СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ УСТРОЙСТВ И СПОСОБОВ ДЛЯ ДОСТАВКИ ВЕЩЕСТВ ЖИВОТНЫМ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/02 A61K47/10 A61K47/12 A61K47/14 A61K47/34 A61K47/44 A61K9/00 A61P43/00 

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к усовершенствованиям устройств и способов для животноводства и доставки веществ животным и, в частности, к устройствам и способам введения животному, по меньшей мере, одного подходящего вещества, а также к способам изготовления устройств.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

[0002] В сельском хозяйстве во многих случаях животным необходимо доставлять вещества. Эта доставка может осуществляться с различными целями, включая, помимо прочего, лечение или профилактику заболеваний, а также увеличение продуктивности животных.

[0003] Существуют различные устройства и способы доставки веществ, таких как лекарственное средство, животным. При этом одним из классов соединений, которые трудно доставлять животным, являются гидрофобные соединения. Свойства этих соединений создают проблемы для разработки технологии контролируемого высвобождения указанных гидрофобных веществ, в частности посредством желудка животного.

[0004] Одной из конкретных целей введения веществ животным является снижение неблагоприятного воздействия сельского хозяйства. Например, известно, что для уменьшения или ослабления неблагоприятного воздействия соединений, содержащих метан и нитрат, продуцируемых животными, животным вводят различные ингибиторы метана и нитрификации.

[0005] Однако, несмотря на предпринимаемые в настоящее время усилия, изменение климата создает широкий спектр экологических и социальных последствий во всем мире. Общеизвестно, что эти воздействия со временем будут только усиливаться. В результате, чтобы избежать наиболее неблагоприятных последствий изменения климата, во всем мире предпринимаются усилия по сокращению выбросов вредных парниковых газов (GHG).

[0006] Сельскохозяйственная отрасль рассматривается в качестве основного источника выбросов парниковых газов. Общие выбросы метана от мирового животноводства составляют приблизительно 7,1 гигатонн эквивалента CO₂ в год, что составляет 14,5% всех антропогенных выбросов GHG. Таким образом, эта отрасль будет играть ключевую роль в сокращении общих выбросов парниковых газов.

[0007] Основными GHG, высвобождаемыми в результате сельскохозяйственной деятельности, являются метан (СН₄) и оксид азота (N₂O), причем основным источником выбросов метана является домашний скот. Больше всего метана выделяется при отрыжке крупного рогатого скота. Количество метана, продуцируемого каждой фермой, напрямую связано с общим потреблением животными кормов.

[0008] Страны с развитой сельскохозяйственной отраслью, такие как Новая Зеландия, сталкиваются со сложными задачами по сокращению сельскохозяйственных выбросов. Например, правительство Новой Зеландии приняло стратегию, направленную на сокращение выбросов метана на 24-50% до 2050 года. По оценкам, в Новой Зеландии продуцирование метана в животноводстве составляет половину всех выбросов парниковых газов в стране. Сокращение выбросов метана является важным компонентом достижения целей по выбросам парниковых газов и снижения последствий глобального потепления.

[0009] Выделение GHG животными также оказывает неблагоприятное воздействие на продуктивность животных. Любой корм, который преобразуется в соединение, срок годности которого впоследствии истекает или высвобождается животным, является источником энергии, который не был преобразован в производственных целях. Соответственно, с целью эффективности важно оптимизировать преобразование кормов в продуктивность животных в виде привеса или получения молочной продукции.

Цель изобретения

[00010] Целью настоящего изобретения является получение усовершенствованных устройств и способов для доставки веществ животному, т.е. гидрофобных веществ и/или ингибиторов метана.

[00011] Целью настоящего изобретения является обеспечение устройств и способов для снижения выбросов парниковых газов (GHG).

[00012] Целью настоящего изобретения является обеспечение устройств и способов для усовершенствования или оптимизации продуктивности животных.

[00013] Альтернативно, целью изобретения является обеспечение устройств и способов для повышения продуктивности животных, т.е. в результате сокращения образования метана.

[00014] Целью настоящего изобретения является обеспечение композиции для снижения выбросов парниковых газов одним или несколькими животными, например, жвачными животными.

[00015] Целью настоящего изобретения является обеспечение устройств и способов, которые могут высвобождать вещества с различной скоростью в течение определенного периода времени.

[00016] Альтернативно, целью изобретения является обеспечение способов изготовления устройств для доставки веществ животным, т.е. веществ для снижения выбросов GHG.

[00017] Альтернативно, целью изобретения является преодоление некоторых недостатков предшествующего уровня техники.

[00018] Альтернативно, целью настоящего изобретения является предоставление населению целесообразного варианта выбора.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

[00019] Согласно одному аспекту изобретения предусматривается болюс, выполненный с возможностью введения животному, причем указанный болюс выполнен с возможностью высвобождения гидрофобного вещества у животного в течение определенного периода времени.

[00020] Согласно одному аспекту изобретения предусматривается болюс для введения жвачному животному, причем указанный болюс выполнен с возможностью высвобождения эффективного количества вещества, причем вещество предпочтительно представляет собой, по меньшей мере, одно ингибирующее вещество.

[00021] Согласно еще одному аспекту изобретения предусматривается способ снижения выделения газа (предпочтительно метана) жвачным животным, включающий стадию введения указанному жвачному животному болюса, содержащего, по меньшей мере, одно ингибирующее вещество.

[00022] Согласно другому аспекту изобретения предусматривается применение ингибитора метана и носителя в болюсе для снижения образования метана у жвачных животных.

[00023] Согласно другому аспекту изобретения предусматривается применение ингибитора метана и носителя в болюсе для снижения выделения метана жвачным животным.

[00024] Согласно другому аспекту изобретения предусматривается применение галоформа при изготовлении болюса для снижения выделения одного или нескольких парниковых газов ("GHG") жвачным животным.

[00025] Согласно предпочтительному варианту осуществления болюс может быть выполнен с возможностью введения жвачному животному, причем жвачное животное может включать коров мясной или молочной породы, овец, коз, буйволов, оленей, лосей, жирафов или верблюдов.

[00026] Согласно одному варианту осуществления болюс может быть адаптирован для уменьшения выделения одного или нескольких парниковых газов ("GHG") жвачным животным.

[00027] Согласно другому варианту осуществления болюс может представлять собой болюс с замедленным высвобождением, выполненный с возможностью высвобождения, по меньшей мере, одного ингибирующего вещества у жвачных животных в течение периода времени, например, в рубце (части желудка) животного.

[00028] Согласно дополнительному аспекту предусматривается болюс для введения жвачному животному, причем болюс содержит:

ядро, причем ядро включает, по меньшей мере, одно вещество для введения жвачному животному, смешанное с носителем; и

оболочку, покрывающую, по меньшей мере, часть ядра;

причем болюс выполнен с возможностью высвобождения вещества через оболочку в течение определенного периода времени.

[00029] Согласно другому аспекту изобретения, предусматривается болюс, содержащий

ядро, содержащее вещество для введения животному, и

оболочку, которая, по меньшей мере, частично покрывает часть ядра;

причем оболочка сформирована из, по меньшей мере, одной полимолочной кислоты (PLA).

[00030] Согласно дополнительному аспекту изобретения, предусматривается болюс, содержащий

ядро, причем ядро содержит смесь, по меньшей мере, одного воска и галоформа.

[00031] Изобретатели неожиданно обнаружили, что описанная в настоящем документе технология может обеспечить ряд преимуществ. Эти преимущества могут быть результатом уникального синергетического взаимодействия между различными аспектами технологии. Таким образом, технология по настоящему изобретению описывается на основе текущего понимания изобретателем этих взаимодействий. Следует учесть, что любой описанный в настоящем документе аспект или взаимодействие двух или более аспектов может составлять отдельное изобретение.

[00032] В настоящем описании будет сделана ссылка на термин "вещество" или "вещество, предназначенное для введения животному". Этот термин подразумевает любое вещество, обеспечивающее эффект в отношении животного, т.е. лекарственное средство для лечения или профилактики заболеваний, повышающее продуктивность животных или ослабляющее, по меньшей мере, одно неблагоприятное воздействие сельского хозяйства.

[00033] Согласно предпочтительным вариантам осуществления вещество может представлять собой гидрофобное вещество.

[00034] Согласно особенно предпочтительным вариантам осуществления гидрофобное вещество может представлять собой ингибирующее вещество. В настоящем документе будет сделана ссылка на вещество в качестве ингибирующего вещества. Однако это не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения, и предусмотрены альтернативы, например, вещество может представлять собой гидрофильное вещество.

[00035] Согласно варианту осуществления, по меньшей мере, одно ингибирующее вещество может представлять собой ингибитор метана. Применение ингибитора метана может обеспечить ряд преимуществ. Например, ингибитор метана будет снижать или устранять образование метана у жвачных животных, например, в рубце. В результате в рубце остается меньше метана, который мог бы выделяться жвачными животными, и соответственно выбросы GHG эффективно снижаются.

[00036] Кроме того, сокращение образования метана может обеспечить преимущества в животноводстве. Например, снижение содержания метана гарантирует, что относительно большее количество поглощенного корма будет доступно для переваривания и превращения в белок (молоко или мясо). В результате фермеры могут повысить эффективность, либо путем обеспечения большей продуктивности при заданном объеме корма, либо путем соответствующего сокращения корма.

[00037] Согласно варианту осуществления ингибитор метана может представлять собой галоформ.

