дополнительную промывку активированного угля с омыванием угля водой после начальной промывки; (iii) промывку активированного угля, включающую добавление к углю порции указанного частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин, выдерживание угля в частично очищенном растворе и извлечение и удаление раствора; и (iv) последующую промывку активированного угля, полученного на стадии (iii), включающую добавление воды к активированному углю и удаление воды; и (d) очистку оставшегося частично очищенного раствора активированным углем, полученным на стадии (с), с получением конечной очищенной композиции алкилированного циклодекстрина.

[0021] Согласно некоторым вариантам реализации, композицию алкилированного циклодекстрина комбинируют с одним или более вспомогательными веществами.

[0022] Согласно некоторым вариантам реализации композицию алкилированного циклодекстрина комбинируют с активным агентом.

[0023] Настоящее изобретение также относится к продуктам, полученным согласно способам, описанным в настоящем документе.

[0024] Дополнительные варианты реализации, признаки и преимущества настоящего изобретения, а также композиции, структуры и принцип действия различных вариантов реализации настоящего изобретения, подробно описаны ниже со ссылкой на прилагаемые фигуры.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0025] Прилагаемые графические материалы, включенные в настоящий документ и являющиеся частью описания, иллюстрируют один или более вариантов реализации настоящего изобретения и, совместно с описанием, служат для дальнейшего описания принципов изобретения и для того, чтобы помочь специалисту в соответствующей области реализовать и применить настоящее изобретение. Следующие фигуры приводятся исключительно в иллюстративных целях и, таким образом, не ограничивают объем настоящего изобретения.

[0026] На ФИГ. 1 приведено графическое представление зависимости содержания хлоридов для партий очищенного СБЭ_6.6-β-ЦД, полученных с использованием способов обработки углем, описанных в данном документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0027] Изобретение охватывает комбинации и подкомбинации различных аспектов и вариантов реализации, описанных в настоящем документе. Кроме того, когда конкретный признак, структура или характеристика описана в контексте варианта реализации, следует понимать, что влияние такого признака, структуры или характеристики на другие варианты реализации будет понятно специалисту в данной области техники, независимо от того, описано ли это в явном виде или нет. Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут понятны после ознакомления с нижеследующими подробным описанием, примерами, формулой изобретения и прилагаемыми фигурами.

[0028] Используемые в настоящем документе проценты относятся к «мас. %» и/или «мас./мас.» (массовая концентрация), если не указано иное.

[0029] Используемые в настоящем документе пространственные описания (например, «выше», «ниже», «вверх», «вниз», «верх», «низ» и т.д.) служат только для описания и иллюстрации и не должны трактоваться как ограничивающие по отношению к способам, оборудованию, композициям и продуктам какого-либо способа настоящего изобретения, пространственное расположение которых может быть любым.

Алкилированный циклодекстрин

[0030] «Композиция алкилированного циклодекстрина» представляет собой композицию, содержащую алкилированные циклодекстрины, имеющие степень замещения или среднюю степень замещения (ADS) для конкретного заместителя. Композиция алкилированного циклодекстрина имеет распределение звеньев алкилированного циклодекстрина, отличающихся по индивидуальной степени замещения конкретными заместителями, при этом конкретные заместители для каждого звена одинаковые. В настоящем документе «композиция алкилированного циклодекстрина» представляет собой по существу фармацевтически неактивную композицию (т.е., композицию, которая не содержит фармацевтически активного агента). Например, композиция циклодекстрина может содержать по меньшей мере 90% (мас./мас.) циклодекстрина, по меньшей мере 95% (мас./мас.) циклодекстрина, по меньшей мере 97% (мас./мас.) циклодекстрина, по меньшей мере 99% (мас./мас.) циклодекстрина, по меньшей мере 99,9% (мас./мас.) циклодекстрина или по меньшей мере 99,99% (мас./мас.) циклодекстрина.

[0031] Алкилированный циклодекстрин может представлять собой водорастворимый алкилированный циклодекстрин, который является любым алкилированный циклодекстрином, демонстрирующим повышенную растворимость в воде по сравнению с недериватизированным исходным циклодекстрином и имеющим молекулярную структуру, основанную на α-, β- или γ-циклодекстрине. Согласно некоторым вариантам реализации дериватизированный циклодекстрин, полученный способом согласно настоящему изобретению, имеет растворимость в воде 100 мг/мл или выше или растворимость в воде менее 100 мг/мл.

[0032] Циклодекстрин может быть дериватизирован нейтральными, анионными или катионными заместителями по положениям С2, С3 или С6 отдельных сахаридов с образованием циклодекстр и нового кольца. Подходящие водорастворимые алкилированные циклодекстрины описаны в настоящем документе. Алкилированный циклодекстрин может также представлять собой водонерастворимый алкилированный циклодекстрин или алкилированный циклодекстрин, имеющий растворимость в воде ниже, чем у соответствующего недериватизированного исходного циклодекстрина.

[0033] В настоящем документе «предшественник заместителя» или «алкилирующий агент» относятся к соединению, реагенту, фрагменту или веществу, способному взаимодействовать с группой -ОН, присутствующей на циклодекстрине. Согласно некоторым вариантам реализации дериватизированный циклодекстрин включает заместитель, такой как сульфоалкилэфирная группа, эфирная группа, алкилэфирная группа, алкенилэфирная группа, гидроксиалкилэфирная группа, гидроксиалкенилэфирная группа, тио алкилэфирная группа, аминоалкилэфирная группа, меркаптограппа, аминогруппа, алкиламиногруппа, карбоксильная группа, сложноэфирная группа, нитрогруппа, группа галогена, группа альдегида, группа 2,3-эпоксипропила и их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации алкилирующие агенты включают алкилсультон (например, 1,4-бутансультон, 1,5-пентансультон, 1,3-пропансультон и т.п.). Алкилированный циклодекстрин представляет собой циклодекстрин, в котором одна или более групп -ОН замещена группой -O-R, где R содержит алкильный фрагмент. Например, группа -O-R может представлять собой алкиловый эфир или сульфоалкиловый эфир.

[0034] Согласно некоторым вариантам реализации алкилированные циклодекстрины, такие как алкилированные циклодекстрины со смешанными эфирными группами включают соединения, например, приведенные в Таблице 1 ниже.

[0035] По завершении реакции, очистки и/или выделения, композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению может содержать небольшие количества (например, 1% или менее, 0,5% или менее, 0,1% или менее, 0,05% или менее, 0,001% или менее, 0,0005% или менее, или 0,0001% или менее, по массе) исходного вещества циклодекстрина (например, недериватизированного исходного циклодекстрина).

[0036] Алкилированный циклодекстрин может присутствовать в форме с высокой степенью чистоты. См. патенты США №№7,635,773; 9,493,582; и 10,040,872, полное содержание каждого из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки. Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин представляет собой композицию САЭ-ЦД высокой чистоты, имеющую сниженное количество агента, разлагающего лекарственное средство, по сравнению с известными коммерческими партиями CAPTISOL^®. Композиция необязательно содержит сниженное количество фосфата или совсем не содержит фосфат в сравнении с известными коммерческими партиями CAPTISOL^®. Композиция необязательно содержит сниженное количество окрашивающего агента по сравнению с известными коммерческими партиями CAPTISOL^®. Композиция САЭ-ЦД может также содержать сниженное количество 1,4-бутансультона и 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты по сравнению с известными коммерческими партиями CAPTISOL^®.

[0037] Композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению имеет неожиданные преимущества по сравнению с другими структурно сходными композициями алкилированного циклодекстрина. Под «структурным сходством» понимают, например, что заместитель алкилированного циклодекстрина в композиции в основном аналогичен заместителю другого алкилированного циклодекстрина, с которым его сравнивают. Примеры преимуществ могут включать повышенную чистоту, пониженное содержание пирогенов, пониженное содержание компонентов, разлагающих лекарственное средство, пониженное содержание окрашивающих агентов, пониженное содержание непрореагировавшего предшественника заместителя и/или пониженное содержание непрореагировавшего исходного вещества циклодекстрина. Пример преимущества также может включать сниженное содержание хлоридов.

[0038] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение сульфоалкильного эфира циклодекстрина (САЭ-ЦД) или смесь соединений Формулы I:

где: n представляет собой 4, 5 или 6; где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо представляют собой -Н, группу С₁-С₈-(алкилен)-SO₃^- с прямой или разветвленной цепью или необязательно замещенную C₁-С₆ группу с прямой или разветвленной цепью; где по меньшей мере один R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ представляет собой группу C₁-C₈-(алкилен)-SO₃^- с прямой или разветвленной цепью.

[0039] Согласно некоторым вариантам реализации композиция САЭ-ЦД содержит водорастворимый алкилированный циклодекстрин Формулы II:

где: р представляет собой 4, 5 или 6;

R₁ независимо в каждом случае выбран из -ОН или -САЭ-Т;

-САЭ- представляет собой группу -O-(С₂-С₆ алкилен)-SO₃^-, где по меньшей мере один САЭ независимо представляет собой группу -O-(С₂-С₆ алкилен)-SO₃^-, группу -O-(CH₂)_gSO₃^-, где g составляет от 2 до 6 или от 2 до 4, (например, -OCH₂CH₂CH₂SO₃^- или -OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃^-); и -Т независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых катионов, включающей, среди прочего, например, Н⁺, щелочные металлы (например, Li⁺, Na⁺, K⁺), щелочноземельные металлы (например, Са⁺², Mg⁺²), ионы аммония и катионы амина, такие как катионы (С₁-С₆)-алкиламинов, пиперидин, пиразин, (C₁-С₆)-алканоламин, этилендиамин и (С₄-С₈)-циклоалканоламин; при условии, что по меньшей мере один R₁ представляет собой гидроксильный фрагмент и по меньшей мере один R₁ представляет собой -САЭ-Т.

[0040] Когда по меньшей мере один R₁ молекулы дериватизированного циклодекстрина представляет собой -САЭ-Т, полагают, что степень замещения, в расчете на фрагмент -САЭ-Т, составляет по меньшей мере один (1). Когда термин «-САЭ-» используют для обозначения сульфоалкил-(алкилсульфоновая кислота)-эфирного фрагмента, следует понимать, что фрагмент -САЭ- содержит катион (-Т), если не указано иное. Соответственно, термины «САЭ» и «-САЭ-Т» можно, по необходимости, использовать взаимозаменяемо.

[0041] Поскольку САЭ-ЦД представляет собой полианионный циклодекстрин, он может находиться в различных солевых формах. Подходящие противоионы включают катионные органические атомы или молекулы и катионные неорганические атомы или молекулы. САЭ-ЦД может включать противоионы одного вида или представляет собой смесь различных противоионов. Свойства САЭ-ЦД можно модифицировать путем изменения вида присутствующего противоиона. Например, композиция первой солевой формы САЭ-ЦД может иметь больший осмотический потенциал или большую способность по снижению активности воды, чем другая вторая солевая форма того же САЭ-ЦД.

[0042] Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкильный эфир циклодекстрина образует комплекс с одним или более фармацевтически приемлемыми катионами, выбранными из, например, Н+, щелочных металлов (например, Li⁺, Na⁺, K⁺), щелочноземельных металлов (например, Са⁺², Mg⁺²), ионов аммония и катионов амина, таких как катионы (С₁-С₆)-алкиламинов, пиперидин, пиразин, (С₁-С₆)-алканоламин, этилендиамин и (С₄-С₈)-циклоалканоламин и т.п., и их комбинаций.

[0043] Дополнительные примеры производных сульфоалкиловых эфиров (САЭ)-ЦД включают:

где х обозначает среднюю степень замещения. Согласно некоторым вариантам реализации алкилированные циклодекстрины имеют форму солей.

[0044] Различные варианты реализации сульфоалкильных эфиров циклодекстрина включают эйкоза-O-(метил)-6G-O-(4-сульфобутил)-β-циклодекстрин, гептакис-О-(сульфометил)-тетрадекакис-O-(3-сульфопропил)-β-циклодекстрин, гептакис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]-тетрадекакис-O-(3-сульфопропил)-β-циклодекстрин, гептакис-O-(сульфометил)-тетрадекакис-O-(3-сульфопропил)-β-циклодекстрин, и гептакис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]-тетрадекакис-O-(сульфометил)-β-циклодекстрин. Другие известные алкилированньте никлодекстрины, содержащие сульфоалкильный фрагмент включают сульфоалкилтио и сульфоалкилтиоалкильные эфирные производные, такие как октакис-(S-сулъфопропил)-октатио-γ-циклодекстрин, октакис-O-[3-[(2-сульфоэтил)тио]пропил]-β-циклодекстрин] и октакис-S-(2-сульфоэтил)-октатио-γ-циклодекстрин.

[0045] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению представляет собой композицию сульфоалкильного эфира-β-циклодекстрина, имеющего ADS от 2 до 9, от 4 до 8, от 4 до 7,5, от 4 до 7, от 4 до 6,5, от 4,5 до 8, от 4,5 до 7,5, от 4,5 до 7, от 5 до 8, от 5 до 7,5, от 5 до 7, от 5,5 до 8, от 5,5 до 7,5, от 5,5 до 7, от 5,5 до 6,5, от 6 до 8, от 6 до 7,5, от 6 до 7,1, от 6,5 до 7,1, от 6,2 до 6,9 или 6,5 на алкилированный циклодекстрин, и остальные заместители представляют собой -Н.

[0046] Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин представляет собой соединение Формулы III:

где n представляет собой 4, 5 или 6, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо выбраны из: -Н, группы С₁-С₈-(алкилен)-SO₃^- с прямой или разветвленной цепью, и необязательно замещенной группы C₁-С₆ с прямой или разветвленной цепью.

[0047] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение алкильного эфира (АЕ)-цикл о декстрина или смесь соединений Формулы IV:

где: m представляет собой 4, 5 или 6; R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -ОН и АЕ; и АЕ представляет собой -O-(C₁-С₆ алкил); при условии, что по меньшей мере один R представляет собой -ОН; и присутствует по меньшей мере один АЕ.

[0048] Дополнительные примеры производных АЕ-ЦД включают:

где МЭ обозначает метиловый эфир, ЭЭ обозначает этиловый эфир, ПЭ обозначает пропиловый эфир, БЭ обозначает бутиловый эфир, ПТЭ обозначает пентиловый этил, ЕЭ обозначает гексиловый эфир, и у обозначает среднюю степень замещения.

[0049] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение ЕАЭ-циклодекстрина или смесь соединений Формулы V:

где: «v» представляет собой 4, 5 или 6; «Q» независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -ОН, и -ГАЭ; и ГАЭ представляет собой HO(C₁-С₆ алкил)-O-, при условии, что присутствует по меньшей мере один фрагмент -ЕАЭ.

[0050] Дополнительные примеры производных гидроксиалкильного эфира (ГАЭ)-ЦД включают:

где ГМЭ обозначает гидроксиметиловый эфир, ГЭЭ обозначает гидроксиэтиловый эфир, ГПЭ обозначает гидроксипропиловый эфир, ГБЭ обозначает гидроксибуталовый эфир, ГПТЭ обозначает гидроксипентиловый эфир, ГГЭ обозначает гидроксигексиловый эфир и z обозначает среднюю степень замещения.

[0051] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение САЭ-АЭ-ЦД или смесь соединений Формулы VI:

где: «v» представляет собой 4, 5 или 6; «А» независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -ОН, -САЭТ и -АЭ; × представляет собой степень замещения для фрагмента САЭТ и составляет от 1 до 3v+5; у представляет собой степень замещения для фрагмента АЕ и составляет от 1 до 3v+5; -САЭ представляет собой -O-(С₂-С₆ алкилен)-SO₃^-; Т независимо в каждом случае представляет собой катион; и АЕ представляет собой -O(C₁-С₃ алкил); при условии, что по меньшей мере один фрагмент -САЭТ и присутствуют по меньшей мере один фрагмент -АЕ; и сумма x, у и общее количество групп -ОН в алкилированном циклодекстрине составляет 3v+6.

[0052] Конкретные варианты реализации производных согласно настоящему изобретению включают производные, в которых: 1) алкиленовый фрагмент САЭ имеет то же количество атомов углерода, что и алкильный фрагмент АЕ; 2) алкиленовый фрагмент САЭ имеет другое количество атомов углерода, по сравнению с алкильным фрагментом АЕ; 3) алкильные и алкиленовые фрагменты независимо выбраны из группы, состоящей из фрагмента с прямой или разветвленной цепью; 4) алкильные и алкиленовые фрагменты независимо выбраны из группы, состоящей из насыщенного или ненасыщенного фрагмента;

5) ADS для группы САЭ выше чем или приблизительно равняется ADS для группы АЕ; или

6) ADS для группы САЭ меньше, чем ADS для группы АЕ.

[0053] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение САЭ-ГАЭ-ЦД или смесь соединений Формулы VII:

где: «v» представляет собой 4, 5 или 6; «X» независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -ОН, САЭТ и ГАЭ; х представляет собой степень замещения для фрагмента САЭТ и составляет от 1 до 3w + 5; у представляет собой степень замещения для фрагмента ГАЭ и составляет от 1 до 3w + 5; -САЭ представляет собой -O-(С₂-С₆ алкилен)-SO₃^-; Т независимо в каждом случае представляет собой катион; и ГАЭ представляет собой HO-(C₁-C₆ алкил)-O-; при условии, что по меньшей мере один фрагмент -САЭТ и по меньшей мере один фрагмент -ГАЭ присутствуют; и сумма х, у и общего количества групп -ОН в алкилированном циклодекстрине составляет 3v+6.

[0054] Алкилированный циклодекстрин может включать САЭ-ЦД, ГАЭ-ЦД, САЭ-ГАЭ-ЦД, HANE-ЦД, ГАЭ-АЕ-ЦД, ГАЭ-САЭ-ЦД, АЕ-ЦД, САЭ-АЕ-ЦД, нейтральный циклодекстрин, анионный циклодекстрин, катионный циклодекстрин, галоген-дериватизированный циклодекстрин, амино-дериватизированный циклодекстрин, нитрил-дериватизированный циклодекстрин, альдегид-дериватизированный циклодекстрин, карбоксилат-дериватизированный циклодекстрин, сульфат- дериватизированный циклодекстрин, сульфонат-дериватизированный циклодекстрин, меркаптодериватизированный циклодекстрин, алкиламино-дериватизированный циклодекстрин или сукцинил-дериватизированный циклодекстрин.