[00038] Согласно предпочтительному варианту осуществления ингибитор метана может быть выбран из следующего: хлороформа, бромоформа, йодоформа или их сочетаний.

[00039] Согласно особенно предпочтительной форме, галоформ может представлять собой бромоформ (CHBr3). Применение бромоформа может обеспечить ряд преимуществ. Например, он обладает высокой эффективностью при относительно небольшой дозе, что позволяет одному устройству доставлять достаточное количество ингибирующего вещества в течение длительного периода времени. Кроме того, бромоформ также обладает относительно высокой плотностью, что повышает общую массу болюса и обеспечивает удержание болюса в рубце, то есть он опускается в вентральную часть рубца, а не плавает, уменьшая регургитацию.

[00040] Однако, несмотря на эти преимущества, изобретатели столкнулись с рядом трудностей и проблем при разработке болюса для контролируемого высвобождения галоформа, в частности бромоформа, жвачным животным.

[00041] Согласно дополнительному варианту осуществления болюс может содержать ядро.

[00042] Ядро может быть образовано ингибирующим веществом, смешанным с носителем.

[00043] Однако, согласно альтернативным вариантам осуществления, ингибирующее вещество может быть предоставлено в основном в чистом виде, например, не смешивается с носителем.

[00044] Согласно вариантам осуществления носитель может иметь структуру, которая способствует или облегчает сродство к носителю посредством ингибирующего вещества. Например, носитель может содержать полярные функциональные группы.

[00045] Согласно варианту осуществления носитель может представлять собой относительно полярное вещество, например, он имеет относительно высокое содержание в массовых % полярных функциональных групп. Изобретатели неожиданно обнаружили, что носитель и ингибирующее вещество могут взаимодействовать друг с другом, и это взаимодействие может оказывать влияние на скорость высвобождения ингибирующего вещества из болюса. Этот аспект изобретения станет более понятным из следующего описания.

[00046] Примеры подходящих функциональных групп для носителя включают сложный эфир, жирные кислоты, жирные спирты, карбонилы и жирные амины. Не ограничиваясь конкретным механизмом, изобретатели предполагают, что ингибирующие вещества могут взаимодействовать с полярными функциональными группами в парафинах, потенциально посредством образования водородных связей. Количество полярных функциональных групп, присутствующих в носителе, будет оказывать влияние на сродство друг к другу носителя и ингибирующего вещества.

[00047] Изобретатели обнаружили, что ряд веществ может соответствовать применению в качестве носителя в настоящем изобретении. Например, носитель может быть выбран из списка восков, миристиновой кислоты, стеариновой кислоты, стерилового спирта, цетилового спирта, цетостерилового спирта или их сочетания.

[00048] Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления носитель может представлять собой воскообразное вещество. Например, носитель может быть выбран из следующих веществ: пчелиного воска, парафинового воска, PEG4000, карнаубского воска, касторового воска, канделила, жожоба или ланолина или их сочетания.

[00049] Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления носитель может включать твердый парафин и касторовый воск.

[00050] Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления носитель может включать парафиновый воск и касторовый воск в соотношении приблизительно 50:50 (массовых частей).

[00051] Согласно другому варианту осуществления носитель может включать смесь двух или более компонентов. Например, носитель может содержать смесь, по меньшей мере, одного относительно полярного вещества с относительно неполярным веществом. Например, в некоторых формах носитель может включать смесь парафинового воска (смесь алканов без полярных функциональных групп) и касторового воска и/или карнаубского воска (которые имеют относительно большое количество полярных функциональных групп). В результате общая полярность носителя может регулироваться для достижения желаемого сродства к ингибирующему веществу. Это можно применяться для достижения желаемой скорости высвобождения ингибирующего вещества.

[00052] В дополнение к вышесказанному в качестве носителя также могут применяться твердые носители, такие как порошкообразный активированный уголь, цеолит или бентонит. Соответственно, обсуждение в настоящем документе не следует рассматривать как ограничивающее объем настоящего изобретения.

[00053] Согласно дополнительному варианту осуществления носитель может также включать один или несколько дополнительных компонентов. Например, могут быть включены дополнительные компоненты, такие как элементарный цинк или оксид цинка. Предпочтительно носитель может содержать материал высокой плотности, например металлическую частицу (предпочтительно стальную). Дополнительные компоненты могут применяться для достижения желаемой плотности ядра и/или болюса.

[00054] Также следует понимать, что дополнительные компоненты могут добавляться в полость болюса отдельно от носителя и не смешиваться с ним. Это может быть особенно выгодно для формирования ядра, имеющего желаемый профиль высвобождения, где плотность болюса можно регулировать до желаемого количества путем включения дополнительных компонентов.

[00055] Другие подходящие добавки для включения в носитель могут также включать коллоидный диоксид кремния, древесный уголь, бентонит и цеолит(ы).

[00056] Дополнительные аспекты носителя и его влияние на высвобождение ингибирующего вещества из болюса, вместе с взаимодействием носителя и оболочки, должны стать более понятными из следующего описания.

[00057] Согласно предпочтительному варианту осуществления носитель может иметь температуру плавления в диапазоне главным образом 50-90°С.

[00058] Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления носитель имеет температуру плавления, которая меньше, чем температура кипения ингибирующего вещества. Это может быть эффективно, поскольку носитель может расплавляться и смешиваться с ингибирующим веществом без существенной потери ингибирующего вещества вследствие испарения.

[00059] Согласно предпочтительному варианту осуществления ядро может иметь температуру плавления выше 37°С.

[00060] Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления ядро может иметь температуру плавления выше 40°С.

[00061] Температура плавления ядра может быть предпочтительной для функционирования настоящего метода во многих аспектах. Например, значение температуры плавления выше 37°С и более предпочтительно 40°С может способствовать носителю стабилизировать ингибирующее вещество в случае, когда болюс находится в рубце. Это может быть предпочтительно для контрольного высвобождения ингибирующего вещества, т.е. прохождения ингибирующего вещества через вещество, формирующего оболочку.

[00062] Согласно варианту осуществления болюс может быть адаптирован для достижения максимальной скорости высвобождения бромоформа в рубец, составляющей приблизительно от 0,05 г до 2 г в день.

[00063] Согласно варианту осуществления, болюс может быть адаптирован для высвобождения бромоформа в рубец в количестве от 0,02 г до 0,5 г в день.

[00064] Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления болюс может быть адаптирован для достижения максимальной скорости высвобождения бромоформа в рубец, составляющей приблизительно от 0,1 до 0,5 г в день.

[00065] Согласно предпочтительному варианту осуществления болюс выполнен с возможностью высвобождения бромоформа в рубец в количестве от 0,02 г до 0,3 г в день.

[00066] Согласно варианту осуществления по изобретению ядро болюса может содержать галоформ, предпочтительно бромоформ, в количестве от 30% (по массе) до 80% (по массе), предпочтительно в количестве от 55% (по массе) до 75% (по массе), более предпочтительно в количестве 50% (по массе).

[00067] Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления ядро содержит галоформ, предпочтительно бромоформ, в концентрации не больше чем 55% (по массе).

[00068] Изобретатели обнаружили, что со временем скорость высвобождения ингибирующего вещества в рубец увеличивается. Это может быть результатом нескольких факторов. Следовательно, скорость высвобождения начинается с нуля при введении животному и увеличивается до максимума. Однако вышеизложенное не следует рассматривать как ограничивающее, причем предусмотрены другие скорости высвобождения, которые включены в объем настоящего изобретения.

[00069] Согласно дополнительному варианту осуществления болюс может включать оболочку.

[00070] В настоящем описании термин "оболочка" следует понимать как обозначающий структуру, которая может принимать и удерживать ядро, содержащее, по меньшей мере, одно ингибирующее вещество.

[00071] Согласно предпочтительным вариантам оболочка включает корпус, который имеет полость, в которой расположено ядро.

[00072] Однако также следует учесть, что оболочка может принимать и другие формы. Например, оболочка может включать две или более полостей, каждая из которых может принимать и удерживать отдельное ядро.

[00073] Согласно одному варианту осуществления оболочка может включать открытый конец.

[00074] Болюс можно применять с открытым концом, т.е. вводить животному с открытым концом. В результате, согласно этим вариантам осуществления, открытый конец обеспечивает при применении отверстие для экспозиции содержимого ядра к жидкостям в рубце.

[00075] Согласно еще одному предпочтительному варианту оболочка может полностью покрывать и окружать ядро, например, она имеет герметичную полость, в которой находится ядро.

[00076] Например, болюс может включать оболочку с полостью, в которой может находиться, по меньшей мере, часть ядра, и открытый конец для облегчения введения ядра в полость. Для закрытия открытого конца может применяться колпачок.

[00077] Колпачок может быть сформирован отдельно от оболочки и разъемно или постоянно прикреплен к ней. Альтернативно, колпачок может быть выполнен как одно единое целое с оболочкой.

[00078] Согласно еще одному варианту осуществления оболочка может состоять, по меньшей мере, из двух частей, каждая из которых имеет полость для приема соответствующей части ядра. Вместе, по крайней мере, две части полностью окружают ядро и образуют закрытую и герметичную полость, в которой находится ядро.

[00079] Согласно дополнительным вариантам осуществления оболочка может быть сформирована вокруг ядра, например, путем литья. Альтернативно оболочка и колпачок могут вместе образовывать по существу закрытую и герметичную полость, в которой находится ядро.

[00080] Изобретатели полагают, что обеспечение по существу или полностью закрытой и герметизированной полости является предпочтительным, поскольку это может способствовать достижению желаемого контролируемого высвобождения ингибирующего вещества из болюса по настоящему изобретению. Например, в таком варианте осуществления ингибирующее вещество может проходить через вещество, образующее оболочку, т.е. путем массовой диффузии.

[00081] Согласно варианту осуществления оболочка может быть выполнена с возможностью обладать достаточной структурной целостностью, чтобы оставаться неповрежденной в течение заданного периода времени.

[00082] Согласно предпочтительному варианту осуществления оболочка может быть выполнена с возможностью разрушаться в течение заданного периода времени.

[00083] В объеме всего настоящего описания ссылку на термин "заранее определенный период времени" следует понимать как период времени, в течение которого ингибирующее вещество у животного должно высвобождаться.

[00084] Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления заданный период времени может составлять, по меньшей мере, два месяца, предпочтительно шесть месяцев и более предпочтительно 12 месяцев.

[00085] Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что оболочки по настоящему изобретению могут способствовать контролируемому высвобождению ингибирующего вещества. Например, оболочка способна выдерживать условия в рубце в течение заданного периода времени. В течение этого времени оболочка защищает ядро от жидкости в рубце, но может облегчать или способствовать контролируемому высвобождению ингибирующего вещества. Однако конструкция оболочки может допускать ее разрушение или разрушение в течение заданного периода времени. Это может способствовать ослаблению неблагоприятных воздействий введения устройства животному, а также может гарантировать, что животное можно лечить посредством нескольких болюсов, например, второй болюс вводят в конце или ближе к концу заданного периода времени или после него.

[00086] Согласно вариантам осуществления изобретения толщина оболочки может быть выбрана таким образом, чтобы повышать скорость высвобождения ингибирующего вещества. Например, изобретатели установили, что толщина оболочки может оказывать влияние на скорость высвобождения ингибирующего вещества из болюса. Согласно этим вариантам осуществления, относительно более толстая оболочка будет иметь относительно более низкую скорость высвобождения, чем относительно более тонкая оболочка.

[00087] Согласно предпочтительному варианту осуществления оболочка может иметь толщину, составляющую, по меньшей мере, 1 мм.

[00088] Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления оболочка может иметь толщину, составляющую, меньше, чем 3 мм.

[00089] Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления оболочка может иметь толщину, составляющую от 1,5 до 2 мм или от 0,5 до 2 мм.

[00090] Согласно особенно предполагаемому варианту осуществления оболочка имеет толщину, составляющую 1 мм.

[00091] Толщина оболочки может иметь особенно важное значение для достижения желаемого контролируемого высвобождения ингибирующего вещества в вариантах осуществления, например в случае, которых ядро полностью инкапсулировано в оболочке. Это должно стать яснее из следующего рассмотрения.

[00092] Согласно варианту осуществления размеры полости могут изменяться по длине оболочки.

[00093] Согласно предпочтительному варианту осуществления полость включает, по меньшей мере, две области, площадь поперечного сечения которых отличается друг от друга, т.е. первую область, имеющую первую площадь поперечного сечения, и вторую область, имеющую вторую площадь поперечного сечения.

[00094] Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления первая область имеет относительно меньшую площадь поперечного сечения, а вторая область имеет относительно большую площадь поперечного сечения.

[00095] Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления первая область может быть расположена ближе к открытому концу, чем вторая область.

[00096] Наличие полости с областями, имеющими различные площади поперечного сечения по отношению друг к другу, может способствовать более контролируемому высвобождению ингибирующего вещества(веществ) для лучшего удовлетворения потребностей животного. Например, относительно меньшая площадь поперечного сечения может быть обеспечена ближе к открытому концу для доставки относительно меньшей дозы ингибирующего вещества (веществ), тогда как относительно большая площадь поперечного сечения может быть обеспечена ближе к дистальному концу; это может быть эффективно в случае, когда дозу ингибирующего вещества необходимо увеличивать с течением времени, например, вследствие роста животных.

[00097] Также следует учесть, что может быть предусмотрена обратное расположение, например, относительно большая площадь поперечного сечения предусмотрена ближе к открытому концу, а относительно меньшая площадь поперечного сечения может быть предусмотрена ближе к дистальному концу. Такое расположение может быть эффективной в случае, когда желательна первоначальная более высокая доза ингибирующего(их) вещества(веществ), за которой последует меньшая доза в последующее время. Например, такое расположение может применяться в случае, когда у животного существует высокая потребность в ингибирующем веществе, т.е. в периоды относительно высокого потребления корма и потребности в энергии, например, во время доения, но с последующим периодом относительно низкого потребления корма, т.е. в засушливый период.

[00098] Кроме того, следует учесть, что площадь поперечного сечения полости может постепенно и непрерывно увеличиваться от первой области ко второй области, то есть, отсутствует определенный "переход" между первой областью и второй областью.

[00099] Согласно другим вариантам осуществления оболочка может включать третью область, имеющую третью площадь поперечного сечения. В дальнейшем это может применяться для контроля дозы ингибирующего вещества (веществ) у животного. Соответственно, вышеизложенное не следует рассматривать как ограничивающее объем настоящего метода.

[000100] Согласно варианту осуществления толщина стенки оболочки может изменяться по длине оболочки. Согласно такому варианту осуществления толщина стенки на одном конце оболочки, или ближе к нему, может быть больше, чем на дистальном конце. Например, толщина стенки на открытом конце, или ближе к нему, может быть меньше, чем у дистального конца.

[000101] Такое расположение может быть особенно предпочтительным для способствования контролю высвобождения ингибирующего вещества (веществ) с течением времени. Например, относительно более тонкая стенка (стенки) будет разрушаться относительно быстрее, чем относительно более толстая стенка (стенки). Эту структуру можно применять для контроля скорости деградации оболочки по ее длине. Например, ее можно применять для обеспечения того, чтобы открытый конец был единственным местом, в котором жидкости в рубце могут соприкасаться с ядром и разрушать его.

[000102] В предпочтительных вариантах осуществления оболочка изготовлена из материала, через который при применении может переноситься ингибирующее вещество, например, посредством процесса массовой диффузии.

[000103] Согласно предпочтительному варианту осуществления, оболочка может быть изготовлена, по меньшей мере, из одного полимерного материала. Например, оболочка может быть изготовлена из разлагаемого полимера или материала, который со временем разлагается в рубце.

[000104] Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления оболочка может быть изготовлена из материала, выбранного из перечня из одного или нескольких из следующих веществ: полимолочная кислота (PLA), полигликолевая кислота (PGA), поли (молочнокисло-ко-гликолевая кислота) (PLGA), полипропилен, поликапролактон (PCL), поли(d-молочная кислота) (PDLA), полибутиленсукцинат (PBS), полибутиленадипаттерефталат (РВАТ), полимер SLA (термопласты), акрилонитрилбутадиенстирол (ABS) или их сочетание. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления оболочка содержит PLA и PBS.

[000105] Материал для оболочки может включать PLA, РВАТ и/или PBS в различных соотношениях, как показано в примерах 1-7 в таблице ниже (% по массе):

[000106] Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления материал для оболочки содержит PLA и PBS с массовым соотношении PLA:PBS от 100:0 до 40:60.

[000107] Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления оболочка содержит PLA и PBS с массовым соотношением PLA:PBS от 100:0 до 40:60, причем толщина оболочки составляет от 0,4 до 1,5 мм.

[000108] Согласно дополнительному варианту осуществления ядро болюса по изобретению покрыто несколькими оболочками, которые расположены концентрически (например, подобно луковице). Преимущество таких множественных оболочек (например, 2, 3 или даже больше оболочек) заключается в том, что болюс будет разрушаться с меньшей скоростью (например, в результате истирания) в рубце. В результате галоформ в ядре будет дольше содержаться в рубце, а образование метана будет снижено в течение более длительного времени. Согласно вариантам осуществления, включающим несколько оболочек, материал и толщина оболочки могут быть такими, как описано в настоящем документе в отношении других вариантов осуществления. Согласно предпочтительным вариантам осуществления болюс по изобретению содержит, по меньшей мере, два оболочечных слоя, одну наружную оболочку и одну внутреннюю оболочку, причем материал каждой оболочки включает биоразлагаемый полимер и предпочтительно биоразлагаемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полимолочной кислоты (PLA), полибутиленсукцината (PBS), полибутиленадипаттерефталата (РВАТ) и их сочетаний.

[000109] Кроме того, оболочка также может быть изготовлена из небиоразлагаемого материала, такого как ЭВА (ЕУА), силиконы, акрилаты и т.д. Таким образом, настоящее обсуждение не следует рассматривать как ограничивающее объем настоящего изобретения.

[000110] Кроме того, материал, из которого изготовлена оболочка, может включать одно или несколько других соединений, например пластификаторы, отвердители, красители и др.

[000111] Однако согласно альтернативным вариантам осуществления оболочка может быть изготовлена из одного или нескольких неадсорбирующих материалов, т.е. материала, в который или через который ингибирующее вещество не переноситься. Применение неабсорбирующего материала для оболочки может обеспечить контроль за скоростью высвобождения ингибирующего вещества (веществ) согласно некоторым вариантам осуществления, например в болюсе с открытым концом. Например, согласно этим вариантам осуществления концентрация ингибирующего вещества (веществ) в ядре не снижается при их абсорбции материалом оболочки.