[0055] В заданной композиции алкилированного циклодекстрина заместители алкилированного циклодекстрина(-ов) могут быть одинаковыми или различными. Например, в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина фрагменты САЭ или ГАЭ могут содержать алкиленовый (алкильный) радикал одного типа или различных типов. В таких вариантах реализации в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина алкиленовый радикал во фрагменте САЭ или ГАЭ может представлять собой этил, пропил, бутил, пентил или гексил.

[0056] Алкилированные циклодекстрины могут различаться степенью замещения функциональными группами, количеством атомов углерода в функциональных группах, их молекулярной массой, количеством глюкопиранозных единиц в исходном циклодекстрине, используемых для образования дериватизированного циклодекстрина и/или расположением их заместителей. Кроме того, дериватизация циклодекстрина функциональными группами происходит контролируемым образом, хотя и не с полной точностью. По этой причине, степень замещения на самом деле представляет собой число, отражающее среднее количество функциональных групп на молекулу циклодекстрина (например, СБЭ₇-β-ЦД имеет в среднем 7 заместителей на молекулу циклодекстрина). Таким образом, средняя степень замещения («ADS») для него составляет 7. Кроме того, региохимия замещения гидроксильных групп циклодекстрина является переменной с учетом замещения конкретных гидроксильных групп в гексозном кольце. По этой причине, при получении дериватизированного циклодекстрина возможно замещение разных гидроксильных групп, и конкретный дериватизированный циклодекстрин будет иметь преимущественный, хоть и не исключительный и не специфичный, характер замещения. Исходя из вышесказанного, молекулярная масса композиции определенного дериватизированного циклодекстрина может варьироваться от партии к партии.

[0057] В одной молекуле исходного циклодекстрина присутствуют 3v+6 гидроксильных фрагмента, доступных для дериватизации. Когда v=4 (α-циклодекстрин), степень замещения «у» для указанного фрагмента может варьироваться от 1 до 18. Когда v=5 (β-циклодекстрин), «у» для указанного фрагмента может варьироваться от 1 до 21. Когда v=6 (γ-циклодекстрин), степень замещения «у» для указанного фрагмента может варьироваться от 1 до 24. В целом, «у» также варьируется от 1 до 3v+g, где g имеет значение от 0 до 5. Согласно некоторым вариантам реализации «у» составляет от 1 до 2v+g или от 1 до 1v+g.

[0058] Степень замещения («DS») для конкретного фрагмента (САЭ, ГАЭ или АЭ, например) является мерой количества заместителей САЭ (ГАЭ или АЭ), присоединенных к отдельной молекуле циклодекстрина, другими словами, количества молей заместителя на моль циклодекстрина. Следовательно, каждый заместитель имеет определенную DS для отдельной молекулы алкилированного циклодекстрина. Средняя степень замещения («ADS») для заместителя является мерой общего количества присутствующих заместителей на молекулу циклодекстрина при распределении алкилированных циклодекстринов в композиции алкилированных циклодекстринов согласно настоящему изобретению. Следовательно, САЭ4-ЦД имеет ADS (на молекулу ЦД), равную 4.

[0059] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают варианты, в которых: 1) больше половины гидроксильных фрагментов алкилированного циклодекстрина являются дериватизированными; 2) половина или менее половины гидроксильных фрагментов алкилированного циклодекстрина являются дериватизированными; 3) заместители алкилированного циклодекстрина одинаковые в каждом случае; 4) заместители алкилированного циклодекстрина содержат по меньшей мере два различных заместителя; или 5) заместители алкилированного циклодекстрина содержат один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из незамещенного алкила, замещенного алкила, галогена (гало), галогеналкила, амина (амино), аминоалкила, альдегида, карбонилалкила, нитрила, цианоалкила, сульфоалкила, гидроксиалкила, карбоксиалкила, тиоалкила, незамещенного алкилена, замещенного алкилена, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила.

[0060] Композиции алкилированного циклодекстрина могут содержать множество отдельных молекул алкилированного циклодекстрина, отличающихся индивидуальной степенью замещения, таким образом, что среднюю степень замещения вычисляют, как описано в настоящем документе, исходя из отдельных степеней замещения молекул. В частности, композиция производного САЭ-ЦД может содержать множество молекул САЭ-ЦД, каждая из которых имеет определенную индивидуальную степень замещения по отношению к заместителю САЭ. Как следствие, ADS для САЭ в композиции производного САЭ-ЦД обозначает среднее значение IDS количества отдельных молекул в композиции. Например, композиция САЭ_5.2-ЦДсодержит набор множества молекул САЭ_х-ЦД, где «х» (DS для групп САЭ) может составлять от 1 до 10-11 для отдельных молекул циклодекстрина; однако, совокупность молекул САЭ-циклодекстрина такова, что среднее значение «х» (ADS для групп САЭ) составляет 5,2.

[0061] Композиции алкилированного циклодекстрина могут иметь ADS от высокой до средней и низкой. Композиции алкилированного циклодекстрина также могут иметь широкий или узкий «диапазон», что соответствует количеству разновидностей молекул с индивидуальной DS в композиции алкилированного циклодекстрина. Например, композиция алкилированного циклодекстрина, содержащая одну разновидность молекул алкилированного циклодекстрина с единственной заданной индивидуальной DS, которая имеет диапазон, равный единице, и в этом случае индивидуальная DS производного алкилированного циклодекстрина равна ADS композиции алкилированного циклодекстрина. Электроферограмма, например, алкилированного циклодекстрина с диапазоном, равным единице, должна показывать только одну разновидность молекул алкилированного циклодекстрина в отношении DS. Композиция алкилированного циклодекстрина, имеющая диапазон, равный двум, содержит два вида разновидностей алкилированного циклодекстрина, отличающихся индивидуальной DS, и его электроферограмма, например, покажет наличие двух разных разновидностей алкилированного циклодекстрина, различающихся DS. Аналогично, композиция алкилированного циклодекстрина с диапазоном, равным трем, содержит три вида разновидностей алкилированного циклодекстрина, отличающихся их индивидуальной DS. Диапазон для композиции алкилированного циклодекстрина, как правило, составляет от 5 до 15 или от 7 до 12 или от 8 до 11.

[0062] Исходный циклодекстрин имеет вторичную гидроксильную группу в положениях глюкопиранозных остатков С-2 и С-3, что приводит к образованию циклодекстрина с первичным гидроксилом в положении С-6. Под действием предшественника заместителя возможно образование производных по каждому из этих гидроксильных фрагментов. В зависимости от используемой схемы синтеза, фрагменты заместителей могут быть распределены случайным образом или в некоторой степени упорядочены по доступным положениям, содержащим гидроксилы. Изомерию положения дериватизации с помощью заместителя также при необходимости можно изменять. Изомерию положения каждой композиции выбирают независимо. Например, большая часть присутствующих заместителей может быть расположена на первичной гидроксильной группе или на одной или обоих вторых гидроксильных группах исходного циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации первичное распределение заместителей выглядит следующим образом: С-3>С-2>С-6, в то время как согласно другим вариантам реализации первичное распределение заместителей выглядит так: С-2>С-3>С-6. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают молекулу алкилированного циклодекстрина, в которой меньшая часть фрагментов заместителей расположена в положении С-6, и большая часть фрагментов заместителей расположена в положениях С-2 и/или С-3. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения включают молекулу алкилированного циклодекстрина, в которой фрагменты заместителей по существу равномерно распределены по позициям С-2, С-3 и С-6.

[0063] Композиция алкилированного циклодекстрина имеет распределение множества разновидностей отдельных молекул алкилированного циклодекстрина, в котором каждая разновидность имеет индивидуальную степень замещения («IDS»). Содержание каждой разновидности молекул циклодекстрина в определенной композиции может быть установлено с помощью капиллярного электрофореза. Указанный способ анализа (например, капиллярный электрофорез для заряженных алкилированных циклодекстринов) достаточно чувствителен, чтобы отличать композиции, содержащие только 5% одного алкилированного циклодекстрина и 95% другого алкилированного циклодекстрина, от исходной композиции, содержащей алкилированный циклодекстрин.

[0064] Указанные выше вариации отдельных разновидностей алкилированных циклодекстринов в распределении могут приводить к изменению константы равновесия комплексообразования K_1:1, которая в свою очередь влияет на требуемые молярные соотношения дериватизированного циклодекстрина к активному агенту. Константа равновесия также в некоторой степени зависит от температуры и требуются такие допуски соотношений, чтобы указанный агент оставался солюбилизированным при колебаниях температуры в ходе производства, хранения, транспортировки и применения. Константа равновесия может также изменяться в зависимости от рН и требуются такие допуски соотношений, чтобы указанный агент оставался солюбилизированным при колебаниях рН в ходе производства, хранения, транспортировки и применения. Константа равновесия может также изменяться в зависимости от присутствия других вспомогательных веществ (например, буферных агентов, консервантов, антиоксидантов). Соответственно, отношение дериватизированного циклодекстрина к активному агенту можно изменять относительно соотношений, приведенных в настоящем описании, для того, чтобы компенсировать упомянутые выше переменные.

[0065] Алкилированные циклодекстрины, полученные по способу согласно настоящему изобретению, можно использовать в композициях, составах, способах и системах, описанных, например, в патентах США №№5,134,127, 5,376,645, 5,914,122, 5,874,418, 6,046,177, 6,133,248, 6,153,746, 6,407,079, 6,869,939, 7,034,013, 7,625,878, 7,629,331, 7,635,773, 9,493,582 и 10,040,872; публикациях заявок на патент США №№2005/0164986, 2005/0186267, 2005/0250738, 2006/0258537, 2007/0020196, 2007/0020298, 2007/0020299, 2007/0175472, 2007/0202054, 2008/0194519, 2009/0011037, 2009/0012042, 2009/0123540; заявках на патент США №№12/404174, 12/407734, 61/050918, 61/177718, и 61/182560; и международных заявках РСТ №№ PCT/US06/62346, PCT/US07/71758, PCT/US07/71748, PCT/US07/723 87, PCT/USO7/72442, PCT/US07/78465, PCT/US08/61697, PCT/US08/61698, PCTVUS08/70969, и PCT7US08/82730, полное описание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки. Алкилированные циклодекстрины, полученные по способам, приведенным в настоящем документе, можно также использовать в качестве подходящих заменителей для других известных сортов алкилированных циклодекстринов, имеющих те же функциональные группы.

[0066] Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин проявляет большую растворимость в воде, чем соответствующий циклодекстрин, из которого получают композицию алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению. Например, согласно некоторым вариантам реализации недериватизированный циклодекстрин используют в качестве исходного материала, например, α-, β- или γ-циклодекстрин, выпускаемый серийно, например, WACKER BIOCHEM CORP. (Adrian, MI) и другими компаниями. Недериватизированные циклодекстрины имеют ограниченную растворимость по сравнению с композициями алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению. Например, недериватизированные α-ЦД, β-ЦД, γ-ЦД имеют растворимость в воде при насыщении примерно 145 г/л, 18,5 г/л, и 232 г/л, соответственно.

[0067] Композицию водорастворимого алкилированного циклодекстрина необязательно обрабатывают для удаления большей части (например, >50%) недериватизированного циклодекстрина или других загрязняющих веществ.

[0068] В настоящем документе термины «алкилен» и «алкил» (например, в группе -О-(С₂-С₆-алкилен)SO₃^- или в алкиламинных катионах), включают линейные, циклические и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные (т.е., содержащие одну или более двойных связей) двухвалентные алкиленовые группы и одновалентные алкильные группы, соответственно. Например, в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина фрагменты САЭ или ГАЭ могут содержать алкиленовый (алкильный) радикал одного типа или различных типов. В таких вариантах реализации в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина алкиленовый радикал во фрагменте САЭ или ГАЭ может представлять собой этил, пропил, бутил, пентил или гексил.

[0069] Аналогично в данном тексте термин «алканол» включает как линейные, циклические и разветвленные, так и насыщенные и ненасыщенные алкильные компоненты алканольных групп, в которых гидроксильные группы могут быть расположены в любом положении алкильного фрагмента. Термин «циклоалканол» включает незамещенные или замещенные (например, метилом или этилом) циклические спирты.

[0070] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция алкильного эфира циклодекстрина (АЭ-ЦД), содержащая алкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9 и менее 0,05% (мас./мас.) хлорида, где указанная композиция АЭ-ЦДимеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции АЭ-ЦДна мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. обусловлена присутствием примеси. Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкильного эфира циклодекстрина не представляет собой композицию сульфобутилового эфира циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации алкильный эфир циклодекстрина не представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации композиция АЭ-ЦДимеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 им до 270 им для водного раствора, содержащего 300 мг композиции АЭ-ЦД на мл раствора, в кювете с длиной оптического пути 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,5 Е.П. или менее связана с примесью. Согласно некоторым вариантам реализации композиция АЭ-ЦД имеет оптическую плотность 0,2 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 им до 270 им для водного раствора, содержащего 300 мг композиции АЭ-ЦД на мл раствора, в кювете с длиной оптического пути 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,2 Е.П. или менее связана с примесью. Согласно некоторым вариантам реализации указанную оптическую плотность композиции АЭ-ЦД определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции АЭ-ЦД на мл раствора, в кювете с длиной оптического пути 1 см.

[0071] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина (САЭ-ЦД), содержащая сульфоалкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9 и менее 0,05% (мас./мас.) хлорида, где композиция САЭ-ЦД имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции САЭ-ЦД на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. обусловлена присутствием примеси. Согласно некоторым вариантам реализации композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина представляет собой композицию сульфобутилового эфира циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкильный эфир циклодекстрина представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина не представляет собой композицию сульфобутилового эфира циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкильный эфир циклодекстрина не представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации композиция САЭ-ЦД имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции САЭ-ЦД на мл раствора, в кювете с длиной оптического пути 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,5 Е.П. или менее связана с примесью. Согласно некоторым вариантам реализации композиция САЭ-ЦД имеет оптическую плотность 0,2 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции САЭ-ЦД на мл раствора, в кювете с длиной оптического пути 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,2 Е.П. или менее связана с примесью. Согласно некоторым вариантам реализации оптическую плотность композиции САЭ-ЦД определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции САЭ-ЦД на мл раствора, в кювете с длиной оптического пути 1 см.

[0072] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция алкильного эфира циклодекстрина (АЭ-ЦД), содержащая алкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, и менее 0,1% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция АЭ-ЦД, содержащая алкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, и менее 0,05% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция АЭ-ЦД, содержащая алкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, и менее 0,01% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция АЭ-ЦД, содержащая алкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, и менее 0,002% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкильного эфира циклодекстрина не представляет собой композицию сульфобутилового эфира циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации алкильный эфир циклодекстрина не представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.

[0073] Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в АЭ-ЦД составляет от 4,5 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в АЭ-ЦД составляет от 6 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в АЭ-ЦД составляет от 6,2 до 6,9.

[0074] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложена композиция, содержащая АЭ-ЦД и активный агент.

[0075] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина (САЭ-ЦД), содержащая сульфоалкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, и менее 0,1% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция САЭ-ЦД, содержащая сульфоалкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, и менее 0,05% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция САЭ-ЦД, содержащая сульфоалкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, и менее 0,01% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция САЭ-ЦД, содержащая сульфоалкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, и менее 0,002% (мас./мас.) хлорида.

[0076] Согласно некоторым вариантам реализации указанный сульфоалкильный эфир циклодекстрина представляет собой соединение Формулы (II):

где р представляет собой 4, 5 или 6, и R₁ независимо в каждом случае выбран из -ОН или -O-(С₂-С₆ алкилен)-SO₃^--Т, где Т независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R₁ представляет собой -ОН и по меньшей мере один R₁ представляет собой O-(С₂-С₆ алкилен)-SO₃^--Т. Согласно некоторым вариантам реализации R₁ независимо в каждом случае выбран из -ОН или -O-(С₄ алкилен)-SO₃^--Т, и -Т в каждом случае представляет собой Na⁺.

[0077] Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в САЭ-ЦД составляет от 4,5 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в САЭ-ЦД составляет от 6 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в САЭ-ЦД составляет от 6,2 до 6,9.

[0078] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая САЭ-ЦД и активный агент.

[0079] Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации активного агента, включающему обеспечение композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин и менее 0,05% хлорида, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см; и комбинирование указанной композиции алкилированного циклодекстрина с активным агентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. обусловлена присутствием примеси.

[0080] В настоящем изобретении предложен способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, включающий: (а) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин; (b) проведение одного или более разделений с получением частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин; (с) получение активированного угля, включающее промывку активированного угля с добавлением к углю порции частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин, выдерживание угля в частично очищенном растворе и извлечение и удаление раствора; и (d) очистку оставшегося частично очищенного раствора активированным углем, полученным на стадии (с), с получением конечной очищенной композиции алкилированного циклодекстрина.

[0081] Согласно некоторым вариантам реализации один или более способов разделения представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение в растворителе или диализ.

[0082] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь, полученный на стадии (с), сначала подвергают начальной промывке, включающей добавление воды к углю и удаление воды, при этом удаляемая промывочная вода имеет остаточную проводимость 10 мкСм/см или менее.

[0083] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь, полученный на стадии (с), дополнительно подвергают промывке, включающей омывание угля водой после начальной промывки.

[0084] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь, полученный на стадии (с), затем подвергают промывке, включающей добавление воды к углю и удаление воды.

[0085] В некоторых вариантах реализации изобретения описан способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, включающий: (а) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный цикл о декстрин; (b) проведение одного или более разделений с получением частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин; (с) получение активированного угля, включающее стадии (i) начальной промывки, включающей добавление воды к углю и удаление воды, при этом удаляемая промывочная вода имеет остаточную проводимость 10 мкСм/см или менее; (ii) дополнительную промывку активированного угля с омыванием угля водой после начальной промывки; (iii) промывку активированного угля, включающую добавление к углю порции указанного частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин, выдерживание угля в частично очищенном растворе и извлечение и удаление раствора; и (iv) последующую промывку активированного угля, полученного на стадии (iii), включающую добавление воды к активированному углю и удаление воды; и (d) очистку оставшегося частично очищенного раствора активированным углем, полученным на стадии (с), с получением конечной очищенной композиции алкилированного циклодекстрина.

[0086] Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 500 ppm фосфата. Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 125 ppm фосфата.