[000112] Согласно некоторым вариантам осуществления болюс может включать барьерный слой. Согласно этим вариантам осуществления барьерный слой может быть расположен между, по меньшей мере, частью ядра и оболочкой. Например, барьерный слой может минимизировать или полностью предотвратить контакт между частью ядра и оболочкой. Это может быть эффективно для предотвращения растворения ингибирующего вещества (или других соединений) для лучшего контроля высвобождения ингибирующего вещества (веществ) и повышения стабильности устройства. Это может быть особенно эффективно в случае, когда ингибирующее вещество (вещества) имеет высокую растворимость в материале (материалах), из которого изготовлена оболочка.

[000113] Альтернативно, согласно варианту осуществления, в случае, когда барьерный слой предусмотрен только между частью ядра и оболочкой, он может уменьшить, но не полностью предотвратить перенос ингибирующего вещества в оболочку. В результате, барьерный слой уменьшает площадь контакта между ядром и оболочкой и, следовательно, может снизить скорость высвобождения ингибирующего вещества по сравнению со случаем, если бы барьерный слой не был бы предусмотрен.

[000114] Альтернативно, болюс может не включать барьерный слой. Такая конфигурация может быть эффективной в случае, когда ингибирующее вещество(а) имеет относительно низкую растворимость в материале, из которого изготовлена оболочка. Это также может быть эффективно в случае, когда состав оболочки и/или носителя выбран для контроля скорости высвобождения, например, скорости диффузии ингибирующего вещества через оболочку.

[000115] Согласно другому варианту осуществления болюс может быть адаптирован к скоростям растворения ядра и оболочки, которые обеспечивают по существу равномерное растворение обоих компонентов в рубце с течением времени.

[000116] Согласно одному варианту осуществления полость в оболочке может представлять собой резервуар, выполненный с возможностью приема некоторого количества ингибирующего вещества (веществ). Например, резервуар может представлять собой закрытую полость в оболочке, которая может принимать и удерживать количество ингибирующего вещества.

[000117] Согласно одному варианту осуществления болюс может включать дозирующий механизм.

[000118] Согласно одному варианту осуществления носитель может иметь относительно более высокое сродство к ингибирующему веществу по сравнению со сродством оболочки к ингибирующему веществу. Как рассмотрено в другом месте в настоящем документе, это может быть достигнуто вследствие относительной полярности веществ, образующих носитель и оболочку, и соответствующего подбора этих материалов к ингибирующему веществу.

[000119] Согласно другому варианту осуществления оболочка может быть сформирована из вещества, имеющего значение твердости по Шору D, равное, по меньшей мере, 40. Согласно такому варианту осуществления предполагается, что присутствие оболочки с более низкой твердостью по Шору D, равной 40, приводит к слишком мягкому болюсу, что может препятствовать введению болюса животному или приводить к его иному повреждению или преждевременной деградации до того, как будет введено полное количество ингибирующего вещества.

[000120] Согласно дополнительному варианту осуществления оболочка может быть изготовлена из вещества, имеющего твердость по Шору D меньше чем 80.

[000121] Согласно другому варианту осуществления оболочка может быть выполнена с возможностью облегчения контролируемого высвобождения ингибирующего вещества из ядра. Не ограничиваясь конкретным механизмом, авторы изобретения постулируют, что ингибирующее вещество может высвобождаться через оболочку посредством механизма массовой диффузии.

[000122] Согласно дополнительному варианту осуществления изобретение обеспечивает болюс для введения жвачным животным, причем указанный болюс содержит:

ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; и оболочку, которая покрывает, по меньшей мере, часть ядра или, предпочтительно, все ядро; причем болюс выполнен с возможностью высвобождения галоформа.

[000123] Согласно дополнительному варианту осуществления изобретение обеспечивает болюс для введения жвачным животным, причем указанный болюс содержит:

ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; и оболочку, покрывающую, по крайней мере, часть ядра или все ядро;

причем болюс выполнен с возможностью высвобождения галоформа; и причем носитель содержит воск, предпочтительно касторовый воск, парафиновый воск или их смесь.

[000124] Согласно дополнительному варианту осуществления изобретение обеспечивает болюс для введения жвачным животным, причем указанный болюс содержит:

ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; и оболочку, которая покрывает, по меньшей мере, часть ядра или, предпочтительно, все ядро; причем болюс выполнен с возможностью высвобождения галоформа; и причем носитель содержит воск, предпочтительно касторовый воск, парафиновый воск или их смесь; и причем оболочка включает биоразлагаемый полимер и предпочтительно биоразлагаемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полимолочной кислоты (PLA), полибутиленсукцината (PBS), полибутиленадипаттерефталата (РВАТ) и их сочетаний.

[000125] Согласно дополнительному варианту осуществления, изобретение обеспечивает болюс для введения жвачным животным, где указанный болюс содержит:

ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; и оболочку, которая покрывает, по меньшей мере, часть ядра или, предпочтительно, все ядро; причем болюс выполнен с возможностью высвобождения галоформа; и причем носитель содержит воск, предпочтительно касторовый воск, парафиновый воск или их смесь; и причем оболочка имеет толщину слоя от 0,4 до 1,5 мм.

[000126] Согласно дополнительному варианту осуществления, изобретение обеспечивает болюс для введения жвачным животным, где указанный болюс содержит:

ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; и оболочку, которая покрывает, по меньшей мере, часть ядра или, предпочтительно, все ядро; причем болюс выполнен с возможностью высвобождения галоформа; и причем носитель содержит воск, предпочтительно касторовый воск, парафиновый воск или их смесь; и причем оболочка включает биоразлагаемый полимер и предпочтительно биоразлагаемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полимолочной кислоты (PLA), полибутиленсукцината (PBS), полибутиленадипаттерефталата (РВАТ) и их сочетаний; и причем оболочка имеет толщину слоя от 0,4 до 1,5 мм.

[000127] Согласно дополнительному варианту осуществления, изобретение обеспечивает болюс для введения жвачным животным, где указанный болюс содержит:

ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; и оболочку, которая покрывает, по меньшей мере, часть ядра или, предпочтительно, все ядро; причем болюс выполнен с возможностью высвобождения галоформа; и причем носитель содержит воск, предпочтительно касторовый воск, парафиновый воск или их смесь; и причем оболочка включает биоразлагаемый полимер и предпочтительно биоразлагаемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полимолочной кислоты (PLA), полибутиленсукцината (PBS), полибутиленадипаттерефталата (РВАТ) и их сочетаний; и причем оболочка имеет толщину слоя меньше 2 мм.

[000128] Согласно дополнительному варианту осуществления, изобретение обеспечивает болюс для введения жвачным животным, где указанный болюс содержит:

ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; и оболочку, покрывающую, по крайней мере, часть ядра или все ядро;

причем болюс выполнен с возможностью высвобождения галоформа;

и причем указанное ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, одну металлическую частицу (такую как металлические гранулы и/или металлический стержень), предпочтительно металлом является сталь или цинк. Преимущество этого варианта осуществления заключается в том, что плотность болюса увеличивается, и болюс срыгивается животным с меньшей вероятностью. Предпочтительно болюс по изобретению дополнительно содержит уплотнитель, и предпочтительно указанный уплотнитель содержит, по меньшей мере, один металлический элемент, предпочтительно уплотнитель находится в ядре.

[000129] Согласно дополнительному варианту осуществления, изобретение обеспечивает болюс для введения жвачным животным, где указанный болюс содержит:

ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; и оболочку, которая покрывает, по меньшей мере, часть ядра или, предпочтительно, все ядро; причем болюс выполнен с возможностью высвобождения галоформа; и причем носитель содержит воск, предпочтительно касторовый воск, парафиновый воск или их смесь; и причем оболочка включает полимолочную кислоту (PLA); и причем оболочка предпочтительно имеет толщину слоя меньше 2 мм.

Согласно еще одному аспекту изобретение обеспечивает лекарственную форму с отсроченным высвобождением для введения жвачным животным, причем указанная лекарственная форма с отсроченным высвобождением содержит: ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ); а также покрытие, которое покрывает, по меньшей мере, часть ядра или, предпочтительно, все ядро; причем лекарственная форма с отсроченным высвобождением выполнена с возможностью высвобождения галоформа.

[000130] Согласно дополнительному варианту осуществления изобретение обеспечивает лекарственную форму с отсроченным высвобождением для введения жвачному животному, причем указанная лекарственная форма с отсроченным высвобождением содержит: ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ); а также покрытие, которое покрывает, по крайней мере, часть ядра или, предпочтительно, все ядро; причем лекарственная форма с отсроченным высвобождением выполнена с возможностью высвобождения галоформа; и причем ядро дополнительно содержит воск, предпочтительно касторовый воск, парафиновый воск или их смесь.

[000131] Согласно дополнительному варианту осуществления изобретение обеспечивает лекарственную форму с отсроченным высвобождением для введения жвачным животным, причем указанная лекарственная форма с отсроченным высвобождением содержит: ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; а также покрытие, которое покрывает, по меньшей мере, часть ядра или, предпочтительно, все ядро; причем лекарственная форма с отсроченным высвобождением выполнена с возможностью высвобождения галоформа; и причем носитель содержит воск, предпочтительно касторовый воск, парафиновый воск или их смесь; и причем покрытие содержит биоразлагаемый полимер и предпочтительно биоразлагаемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полимолочной кислоты (PLA), полибутиленсукцината (PBS), полибутиленадипаттерефталата (РВАТ) и их сочетаний.