[0087] Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 0,1% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 0,05% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 0,01% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,002% (мас./мас.) хлорида.

[0088] Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 2 до 9. Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 4,5 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 6 до 7,5.

[0089] Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин представляет собой сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы (II):

где р представляет собой 4, 5 или 6, и R₁ независимо в каждом случае выбран из -ОН или -O-(С₂-С₆ алкилен)-SO₃^--Т, где Т независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R₁ представляет собой -ОН и по меньшей мере один R₁ представляет собой O-(С₂-С₆ алкилен)-SO₃^--T.

[0090] Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин представляет собой сульфоалкил. Согласно некоторым вариантам реализации R₁ независимо в каждом случае выбран из -ОН или -O-(С₄ алкилен)-SO₃^--Т, и -Т в каждом случае представляет собой Na⁺.

[0091] Согласно некоторым вариантам реализации, композицию алкилированного циклодекстрина комбинируют с одним или более вспомогательными веществами.

[0092] Согласно некоторым вариантам реализации композицию алкилированного циклодекстрина комбинируют с активным агентом.

[0093] Дополнительные варианты реализации, признаки и преимущества настоящего изобретения, а также композиции, структуры и принцип действия различных вариантов реализации настоящего изобретения, подробно описаны ниже со ссылкой на прилагаемые фигуры.

Получение композиций алкилированного циклодекстрина

[0100] В настоящем изобретении описаны несколько способов получения композиции алкилированного циклодекстрина. В целом, исходный недериватизированный циклодекстрин подвергается действию предшественника заместителя в средах от нейтральных до щелочных. Предшественник заместителя можно добавлять постепенно или за один раз; кроме того, предшественник заместителя можно добавлять до, во время или после воздействия на исходный циклодекстрин необязательно щелочной водной среды. Для поддержания рН в требуемом диапазоне возможно добавление дополнительного количества щелочного или буферного вещества. Реакцию дериватизации можно проводить при температурах от температуры окружающей среды до повышенных температур. После выполнения достаточной дериватизации реакцию необязательно гасят добавлением кислоты. Реакционную среду подвергают дополнительной обработке (например, осаждению растворителями, фильтрованию, центрифугированию, упариванию, концентрированию, высушиванию, хроматографии, диализу и/или ультрафильтрации) для удаления нежелательных веществ и получения целевой композиции. После завершения обработки композиция может быть в форме твердого вещества, жидкости, полутвердого вещества, геля, сиропа, пасты, порошка, агрегата, гранул, пеллет, прессованного материала, восстанавливаемого разведением твердого вещества, суспензии, стекла, кристаллической массы, аморфной массы, дисперсных частиц, шариков, эмульсии или влажной массы.

[0101] В настоящем изобретении предложен способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, который необязательно может иметь заданную степень замещения, включающий: смешивание исходного незамещенного циклодекстрина с алкилирующим агентом в количестве, достаточном для достижения заданной степени замещения, в присутствии гидроксида щелочного металла; проведение алкилирования указанного циклодекстрина при рН от 9 до 11 до тех пор, пока не останется менее 0,5% по массе или менее 0,1% непрореагировавшего циклодекстрина; добавление дополнительного количества гидроксида в количестве, достаточном для достижения требуемой степени замещения и позволяющем выполнить реакцию алкилирования до конца; добавление дополнительного количества гидроксида для полного удаления остатков алкилирующего агента.

[0102] Добавление дополнительного количества гидроксида может быть проведено с использованием такого количества гидроксида и при таких условиях (т.е. дополнительного количества добавляемого гидроксида, температуры, времени проведения гидролиза алкилирующего агента), которые обеспечивают снижение количества остаточного алкилирующего агента в неочищенном водном продукте до уровня менее 20 ppm или менее 2 ppm.

[0103] Существует возможность, что реакционная среда или частично очищенный водный раствор будет содержать непрореагировавший алкилирующий агент.Алкилирующий агент может быть разложен in situ путем добавления дополнительного количества подщелачивающего агента или путем нагревания раствора, содержащего указанный агент. Разложение избытка алкилирующего агента потребуется в случае, если после прекращения перемешивания в реакционной среде присутствует недопустимое количество указанного алкилирующего агента. Алкилирующий агент может быть разложен in situ путем добавления дополнительного количества подщелачивающего агента или путем нагревания раствора, содержащего указанный агент.

[0104] Разложение можно проводить путем: действия высокой температуры - по меньшей мере 60°С, по меньшей мере 65°С или от 60°С до 85°С, от 60°С до 80°С или от 60°С до 95°С, на реакционную среду в течение по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 8 ч, от 8 ч до 12 ч, от 6 ч до 72 ч или от 48 ч до 72 ч, что вызывает разложение алкилирующего агента in situ и снижение количества или удаление алкилирующего агента из водной среды.

[0105] После проведения реакции как описано в настоящем документе, водную вреду, содержащую алкилированный циклодекстрин, можно нейтрализовать до рН 7 с целью гашения реакции. Затем раствор может быть разбавлен водой для снижения вязкости, особенно если требуется провести дальнейшую очистку. Дальнейшую очистку можно проводить различными способами, включая следующие методы, но без ограничения: диафильтрация на установке для ультрафильтрации для удаления из раствора побочных продуктов реакции, таких как соли (например, NaCl, если в качестве основания использовали гидроксид натрия) и другие низкомолекулярные побочные продукты. Продукт может быть дополнительно концентрирован путем ультрафильтрации. Затем раствор продукта может быть обработан активированным углем для улучшения цвета, снижения содержания биологических компонентов и удаления значительного количества одной или более примесей, разлагающих лекарственное средство. Продукт может быть выделен подходящим методом сушки, таким как лиофилизации, распылительная сушка или сушка с помощью вакуумного барабана.

[0106] Реакционную смесь можно получать путем растворения исходного незамещенного α -, β- или γ -циклодекстрина в водном растворе основания, обычно гидроксида, в частности, гидроксида лития, натрия или калия. Основание может присутствовать в каталитическом количестве (т.е. при мольном отношении к циклодекстрину менее 1:1), которое выбирают так, чтобы получить заданную или требуемую степень замещения. То есть, основание может присутствовать в количестве менее одного мольного экв. на каждый гидроксил, подлежащий дериватизации в молекуле циклодекстрина. Поскольку растворимость циклодекстринов в водных растворах увеличивается при повышении температуры, для обеспечения полноты растворения водную реакционную смесь, содержащую основание и циклодекстрин, необходимо нагреть до температуры -50°С. Как правило, в ходе реакции алкилирования используют перемешивание.

[0107] После завершения растворения вводят алкилирующий агент, чтобы начать реакцию алкилирования. Общее количество алкилирующего агента, поступающего в ходе реакции, как правило, превышает стехиометрическое количество, требуемое для завершения реакции, относительно количества циклодекстрина, поскольку некоторая часть алкилирующего агента гидролизуется и/или разрушается/разлагается другим образом в ходе реакции и за счет этого становится недоступна для использования в реакции алкилирования. Точное количество алкилирующего агента, которое необходимо использовать для достижения требуемой степени замещения, можно определить в пробных экспериментах. Полное количество алкилирующего агента, требуемое для полного завершения реакции, может быть введено до начала реакции. Поскольку используют водную систему, реакцию, как правило, проводят при температуре от 50°С до 100°С. Реакцию можно проводить при температуре менее 100°С, чтобы не возникала необходимость использовать специальное оборудование для работы под давлением. В целом, подходят температуры от 65°С до 95°С.

[0108] На начальной фазе реакции (называемой далее фазой с контролем рН) следует тщательно следить за величиной рН и поддерживать ее по меньшей мере в области основных значений, либо в диапазоне рН от 8 до 11. Следить за величиной рН можно традиционными способами с использованием стандартного рН-метра. Корректировку рН можно осуществлять путем добавления водного раствора гидроксида, например, 10-15% раствора. В ходе начальной фазы с контролем рН непрореагировавший циклодекстрин взаимодействует в такой степени, что в растворе остается менее 0,5 мас. % или менее 0,1 мас. %, непрореагировавшего циклодекстрина. Таким образом, в основном все исходное количество циклодекстрина вступает в реакцию частичного замещения, но степень замещения при этом меньше, чем требуемая заданная степень замещения. Количество остаточного циклодекстрина можно отслеживать в ходе начальной фазы, например, с помощью ВЭЖХ, как описано ниже, до достижения требуемой конечной точки, составляющей менее 0,5% или менее 0,1%, остаточного исходного циклодекстрина. Значение рН можно поддерживать и/или повышать путем добавления концентрированного раствора гидроксида к реакционной среде; подобное добавление можно осуществлять непрерывно или отдельными небольшими порциями. Наиболее предпочтительно проводить добавление отдельными небольшими порциями.

[0109] После стандартизации или оптимизации процедуры алкилирования, когда уже известно, какие конкретно количества реагентов можно использовать в процедуре для получения требуемой степени замещения наряду с низким содержанием остаточного циклодекстрина, процедуру достаточно контролировать после завершения, а не на начальной стадии с контролем рН, чтобы гарантировать достижение низкого уровня остаточного (непрореагировавшего) исходного циклодекстрина. В следующей таблице показана связь между количеством бутанеультона, загружаемого в реактор, и получаемой в результате средней степенью замещения САЭ-ЦД.

[0110] Следует отметить, что исходное значение рН реакционной среды может превышать 11, например, после комбинирования исходного загруженного количества исходного циклодекстрина и основания, но до добавления алкилирующего агента. Однако после добавления алкилирующего агента и начала реакции рН быстро снижается, что приводит к необходимости добавления основания для поддержания основного значения рН от 8 до 11.

[0111] После достижения требуемого уровня остаточного непрореагировавшего циклодекстрина, например, ниже 0,5 мас. %, в ходе фазы с контролем рН, рН можно увеличить до значения выше 11, например до значения выше 12, путем добавления дополнительного количества основания, чтобы довести реакцию до конца. Значение рН может быть по меньшей мере 12, чтобы реакция протекала с приемлемой скоростью, но не таким высоким, чтобы непрореагировавший алкилирующий агент быстро гидролизовался, вместо того чтобы реагировать с циклодекстрином. В ходе этой последней фазы реакции происходит дополнительное замещение молекулы циклодекстрина, пока не будет достигнута заданная степень замещения. Суммарное количество гидроксида, добавляемого в ходе реакции, как правило, соответствует количеству, необходимому по стехиометрии, плюс 10-20%-ный мольный избыток относительно количества используемого алкилирующего агента. Возможно также добавление более чем 10-20%-ного избытка. Как упоминалось выше, конечную точку реакции можно определять с помощью ВЭЖХ. Подходящая температура составляет от 65°С до 95°С. В системе ВЭЖХ обычно используется анионообменная аналитическая колонка с детектированием методом импульсной амперометрии (PAD). Элюирование можно производить с использованием градиента в системе из двух растворителей, например, растворитель А - 25 мМ (миллимолярный) водный раствор гидроксида натрия, растворитель В - 1 М раствор нитрата натрия в 250 мМ растворе гидроксида натрия.

[0112] После завершения реакции алкилирования и достижения конечной точки с низким остаточным содержанием циклодекстрина можно добавлять дополнительное количество гидроксида для разрушения и/или разложения всего алкилирующего агента, оставшегося в растворе. Дополнительный гидроксид обычно добавляют в количестве от 0,5 до 3 мольных экв. относительно циклодекстрина; нагрев реакционной смеси продолжают при 65°С - 95°С, как правило, в течение 6-72 часов.

[0113] После разложения остаточного алкилирующего агента полученный неочищенный продукт можно дополнительно обработать с получением конечного продукта путем разбавления, диафильтрации для уменьшения количества или полной очистки продукта от низкомолекулярных компонентов, таких как соли, концентрирования, обработки углем и высушивания.

В начале процесса рН контролируется, чтобы в процессе протекания реакции алкильной дериватизации значение рН оставалось в диапазоне от 8 до 11. На этой начальной стадии гидроксид, предназначенный для облегчения реакции алкилирования, можно добавлять поэтапно или порциями. Контролирование рН реакции позволяет обеспечить возможность контроля данной реакции таким образом, что практически весь исходный циклодекстрин прореагирует, что, в среднем, дает степень замещения по меньшей мере одну алкильную группу на молекулу циклодекстрина. Таким образом, реагент на основе циклодекстрина полностью расходуется в начале процесса, так что уровень остаточного (непрореагировавшего) циклодекстрина в неочищенном продукте оказывается мал по сравнению с его содержанием в неочищенным продукте, получаемом способом, характеризующимся первоначальным смешиванием стехиометрического или превышающего стехиометрическое количеством основания с циклодекстрином и алкилирующий агентом, а также неконтролируемым протеканием реакции. После того, как весь исходный загруженный циклодекстрин частично прореагировал, можно добавить оставшийся гидроксид для доведения реакции до конца, с тем чтобы получить заданную требуемую степень замещения алкилом. После того, как исходное загруженное количество циклодекстрина израсходовано на первой фазе с контролем рН, скорость дальнейшего добавления гидроксида уже не существенна. Таким образом, гидроксид можно вводить (например, в виде раствора) непрерывно или отдельными порциями. Кроме того, рН реакционной среды необходимо поддерживать на уровне примерно 12, чтобы скорость реакции была приемлемой в промышленных масштабах. Дополнительные способы получения алкилированных циклодекстринов описаны в патенте США №9751957, описание которого во всей полноте включено в настоящее описание посредством ссылки.

Снижение количества и удаление примесей в композиции циклодекстрина

[0114] Контроль рН на начальной фазе позволяет уменьшить количество некоторых побочных продуктов в реакционной смеси. Например, в результате алкилирования выделяется кислота, и рН реакционной смеси снижается (т.е. среда становится кислой) по мере протекания реакции. С одной стороны, рН реакционной смеси поддерживают в области основных значений, поскольку если реакционная смесь становится кислой, реакция существенно замедляется или прекращается. Соответственно, рН реакционной смеси следует поддерживать на уровне по меньшей мере 8 путем добавления по мере необходимости водного раствора гидроксида. С другой стороны, если допустить возрастание рН выше некоторого уровня, например, выше 12, реакция может приводить к образованию большого количество побочных продуктов, например, 4-гидроксиалкилсульфоната и биссульфоалкильного эфира, что приводит к расходованию исходного алкилирующего агента. Путем контроля рН реакционного раствора и поддержания рН в пределах 8-12, либо 8-11, реакция протекает с образованием относительно небольшого количества побочных продуктов, приводя к получению относительно чистой реакционной смеси, содержащей относительно небольшое количество указанных выше побочных продуктов.

[0115] Сделанное выше замечание о том, что реагент используется в количестве, «требуемом по стехиометрии» и т.п., относится к количеству реагента, необходимому для полной дериватизации рассматриваемого циклодекстрина до требуемой степенью замещения. В настоящем документе «гидроксид щелочного металла» относится к LiOH, NaOH, KOH и т.п. Если требуется получить продукт, подходящий для парентерального применения, можно использовать NaOH.

[0116] Степень замещения можно контролировать путем использования соответственно меньшего или большего количества алкилирующего агента в зависимости от того, требуется ли более низкая или более высокая степень замещения, соответственно. В целом, можно обеспечить степень замещения в среднем от 4,5 до 7,5, от 5,5 до 7,5 или от 6 до 7,1.

[0117] Неочищенный продукт в способе согласно настоящему изобретению, т.е. продукт, получаемый после разрушения остаточного алкилирующего агента, содержит более низкое количество остаточного циклодекстрина по сравнению с продуктом, полученным способом, где основание добавляют в начале одной порцией, что является еще одним отличительным признаком настоящего изобретения. Неочищенный продукт, получаемый с помощью способа согласно настоящему изобретению, как правило, содержит менее 0,5 мас. % или менее 0,1%, остаточного циклодекстрина. Как объясняется ниже, неочищенный продукт также обладает преимуществом, характеризующимся очень низким количеством остаточного алкилирующего агента.

[0118] Как правило, водный раствор неочищенного продукта циклодекстрина, полученный после разложения остаточного алкилирующего агента, очищают посредством ультрафильтрации, процесса, в котором неочищенный продукт приводят в контакт с полупроницаемой мембраной, способной пропускать низкомолекулярные примеси. Молекулярная масса примесей, пропускаемых через мембрану, зависит от границы отсечки мембраны. Для настоящего изобретения обычно используют мембрану с границей пропускания 1000 Дальтон («Да»). Диафильтрацию и/или ультрафильтрацию можно проводить при помощи фильтрующих мембран с границей отсечки 500 - 2000 Да, 500 -1500 Да, 750 - 1250 Да или 900 - 1100 Да или примерно 1000 Да. Ключевой продукт, содержащийся в ретентате, затем подвергают дальнейшей очистке активированным углем для практически полного удаления примесей. Неочищенный водный раствор продукта циклодекстрина (т.е. раствор, получаемый после разрушения остаточного алкилирующего агента, но до очистки) обладает тем преимуществом, что он содержит менее 2 ppm остаточного алкилирующего агента в расчете на массу раствора или менее 1 ppm, или менее 250 ppb. Неочищенный раствор может также практически не содержать остаточного алкилирующего агента.

[0119] Конечный коммерческий продукт может быть выделен на любом этапе, например, путем фильтрования для удаления активированного угля с последующим упариванием воды (например, посредством отгонки, распылительной сушки, лиофилизации и т.п.). Преимуществом конечного продукта, получаемого согласно настоящему изобретению, является очень низкое остаточное содержание алкилирующего агента, например, менее 2 ppm в расчете на массу сухого (т.е. содержащего менее 10% воды по массе) конечного продукта или менее 1 ppm, или менее 250 ppb, или в основном полное отсутствие остаточного алкилирующего агента. Конечный продукт, содержащий менее 250 ppb алкилирующего агента, соответственно является дополнительным отличительным признаком настоящего изобретения. После завершения алкилирования до достижения требуемой степени замещения алкилирующий агент восстанавливают путем гидролизующей щелочной обработки, как описано выше, т.е. путем дополнительного добавления гидроксида в количестве и при условиях, достаточных для снижения количества непрореагировавшего алкилирующего агента в сухом продукте до требуемого уровня ниже 2 ppm, ниже 1 ppm или ниже 250 ppb.