[000132] Согласно дополнительному варианту осуществления изобретение обеспечивает лекарственную форму с отсроченным высвобождением для введения жвачным животным, причем указанная лекарственная форма с отсроченным высвобождением содержит: ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; и покрытие, которое покрывает, по меньшей мере, часть ядра или, предпочтительно, все ядро; причем лекарственная форма с отсроченным высвобождением выполнена с возможностью высвобождения галоформа; и причем носитель содержит воск, предпочтительно касторовый воск, парафиновый воск или их смесь; и причем покрытие имеет толщину слоя от 0,4 до 1,5 мм.

[000133] Согласно дополнительному варианту осуществления изобретение обеспечивает лекарственную форму с отсроченным высвобождением для введения жвачным животным, причем указанная лекарственная форма с отсроченным высвобождением содержит: ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; и покрытие, которое покрывает, по меньшей мере, часть ядра или, предпочтительно, все ядро; причем лекарственная форма с отсроченным высвобождением выполнена с возможностью высвобождения галоформа; и причем носитель содержит воск, предпочтительно касторовый воск, парафиновый воск или их смесь; и причем покрытие содержит биоразлагаемый полимер и предпочтительно биоразлагаемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полимолочной кислоты (PLA), полибутиленсукцината (PBS), полибутиленадипаттерефталата (РВАТ) и их сочетаний; и причем покрытие имеет толщину слоя от 0,4 до 1,5 мм.

[000134] Согласно дополнительному варианту осуществления изобретение обеспечивает лекарственную форму с отсроченным высвобождением для введения жвачным животным, где указанная лекарственная форма с отсроченным высвобождением содержит: ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; и покрытие, которое покрывает, по меньшей мере, часть ядра или, предпочтительно, все ядро; причем лекарственная форма с отсроченным высвобождением выполнена с возможностью высвобождения галоформа; и причем носитель содержит воск, предпочтительно касторовый воск, парафиновый воск или их смесь; и причем покрытие содержит биоразлагаемый полимер и предпочтительно биоразлагаемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полимолочной кислоты (PLA), полибутиленсукцината (PBS), полибутиленадипаттерефталата (РВАТ) и их сочетаний; и причем покрытие имеет толщину слоя меньше 2 мм.

[000135] Согласно дополнительному варианту осуществления изобретение обеспечивает лекарственную форму с отсроченным высвобождением для введения жвачным животным, причем указанная лекарственная форма с отсроченным высвобождением содержит: ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; и покрытие, покрывающее ядро; причем лекарственная форма с отсроченным высвобождением выполнена с возможностью высвобождения галоформа; и причем ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, одну металлическую частицу (например, металлические гранулы и/или металлический стержень), предпочтительно металлом является сталь или цинк. Преимущество этого варианта осуществления заключается в том, что плотность лекарственной формы с отсроченным высвобождением увеличивается, и с меньшей вероятностью лекарственная форма с отсроченным высвобождением будет срыгнута животным.

[000136] Согласно дополнительному варианту осуществления изобретение обеспечивает лекарственную форму с отсроченным высвобождением для введения жвачным животным, где указанная лекарственная форма с отсроченным высвобождением содержит: ядро, причем ядро содержит галоформ (предпочтительно бромоформ), смешанный с носителем; и покрытие, покрывающее часть ядра или все ядро; причем лекарственная форма с отсроченным высвобождением выполнена с возможностью высвобождения галоформа; и причем носитель содержит воск, предпочтительно касторовый воск, парафиновый воск или их смесь; и при этом покрытие содержит полимолочную кислоту (PLA); и причем покрытие предпочтительно имеет толщину слоя меньше 2 мм. Эксперименты показали, что толщина слоя покрытия меньше 2 мм является предпочтительной, поскольку такая толщина позволяет галоформу проникать из материала ядра наружу с оптимальной скоростью.

[000137] В лекарственной форме с отсроченным высвобождением или болюсе по изобретению предпочтительно галоформ, содержащийся в ядре в количестве меньше 50%, высвобождается в течение трех месяцев. Согласно предпочтительном варианту осуществления в лекарственной форме с отсроченным высвобождением или болюсе по изобретению ядро содержит галоформ в количестве, по меньшей мере, 100 г. Ядро болюса или лекарственная форма с отсроченным высвобождением по изобретению предпочтительно включает галоформ (предпочтительно бромоформ) в количестве от 30 до 70% масс.

[000138] В настоящее время понятно, что на контролируемое высвобождение ингибирующего вещества через оболочку может оказывать влияние ряд факторов. Например, сродство ингибирующего вещества к носителю может играть определенную роль в диффузии ингибирующего вещества через оболочку. Следует учесть, что более полярные носители или носители, содержащие высокую степень полярности функциональных групп, будут иметь более высокое сродство к ингибирующему веществу, чем менее полярные носители или носители с более низкой степенью полярности функциональных групп.

[000139] Относительное сродство веществ, образующих оболочку и ядро, к ингибирующему веществу может также оказывать влияние на контролируемое высвобождение ингибирующего вещества из ядра. Например, присутствие оболочки с относительно более низким сродством к ингибирующему веществу по сравнению со сродством носителя к ингибирующему веществу может быть фактором, регулирующим скорость высвобождения ингибирующего вещества из ядра. Эти аспекты изобретения должны стать более очевидными из приведенного в настоящем документе описания.

[000140] В настоящем описании термин "механизм высвобождения" следует понимать как означающий устройство для высвобождения заданного количества ингибирующего вещества (веществ) с течением времени. Например, высвобождающий механизм может содержать клапанный механизм, который может высвобождать некоторое количество ингибирующего вещества(веществ) через выпускное отверстие. Альтернативно, высвобождающий механизм может представлять собой механизм шприцевого типа, имеющим поршень и исполнительный механизм; через некоторое время исполнительный механизм перемещает поршень в резервуаре, чтобы вывести ингибирующее вещество (вещества) из резервуара.

[000141] Кроме того, следующие пункты соответствуют изобретению:

Пункт 1 относится к болюсу для введения жвачному животному, причем указанный болюс выполнен с возможностью высвобождения эффективного количества, по меньшей мере, одного ингибирующего вещества.

Пункт 2 относится к болюсу по любому из пункта 1, причем по меньшей мере одно ингибирующее вещество представляет собой ингибитор метана.

Пункт 3 относится к болюсу по пунктам 1 или 2, причем, по меньшей мере, одно ингибирующее вещество представляет собой галоформ, выбранный из хлороформа, бромоформа, йодоформа или их комбинаций.

Пункт 4 относится к болюсу по любому из пунктов 1-3, причем, по меньшей мере, одно ингибирующее вещество представляет собой бромоформ.

Пункт 5 относится к болюсу по пункту 1-4, причем болюс включает ядро, которое содержит определенное количество ингибирующего вещества.

Пункт 6 относится к болюсу по пункту 5, причем ядро включает носитель, смешанный с ингибирующим веществом.

Пункт 7 относится к болюсу по пункту 6, причем носитель представляет собой воскообразное вещество, выбранное из пчелиного воска, парафинового воска, PEG40004000, карнаубского воска, канделильского воска, жожоба или ланолина или их сочетания.

Пункт 8 относится к болюсу по любому из указанных пунктов 5-7, причем ядро имеет температуру плавления выше 37°С.

Пункт 9 относится к болюсу по любому из пунктов 5-8, причем болюс включает оболочку для приема и удержания ядра.

Пункт 10 относится к болюсу по пункту 9, причем оболочка включает полость, которая может принимать и удерживать ядро.

Пункт 11 относится к болюсу по пунктам 9 или 10, причем оболочка включает отверстие, облегчающее, при применении, экспозицию ядра к жидкости в рубце жвачного животного.

Пункт 12 относится к болюсу по пункту 10 или 11, причем полость включает первую область, имеющую первую площадь поперечного сечения, и вторую область, имеющую вторую площадь поперечного сечения, причем первая площадь поперечного сечения и вторая площади поперечного сечения отличаются друг от друга, чтобы способствовать контролируемому высвобождению ингибирующего вещества из ядра.

Пункт 13 относится к болюсу по любому из пунктов 9-12, причем оболочка выполнена с возможностью деградации в течение определенного периода времени.

Пункт 14 относится к болюсу по любому из указанных пунктов 9-13, причем оболочка изготовлена из одного или нескольких неадсорбирующих веществ, выбранных из следующего: полимолочная кислота (PLA), полигликолевая кислота (PGA), полимолочная гликолевая кислота (PLGA), полипропилен, полимер SLA, PBS или их сочетание.

Пункт 15 относится к болюсу по любому из пунктов 9-14, дополнительно содержащему барьерный слой между, по меньшей мере, частью оболочки и ядром для изоляции части оболочки и ядра от контакта друг с другом.

Пункт 16 относится к болюсу по любому из пунктов 1-15, причем болюс адаптирован для высвобождения дозы, составляющей приблизительно от 0,1 г до 0,5 г ингибирующего вещества в день, в рубец жвачных животных.

Пункт 17 относится к болюсу по любому из пунктов 1-16, причем болюс адаптирован для высвобождения ингибирующего вещества в течение, по меньшей мере, шести месяцев.

Пункт 18 относится к болюсу по любому из пунктов 1-17, причем болюс адаптирован для высвобождения ингибирующего вещества в течение двух лет.

Пункт 19 относится к способу уменьшения выделения газа жвачным животным, причем способ включает стадию введения указанному жвачному животному болюса любого по любому из пунктов 1-18.

Пункт 20 относится к способу снижения образования метана у жвачного животного, причем способ включает стадию введения указанному жвачному животному болюса по любому из пунктов 1-18.

Пункт 21 относится к применению ингибитора метана и носителя в болюсе для снижения образования метана у жвачных животных.

Пункт 22 относится к применению ингибитора метана и носителя в болюсе для снижения выделения метана жвачными животными.

Пункт 23 относится к применению галоформа при изготовлении болюса для снижения выбросов одного или нескольких парниковых газов ("GHG") у жвачных животных.

Пункт 24 относится к способу изготовления болюса по любому из пунктов 1-18, включающему:

a. формирование оболочки, имеющей полость;

b. образование ядра, включающего ингибирующее вещество;

c. перенос ядра в полость.

Пункт 25 относится к способу по пункту 24, причем стадия формирования ядра включает смешивание вещества носителя с ингибирующим веществом.

Пункт 26 обеспечивает метод пункта 25, при этом стадия формирования ядра включает нагревание материала-носителя для расплавления материала-носителя перед смешиванием материала-носителя с ингибирующим веществом для создания смеси.

Пункт 27 относится к способу по любому из пунктов 24-26, причем стадия переноса ядра в полость включает заливку смеси в полость.

[000142] Дополнительные аспекты изобретения, которые следует рассматривать во всех его новых аспектах, станут очевидными для специалистов в данной области техники после прочтения следующего описания, в котором представлен, по меньшей мере, один пример практического применения изобретения.

Краткое описание чертежей

[000143] Один или несколько вариантов осуществления изобретения будут описаны ниже только в качестве примера и без намерения его ограничивать со ссылкой на следующие чертежи, на которых:

[000144] На фигуре 1А представлена фронтальная проекция болюса в соответствии с одним аспектом изобретения.

[000145] На фигуре 1В представлен поперечный разрез в аксонометрической проекции болюса, показанного на фигуре 1А.

[000146] На фигуре 2А представлена фронтальная проекция альтернативного варианта осуществления болюса в соответствии с дополнительным аспектом изобретения.

[000147] На фигуре 2В представлен поперечный разрез в аксонометрической проекции болюса, показанного на фигуре 2А.

[000148] На фигуре 3А представлена фронтальная проекция альтернативного варианта осуществления болюса в соответствии с дополнительным аспектом изобретения.

[000149] На фигуре 3В представлен поперечный разрез в аксонометрической проекции болюса фигуры 3А.

[000150] На фигуре 4А представлена фронтальная проекция альтернативного варианта осуществления болюса в соответствии с дополнительным аспектом изобретения.

[000151] На фигуре 4В представлен поперечный разрез в аксонометрической проекции болюса, показанного на фигуре 4А.

[000152] На фигуре 5 представлена фронтальная проекция альтернативного варианта осуществления болюса в соответствии с дополнительным аспектом изобретения.

[000153] На фигуре 6А представлен фронтальный поперечный разрез альтернативного варианта осуществления болюса в соответствии с дополнительным аспектом изобретения.

[000154] На фигуре 6В представлен поперечный разрез в аксонометрической проекции болюса, показанного на фигуре 6А.

[000155] На фигуре 7 представлена блок-схема, показывающая репрезентативные стадии способа изготовления болюса в соответствии с аспектом изобретения.

[000156] На фигуре 8 представлен график, показывающий ежедневную скорость диффузии/высвобождения бромоформа из болюса в среде.

[000157] На фигуре 9 представлен график, показывающий вариабельность результатов диффузии.

[000158] На фигуре 10 представлен график, показывающий концентрацию бромоформа в диффузионной среде в зависимости от времени.

[000159] На фигуре 11 представлен график, показывающий массу высвобождаемого бромоформа (%) в зависимости от времени.

[000160] На фигуре 12 представлен график, показывающий скорость высвобождения бромоформа из различных носителей в пробирках фирмы Falcon с открытым верхом.

[000161] На фигуре 13А представлен график, показывающий скорость высвобождения бромоформа из парафинового воска в качестве носителя.

[000162] На фигуре 13В представлен график, показывающий скорость высвобождения бромоформа из карнаубского воска в качестве носителя.

[000163] На фигуре 13С представлен график, показывающий скорость высвобождения бромоформа из пчелиного воска в качестве носителя.

[000164] На фигуре 14 представлен график, показывающий среднюю скорость высвобождения бромоформа для армированного болюса в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

[000165] На фигуре 15А представлена боковая проекция, показывающая конструкцию армированного болюса в соответствии с альтернативным вариантом осуществления настоящего изобретения.

[000166] На фигуре 15В представлен разрез в боковой проекции конструкции армированного болюса в соответствии с альтернативным вариантом осуществления настоящего изобретения.

[000167] На фигуре 15С представлен разрез в боковой проекции конструкции армированного болюса в соответствии с альтернативным вариантом осуществления настоящего изобретения.

[000168] На фигуре 15D показан вид в разрезе внутренней конструкции армированного болюса в соответствии с альтернативным вариантом осуществления настоящего изобретения.

[000169] На фигуре 16А показана усадка образца при испытании на растяжение при литье под давлением.

[000170] На фигуре 16В показана зависимость абсорбированного бромоформа от композиции бромоформа в пчелином воске для различных композиций PLA, смешанной с PBS и РВАТ.

[000171] На фигуре 16С показана зависимость абсорбированного бромоформа от композиции бромоформа в пчелином воске для изготовленной методом трехмерной печати PLA и изготовленной методом литья под давлением 2003D PLA.

[000172] На фигуре 16D показана скорость абсорбции бромоформа в зависимости от композиции бромоформа в пчелином воске для различных композиций PLA, смешанной с PBS и РВАТ.

[000173] На фигуре 16Е показана скорость абсорбции бромоформа в зависимости от композиции PLA в пчелином воске с различными концентрациями бромоформа.

[000174] На фигуре 17 показан анализ твердости смесей PLA до и после экспозиции к бромоформу.

[000175] На фигуре 18А показано высвобождение бромоформа из болюсов с толщиной 1 мм, содержащих 67% (по массе) и 55% (по массе) бромоформа.

[000176] На фигуре 18В показано кумулятивное высвобождение бромоформа из болюсов.

[000177] На фигуре 18С показана кумулятивная кривая для 7, 8 и 9 дней для болюса 57-1 мм.

[000178] На фигуре 18D показана скорость высвобождения из различных болюсов.

[000179] Термин "бромет", используемый на фигурах, относится к болюсу, содержащему бромоформ.

Краткое описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

[000180] Настоящее изобретение относится к устройствам и способам доставки веществ животным, в частности, гидрофобных веществ животным. В предпочтительных формах вещество представляет собой ингибирующее вещество, такое как ингибитор метана. Настоящее изобретение проиллюстрировано со ссылкой на предпочтительный вариант осуществления. Однако это не следует рассматривать как ограничение объема изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно, каким образом применять описанные в настоящем документе идеи к устройствам для доставки других веществ животным.

[000181] Обращаясь сначала к фигурам 1А и 1В, предусматривается болюс (100). Болюс (100) выполнен с возможностью уменьшения или устранения выброса одного или нескольких парниковых газов ("GHG") жвачными животными. Например, болюс (100) может уменьшать или устранять выработку GHG жвачным животным и, следовательно, уменьшать количество газов, выделяемых животным.

[000182] Кроме того, или альтернативно, болюс (100) может повысить продуктивность животных в результате предотвращения превращения корма в один или несколько GHG у жвачных животных.

[000183] Болюс (100) включает ядро (110) и оболочку (120).

[000184] Согласно некоторым вариантам осуществления болюс (100) также включает барьерный слой (130). Барьерный слой (130) выполнен с возможностью отделения ядра (110) от оболочки (120).

[000185] Оболочка (120) обычно имеет цилиндрическую форму и имеет открытый конец, обозначенный в целом как (60), и закругленный закрытый конец (170). Открытый конец (160) может позволить жидкостям в рубце жвачных животных контактировать с ядром (110).

[000186] Дополнительные аспекты болюса (100) должны стать более понятными из следующего обсуждения.

Ядро

[000187] Ядро (110) включает, по меньшей мере, одно ингибирующее вещество, которое может необязательно смешиваться с подходящим(и) носителем(носителями). Особенно предпочтительные носители включают PEG4000, PEG400, натуральные и синтетические воски, жирные кислоты, жирные спирты, жирные амины, фосфолипиды-лецитин и адсорбенты, а также их сочетания.

[000188] Подходящие воски включают пчелиный воск, парафин, касторовый воск, карнаубский воск, канделийский воск, воск жожоба и ланолин.

[000189] Кроме того, минералы, такие как цеолит, бентонит, каолин, активированный уголь или их сочетание, также могут быть подходящим образом смешаны с ингибирующим веществом. Также возможно включать другие соединения, такие как цинк (например в виде порошка) или оксид цинка.

[000190] Альтернативно, ядро (110) может включать концентрированную (практически чистую) форму ингибирующего вещества.

[000191] Согласно предпочтительному варианту осуществления ингибирующее вещество представляет собой ингибитор метана. Как более подробно рассмотрено ниже, особенно предпочтительные формы включают галоформы, например галометаны, такие как бромоформ (CHBr3).

[000192] Специалисту в данной области должно быть понятно, что в зависимости от применения могут быть выбраны или использованы другие носители. Предполагается, что определенные носители могут быть выбраны для обеспечения желаемого профиля высвобождения ингибирующего вещества или, альтернативно, для обеспечения желаемых физических свойств вещества ядра - плотности или объема и т.д.