[0120] Активированный уголь, подходящий для использования в способе согласно настоящему изобретению, может не содержать фосфатов, а также может быть порошкообразным или гранулированным, или представлять собой суспензию или пастообразную смесь, приготовленную из такого угля. В целом, не содержащий фосфатов активированный уголь представляет собой уголь, не подвергавшийся активированию фосфорной кислотой, либо другому ее воздействию.

[0121] Существует широкий ассортимент активированных углей. Например, компания Norit-Americas промышленно выпускает более 150 различных сортов и разновидностей активированного угля под товарными знаками DARCO^®, HYDRODARCO^®, NORIT^®, BENTONORIT^®, PETRODARCO^® и SORBONORIT^®. Указанные угли различаются по размеру частиц, области применения, методу активации и эффективности. Например, некоторые активированные угли оптимизированы для удаления окраски и/или запаха. Другие активированные угли оптимизированы для удаления белков, фрагментов минеральных кислот и/или аминокислот, либо для осветления растворов.

[0122] Для использования в настоящем изобретении подходят, но не ограничиваются ими, следующие активированные угли: гранулированный уголь DARCO^® 4×12, 12×20 или 20×40 из лигнита, активированный паром (Norit Americas, Inc., Amersfoort, NE); DARCO^® S 51 HF (из лигнита, активированный паром, порошок), а также SHIRASAGI^® DC-32, порошкообразный или гранулированный уголь из дерева, активированный хлоридом цинка (Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, JP).

[0123] Активированный фосфорной кислотой уголь, который можно применять в некоторых вариантах реализации изобретения, в том числе: DARCO^® KB-G, DARCO^® КВ-В И DARCO^® KB-WJ, а также NORIT^® С ASP и NORIT^® CN1.

[0124] Согласно некоторым вариантам реализации содержание фосфатов в указанной композиции алкилированного циклодекстрина составляет менее 500 ppm, менее 200, менее 150 ppm, менее 125 ppm, менее 100 ppm, менее 95 ppm, менее 90 ppm, менее 85 ppm, менее 80 ppm, менее 75 ppm, менее 70 ppm, менее 65 ppm, менее 60 ppm, менее 55 ppm, менее 50 ppm, менее 45 ppm, менее 40 ppm, менее 35 ppm, менее 30 ppm, менее 25 ppm, менее 20 ppm, менее 15 ppm, менее 10 ppm или менее 5 ррm. Согласно некоторым вариантам реализации содержание фосфатов в указанной композиции алкилированного циклодекстрина составляет от 200 ppm до 5 ppm, от 150 ppm до 5 ppm, от 125 ppm до 5 ppm, от 100 ppm до 5 ppm, от 75 ppm до 5 ppm, о 50 ppm до 5 ppm, от 150 ppm до 10 ppm, от 125 ppm до 10 ppm, от 100 ppm до 10 ppm или от 75 ppm до 10 ррm.

[0125] Относительное количество загружаемого активированного угля, в конечном счете, зависит от количества или концентрации алкилированного циклодекстрина и примесей в растворе, а также от физических свойств используемого активированного угля. В целом, массовое соотношение циклодекстрина к активированному углю на каждом цикле обработки составляет от 5:1 до 10:1, от 6:1 до 9:1, от 7:1 до 9:1, от 8:1 до 9:1, от 8,3:1 до 8,5:1, от 8,4:1 до 8,5:1 или 8,44:1 по массе.

[0126] Используемый в настоящем документе термин «цикл обработки» относится к приведению в контакт заданного количества композиции циклодекстрина с определенным количеством активированного угля. Цикл обработки можно осуществлять в виде одной обработки или многократной (с возвратом) проточной обработки.

[0127] В примерах, приводимых в настоящем документе, подробно описаны процедуры, используемые для оценки и сравнения эффективности различных сортов, партий, источников и типов активированного угля при удалении примесей, присутствующих в реакционной среде или в растворе САЭ-ЦД. В целом, реакционная среда или раствор обрабатывают активированным углем при перемешивании в течение 120 мин. Если используется сыпучий, мелкодисперсный или порошкообразный активированный уголь, он может быть удален путем фильтрования жидкости, содержащей уголь, через фильтрующий материал с получением осветленного раствора.

[0128] Фильтрующие мембраны могут быть изготовлены из нейлона, тефлона (TEFLON^®), поливинилиденфторида (ПВДФ) или другого совместимого материала. Размер пор в фильтрующей мембране при необходимости можно варьировать в зависимости от размера или молекулярной массы частиц, отделяемых от раствора, содержащего САЭ- CD.

[0129] В приводимых в настоящем документе примерах подробно описаны методики одного или более способов разделения и/или очистки водной реакционной среды согласно настоящему изобретению. Реакционную среду разбавляют водным раствором и подвергают диафильтрации, во время которой объем ретентата поддерживают по существу постоянным. Диафильтрацию можно проводить через фильтр размером 1000 Да, так чтобы одна или более примесей проходили через фильтр, но основная часть алкильного эфира, присутствующего в композиции алкилированного циклодекстрина, оставалась в ретентате, а не проходила через фильтр вместе с фильтратом. Затем проводят ультрафильтрацию, при которой объем ретентата уменьшается, а концентрация в ретентате тем самым увеличивается. Фильтр с границей пропускания по молекулярной массе примерно 1000 Да можно также использовать для ультрафильтрации. Ретентат содержит алкилированный циклодекстрин, который затем может быть подвергнут обработке активированным углем, как описано в настоящем документе.

[0130] Согласно некоторым вариантам реализации композиции согласно настоящему изобретению по существу не содержат одну или более примесей. Согласно некоторым вариантам реализации примеси могут представлять собой активные в УФ примеси. Согласно некоторым вариантам реализации активные в УФ примеси могут представлять собой агент, разлагающий лекарственное средство. Присутствие одной или более активных в УФ примесей можно определить, в частности, с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области. В настоящем документе «агент, разлагающий лекарственное средство» или «примесь, разлагающая лекарственное средство» относится к молекуле, фрагменту, и тому подобному, которая разлагает некоторые активные компоненты в водном растворе. Следует понимать, что агент, разлагающий лекарственное средство, может разлагать не все лекарственные средства, с которыми можно комбинировать композицию алкилированного циклодекстрина, в зависимости от химической структуры лекарственного средства и механизма разложения. Согласно некоторым вариантам реализации молекула, разлагающая лекарственное средство, имеет оптическую плотность в УФ/видимой области спектра, например, максимум оптической плотности при длине волны от 245 нм до 270 нм.

[0131] Композицию алкилированного циклодекстрина можно оценивать в единицах поглощения (Е.П.) в УФ/видимой области спектра. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П, менее 0,9 Е.П, менее 0,8 Е.П, менее 0,7 Е.П, менее 0,6 Е.П, 0,5 Е.П., менее 0,4 Е.П., менее 0,3 Е.П., менее 0,2 Е.П. или менее 0,1 Е.П. В некоторых вариантах реализации изобретения присутствие активных в УФ агентов в композиции можно оценивать в единицах поглощения в УФ/видимой области спектра.

[0132] Оптическая плотность раствора становится линейной в зависимости от концентрации согласно формуле:

А=ε1c

где

А = оптическая плотность

ε = коэффициент поглощения

1 = толщина поглощающего слоя (длина оптического пути)

с = мольная концентрация.

[0133] Композицию алкилированного циклодекстрина можно оценивать с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245 до 270 нм с использованием кюветы с длиной оптического пути 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П. при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,4 или менее Е.П. при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора или 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения присутствие примесей в композициях алкилированного циклодекстрина можно оценивать в единицах поглощения в УФ/видимой области спектра.

[0134] Компоненты примесей могут включать, но не ограничиваются ими, низкомолекулярные примеси (т.е. примеси с молекулярной массой 500 Да или менее), водорастворимые и/или нерастворимые ионы (т.е. соли), гидролизованный сульфоалкилирующий агент, 5-(гидроксиметил) -2-фуральдегид, непрореагировавший исходный циклодекстрин, продукты разложения циклодекстрина (например, продукты разложения и/или разрыва колец, образующиеся из непрореагировавшего циклодекстрина, частично прореагировавшего циклодекстрина и/или САЭ-ЦД), непрореагировавший алкилирующий агент (например, 1,4-бутансультон) и их комбинации.

[0135] Не будучи связанными конкретной теорией, полагают, что УФ-активируемый агент, вещество или фрагмент могут включать одно или более низкомолекулярных веществ (например, вещество с молекулярной массой менее 1000 Да), в том числе, не ограничиваясь ими, вещества, образующиеся как побочный продукт и/или продукт разложения в реакционной смеси. В частности, к УФ-активируемым веществам относятся, но не ограничиваются ими, гликозидный фрагмент, молекула циклодекстрина с раскрытым кольцом, восстанавливающий сахар, продукт разложения глюкозы (например, 3,4-дидеоксиглюкозон-3-ен, карбонилсодержащие разлагающие вещества, такие как 2-фуральдегид, 5-гидроксиметил-2-фуральдегид и т.п.), а также их комбинации.

[0136] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 1 мас. %, менее 0,5 мас. %, менее 0,2 мас. %, менее 0,1 мас. %, менее 0,09 мас. %, менее 0,08 мас. %, менее 0,07 мас. %, менее 0,06 мас. %, менее 0,05 мас. %, менее 0,04 мас. %, менее 0,03 мас. %, менее 0,02 мас. %, менее 0,01 мас. %, менее 0,009 мас. %, менее 0,008 мас. %, менее 0,007 мас. %, менее 0,005 мас. % или менее 0,002 мас. % галогенидной соли щелочного металла.

[0137] Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин содержит менее 1 мас. %, менее 0,5 мас. %, менее 0,2 мас. %, менее 0,1 мас. %, менее 0,09 мас. %, менее 0,08 мас. %, менее 0,07 мас. %, менее 0,06 мас. %, менее 0,05 мас. %, менее 0,04 мас. %, менее 0,03 мас. %, менее 0,02 мас. %, менее 0,01 мас. %, менее 0,009 мас. %, менее 0,008 мас. %, менее 0,007 мас. %, менее 0,005 мас. % или менее 0,002 мас. % хлорида.

[0138] Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 1 мас. %, менее 0,5 мас. %, менее 0,25 мас. %, менее 0,1 мас. %, менее 0,08 мас. % или менее 0,05 мас. % гидролизованного алкилирующего агента.

[0139] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 500 ppm, менее 100 ppm, менее 50 ppm, менее 20 ppm, менее 10 ppm, менее 5 ppm, менее 2 ppm, менее 1 ppm, менее 500 ppb или менее 250 ppb алкилирующего агента.

[0140] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 0,5 мас. %, менее 0,2 мас. %, менее 0,1 мас. % или менее 0,08 мас. % недериватизированного циклодекстрина.

[0141] Под «входящий в комплекс» понимают «являющийся частью клатрата или комплекса включения», т.е. «входящее в комплекс» лекарственное средство является частью клатрата или комплекса включения с алкилированным циклодекстрином. Термин «большая часть» означает 50% или больше по массе или по молям. Таким образом, композиция согласно настоящему изобретению может содержать активный агент, более 50 мас. % которого входит в комплекс с алкилированным циклодекстрином. Фактическая процентная доля входящего в комплекс активного агента варьируется в зависимости от константы равновесия комплексообразования, характеризующей комплексообразование конкретного циклодекстрина с конкретным активным агентом. Настоящее изобретение также включает варианты реализации, в которых активный агент не образует комплекс с циклодекстрином, или в которых лишь незначительная доля активного агента образует комплекс с алкилированным циклодекстрином. Следует отметить, что алкилированный циклодекстрин может образовывать одну или несколько ионных связей с положительно заряженным соединением. Такая ионная ассоциация может иметь место независимо от того, связано ли положительно заряженное вещество в комплекс включения с циклодекстрином.

Способ подготовки угля

[0142] При очистке неочищенного продукта алкилированного циклодекстрина, описанного в настоящем документе, можно проводить стадию очистки углем для удаления примесей, образующихся в синтезе алкилированного циклодекстрина. Например, подобный способ очистки описан в патенте США №6153746, полное содержание которого включено в настоящий документ. Улучшения способа подготовки угля описаны в патенте США №7635773, в рамках которого активированный уголь промывают до достижения постоянной проводимости перед очисткой неочищенного алкилированного циклодекстрина. Несмотря на то, что способ подготовки угля, описанный в патенте США №7635773, позволяет удалять некоторые примеси, в продукте алкилированном циклодекстрине сохранялось большое содержание хлоридов. Примеси хлоридов могут взаимодействовать с активным агентом и приводить к его разложению.

[0143] Дополнительные усовершенствования способа подготовки угля, описанные в патенте США №9,493,582, согласно которому способ подготовки угля включал промывку углерода до достижения проводимости 10 мкСм/см. В патенте США №10,040,872 описан способ подготовки угля, включающий стадию замачивания. Хотя способы, описанные в указанных заявках, снижают количество хлоридных примесей в конечном продукте алкилированном циклодекстрине, желателен дополнительный этап снижения содержания хлоридов в продукте алкилированном циклодекстрине, в особенности если активный агент чувствителен к хлоридам. Способы, описанные в настоящем документе, позволяют дополнительно снижать содержание хлоридов в продукте алкилированном циклодекстрине.

[0144] Проводимость удаляемой из активированного угля промывочной воды может быть определена с использованием любого способа, широко применяемого специалистами в данной области техники. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость определяют с использованием кондуктометра. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость измеряют с использованием ионообменной хроматографии.

[0145] Согласно некоторым вариантам реализации проводимость удаляемой из активированного угля промывочной воды измеряют до добавления частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость удаляемой из активированного угля промывочной воды измеряют после промывки водой активированного угля. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость удаляемой из активированного угля промывочной воды измеряют после омывания угля водой. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость удаляемой из активированного угля промывочной воды до обработки частично очищенного раствора активированным углем с получением конечной очищенной композиции алкилированного циклодекстрина составляет 35 мкСм/см или менее, 34 мкСм/см или менее, 33 мкСм/см или менее, 32 мкСм/см или менее, 31 мкСм/см или менее, 30 мкСм/см или менее, 29 мкСм/см или менее, 28 мкСм/см или менее, 27 мкСм/см или менее, 26 мкСм/см или менее, 25 мкСм/см или менее, 24 мкСм/см, 23 мкСм/см или менее, 22 мкСм/см или менее, 21 мкСм/см или менее, 20 мкСм/см или менее, 19 мкСм/см или менее, 18 мкСм/см или менее, 17 мкСм/см или менее, 16 мкСм/см или менее, 15 мкСм/см или менее, 14 мкСм/см или менее, 13 мкСм/см или менее, 12 мкСм/см или менее, 11 мкСм/см или менее, 10 мкСм/см или менее, 9 мкСм/см или менее, 8 мкСм/см или менее, 7 мкСм/см или менее, 6 мкСм/см или менее, 5 мкСм/см или менее, 4 мкСм/см или менее, 3 мкСм/см или менее, 2 мкСм/см или менее или 1 мкСм/см или менее. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость удаляемой из активированного угля промывочной воды до добавления частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина составляет от 10 мкСм/см до 15 мкСм/см, от 5 мкСм/см до 15 мкСм/см, от 5 мкСм/см до 10 мкСм/см, от 4 мкСм/см до 10 мкСм/см, от 3 мкСм/см до 10 мкСм/см или от 4 мкСм/см до 8 мкСм/см.

[0146] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь промывают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 раза до обработки частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина активированным углем. Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь промывают 1 или большее количество, 2 или большее количество, 3 или большее количество, 4 или большее количество, 5 или большее количество, 6 или большее количество, 7 или большее количество, 8 или большее количество, 9 или большее количество или 10 или большее количество раз до обработки частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина активированным углем.

[0147] Даже когда активированный уголь в колонке промывают водой, может иметь место неполное смачивание активированного угля. При осуществлении процедуры промывки невозможно контролировать прохождение воды через слой угля. Полагают, что более тщательная промывка угля до начала циркуляции раствора алкилированного циклодекстрина, приведет к снижению или предотвращению всех дальнейших добавлений остаточных хлоридов из конечной композиции алкилированного циклодекстрина.

[0148] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь добавляют в специальную систему емкостей с перемешивающим устройством и системой сит. Активированный уголь загружают с последующим первым промыванием угля несколькими порциями воды при заданной скорости перемешивания в течение заданного периода времени. После промывки водой слой воды удаляют из указной специальной емкости и проводят дополнительное промывание водой. После дополнительных промывок водой определяют проводимость активированного угля и когда проводимость становится ниже заданного уровня, уголь суспендируют в воде и суспензию уголь/вода закачивают в колонку для выполнения дальнейшей обработки. Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь будет готов для омывания водой или дальнейшей обработки, включающей стадию добавления к углю порции частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин, выдерживание угля в частично очищенном растворе и извлечение и удаление раствора. Заданный уровень проводимости может составлять, например, 35 мкСм/см или менее, 34 мкСм/см или менее, 33 мкСм/см или менее, 32 мкСм/см или менее, 31 мкСм/см или менее, 30 мкСм/см или менее, 29 мкСм/см или менее, 28 мкСм/см или менее, 27 мкСм/см или менее, 26 мкСм/см или менее, 25 мкСм/см или менее, 24 мкСм/см, 23 мкСм/см или менее, 22 мкСм/см или менее, 21 мкСм/см или менее, 20 мкСм/см или менее, 19 мкСм/см или менее, 18 мкСм/см или менее, 17 мкСм/см или менее, 16 мкСм/см или менее, 15 мкСм/см или менее, 14 мкСм/см или менее, 13 мкСм/см или менее, 12 мкСм/см или менее, 11 мкСм/см или менее, 10 мкСм/см или менее, 9 мкСм/см или менее, 8 мкСм/см или менее, 7 мкСм/см или менее, 6 мкСм/см или менее, 5 мкСм/см или менее, 4 мкСм/см или менее, 3 мкСм/см или менее, 2 мкСм/см или менее, или 1 мкСм/см или менее. Согласно некоторым вариантам реализации требуемый уровень проводимости может быть достигнут после промывки водой в течение приблизительно от 6 до 12 часов.