[000193] В предпочтительных вариантах осуществления носитель, используемый в настоящем изобретении, представляет собой натуральное воскообразное вещество с предпочтительной температурой плавления в диапазоне 50-90°С или более предпочтительно 60-80°С.

[000194] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что наличие носителя с указанным диапазоном температур плавления обеспечивает расплавление носителя и смешивание его с ингибирующим веществом (веществами) с образованием гомогенного ядра (110) и впоследствии затвердевание при комнатной температуре.

[000195] Особенно предпочтительным носителем является смесь, содержащая касторовый воск с одним или несколькими из следующих веществ: парафиновый воск, пчелиный воск и карнаубский воск. Кроме того, предпочтительным носителем является смесь, содержащая касторовый воск и парафиновый воск.

[000196] Следует учесть, что отношение носителя к ингибирующему веществу может быть выбрано с целью оптимизации функции болюса (100), например, в соответствии с желаемым профилем высвобождения ингибирующего вещества (веществ).

[000197] При образовании, ядро (содержащее как носитель, так и ингибирующее вещество(а)) предпочтительно имеет температуру плавления, составляющую, по меньшей мере, 45°С. Указанная минимальная температура плавления может гарантировать, что ядро (110) не расплавится при введении болюса (100) жвачному животному. Кроме того, это поможет гарантировать, что болюс (100) расплавится с низкой вероятностью при непреднамеренном воздействии повышенных температур, т.е. температур, которые объективно могут возникнуть при транспортировке и/или хранении.

[000198] Следует понимать, что диапазон температур плавления ядра (110) может быть адаптирован путем изменения отношения ингибирующего вещества (веществ) к носителю, образующему ядро (110).

[000199] Предпочтительное соотношение ингибирующего вещества к носителю может включать от по существу 80:20% масс. до по существу 50:50% масс., или предпочтительно от по существу 70:30% масс, до по существу 60:40% масс. или более предпочтительно по существу 66:33% масс.

Ингибирующее вещество (вещества)

[000200] Согласно предпочтительному варианту осуществления ингибирующее вещество представляет собой одно или несколько соединений, ингибирующих метан.

[000201] Подходящие ингибиторы метана включают галоформы, такие как бромоформ, хлороформ, йодоформ и их сочетания. Предполагается, что любой ингибитор метана, который подходит для внутреннего введения жвачным животным, может применяться в настоящем изобретении.

[000202] Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что бромоформ в частности особенно пригоден для применения в болюсе (100) согласно настоящему изобретению. Соответственно, в настоящем документе будет сделана ссылка на ингибирующее вещество(а) в виде бромоформа. Однако это не следует рассматривать как ограничивающее объем настоящего изобретения, поскольку альтернативные варианты также рассматриваются как включенные в объем настоящего изобретения.

[000203] Бромоформ является реакционноспособным и имеет короткий период полураспада у животных (0,8 ч у крыс, 1,2 ч у мышей, Департамент здравоохранения США (US Dept of Health), 2003). Он является жидким при комнатной температуре и имеет плотность выше воды. Предшествующие исследования продемонстрировали отсутствие остатков в мясе и тканях забитых бычков через 4 8 часов хранения (Kinley et al. Mitigating the carbon footprint and improving productivity of ruminant livestock agriculture using a red seaweed, Journal of Cleaner Production 259 (2020) 120836), a также отсутствие значительного повышения уровня в молоке (Roque et al. Inclusion of Asparagopsis armata in lactating dairy cows' diet reduces enteric methane emission by over 50 percent; Journal of Cleaner Production 234 (2019) 132-138).

[000204] Бромоформ обладает относительно высокой эффективностью, т.е. эффект на введенную дозу. Это дает возможность обеспечения достаточных количеств в ядре (110) для изготовления болюса (100), что может обеспечить контролируемое высвобождение ингибирующего вещества в течение длительного времени.

[000205] Кроме того, бромоформ также имеет относительно высокую плотность. Это может способствовать более высокому удержанию болюса (100) в рубце, поскольку плотность болюса можно оптимизировать таким образом, чтобы болюс (100) опускался в вентральную часть рубца, а не всплывал.

[000206] Несмотря на вышеизложенное, существуют проблемы в отношении применения бромоформа у животных. Предполагается, что соединение имеет неблагоприятные воздействия, например канцерогенность при определенных степенях экспозиции.

[000207] Кроме того, при введении бромоформа животным возникают технические проблемы. К ним относятся летучесть вещества и его способность растворять вещества, которые могут применяться для его доставки. Кроме того, достижение точного (и относительно низкой) градиента дозы за определенный период времени является сложной задачей.

Оболочка

[000208] Оболочка (120) включает полость (не пронумерованную на фигурах), размер и параметры которой соответствуют размещению ядра (110). Оболочка (120) образует внешнюю структуру болюса (100).

[000209] Оболочка (120) выполнена с возможностью обеспечения структурной целостности болюса (100), но также адаптирована для деградации с течением времени. Деградация оболочки (120) может способствовать высвобождению ингибирующего вещества в течение заданного периода времени.

[000210] Оболочка (120) предпочтительно является нетоксичной и сопротивляется разрушению в рубце жвачного животного в течение достаточного периода времени, чтобы способствовать высвобождению ингибирующего вещества из ядра (110) с желаемой скоростью. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что скорость растворения оболочки (120) и ядра (110) может быть отрегулирована таким образом, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение ингибирующего вещества в рубце жвачного животного.

[000211] Предпочтительно оболочка (120) состоит из биоразлагаемого неабсорбирующего вещества или вещества, которое иным образом совместимо с утилизацией отходов на скотобойнях. Следует учесть, что в настоящем изобретении можно применять любое вещество, которое подходит для внутреннего введения жвачным животным с желаемой скоростью растворения.

[000212] Согласно предпочтительному варианту осуществления оболочка (120) предпочтительно выбрана из биоразлагаемого вещества, особенно предпочтительные биоразлагаемые вещества включают полимеры, такие как полимолочная кислота (PLA), полигликолевая кислота (PGA), полимолочная гликолевая кислота (PLGA), полипропилен, полимер SLA, PBS и их сочетания. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления оболочка (120) изготовлена из вещества, включающего PLA и РВАТ.

[000213] Согласно предпочтительному варианту осуществления оболочка (120) состоит из PLA. PLA доступен в трех формах: D-, L- и рацемической смеси D и L. Все три типа PLA могут применяться в оболочке (120) по настоящему изобретению.

[000214] В предпочтительной форме PLA является предпочтительным, поскольку она распадается на молочную кислоту и обычно применяется в качестве медицинских имплантатов. В зависимости от типа используемого PLA, PLA разрушается в организме в течение периода от шести месяцев до двух лет.

[000215] Специалисту в данной области должно быть понятно, что в качестве оболочки (120) можно применять другие подходящие биоразлагаемые вещества.

[000216] Согласно необязательному варианту осуществления в болюс по настоящему изобретению могут быть включены дополнительные наполнители, связующие вещества, поверхностно-активные вещества, активные вещества и/или абсорбенты.

[000217] Как можно видеть на фигурах 1А и 1В, болюс (100) имеет по существу цилиндрическую форму. Оболочка (120) включает гладкую внешнюю поверхность для облегчения проглатывания болюса (100) жвачным животным.

[000218] Специалисту в данной области должно быть понятно, что размер, толщина и/или параметры болюса (100), включая ядро (110), барьерный слой (130), если предусмотрен, и оболочку (120) можно регулировать в зависимости от дозы ингибирующего вещества, доставляемой жвачному животному, не выходя за рамки сущности и объема изобретения. Например, болюс меньшего размера (100) может быть адаптирован для применения у более мелких жвачных животных, таких как овцы или козы, тогда как болюс большего размера (100) может применяться у более крупных жвачных животных, таких как крупный рогатый скот. Болюс для крупного животного, такого как крупный рогатый скот, может иметь размеры 13 см в длину, 3,4 см в диаметре и массу 257 г (по всей заявке "г" означает грамм). Болюс для относительно небольшого животного, такого как овца, может иметь размеры 8,5 см в длину, 2 см в диаметре и массу 60 г. Альтернативно болюс меньшего размера можно вводить относительно более крупному жвачному животному, например крупному рогатому скоту; такой относительно меньший болюс может иметь размеры 3,4-3,8 см в длину и 2,6-3,0 см в диаметре.

[000219] Кроме того предусматривается, что могут применяться несколько меньших болюсов в сочетании. Согласно предпочтительным вариантам осуществления болюс и лекарственная форма с отсроченным высвобождением по изобретению имеют длину, по меньшей мере, 5 см и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 10 см, предпочтительно 10,3 см. Согласно предпочтительным вариантам осуществления болюс и отсроченная лекарственная форма по изобретению имеют диаметр, по меньшей мере, 2 см, предпочтительно 3,4 см и длину, по меньшей мере, 10 см, предпочтительно 10,3 см. Предпочтительно болюс и лекарственная форма с отсроченным высвобождением по изобретению имеют массу от 100 до 300 граммов.

[000220] Кроме того, оболочка (120) также может быть выполнена с возможностью контроля скорости высвобождения ядра (110) и/или деградации болюса (100). Например, площадь внутреннего поперечного сечения полости может быть адаптирована для регулирования количества ядра (110), присутствующего в болюсе (100). Согласно такому варианту осуществления внутренний объем полости может быть адаптирован для увеличения размера от открытого конца (160) к закрытому концу (17 0). Это может быть эффективно для увеличения количества ингибирующего вещества(веществ) с течением времени. Это может объяснить рост животных в случае, когда увеличивается потребление корма животным.