[0149] Перемешивание может быть измерено в оборотах в минуту (об/мин). Согласно некоторым вариантам реализации скорость перемешивания может составлять, например, от 5 об/мин до 300 об/мин. Например, скорость перемешивания может составлять 5 об/мин, 10 об/мин, 20 об/мин, 30 об/мин, 40 об/мин, 50 об/мин, 60 об/мин, 70 об/мин, 80 об/мин, 90 об/мин или 100 об/мин. Время перемешивания может составлять от 1 минуты до 5 суток. Время перемешивания может составлять, например, 5 минут, 10 минут, 20 минут, 30 минут, 40 минут, 50 минут, 60 минут, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 24 часов, 2 суток, 3 суток или 4 суток. Согласно некоторым вариантам реализации время перемешивания составляет от 5 минут до 1 часа, от 5 минут до 2 часов, от 5 минут до 3 часов, от 5 минут до 4 часов, от 5 минут до 5 часов, от 10 минут до 1 часа, от 10 минут до 2 часов, от 10 минут до 3 часов, от 10 минут до 4 часов, от 20 минут до 1 часа, от 20 минут до 2 часов, от 20 минут до 3 часов, от 20 минут до 4 часов, о 30 минут до 1 часа, от 30 минут до 2 часов, от 30 минут до 3 часов или от 30 минут до 4 часов.

[0150] Согласно некоторым вариантам реализации в системе емкостей поддерживают комнатную температуру (25°С) в ходе промывки водой. Согласно некоторым вариантам реализации систему емкостей можно нагревать в ходе промывки водой. Согласно некоторым вариантам реализации температура может составлять, например, от 30°С до 100°С.Например, температура охлаждения может составлять 30°С, 40°С, 50°С, 60°С, 70°С, 80°С, 90°С или 100°С. Время нагревания может составлять от 1 минуты до 5 суток. Время нагревания может составлять, например, от 5 минут до 4 суток, от 5 минут до 60 минут, от 10 минут до 50 минут, от 20 минут до 40 минут, от 30 минут до 60 минут, от 2 часов до 24 часов, от 3 часов до 12 часов, от 4 часов до 10 часов, от 5 часов до 9 часов, от 6 часов до 8 часов, от 2 суток до 4 суток или от 3 суток до 4 суток. Согласно некоторым вариантам реализации время нагревания составляет от 5 минут до 1 часа, от 5 минут до 2 часов, от 5 минут до 3 часов, от 5 минут до 4 часов, от 5 минут до 5 часов, от 10 минут до 1 часа, от 10 минут до 2 часов, от 10 минут до 3 часов, от 10 минут до 4 часов, от 20 минут до 1 часа, от 20 минут до 2 часов, от 20 минут до 3 часов, от 20 минут до 4 часов, от 30 минут до 1 часа, от 30 минут до 2 часов, от 30 минут до 3 часов или от 30 минут до 4 часов.

[0151] Согласно некоторым вариантам реализации уголь, перенесенный в колонку, может быть подвергнут дополнительной промывке. Дополнительная промывка может включать омывание активированного угля водой. Согласно некоторым вариантам реализации колонка может быть заполнена очищенной водой сверху вниз или снизу вверх, которая удерживается в колонке в течение определенного периода времени. Согласно некоторым вариантам реализации воду выдерживают в колонке в течение по меньшей мере тридцати минут. Согласно некоторым вариантам реализации воду выдерживают в колонке в течение 30-45 минут. Затем очищенную воду пропускают через активированный уголь и сливают. Согласно некоторым вариантам реализации очищенную воду пропускают в том же направлении, что и воду, добавляемую при первой промывке угля. Согласно другим вариантам реализации воду пропускают через активированный уголь в направлении, отличном от того, в котором воду пропускают при первой промывке угля. Например, в некоторых вариантах реализации воду можно добавлять в ходе первой промывки угля в направлении сверху вниз, и вода может омывать активированный уголь в ходе второй промывки угля в направлении сверху вниз. В некоторых вариантах реализации воду можно добавлять в ходе первой промывки угля в направлении сверху вниз, и вода может омывать активированный уголь в ходе второй промывки угля в направлении снизу вверх. В некоторых вариантах реализации воду можно добавлять в ходе первой промывки угля в направлении снизу вверх, и вода может омывать активированный уголь в ходе второй промывки угля в направлении сверху вниз.

[0152] Вода может омывать активированный уголь в течение заданного количества времени. Например, вода может омывать активированный уголь в течение по меньшей мере 10 минут, 20 минут, 30 минут, 40 минут, 50 минут, 60 минут, 70 минут, 80 минут, 90 минут, 100 минут, 110 минут, 120 минут, 150 минут, 180 минут, 210 минут, 240 минут, 270 минут, 300 минут, 330 минут, 360 минут, 390 минут, 420 минут, 450 минут, 480 минут или более. Например, вода может омывать активированный уголь в течение примерно 1 часа, примерно 2 часов, примерно 3 часов, примерно 4 часов или примерно 5 часов. Вода может омывать активированный уголь со скоростью потока по меньшей мере 50 л/ч, 100 л/ч, 150 л/ч, 200 л/ч, 250 л/ч, 300 л/ч, 350 л/ч, 400 л/ч, 450 л/ч, 500 л/ч или более. Например, вода может омывать активированный уголь при скорости потока примерно 100 л/ч, примерно 200 л/ч, примерно 300 л/ч, примерно 400 л/ч, примерно 500 л/ч, примерно 600 л/ч, примерно 700 л/ч, примерно 800 л/ч, примерно 900 л/ч или примерно 1000 л/ч. После омывания водой угля колонку можно промыть очищенной водой, подаваемой сверху в течение 30 минут, а затем слить воду из колонки.

[0153] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь подвергают дополнительной промывке, включающей добавление порции частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина к активированному углю, выдерживание активированного угля в частично очищенном растворе алкилированного циклодекстрина и извлечение и удаление частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина. Раствор алкилированного циклодекстрина может быть добавлен в колонку в направлении сверху вниз или снизу вверх. Согласно одному варианту реализации активированный уголь выдерживают в течение заданного количества времени перед извлечением частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина. Например, активированный уголь можно выдерживать в течение по меньшей мере 10 минут, 20 минут, 30 минут, 40 минут, 50 минут, 60 минут, 70 минут, 80 минут, 90 минут, 100 минут, 110 минут, 120 минут, 150 минут, 180 минут, 210 минут, 240 минут, 270 минут, 300 минут, 330 минут, 360 минут, 390 минут, 420 минут, 450 минут, 480 минут или более. Согласно одному варианту реализации активированный уголь выдерживают в течение по меньшей мере 120 минут.

[0154] Согласно некоторым вариантам реализации уголь может перемешиваться во время замачивания со скоростью, например, от 5 об/мин до 300 об/мин. Например, скорость перемешивания может составлять 5 об/мин, 10 об/мин, 20 об/мин, 30 об/мин, 40 об/мин, 50 об/мин, 60 об/мин, 70 об/мин, 80 об/мин, 90 об/мин или 100 об/мин. Согласно некоторым вариантам реализации скорость перемешивания может составлять примерно 40-50 об/мин.

[0155] Согласно некоторым вариантам реализации температура может составлять от 5°С до 100°С при замачивании угля в растворе алкилированного циклодекстрина. Например, температура выдержки может составлять 10°С, 20°С, 25°С, 30°С, 40°С, 50°С, 60°С, 70°С, 80°С, 90°С или 100°С. Согласно некоторым вариантам реализации температура замачивания представляет собой комнатную температуру.

[0156] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь может подвергаться дополнительной промывке после замачивания. Этот дополнительный этап промывки включает заполнение колонки очищенной водой и выдерживание воды в течение определенного периода времени. Согласно некоторым вариантам реализации воду добавляют в направлении сверху вниз. Согласно другим вариантам реализации воду добавляют в направлении снизу вверх. Согласно некоторым вариантам реализации воду можно оставлять на 30 минут. Затем очищенная вода удаляется из нижней части колонки. Этот этап может продолжаться в течение по меньшей мере одного часа, при этом определяется проводимость активированного угля. Когда проводимость ниже заданного уровня, в колонку можно добавлять воду и выполнять очистку алкилированного циклодекстрина. Если проводимость выше заданного уровня, этот дополнительный этап промывки можно повторить. Заданный уровень проводимости может составлять, например, 35 мкСм/см или менее, 34 мкСм/см или менее, 33 мкСм/см или менее, 32 мкСм/см или менее, 31 мкСм/см или менее, 30 мкСм/см или менее, 29 мкСм/см или менее, 28 мкСм/см или менее, 27 мкСм/см или менее, 26 мкСм/см или менее, 25 мкСм/см или менее, 24 мкСм/см, 23 мкСм/см или менее, 22 мкСм/см или менее, 21 мкСм/см или менее, 20 мкСм/см или менее, 19 мкСм/см или менее, 18 мкСм/см или менее, 17 мкСм/см или менее, 16 мкСм/см или менее, 15 мкСм/см или менее, 14 мкСм/см или менее, 13 мкСм/см или менее, 12 мкСм/см или менее, 11 мкСм/см или менее, 10 мкСм/см или менее, 9 мкСм/см или менее, 8 мкСм/см или менее, 7 мкСм/см или менее, 6 мкСм/см или менее, 5 мкСм/см или менее, 4 мкСм/см или менее, 3 мкСм/см или менее, 2 мкСм/см или менее, или 1 мкСм/см или менее. Согласно некоторым вариантам реализации заданное значение проводимости составляет 10 мкСм/см или менее.

[0157] Уровень хлоридов в конечном продукте алкилированном циклодекстрине может быть определен с использованием любого способа, широко используемого специалистами в данной области техники. Согласно некоторым вариантам реализации уровень хлоридов определяют с использованием детектора заряженного аэрозоля (CAD). Согласно некоторым вариантам реализации уровень хлоридов определяют с использованием ионообменной хроматографии.

[0158] Согласно некоторым вариантам реализации уровень хлоридов в пересчете на массовое соотношение (мас./мас.) алкилированного циклодекстрина составляет 1% или менее, 0,9% или менее, 0,8% или менее, 0,7% или менее, 0,6% или менее, 0,5% или менее, 0,4% или менее, 0,3% или менее, 0,2% или менее, 0,1% или менее, 0,09% или менее, 0,08% или менее, 0,07% или менее, 0,06% или менее, 0,05% или менее, 0,04% или менее, 0,03% или менее, 0,02% или менее, 0,01% или менее, 0,009% или менее, 0,008% или менее, 0,007% или менее, 0,006% или менее, 0,005% или менее, 0,004% или менее, 0,003% или менее или 0,002% или менее. Согласно некоторым вариантам реализации уровень хлоридов в композиции алкилированного циклодекстрина составляет от 1% до 0,002%, от 0,9% до 0,002%, от 0,8% до 0,002%, от 0,7% до 0,002%, от 0,6% до 0,002%, от 0,5% до 0,002%, от 0,4% до 0,002%, от 0,3% до 0,002%, от 0,2% до 0,002%, от 0,1% до 0,002%, от 0,09% до 0,002%, от 0,08% до 0,002%, от 0,07% до 0,002%, от 0,06% до 0,002%, от 0,05% до 0,002%, от 0,04% до 0,002%, от 0,03% до 0,002%, от 0,02% до 0,002%, от 0,01% до 0,002%, от 0,009% до 0,002%, от 0,008% до 0,002%, от 0,007% до 0,002%, от 0,006% до 0,002%, от 0,005% до 0,002%, от 0,004% до 0,002% или от 0,003% до 0,002%.

[0159] Конечный выход алкилированного циклодекстрина (в выделенной и/или очищенной или частично очищенной форме), полученного после завершения процесса, будет варьироваться. Конечный выход алкилированного циклодекстрина в пересчете на исходный циклодекстрин может составлять от 10% до 95%, от 15% до 90%, от 20% до 85%, от 30% до 85%, от 35% до 85%, от 40% до 85%, от 45% до 80%, от 50% до 80%, от 55% до 80%, от 60% до 80%, от 50% до 90%, от 55% до 90%, от 60% до 90%, от 70% до 90%, от 80% до 90%, от 60% до 98%, от 70% до 98%, от 80% до 98% или от 90% до 98%. Согласно некоторым вариантам реализации конечный выход алкилированного циклодекстрина в пересчете на исходный циклодекстрин составляет 80% или более, 85% или более, 90% или более или 95% или более.

Применения композиций алкилированного циклодекстрина

[0160] Помимо других способов применения, композицию алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению можно использовать для солюбилизации и/или стабилизации широкого спектра различных материалов и получения составов для различных областей применения. Настоящая композиция алкилированного циклодекстрина может обеспечивать повышенную растворимость и/или повышенную химическую, термохимическую, гидролитическую и/или фотохимическую стабильность других компонентов в композиции. Например, композицию алкилированного циклодекстрина можно использовать для стабилизации активного компонента в водной среде. Композицию алкилированного циклодекстрина также можно использовать для повышения растворимости активного компонента в водной среде.

[0161] Указанная композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению включает один или более активных агентов. Указанные один или более активных агентов, содержащиеся в композиции согласно настоящему изобретению, могут сильно различаться по растворимости в воде, биодоступности и гидрофильности. К активным агентам, для которых особенно целесообразно использовать настоящее изобретение, относятся следующие: нерастворимые в воде, плохо растворимые в воде, малорастворимые в воде, умеренно растворимые в воде, растворимые в воде, очень хорошо растворимые в воде, гидрофобные и/или гидрофильные терапевтические агенты. Как будет понятно специалисту в данной области техники, один или более активных агентов, содержащихся в композиции согласно настоящему изобретению, в каждом случае независимо выбирают среди любых известных активных агентов, а также среди компонентов, раскрываемых в настоящем документе. Необязательно, чтобы указанные один или более активных агентов образовывали комплекс с алкилированным циклодекстрином или ионную ассоциацию с алкилированным циклодекстрином.

[0162] К активным агентам, в целом, относятся физиологически или фармакологически активные вещества, оказывающие системное или местное воздействие, либо воздействие нескольких видов, на животных и человека. Активные агенты также включают пестициды, гербициды, инсектициды, антиоксиданты, инициаторы роста растений, средства стерилизации, катализаторы, химические реагенты, пищевые продукты, питательные вещества, косметические препараты, витамины, ингибиторы стерильности, инициаторы фертильности, микроорганизмы, вкусовые добавки, подсластители, очищающие средства, фармацевтически эффективные активные агенты и другие подобные соединения для применения в фармацевтике, ветеринарии, садоводстве, домашнем хозяйстве, пищевой отрасли, кулинарии, сельском хозяйстве, косметике, промышленности, при чистке, в кондитерских изделиях и в качестве ароматизаторов. Активный агент может присутствовать в нейтральной, ионной, солевой, основной, кислотной, природной, синтетической, диастереомерной, изомерной, энантиомерно чистой, рацемической, гидратной, хелатной форме, а также в виде производного, аналога или другой распространенной формы.

[0163] Типичные фармацевтически эффективные активные агенты включают питательные вещества и агенты, гематологические агенты, эндокринные и метаболические агенты, сердечно-сосудистые агенты, почечные и мочеполовые агенты, респираторные агенты, агенты центральной нервной системы, желудочно- кишечные агенты, фунгицидные агенты, противоинфекционные агенты, биологические и иммунологические агенты, дерматологические агенты, офтальмические агенты, антинеопластичные агенты, диагностические средства. К примерам питательных веществ и агентов относятся минеральные вещества, микроэлементы, аминокислоты, липотропные вещества, ферменты и хелатообразующие агенты. Примерами гематологических агентов являются кровообразующие агенты, антитромбоцитарные агенты, антикоагулянты, производные кумарина и индандиона, коагулянты, тромболитические средства, агенты против серповидно-клеточной анемии, гемореологические агенты, антигемофилические агенты, кровоостанавливающие агенты, плазмозаменители и гемины. Примерами эндокринных и метаболических агентов являются половые гормоны, агенты маточного сокращения, бисфосфонаты, противодиабетические агенты, агенты для повышения содержания глюкозы, кортикостероиды, адре но кортикальные стероиды, паратиреоидный гормон, лекарства для лечения щитовидной железы, гормоны роста, гормоны задней доли гипофиза, октреоида ацетат, имиглуцераза, кальцитонин лосося, натрия фенилбутират, бетаин безводный, цистеамина битартрат, натрия бензоат и натрия фенилацетат, бромокриптина мезилат, каберголин, агенты от подагры, антидоты. К фунгицидным агентам, подходящим для использования в сочетании с композицией алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, относятся, но не ограничиваются ими, посаконазол, вориконазол, клотримазол, кетоконазол, оксиконазол, сертаконазол, тетконазол, флуконазол, итраконазол и миконазол. К нейролептическим средствам, подходящим для использования в сочетании с композицией алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, относятся, но не ограничиваются ими, клозапин, прохлорперазин, гатоперидол, тиоридазин, тиотиксен, рисперидон, трифлуоперазина гидрохлорид, хлорпромазин, арипипразол, локсапин, локситан, оланзапин, кветиапина фумарат, рисперидон и зипрасидон.

[0164] Примеры сердечно-сосудистых агентов включают ноотропные агенты, противоаритмические агенты, блокаторы кальциевых каналов, сосудорасширяющие средства, антиадренергические/симпатолитические средства, антагонисты системы ренин-ангиотензин, комбинации антигипертензивных агентов, агенты против феохромоцитомы, агенты для гипертонических кризов, агенты против гиперлипидемии, комбинации агентов против гиперлипидемии, сосудосуживающие агенты для использования при шоке, смолы для удаления калия, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, кардиоплегические растворы, агенты для использования при незаращении Боталлова протока, склерозирующий агенты. Примеры почечных средств и средств для мочеполовой системы включают: внутритканевые агенты против цистита, фосфат целлюлозы натрия, агенты против импотенции, ацетогидроксамовую кислоту (aha), агенты для ирригации мочеполовой системы, агенты для снижения содержания цистина, подщелачиватели мочи, подкислители мочи, антихолинергические средства, мочевые холинергические средства, полимерные реагенты для связывания фосфатов, вагинальные препараты и диуретики. Примерами респираторных агентов являются бронхолитические средства, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ингибиторы образования лейкотриенов, средства для ингаляции, агенты против заложенности носа, дыхательные ферменты, легочные ПАВ, антигистаминные препараты, ненаркотические противокашлевые средства и отхаркивающие средства. Примерами агентов для центральной нервной системы являются стимуляторы ЦНС, наркотические анальгетики-агонисты, наркотические анальгетики-агонисты-антагонисты, анальгетики центрального действия, ацетаминофен, салицилаты, ненаркотические анальгетики, нестероидные противовоспалительные агенты, агенты от мигрени, противорвотные средства/ агенты от укачивания, седативные агенты, антидепрессанты, нейролептические агенты, ингибиторы холинэстеразы, небарбитуратные успокаивающие и снотворные агенты, продаваемые без рецепта снотворные, барбитуратные успокаивающие и снотворные агенты, анестезирующие средства общего действия, инъецируемые местные обезболивающие, противосудорожные средства, мышечные релаксанты, антипаркинсонические агенты, аденозинфосфат, холинергические стимуляторы мышц, дисульфурам, агенты для сдерживания тяги к курению, рилузол, производные гиалуроновой кислоты, токсины ботулинуса. Примерами желудочно-кишечных агентов являются средства против Н pylori, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса, сукралфат, простагландины, антациды, желудочно-кишечные антихолинергические/противосудорожные агенты, месаламин, натрий олсалазин, динатрий балсалазид, сульфасалазин, целекоксиб, инфликсимаб, тегасерод малеат, слабительные, противодиарейные средства, антифлатуленты, ингибиторы липазы, желудочно-кишечные стимуляторы, пищеварительные ферменты, желудочные подкислители, гидрохо л еретики, агенты для растворения желчного камня, продукты для обработки рта и горла, общие дезодоранты, аноректальные препараты. Примерами противоинфекционных агентов являются пенициллины, цефалоспорины и родственные им антибиотики, карбапенемы, монобаюгамы, хлорамфеникол, хинолоны, фторхинолоны, тетрациклины, макролиды, спектиномицин, стрептограмины, ванкомицин, оксалодиноны, линкозамиды, оральные и парэнтеральные аминогликозиды, колистиметат натрия, полимиксина b сульфат, бацитрацин, метронидазол, сульфонамиды, нитрофураны, уротропины, антагонисты фолатов, противогрибковые препараты, противомалярийные препараты, противотуберкулезные средства, амебоциды, противовирусные средства, средства против ретровирусов, лепростатические средства, противопротозойные средства, глистогонные средства, а также противоинфекционные вещества, рекомендованные CDC (Центрами по контролю и профилактике заболеваний). Примеры биологических и иммунологических агентов включают иммуноглобулины, агенты на основе моноклональных антител, антивенины, агенты активной иммунизации, аллергенные экстракты, иммунологические агенты, противоревматические агенты. Примеры дерматологических агентов включают местные антигистаминные препараты, местные противоинфекционные агенты, противовоспалительные агенты, противопсориазные агенты, противосеборейные агенты, арнику, вяжущие средства, очищающие средства, капсайцин, разрушающие средства, осушающие агенты, ферментные препараты, местные иммуномодуляторы, кератолитические агенты, экстракт свиной печени, местные обезболивающие средства, миноксидил, элфлорнитина гидрохлорид, агенты для фотохимиотерапии, пигментирующие агенты, продукты из сумаха ядоносного для местного применения, антагонист пиримидина для местного применения, пиритион цинк, ретиноиды, рексиноиды, скабициды/педикулициды, агенты для заживления ран, смягчающие агенты, защитные вещества, солнцезащитные вещества, основы мазей и лосьонов, абразивы и линименты, перевязочные материалы и гранулы, физиологические промывочные растворы. Примерами офтальмологических агентов являются препараты для лечения глаукомы, стабилизаторы мастоцитов, офтальмологические антисептики, агенты для глазной фототерапии, глазные смазки, искусственные слезы, офтальмологические гиперосмолярные препараты, продукты для контактных линз. Примерами антинеопластичных агентов являются алкилирующие агенты, антиметаболиты, антимитотические агенты, эпиподофиллотоксины, антибиотики, гормоны, ферменты, радиофармацевтические препараты, координационные комплексы платины, антрацендион, замещенные мочевины, производные метилгидразина, производные имидазотетразина, цитопротекторные средства, ингибиторы топоизомеразы ДНК, модификаторы биологического ответа, ретиноиды, рексиноиды, моноклональные антитела, ингибиторы протеинтирозинкиназы, порфимер натрия, митотан (о, p'-ddd), триоксид мышьяка. Примеры диагностических агентов включат средства диагностики in vivo, биологические препараты для диагностики in vivo, рентгеноконтрастные агенты.

[0165] Примеры активных агентов также включают соединения, чувствительные к содержанию хлоридов. Примерами активных агентов, чувствительных к содержанию хлоридов, являются ингибиторы протеосом, такие как бортезомиб, дисульфирам, эпигаллокатехин-3-галлат, салиноспорамид А и карфилзомиб.

[0166] Приведенный выше список активных агентов не следует рассматривать как исчерпывающий; это лишь примеры множества вариантов реализаций, рассматриваемых в рамках настоящего изобретения. В составы по настоящему изобретению могут также входить многие другие активные агенты.

[0167] Состав согласно настоящему изобретению можно применять для доставки двух или более активных агентов. В составе согласно настоящему изобретению могут быть представлены те или иные конкретные комбинации активных агентов. Некоторые комбинации активных агентов включают: 1) первое лекарственное средство из первого класса лекарственных препаратов и второе лекарство из того же класса лекарственных препаратов; 2) первое лекарственное средство из первого класса лекарственных препаратов и второе лекарство из другого класса лекарственных препаратов; 3) первое лекарственное средство с первым типом биологического действия и второе лекарство с тем же типом биологического действия; 4) первое лекарственное средство с первым типом биологического действия и второе лекарство с другим типом биологического действия. Примеры комбинаций активных агентов приведены в настоящем документе.

[0168] Активный агент, содержащийся в составе согласно настоящему изобретению, может присутствовать в виде фармацевтически приемлемой соли. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к производным описанных соединений, получаемых модификацией активного агента посредством взаимодействия с кислотой и/или основанием, требуемой для образования пары, связанной посредством. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются традиционные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония соединения, образованного, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Подходящие нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфоновая, сульфаминовая, фосфорная, азотная и другие кислоты, известные специалистам в данной области техники. Соли, полученные из органических кислот, включают соли аминокислот, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, стеариновой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, памовой, малеиновой, оксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, сульфаниловой, 2-ацетоксибензойной, фумаровой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, этандисульфоновой, щавелевой, изэтиновой и других кислот, известных специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемые соли, подходящие для использования в настоящем изобретении, могут быть получены из активного агента, содержащего основную или кислотную группу, традиционными химическими методами. Другие подходящие соли приведены в «Remington's Pharmaceutical Sciences» (17^th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1985); раскрываемая в этом источнике информация, относящаяся к настоящему изобретению, включена в полном объеме в настоящее описание посредством ссылки.

[0169] Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации активного агента, включающему обеспечение композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин и менее 0,05% хлорида, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см; и комбинирование указанной композиции алкилированного циклодекстрина с активным агентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. обусловлена присутствием агента, разлагающего лекарственное средство.

[0170] Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации активного агента, включающему обеспечение композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин и менее 0,002% хлорида, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см; и комбинирование указанной композиции алкилированного циклодекстрина с активным агентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. обусловлена присутствием агента, разлагающего лекарственное средство.

[0171] Способ стабилизации активного агента может быть реализован для композиции, содержащей один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 100 ppm фосфата, в виде «сухого» раствора, жидкого раствора, состава для ингаляции, композиции для парентерального применения, твердого раствора, твердой смеси, гранулята, геля, а также в виде других вариантов композиций с активными агентами, известными специалистам в данной области техники.

[0172] Согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает присутствие 2% или менее, 1,5% или менее, 1% или менее или 0,5% или менее агента, разлагающего лекарственное средство после выдерживания композиции, содержащей один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 500 ppm фосфата, при температуре 80°С в течение 120 минут.

[0173] Согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает присутствие 2% или менее, 1,9% или менее, 1,8% или менее, 1,7% или менее, 1,6% или менее, 1,5% или менее, 1,4% или менее, 1,3% или менее, 1,2% или менее, 1,1% или менее, 1% или менее, 0,9% или менее, 0,8% или менее, 0,7% или менее, 0,6% или менее, 0,5% или менее, 0,4% или менее, 0,3% или менее, 0,2% или менее или 0,1% или менее хлорида после выдерживания композиции, содержащей один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 500 ppm фосфата, при температуре 80°С в течение 120 минут.

[0174] Аналогично, согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает присутствие активного агента по результатом анализа 98% или более, 98,5% или более, 99% или более или 99,5% или более активного агента после выдерживания композиции, содержащей один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 500 ppm фосфата, при температуре 80°С в течение 120 минут.

[0175] Согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин, с содержанием фосфатов менее 400 ppm, менее 300 ppm, менее 200 ppm, менее 125 ppm, менее 100 ppm, менее 75 ppm или менее 50 ррт.

[0176] Согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с длиной оптического пути 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,5 Е.П. или менее связана с агентом, разлагающим лекарственное средство.

[0177] В целом, алкилированный циклодекстрин присутствует в количестве, достаточном для стабилизации активного агента. Достаточным количеством может быть молярное соотношение от 0,1:1 до 10:1, от 0,5:1 до 10:1, от 0,8:1 до 10:1 или от 1:1 до 5:1 (алкилированный циклодекстрин:активный агент).

[0178] Циклодекстрин в такой комбинированной композиции не обязательно должен связываться с другими содержащимися в ней веществами, например, с активным агентом. Однако, если циклодекстрин связывается с другим веществом, это может произойти в результате формирования комплекса включения, ионной пары, водородной связи и/или ван-дер-ваальсового взаимодействия.

[0179] Анионный дериватизированный циклодекстрин может образовывать комплекс или образовывать связь иного типа с агентом, ионизируемым под действием кислоты. Используемый в настоящем документе термин «агент, ионизируемый под действием кислоты» понимают как любое соединение, которое ионизируется в присутствии кислоты. Агент, ионизируемый под действием кислоты, содержит по меньшей мере одну функциональную группу, ионизирующуюся под действием кислоты или при попадании в кислую среду. Примерами функциональных групп, ионизирующихся под действием кислоты, являются первичные амины, вторичные амины, третичные амины, четвертичные амины, ароматические амины, ненасыщенные амины, первичные тиолы, вторичные тиолы, сульфониевые соединения, гидроксильные соединения, енолы и другие вещества, известные специалистам в области химии.

[0180] Степень, в которой ионизируемый кислотой агент связывается за счет нековалентного ионного связывания по сравнению с образованием комплексов включения, может быть определена спектрометрическими методами, например, методами ¹Н-ЯМР, ¹³С-ЯМР или кругового дихроизма, а также путем анализа данных фазовой растворимости для ионизируемого кислотой компонента и анионного дериватизированного циклодекстрина. Специалист в данной области техники сможет использовать указанные традиционные методы для приблизительного определения степени связывания каждого типа, имеющего места в растворе, для определения того, происходит ли образование связей между частицами преимущественно за счет нековалентного ионного связывания или за счет образования комплексов включения. В условиях преобладания нековалентного ионного связывания над образованием комплексов включения, степень образования комплексов включения, по данным измерения методом ЯМР или кругового дихроизма, будет понижена, несмотря на то, что данные по фазовой растворимости указывают на значительное связывание между частицами при указанных условиях; кроме того, истинная растворимость ионизуемого кислотой агента, определенная исходя из данных по фазовой растворимости, как правило, будет выше ожидаемой при этих условиях.

[0181] Используемый в настоящем документе термин «не ко валентная ионная связь» относится к связи, образуемой между анионной частицей и катионной частицей. Связь является нековалентной, так что указанные частицы совместно образуют соль или ионную пару. Анионный дериватизированный циклодекстрин предоставляет анионную частицу ионной пары, а ионизуемый кислотой агент предоставляет катионную частицу ионной пары. Поскольку анионный дериватизированный циклодекстрин является многовалентным, алкилированный циклодекстрин может образовывать ионную пару с одной или несколькими молекулами ионизуемых кислотами или иных катионных агентов.

[0182] Жидкий состав согласно настоящему изобретению может быть преобразован в твердый состав для последующего восстановления. Восстанавливаемая твердая композиция согласно настоящему изобретению содержит активный агент, дериватизированный циклодекстрин и, необязательно, по меньшей мере одно фармацевтическое вспомогательное вещество. Восстанавливаемая композиция может быть восстановлена путем добавления водного раствора с образованием жидкого состава, в который добавляется консервант. Композиция может содержать примесь (от минимального содержания комплекса включения до его отсутствия) твердого дериватизированного циклодекстрина и твердое вещество, содержащее активный агент, и, необязательно, по меньшей мере одно твердое фармацевтическое вспомогательное вещество, причем до восстановления состава большая часть активного агента не связана в комплекс с дериватизированный циклодекстрином. Альтернативно, композиция может содержать твердую смесь дериватизированного циклодекстрина и активного агента, в которой большая часть активного агента связана в комплекс с дериватизированным циклодекстрином до восстановления. Восстанавливаемая твердая композиция может также содержать дериватизированный циклодекстрин и активный агент, причем в основном весь или по меньшей мере большая часть активного агента связана в комплекс с дериватизированным циклодекстрином.

[0183] Восстанавливаемая твердая композиция может быть получена по любому из следующих способов. Вначале получают жидкий состав согласно настоящему изобретению, затем получают твердый состав путем лиофилизации (сублимационной сушки), сушки распылением, сублимационной сушки с распылением, осаждением антирастворителем, стерильной сушки распылением, различными способами с использованием сверхкритических или около-сверхкритических жидкостей, или другими методами получения твердых составов для восстановления, известными специалистам в данной области техники.

[0184] Жидкий носитель, входящий в состав согласно настоящему изобретению, может включать жидкий водный носитель (например, воду), водный раствор спирта, водный раствор органического растворителя, неводный жидкий носитель и их комбинации.

[0185] Состав согласно настоящему изобретению может включать одно или более дополнительных фармацевтических вспомогательных веществ, таких как традиционный консервант, противопенный агент, антиоксидант, буферный агент, подкисляющий агент, подщелачивающий агент, объемообразующий агент, краситель, усилитель комплексообразования, криозащитное средство, электролит, глюкоза, эмульсификатор, масло, пластификатор, усилитель растворимости, стабилизатор, регулятор тоничности, ароматизатор, подсластители, адсорбенты, антиадгезив, связующее, разбавитель, вспомогательное вещество для прямого прессования, разрыхлитель, скользящее вещество, смазывающий агент, агент для придания непрозрачности, полирующий агент, комплексообразователь, ароматизирующие вещества, другие вспомогательные вещества, известные специалистам в данной области техники, или комбинации указанных веществ.

[0186] Используемый в настоящем документе термин «адсорбент» подразумевает агент, способный удерживать другие молекулы на своей поверхности за счет физических или химических (хемосорбция) факторов. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают порошкообразный и активированный древесный уголь и другие материалы, известные специалистам в данной области техники.

[0187] Используемый в настоящем документе термин «подщелачивающий агент» означает соединение, используемое для обеспечения щелочной среды с целью придания стабильности продукту. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, диэтаноламин, основания на основе органическиих аминов, щелочные аминокислоты, троламин и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0188] Используемый в настоящем документе термин «подкисляющий агент» означает соединение, используемое для обеспечения кислой среды с целью придания стабильности продукту. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают уксусную кислоту, кислые аминокислоты, лимонную кислоту, фумаровую кислоту и другие а-гидроксикислоты, соляную кислоту, аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, азотную кислоту и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0189] Используемый в настоящем документе термин «антиадгезив» означает компонент, предотвращающий прилипание ингредиентов твердой лекарственной формы к прессам и пресс-формам таблетирующих машин при производстве таблеток. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают стеарат магния, тальк, стеарат кальция, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль, гидрированное растительное масло, минеральное масло, стеариновую кислоту и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0190] Используемый в настоящем документе термин «связующее» означает соединение, обеспечивающее адгезию частиц порошка в твердых лекарственных формах. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают гуммиарабик, альгиновую кислоту, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, поли(винилпирролидон), прессованный сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, повидон, желатинированный крахмал и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0191] При необходимости связующие можно также включать в лекарственные формы. Примеры связующих включают гуммиарабик, трагакантовую камедь, желатин, крахмал, материалы на основе целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, альгиновые кислоты и их соли, полиэтиленгликоль, гуаровую камедь, полисахариды, бентониты, сахара, инвертированные сахара, полоксамеры (Pluronic™ F68, Pluronic™ FI27), коллагены, альбумин, желатин, целлюлозные полимеры в неводных растворителях, комбинации указанных веществ и другие вещества, известные специалистам в данной области техники. К другим связующим относятся, например, полипропиленгликоль, сополимер полиоксиэтилен-полипропилен, эфиры на основе полиэтилена, полиэтиленсорбитановый эфир, полиэтиленоксид, комбинации упомянутых веществ и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0192] Используемый в настоящем документе термин традиционный консервант означает соединение, используемое по меньшей мере для уменьшения скорости, с которой возрастает биологическая нагрузка, а также которое способно поддерживать биологическую нагрузку на постоянном уровне или снижать ее после загрязнения. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, цетилпиридиния хлорид, хлоробутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути, тимерозал, мета-крезол, миристил-гамма пиколиния хлорид, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимол, метил-, этил-, пропил- и бутилпарабены, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники. Следует учитывать, что некоторые консерванты могут взаимодействовать с алкилированным циклодекстрином, что снижет эффективность консерванта. Тем не менее, за счет подбора консервантов и концентраций консерванта и алкилированного циклодекстрина можно получить составы с достаточно высокой степенью защиты.

[0193] Используемые в настоящем документе термины «разбавитель» или «наполнитель» означают инертное вещество, используемое в качестве наполнителя для придания объемных, текучих характеристик и способности к прессованию, необходимых для получения жидкой или твердой лекарственной формы. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают жидкий носитель (например, воду, спирт, растворители и т.п.), гидроортофосфат кальция, каолин, лактозу, декстрозу, карбонат магния, сахарозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, сорбит и крахмал, и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0194] Используемый в настоящем документе термин «вспомогательное вещество для прямого прессования» означает соединение, используемое для получения прессованием твердых лекарственных форм. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают гидроортофосфат кальция, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0195] Используемый в настоящем документе термин «антиоксидант» означает агент, ингибирующий окисление и таким образом используемый для предотвращения ухудшения характеристик препаратов в результате окисления. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают ацетон, метабисульфит калия, сульфит калия, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, лимонную кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфористую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, цитрат натрия, сульфид натрия, сульфит натрия, бисульфит натрия, формальдегид-сульфоксилат натрия, тиогликолевую кислоту, ЭДГА, пентетат, метабисульфит натрия и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0196] Используемый в настоящем документе термин «буферный агент» означает соединение, используемое для предотвращения изменения рН при разбавлении, либо добавлении кислоты или щелочи. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают уксусную кислоту, ацетат натрия, адипиновую кислоту, бензойную кислоту, бензоат натрия, борную кислоту, борат натрия, лимонную кислоту, глицин, малеиновую кислоту, однозамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат натрия, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтан-сульфоновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, метафосфат калия, фосфат калия, одноосновной ацетат натрия, бикарбонат натрия, трис, тартрат натрия, безводный цитрат натрия и дигидрат, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0197] В состав согласно настоящему изобретению может быть добавлен усилитель комплексообразования. Присутствие такого агента позволяет изменить соотношение циклодекстрин/активный компонент.Усилитель комплексообразования представляет собой соединение или соединения, усиливающее(ие) комплексообразование активного компонента с циклодекстрином. Подходящие усилители комплексообразования включают один или более фармакологически инертных водорастворимых полимеров, гидроксикислоты и другие органические соединения, широко используемые в составах с консервантом для улучшения комплексообразования определенного компонента с циклодекстринами.

[0198] Гидрофильные полимеры могут быть использованы в качестве агентов, усиливающих комплексообразование и растворимость и/или снижающих активность воды, для улучшения характеристик составов, содержащих консервант, на основе циклодекстрина. Лофтссон (Loftsson) описал ряд полимеров, подходящих для использования в комбинации с циклодекстрином (недериватизированным или дериватизированный) для усиления эффективности и/или улучшения характеристик циклодекстрина. Подходящие полимеры описаны в следующих источниках: Pharmazie 56:746 (2001); Int. J. Pharm. 212:19 (2001); Cyclodextrin: From Basic Research to Market, 10th Int'l Cyclodextrin Symposium, Ann Arbor, MI, US, May 21-24, p.10-15 (2000); PCT Int'l Pub. No. WO 99/42111; Pharmazie 53:733 (1998); Pharm. Technol. Eur. 9:26 (1997); J. Pharm. Sci. 85:1017 (1996); European Patent Appl. No. 0 579 435; Proc. of the 9th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Santiago de Comostela, ES, May 31-June 3, 1998, pp.261-264 (1999); S.T.P. Pharma Sciences 9:237 (1999); Amer. Chem. Soc. Symposium Series 737 (Polysaccharide Applications):24-45 (1999); Pharma. Res. 15:1696 (1998); Drug Dev. Ind. Pharm. 24:365 (1998); Int. J. Pharm. 163:115 (1998); Book of Abstracts, 216th Amer. Chem. Soc. Nat'l Meeting, Boston, Aug. 23-27 CELL-016 (1998); J. Controlled Release 44:95 (1997); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:1199 (1996); Proc. of the 23rd Int'l Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 453-454 (1996); Drug Dev. Ind. Pharm. 22:401 (1996); Proc. of the 8th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Budapest, HU, Mar. 31-Apr. 2, 1996, pp.373-376 (1996); Pharma. Sci. 2:277 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:SU4 (1996); 3rd Eur. Congress of Pharma. Sci. Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie 51:39 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 45:SI43 (1996); U.S. Patents Nos. 5,472,954 and 5,324,718; Int. J. Pharm. 126:73 (1995); Abstracts of Papers of the Amer. Chem. Soc. 209:33-CELL (1995); Eur. J. Pharm. Sci. 2:297 (1994); Pharm. Res. 1P.S225 (1994); Int. J. Pharm. 704:181 (1994); and Int. J. Pharm. 110:169 (1994), описание которых в полном объеме включено в настоящую заявку посредством ссылок.

[0199] Другими подходящими полимерами являются хорошо известные вспомогательные вещества, широко используемые в фармацевтических композициях и описываемые, например, в следующих источниках: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., pp. 291-294, A.R. Gennaro (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); A. Martin et at, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3d ed., pp.592-638 (Lea & Febinger, Philadelphia, PA (1983); A.T. Florence et al., Physicochemical Principles of Pharmacy, 2d ed., pp. 281-334, MacMillan Press, London, UK (1988), описание которых включено в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылок. Кроме того, подходящими являются водорастворимые природные полимеры, водорастворимые полусинтетические полимеры (например, водорастворимые производные целлюлозы) и водорастворимые синтетические полимеры. К природным полимерам относятся полисахариды, в частности, инулин, пектин, производные альгина (например, альгинат натрия) и агар, а также полипептиды, такие как казеин и желатин. К полусинтетическим полимерам относятся производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, их смешанные эфиры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и другие смешанные эфиры, например, гидроксиэтил-этилцеллюлоза и гидроксипропилэтилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, особенно натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы. К синтетическим полимерам относятся производные полиоксиэтилена (полиэтиленгликоли), поливинильные производные (поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и полистиролсульфонат) и различные сополимеры акриловой кислоты (например, карбомер). Другие природные, полусинтетические и синтетические полимеры, не упомянутые в настоящем изобретении, но отвечающие критериям растворимости в воде, фармацевтической приемлемости и фармакологической пассивности, также считаются рассматриваются в рамках настоящего изобретения.

[0200] Используемый в настоящем документе термин «ароматизирующее вещество» означает сравнительно летучее вещество или комбинацию веществ, придающих выраженный аромат, запах или благоухание. Примерами ароматизирующих веществ являются те вещества, безопасность которых, в целом, подтверждена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.

[0201] Используемый в настоящем документе термин «скользящее вещество» означает агент, используемый в твердых лекарственных формах для обеспечения сыпучести твердой массы. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают коллоидный оксид кремния, кукурузный крахмал, тальк, силикат кальция, силикат магния, коллоидный кремний, трехосновной фосфат кальция, гидрогель кремнезема и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0202] Используемый в настоящем документе термин «смазывающее вещество» означает вещество, используемое в твердых лекарственных формах для уменьшения трения при прессовании. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают стеарат кальция, стеарат магния, полиэтиленгликоль, тальк, минеральное масло, стеариновую кислоту, стеарат цинка и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0203] Используемый в настоящем документе термин «агент для придания непрозрачности» означает соединение, используемое для придания покрытию непрозрачности. Агент для придания непрозрачности можно использовать отдельно или в сочетании с красителем. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают диоксид титана, тальк, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0204] Используемый в настоящем документе термин «полирующий агент» означает соединение, используемое для придания твердым лекарственным формам приятного блеска. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают карнаубский воск, белый воск, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0205] Используемый в настоящем документе термин «разрыхлитель» означает соединение, используемое в твердых лекарственных формах для облегчения разрушения твердой массы на более мелкие частицы, которые легче диспергируются или растворяются. Примеры разрыхлителей, в качестве примеров и без ограничения, включают крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, предварительно желатинированные и модифицированные крахмалы на их основе, подсластители, глины, бентонит, микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel^®), кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль кроскармеллозы, альгиновую кислота, альгинат натрия, целлюлоза-полакрилин калия (например, Amberlite^®), альгинаты, крахмалгликолят натрия, камедь, агар, гуар, плоды рожкового дерева, смолу карайи, пектин, трагакантовую камедь, кросповидон и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0206] Используемый в настоящем документе термин «стабилизатор» означает соединение, используемое для стабилизации лекарственного средства от воздействия физических, химических или биохимических процессов, которые могли бы снизить терапевтическую активность агента. Примеры стабилизаторов включают без ограничения альбумин, сиаловую кислоту, креатинин, глицин и другие аминокислоты, ниацинамид, ацетилтриптофанат натрия, оксид цинка, сахарозу, глюкоза, лактозу, сорбит, маннит, глицерин, полиэтиленгликоли, каприлат натрия, сахаринат натрия и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0207] Используемый в настоящем документе термин «регулятор тоничности» означает соединение, используемое для регулирования тоничности жидкой композиции. Подходящие регуляторы тоничности включают глицерин, лактозу, маннит, декстрозу, хлорид натрия, сульфат натрия, сорбит, трегалозу и другие вещества, известные специалистам в данной области техники. В одном из вариантов реализации изобретения тоничность жидкой композиции приблизительно равна тоничности крови или кровяной плазмы.

[0208] Используемый в настоящем документе термин «противопенный агент» означает соединение или соединения, предотвращающие или снижающие количество пены, образующейся на поверхности жидкой композиции. Подходящие противопенные агенты включают диметикон, симетикон, октоксинол и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0209] Используемый в настоящем документе термин «объемообразующий агент» означает соединение, используемое для увеличения объема твердого продукта и/или помогающее контролировать свойства композиции при лиофилизации. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают декстран, трегалозу, сахарозу, поливинилпирролидон, лактозу, инозит, сорбит, диметилсульфоксид, глицерин, альбумин, лактобионат кальция, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0210] Используемый в настоящем документе термин «криозащитное средство» означает соединение, используемое для защиты активного лекарственного компонента от физического или химического разложения при лиофилизации. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают: диметилсульфоксид, глицерин, трегалоза, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0211] Используемый в настоящем документе термин «эмульгатор» или «эмульгирующий агент» означает соединение, добавляемое к одному или нескольким фазовым компонентам эмульсии с целью стабилизации капель дисперсной фазы в сплошной фазе. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают лецитин, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые простые эфиры, полиоксиэтилен-сорбитан монолаурат, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана, стеариловый спирт, тилоксапол, трагакантовую камедь, ксантановую камедь, гуммиарабик, агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, бентонит, карбомер, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, холестерин, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, октоксинол, олеиловый спирт, поливиниловый спирт, повидон, пропиленгликоль моностеарат, лаурилсульфат натрия, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.

[0212] В состав согласно настоящему изобретению может быть добавлен усилитель растворимости. Усилитель растворимости представляет собой соединение или соединения, усиливающее(ие) растворимость активного агента в жидкой композиции. Присутствие такого агента позволяет изменить соотношение цикл о декстрин/активный компонент.Подходящие усилители растворимости включают один или более органических растворителей, детергентов, мыл, поверхностно-активных веществ и других органических веществ, широко используемых в формах для парентерального введения с целью повышения растворимости определенного агента.

[0213] Подходящие органические растворители включают, например, этанол, глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, полоксомеры и другие растворители, известные специалистам в данной области техники.

[0214] Составы, включающие композиции алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, могут содержать масла (например, нелетучие масла, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.п.), жирные кислоты (например, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и т.п.), эфиры жирных кислот (например, этилолеат, изопропилмиристат и т.п.), глицериды жирных кислот, ацетилированные глицериды жирных кислот и их комбинации. Составы, включающие композиции алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, могут также содержать спирты (например, этанол, изопропанол, гексадециловый спирт, глицерин, пропиленгликоль и т.п.), кетали глицерина (например, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол и т.п.), простые эфиры (например, поли(этиленгликоль) 450 и т.п.), нефтяные углеводороды (например, минеральное масло, петролатум и т.п.), воду, поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, а также их комбинации.

[0215] Следует понимать, что соединения, используемые в области фармацевтических композиций, обычно имеют несколько функций или служат нескольким целям. Таким образом, если указанное в настоящем изобретении соединение упоминается лишь один раз или используется при определении нескольких терминов, его назначение или функция не должны рассматриваться как ограничивающиеся исключительно этими указанными назначениями или функциями.

[0216] Составы, включающие композицию алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, могут также содержать биологическую соль (соли), хлорид натрия, хлорид калия и другие электролиты.

[0217] Поскольку некоторые активные агенты могут подвергаться окислительному разложению, жидкая композиция согласно настоящему изобретению может в основном не содержать кислорода. Например, свободное пространство над продуктом в контейнере, содержащем жидкую композицию, может быть освобождено от кислорода или практически освобождено от кислорода, или количество кислорода может быть уменьшено путем продувки свободного пространства над продуктом инертным газом (например, азотом, аргоном, диоксидом углерода и т.п.), либо барботированием инертного газа через жидкую композицию. В случае продолжительного хранения, жидкая композиция, содержащая активный агент, подверженный окислительному разложению, можно хранить в бескислородной среде или в среде с пониженным содержанием кислорода. Удаление кислорода из композиции улучшит сохранность относительно воздействия аэробных микроорганизмов; вместе с тем, включение кислорода в состав улучшит сохранность относительно воздействия анаэробных микроорганизмов.

[0218] Выражение «фармацевтически приемлемый» используется для обозначения таких веществ, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без проявления излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением пользы/рисков.

[0219] Используемые в настоящем документе термины «пациент» или «субъект» понимаются как теплокровные животные, в частности, млекопитающие, например, кошки, собаки, мыши, морские свинки, лошади, коровы, овцы, животные, не являющиеся людьми, а также люди.

[0220] Состав согласно настоящему изобретению включает активный агент в эффективном количестве. Под термином «эффективное количество» понимают количество активного агента, достаточное для того, чтобы добиться требуемого или желаемого эффекта, или другими словами, количество, достаточное для того, чтобы добиться существенного биологического ответа при введении субъекту.

[0221] Композиции согласно настоящему изобретению могут входить в составы для лекарственных форм, такие как восстанавливаемая твердая форма, таблетка, капсула, пилюля, пастилка, пластырь, осмотическое устройство, карандаш, свеча, имплантат, камедь, шипучая композиция, жидкость для инъекций, растворы для глаз или носовой полости, а также порошки или растворы для ингаляций.

[0222] В настоящем изобретении также предложены способы получения жидкого состава, содержащего один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 500 ppm фосфата. Первый способ включает: приготовление первого водного раствора, содержащего композицию алкилированного циклодекстрина; приготовление второго раствора или суспензии, содержащих один или более активных агентов; перемешивание первого и второго раствора с получением жидкого состава. Аналогичный второй способ включает добавление одного или более активных агентов непосредственно к первому раствору без приготовления второго раствора. Третий способ включает добавление композиции алкилированного циклодекстрина непосредственно к раствору/суспензии, содержащим один или более активных агентов. Четвертый способ включает добавление раствора, содержащего один или более активных агентов, к порошкообразной или мелкодисперсной композиции алкилированного циклодекстрина. Пятый способ включает добавление одного или более активных агентов непосредственно к порошкообразной или мелкодисперсной композиции алкилированного циклодекстрина с последующем добавлением полученной смеси ко второму раствору. Шестой способ включает приготовление жидкого состава по любому из указанных выше способов, затем отделение твердого материала путем лиофилизации, сушки распылением, стерильной сушки распылением, сублимационной сушки с распылением, осаждением антирастворителем, процессом с использованием сверхкритической или около сверхкритической жидкости либо другими методами приготовления порошка для восстановления, известными специалистам в данной области техники.

[0223] Определенные варианты реализации способов получения жидкого состава включают следующие варианты: 1) способ, дополнительно включающий фильтрование состава в стерильных условиях через фильтрующий материал с размерами пор 0,1 мкм или более; 2) жидкий состав стерилизуют путем облучения или обработки в автоклаве; 3) способ дополнительно включает отделение твердого продукта из раствора; 4) раствор продувают азотом, аргоном или другим инертным фармацевтически приемлемым газом, так что удаляется значительная часть кислорода, растворенного в растворе и/или находящегося в контакте с его поверхностью.

[0224] В настоящем изобретении также предложен восстанавливаемая твердая фармацевтическая композиция, содержащая один или более активных агентов, композицию алкилированного циклодекстрина и, необязательно, по меньшей мере еще одно фармацевтическое вспомогательное вещество. Если такую композицию восстанавливают жидкостью на водной основе с получением жидкого состава с консервантом, ее можно вводить субъекту путем инъекций, инфузией, местным нанесением, ингаляцией или перорально.

[0225] Некоторые варианты реализации восстанавливаемой твердой фармацевтической композиции характеризуются тем, что: 1) фармацевтическая композиция содержит смесь композиции алкилированного циклодекстрина и твердого вещества, содержащего один или более активных агентов и, необязательно, по меньшей мере еще одно фармацевтическое вспомогательное вещество, причем до восстановления большая часть активного агента не образует комплекс с алкилированным циклодекстрином; и/или 2) композиция содержит твердую смесь композиции алкилированного циклодекстрина и одного или более активных агентов, причем до восстановления большая часть указанных одного или более активных агентов образуют комплекс с алкилированным циклодекстрином.

[0226] Композиция согласно настоящему изобретению можно применять в фармацевтической лекарственной форме, фармацевтической композиции или в другой подобной комбинации материалов. Композиции алкилированного циклодекстрина также применимы, без ограничений, в качестве аналитических реагентов, вспомогательных веществ и/или добавок к пищевым и косметическим продуктам, а также в качестве агентов для очистки окружающей среды.

[0227] На основе приведенного выше описания и приведенных ниже примеров реализации средний специалист в данной области техники сможет применять настоящее изобретение в соответствии с формулой изобретения без необходимости проведения необязательных экспериментов. Вышеизложенное описание станет более понятным с учетом нижеследующих примеров, подробно описывающих некоторые процедуры для получения молекул, композиций и составов в соответствии с настоящим изобретением. Все ссылки на эти примеры приводятся в иллюстративных целях. Нижеследующие примеры следует рассматривать не как исчерпывающие, а лишь в качестве иллюстрации нескольких из большого числа вариантов реализаций, предлагаемых настоящим изобретением.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Синтез СБЭ_6,6-β-ЦД

[0228] Композицию СБЭ_6,6-β-ЦД синтезируют описанным ниже способом, в котором Р-циклодекстрин в щелочной водной среде дериватизируют с помощью предшественника СБЭ с образованием СБЭ_6.6-β-ЦД. Водный раствор гидроксида натрия готовят путем добавления 61,8 кг гидроксида натрия к 433 кг воды с получением 12,5% (мас./мас.) раствора. Содержимое реактора нагревают до 40-50°С, после чего за 30-60 минут добавляют 270 кг р-ЦД. Температуру реакционной смеси доводят до 65-95°С перед добавлением в течение 30-60 минут 259 кг 1,4-бутансультона. В течение следующих 6 часов рН раствора поддерживают на уровне выше 9 при добавлении водного раствора гидроксида натрия. По окончании реакции в реакционную смесь добавляют еще 13,5 кг гидроксида натрия в виде 20% раствора. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 70-80°С до достижения достаточно низкого содержания 1,4-бутансультона. Содержимое охлаждают до температуры ниже 30°С, затем доводят рН реакционной смеси до 6,5-7,5 с помощью водного раствора соляной кислоты. В результате получают 350-450 кг САЭ-ЦД.

ПРИМЕР 2

Диафильтрация и ультрафильтрация СБЭ_6.6-β-ЦД

[0229] СБЭ_6.6-β-ЦД из примера 1 очищают описанным ниже способом. Реакционный раствор разбавляют при добавлении 800 кг воды. Раствор переносят и разбавляют, добавляя еще 500 кг воды. Начинают диафильтрацию с помощью автоматической системы ультрафильтрации Helicon компании Millipore с использованием спирально-навитых регенерируемых целлюлозных мембран 1000 MWCO, имеющих поверхность мембран по меньшей мере 750 кв. футов и обеспечивающих постоянный объем раствора (±1%) до тех пор, пока образец ультрафильтрата не будет содержать 25 ppm или менее хлорида натрия. Раствор концентрируют ультрафильтрацией до достижения необходимой массы раствора.

ПРИМЕР 3

Очистка активированного угля с использованием многостадийной промывки и выдержки

[0230] В первый и второй резервуары загружают примерно 500 л воды и 38 кг гранулированного активированного угля SHIRASAGI^® DC32 и перемешивают при 60-80 об/мин. Воду сливают из резервуаров и заливают дополнительный объем воды, измеряют проводимость удаляемой воды. Уголь непрерывно промывают до достижения проводимости 10 мкСм/см или менее, примерно через 6-12 часов. По достижении требуемой проводимости воду удаляют из резервуаров, а содержимое резервуара (суспензия угля/воды) загружают в первую и вторую колонки.

[0231] После загрузки первой и второй колонки их заполняют очищенной водой сверху вниз. После заполнения водой суспензию выдерживают в колонках в течение 30-45 минут. Затем очищенную воду подают в верхнюю часть каждой колонки и сливают из нижней части. По истечении 30-минутной непрерывной промывки поток воды останавливают, и воду сливают из колонки.

[0232] Затем колонки заполняют примерно 250-300 л частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина путем загрузки в нижнюю часть колонок. Раствор выдерживают в колонках при комнатной температуре при перемешивании со скоростью примерно 40-50 об/мин. Через два часа частично очищенный раствор алкилированного циклодекстрина сливают из колонок и удаляют. Затем промывают колонки очищенной водой, подаваемой сверху колонок, в течение 30 минут. Затем сливают воду из колонок.

[0233] Далее колонки заполняют очищенной водой снизу доверху, выдерживают в течение тридцати минут, воду сливают.Затем очищенную воду подают в верхнюю часть колонки и сливают из нижней части колонки. Промывку продолжают в течение по меньшей мере одного часа, при этом измеряют проводимость сливаемой воды. Процесс повторяют до достижения проводимости 10 мкСм/см или менее. После достижения требуемой проводимости в колонку заливают очищенную воду, а уголь готов к применению для получения конечного очищенного раствора алкилированного циклодекстрина согласно описанию в Примере 4.

ПРИМЕР 4

Обработка СБЭ_6.6-β-ЦД углем согласно настоящему изобретению

[0234] После диафильтрации и ультрафильтрации согласно примеру 2 образец СБЭ_6.6-β-ЦД очищали углем указанным ниже способом. В колонку загружали 32 кг (приблизительно 11-12 мас. % (11,8-12 мас. %) от исходного количества р-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi^® DC32 и готовили согласно методике, описанной в Примере 3. Соотношение СБЭ_6.6-β-ЦД и активированного угля составляет примерно от 8,4:1 до 8,5:1 (примерно 8,44:1). После промывки реакционный раствор пропускают (с возвратом) через уголь в течение по меньшей мере 2 часов для завершения первого цикла обработки.

[0235] Во вторую колонку загружали 32 кг (приблизительно 11-12 мас. % от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi^® DC32 и готовили с использованием указаний, описанных в Примере 3. После промывки реакционный раствор пропускают через уголь в течение по меньшей мере 2 часов для завершения второго цикла обработки.

ПРИМЕР 5

Концентрирование и выделение СБЭ_6.6-β-ЦД

[0236] Обработанные углем растворы СБЭ_6.6-β-ЦД, полученные согласно Примеру 4, концентрировали и выделяли следующим способом: раствор СБЭ_6.6-β-ЦД фильтруют через фильтры с размером пор 0,65 мкм и 0,22 мкм и затем концентрируют при пониженном давлении от -0,6 бар до -0,7 бар и температуре от 65°С до 72°С, и перемешивании со скоростью 70-100 об/мин до получения раствора СБЭ_6.6-β-ЦД с концентрацией 50 мас. %. Концентрированный раствор охлаждают до температуры менее 60°С и фильтруют через фильтры с размером пор 0,65 мкм и 0,22 мкм. Фильтрованный раствор подвергают лиофилизации с помощью системы для сушки в псевдоожиженном слое («FSD») при температуре на входе 170°С, начальном давлении 20 бар и заданных значениях температуры в камерах 1-3 125°С, 105°С и 100°С, соответственно.

ПРИМЕР 6

Сравнительная оценка обработки углем образцов СБЭ_6.6-β-ЦД

[0237] Типовой продукт СБЭ_6.6-β-ЦД очищают углем по следующей процедуре: В колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 мас. % (11,8-12 мас. %) от исходного количества Р-циклодекстрина в примере 5) гранулированного активированного угля Shirasagi^® DC32 и тщательно промыли водой до достижения практически постоянной проводимости образцов промывочной воды. По окончании промывки реакционный раствор пропускают через уголь в течение по меньшей мере 2 часов.

ПРИМЕР 7

Сравнительная оценка обработки углем образцов СБЭ_6.6-β-ЦД

[0238] Типовой образец СБЭ_6.6-β-ЦД очищали углем следующим способом: В колонку загружали 32 кг (приблизительно 11-12 мас. % (11,8-12 мас. %) от исходного количества Р-циклодекстрина) гранулированного активированного угля SHIRASAGI^® DC32 и тщательно промывали водой до достижения постоянной проводимости образцов промывочной воды. Соотношение СБЭ6.6-β-ЦД и активированного угля составляет примерно от 8,4:1 до 8,5:1 (примерно 8,44:1). После промывки реакционный раствор пропускают (с возвратом) через уголь в течение по меньшей мере 2 часов для завершения первого цикла обработки.

[0239] Во вторую колонку загружали 32 кг (приблизительно 11-12 мас. % от исходного количества р-циклодекстрина) гранулированного активированного угля SHIRASAGI^® DC32 и тщательно промывали водой до достижения постоянной проводимости образцов промывочной воды. После промывки реакционный раствор пропускают через уголь в течение по меньшей мере 2 часов для завершения второго цикла обработки.

[0240] После второго цикла обработки СБЭ6.6-β-ЦД можно анализировать с использованием ионной хроматографии для определения концентрации хлоридов.

ПРИМЕР 8

Сравнительная оценка обработки углем образцов СБЭ_6.6-β-ЦД

[0241] Типовой образец СБЭ_6.6-β-ЦД очищали углем следующим способом: в колонку загружали 32 кг (приблизительно 11-12 мас. % (11,8-12 мас. %) от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля SHIRASAGI^® DC32 и тщательно промыли водой до достижения определенной проводимости образцов промывочной воды менее 10 мкСм/см. Проводимость определяли с использованием ионообменной хроматографии (колонка 4,0 X 250 мм, сорбент USP L50 или аналог с подвижной фазой - 4 мМ бикарбоната натрия в смеси метанол/вода (1:9), скорость потока 1 мл/мин, объем образца 20 мкл и время хроматографирования 10 мин, 25°С).

[0242] Соотношение СБЭ6.6-β-ЦД и активированного угля составляет примерно от 8,4:1 до 8,5:1 (примерно 8,44:1). После промывки реакционный раствор пропускают (с возвратом) через уголь в течение по меньшей мере 2 часов для завершения первого цикла обработки.

[0243] Во вторую колонку загружают 32 кг (примерно 11-12 мас. % (11-12 мас. %) от исходного количества Р-циклодекстрина) гранулированного активированного угля SHIRASAGI^® DC32 и тщательно промывают водой до достижения проводимости образцов промывочной воды менее 10 мкСм/см (анализ с помощью ионообменной хроматографии (4,0 X 250 мм, сорбент USP L50 или аналог, с подвижной фазой из 4 мМ бикарбоната натрия в смеси метанол/вода (1:9), скорость потока 1 мл/мин, объем образца 20 мкл и время хроматографирования 10 мин, 25°С)). После промывки реакционный раствор пропускают через уголь в течение по меньшей мере 2 часов для завершения второго цикла обработки.

[0244] После второго цикла обработки СБЭ6.6-β-ЦД можно анализировать с использованием ионной хроматографии для определения концентрации хлоридов.

ПРИМЕР 9

Сравнительная оценка обработки углем образцов СБЭ_6.6-β-ЦД

[0245] Типовой образец СБЭ_6.6-β-ЦД очищается углем следующим способом: в первую и вторую колонки загружают 32 кг (приблизительно 11-12 мас. % (11,8-12 мас. %) от исходного количества алкилированного циклодекстрина) гранулированного активированного угля SHIRASAGI® DC32, заливают очищенной водой в противотоке (снизу вверх) и выдерживают. Через 30 минут воду из колонок удаляют. Первую и вторую колонки заполняют во второй раз очищенной водой в противотоке (снизу вверх) и выдерживают. Через 30 минут воду из колонок удаляют. Первую и вторую колонки заполняют в третий раз очищенной водой в противотоке (снизу вверх) и выдерживают. Через 30 минут воду из колонок удаляют.

[0246] Затем первую и вторую колонки заполняют очищенной водой в противотоке и выдерживают. Через 4 часа очищенную воду пропускают через колонки противотоком со скоростью примерно 100 л/ч в первой колонке и примерно 300 л/ч во второй колонке в течение 3 часов.

[0247] Далее очищенную воду пропускают прямотоком через первую и вторую колонки. После обработки примерно 1000 литров очищенной воды оценивают проводимость воды. Если измеренная проводимость составляет менее 10 мкСм/см, промывка считается завершенной.

[0248] Если измеренная проводимость превышает 10 мкСм/см, выполняют дополнительные этапы промывки. Сначала сливают воду из первой и второй колонок. Затем первую и вторую колонки заполняют очищенной водой в направлении противотока и выдерживают. Через 2 часа очищенную воду пропускают через колонки противотоком со скоростью примерно 100 л/ч в первой колонке и примерно 300 л/ч во второй колонке в течение 2 часов. Затем очищенную воду пропускают прямотоком через первую и вторую колонки. После обработки примерно 1000 литров очищенной воды оценивают проводимость воды. Если измеренная проводимость составляет менее 10 мкСм/см, промывка считается завершенной. Если измеренная проводимость превышает 10 мкСм/см, этапы согласно данному пункту повторяют до тех пор, пока измеренная проводимость не будет менее 10 мкСм/см.

ПРИМЕР 9

Определение содержания примесей после обработки углем

[0249] Образцы СБЭ_6.6-β-ЦД после выделения продуктов реакции, ультрафильтрации, обработки углем, концентрирования и в виде конечного продукта отделяют, обнаруживают и количественно оценивают с помощью системы ВЭЖХ Shimadzu Prominence 20А и колонки ZIC® pHILIC (150×4,6 мм, 5 мкм, 200 A, PEEK Merck SeQuant™, номер по каталогу 1479) и детектора заряженного аэрозоля Corona (ESA Bioscience). Способ анализа с формированием градиента состава подвижной фазы выполняли с использованием смеси 100 мМ формиата аммония (рН доводили до 4,6), метанола, 2-пропанола и ацетонитрила в соотношении 15/5/20/65 (А) и смеси раствора 30 мМ формиата аммония (рН доводили до 4,6), метанола, 2-пропанола и ацетонитрила в соотношении 65/5/20/10 (В). Раствор образца продукта Captisol® получали в концентрации приблизительно 40 мг/мл в смеси ацетонитрил для ВЭЖХ/вода и анализировали в сравнении с полученным раствором сравнения с известной концентрацией 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты, бис-(4-сульфобутилового) эфира динатрия, хлорида, натрия, фосфата, диоксида кремния и β-циклодекстрина в смеси ацетонитрил/вода на уровне допустимого содержания примесей. Валидационные исследования показали, что предложенный способ является специфичным, линейным в диапазоне допустимого содержания примесей, прецизионным и стабильным. Использованный градиент показан в приведенной ниже таблице.

ПРИМЕР 10

Определение концентрации хлоридов

[0250] Образцы СБЭ_6.6-β-ЦД после выделения продуктов реакции, ультрафильтрации, обработки углем, концентрирования и в качестве конечного продукта анализируют с использованием детектора заряженного аэрозоля Corona (ESA Bioscience) или с применением ионной хроматографии.

ПРИМЕР 11

Определение концентрации хлоридов

[0251] Образцы СБЭ_6.6-β-ЦД готовили с использованием способов обработки углем, аналогичных тем, которые представлены в Примерах 3 и 6-9, и определяли уровни хлоридов (Фигура 1). Партии НЕ00083-НЕ00096 готовили с использованием способа обработки углем, аналогичного способу, описанному в Примере 3, а другие описанные партии получали с использованием способов обработки углем, описанных в Примерах 6-9. Результаты показывают, что все партии, полученные с использованием способа обработки углем, аналогичного способу из примера 3, имели значительно более низкие уровни хлорида в сравнении с партиями, полученными с использованием способов обработки углем по Примерам 6-9. Все партии продукта, произведенные после партии НЕ00083, содержат менее 0,05% (мас./мас.) хлорида, как показано в таблице ниже.

Содержание хлоридов

ВЫВОДЫ

[0252] Эти примеры иллюстрируют возможные варианты реализации настоящего изобретения. Хотя выше описаны различные варианты реализации настоящего изобретения, следует понимать, что они приведены лишь в качестве примеров и не ограничивают рамки настоящего изобретения. Для специалиста в соответствующей области техники будет очевидно, что возможно внесение различных изменений в форму и общие сведения без отклонений от сущности и объема изобретения. Таким образом, охват и объем настоящего изобретения не следует ограничивать каким-либо из описанных выше вариантов реализации; но следует определять только на основании пунктов формулы изобретения, представленной ниже, и эквивалентов.

[0253] Следует принимать во внимание, что для интерпретации формулы изобретения следует использовать раздел «Подробное описание изобретения», а не раздел «Краткое описание изобретение» и «Реферат». В разделах «Краткое описание изобретение» и «Реферат» могут быть представлены один или более, но не все примеры вариантов реализации настоящего изобретения в том виде, как это предполагалось автором; поэтому они не ограничивают объем настоящего изобретения и прилагаемую формулу изобретения.

[0254] Все различные аспекты, варианты реализации и модификации, описанные в настоящей заявке, можно рассматривать совместно в любой комбинации.

[0255] Все документы, упомянутые в настоящем изобретении, включая журнальные статьи или рефераты, опубликованные или соответствующие заявки на патент США или иностранные заявки, выданные патенты, иностранные патенты или любые другие документы, в полном объеме включены в настоящий документ посредством ссылок, включая все данные, таблицы, фигуры и текст, содержащиеся в приведенных документах.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Описан способ получения композиции алкилированного циклодекстрина с содержанием хлорида менее 0,05% (мас./мас.). 25 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл., 11 пр.

1. Способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, включающий:

(a) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин;

(b) проведение одного или более разделений с получением частично очищенного раствора, содержащего указанный алкилированный циклодекстрин;

(c) получение активированного угля, включающее стадию промывки активированного угля с добавлением к углю порции указанного частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин, выдерживание угля в частично очищенном растворе и извлечение и удаление раствора; и

(d) очистку оставшегося частично очищенного раствора активированным углем, полученным на стадии (c), с получением конечной очищенной композиции алкилированного циклодекстрина;

при этом конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 0,05% (мас./мас.) хлорида.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что одна или более стадий разделения включает ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение растворителем или диализ.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что активированный уголь, полученный на стадии (c), сначала подвергают начальной промывке, включающей добавление воды к углю и удаление воды, при этом удаляемая промывочная вода имеет остаточную проводимость 10 мкСм/см или менее.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что остаточная проводимость удаляемой промывочной воды составляет 8 мкСм или менее.

5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что остаточная проводимость удаляемой промывочной воды составляет 6 мкСм или менее.

6. Способ по любому из пп. 3-5, отличающийся тем, что стадию начальной промывки угля осуществляют в течение примерно 6 часов.

7. Способ по любому из пп. 3-5, отличающийся тем, что стадию первоначальной промывки угля осуществляют в течение примерно 12 часов.

8. Способ по любому из пп. 3-7, отличающийся тем, что активированный уголь, полученный на стадии (c), дополнительно подвергают промывке, включающей омывание угля водой после стадии первоначальной промывки угля.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что уголь омывают водой в течение по меньшей мере 30 минут.

10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что уголь омывают водой в течение по меньшей мере двух часов.

11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что активированный уголь со стадии (c) затем подвергают промывке, включающей добавление воды к углю и извлечение воды, при этом удаляемая промывочная вода имеет остаточную проводимость 10 мкСм/см или менее.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что остаточная проводимость удаляемой промывочной воды со стадии последующей промывки угля составляет 8 мкСм или менее.

13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что остаточная проводимость удаляемой промывочной воды со стадии последующей промывки угля составляет 6 мкСм или менее.

14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что активированный уголь не содержит фосфатов.

15. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что активированный уголь является гранулированным.

16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 500 ppm фосфата.

17. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 125 ppm фосфата.

18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 0,01% (мас./мас.) хлорида.

19. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,002% (мас./мас.) хлорида.

20. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 2 до 9.

21. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 4,5 до 7,5.

22. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что конечная очищенная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 6 до 7,5.

23. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин представляет собой сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы (II)

Формула (II),

где p представляет собой 4, 5 или 6, и R₁ независимо в каждом случае выбран из -OH или -O-(C₂-C₆ алкилен)-SO₃-T, где T независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R₁ представляет собой -OH и по меньшей мере один R₁ представляет собой O-(C₂-C₆ алкилен)-SO₃-T.

24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что R₁ независимо в каждом случае выбран из -OH или -O-(C₄ алкилен)-SO₃-T, и -T в каждом случае представляет собой Na⁺.

25. Способ по любому из пп. 1-24, дополнительно включающий смешивание указанной композиции алкилированного циклодекстрина с одним или более вспомогательными веществами.

26. Способ по любому из пп. 1-24, дополнительно включающий смешивание указанной композиции алкилированного циклодекстрина с активным агентом.