[000221] Дополнительно или альтернативно толщина поперечного сечения стенки (стенок), образующих оболочку (120), может увеличиваться по длине оболочки (120). Например, стенка(и) может быть толще на одном конце оболочки (120), чем на другом. Согласно такому варианту осуществления толщина стенки на открытом конце (160) может быть меньше, чем на закрытом конце (170). Это может способствовать обеспечению контролируемого растворения композиции ядра из болюса.

Барьерный слой

[000222] Барьерный слой (130) является необязательным компонентом болюса (100) по настоящему изобретению и может быть включен для обеспечения дополнительной стабильности болюса (100). Барьерный слой (130) может быть выполнен с возможностью частичного или полного предотвращения контакта между ядром (110) и оболочкой (120). Барьерный слой (130) предпочтительно выбран из воска, эпоксидной смолы или кремниевого материала.

[000223] Специалисту в данной области должно быть понятно, что барьерный слой (130) может быть выбран в зависимости от желаемого применения и/или профиля высвобождения. Например, если желательным является дополнительный контроль скорости высвобождения ингибирующего вещества, выбор вещества, формы и конфигурации барьерного слоя (130) может способствовать получению желаемого профиля высвобождения.

Приведенная в качестве примера композиция

[000224] Согласно приведенному в качестве примера варианту осуществления, болюс может содержать ядро, заключенное в оболочку. Болюс может иметь длину, составляющую приблизительно 13 см, диаметр, составляющий приблизительно 3,4 см, и массу, составляющую приблизительно 257 г.

[000225] Оболочка может быть изготовлена из PLA (3052D, 3001D, 3251D, L130 и т.д.), например методом литья под давлением, и иметь толщину, составляющую 1 мм.

[000226] Матрица ядра может быть изготовлена из смеси касторового воска и парафинового воска в соотношении 50:50 (по массе). Эта матрица может содержать бромоформ в качестве ингибирующего вещества в концентрации приблизительно 50% (по массе).

Способ лечения/обработки

[000227] Болюс (100) доставляется перорально в рубец жвачного животного, подлежащего лечению, путем введения в рубец через пищевод. В рубце желудочные жидкости (и другие вещества, такие как массы растительных волокон) в конечном итоге разрушают или растворяют ядро (110) и со временем высвобождают ингибирующее вещество. Однако в течение всего периода лечения оболочка остается по существу не поврежденной.

[000228] Открытый конец (160) обеспечивает контакт жидкостей желудка и волокнистой массы с ядром (110). Кроме того, он способствует контролю высвобождения из него ядра (110) в рубец.

[000229] Ядро (110) и оболочка (120) предназначены для облегчения высвобождения ингибирующего вещества в течение периода времени, в течение которого животное подлежит лечению в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

[000230] Болюс (100) адаптирован для высвобождения ингибирующего вещества в течение, по меньшей мере, шести месяцев, предпочтительно 12 месяцев и потенциально до двух лет.

[000231] Предпочтительно скорость высвобождения ингибирующего вещества можно определить исходя из массы жвачного животного, подлежащего лечению, и типа применяемого ингибирующего вещества. Таким образом, следует учесть, что желаемые скорости высвобождения могут изменяться от животного к животному. Типично, желаемые скорости высвобождения можно определить исходя из количества ингибирующего вещества/массы животного. Альтернативно желаемые скорости высвобождения также могут быть определены исходя из количества корма, потребляемого животным. Особенно предпочтительные скорости высвобождения бромоформа составляют приблизительно от 0,1 до приблизительно 0,5 г/день и более предпочтительно составляют приблизительно 0,2 г/день.

[000232] Кроме того, специалисту в данной области должно быть понятно, что жвачное животное можно лечить множеством болюсов (100) в соответствии с настоящим изобретением для достижения предпочтительной дозы ингибирующего вещества. Это может обеспечить изготовление болюса (100), который имеет концентрацию и суммарную нагрузку ингибирующего вещества. Множество таких болюсов (100) можно вводить животному одновременно или последовательно. Это обеспечивает для животного желаемую дозу. Это может быть особенно предпочтительно для того, чтобы болюс (100) можно было применять с животными, которым требуются различные дозы ингибирующего вещества, т.е. животных большего или меньшего размера или для компенсации естественного роста с течением времени.

[000233] Болюс (100) предназначен для доставки дозы ингибирующего вещества непосредственно в рубец животного. Например, бромоформ может высвобождаться со скоростью, при которой он может эффективно уменьшить или устранить образование метана во время пищеварения. Это уменьшит выброс парниковых газов животным и, следовательно, уменьшит воздействие сельского хозяйства на окружающую среду.

[000234] Кроме того, болюс (100) может улучшать превращение корма жвачным животным в животноводческую продукцию. Например, полагают, что снижение образования метана в процессе пищеварения может привести к более эффективному применению потребленного корма и привести к улучшению роста и прибавки в массе или других показателей, таких как производство молока. Кроме того, композиции для основного и синергетического эффектов, возникающих в результате сочетания носителя и ингибирующего вещества (веществ), могут обеспечить предоставление устройства для доставки с замедленным и длительным высвобождением для повышения продуктивности животных и/или снижения выбросов парниковых газов.

Первый альтернативный вариант осуществления оболочки

[000235] В настоящем документе делается ссылка на фиг. 2А-2В, на которой показан альтернативный вариант осуществления болюса (200) согласно варианту осуществления изобретения.

[000236] Аспекты болюса (200) аналогичны аспектам болюса (100) и, следовательно, соответствующие ссылки относятся к соответствующим компонентам.

[000237] Вдоль внешней поверхности оболочки (120) предусмотрен ряд ребер (240). Ребра (240) могут обеспечить дополнительную структурную прочность болюсу (200) и могут способствовать предотвращению его разрыва в случае набухания ядра (110). Дополнительно или альтернативно ребра (240) также могут способствовать введению болюса (200) жвачному животному.

[000238] Как показано, ребра (240) выполнены в виде ряда концентрических "обручей". Однако ребра (240) могут представлять собой серию параллельных или непараллельных ребер (не показаны), которые проходят по длине болюса (200).

Второй альтернативный вариант осуществления оболочки

[000239] В настоящем документе осуществляется ссылка на фигуры 3А-3В, на которых показан альтернативный вариант болюса (300) согласно варианту осуществления изобретения.

[000240] Аспекты болюса (300) аналогичны аспектам болюса (100), описанного выше, и, следовательно, соответствующие ссылки относятся к соответствующим компонентам.

[000241] Болюс (300) включает дополнительные элементы на внешней поверхности оболочки (120), включая углубления или канавки (350).

[000242] Канавки (350) могут способствовать разделению частей оболочки (120) по мере его износа. Их можно применять для дальнейшего контроля профиля высвобождения ингибирующего вещества.

Третий альтернативный вариант осуществления оболочки

[000243] В настоящем документе делается ссылка на фигуры 4А-4В, которые показывают альтернативный вариант осуществления болюса (400) в соответствии с вариантом осуществления изобретения.

[000244] Аспекты болюса (400) аналогичны аспектам болюса (100), описанного выше, и, следовательно, соответствующие ссылки относятся к соответствующим компонентам.

[000245] Болюс (400) включает оболочку (120), которая имеет полость (не показана на фигурах), которая выполнена с возможностью приема и удержания ядра (110).

[000246] Оболочка (120) сужается по своей длине. Например, расстояние между наружными поверхностями дистальных сторон оболочки (120) увеличивается по длине болюса (400). Например, как показано на фиг. 4А, ширина (X) меньше ширины (Y).

[000247] Альтернативно, болюс (400) может иметь боковые стенки практически постоянной толщины, но которые структурированы и ориентированы таким образом, чтобы определять конусность для болюса (400).

[000248] Эта конфигурация может обеспечить лучший контроль деградации ядра (110) и тем самым обеспечить дополнительный контроль высвобождения ингибирующего вещества.

Четвертый альтернативный вариант осуществления оболочки

[000249] В настоящем документе делается ссылка на фигуру 5А, на которой показан альтернативный вариант осуществления болюса (500) согласно варианту осуществления изобретения.

[000250] Аспекты болюса (500) аналогичны описанным выше, и, следовательно, соответствующие ссылки относятся к соответствующим компонентам.

[000251] Болюс (500) включает резервуар (580), адаптированный для удержания относительно концентрированной формы ингибирующего вещества, например бромоформа в по существу чистой жидкой форме.

[000252] Болюс (500) включает дозирующий механизм, который выполнен с возможностью высвобождения заданной(ых) дозы(ий) ингибирующего вещества из резервуара (580).

[000253] В проиллюстрированном варианте осуществления дозирующий механизм представляет собой насос (590), сообщающийся с клапаном. В заданное время насос (590) выдает дозу ингибирующего вещества посредством клапана (590) для высвобождения ингибирующего вещества в рубец, в который введен болюс (500).

[000254] Дозирующий механизм может быть выполнен с возможностью высвобождения соответствующего, например, аналогичного, количества ингибирующего вещества через определенные промежутки времени.

[000255] Альтернативно дозирующий механизм может быть выполнен с возможностью изменения количества ингибирующего вещества, высвобождаемого в разные моменты времени. Это может быть полезно для того, чтобы болюс (500) обеспечивал эффективное количество ингибирующего вещества, обуславливающего рост животного. Кроме того, или альтернативно, он может компенсировать изменения других факторов, например сезонные колебания образования метана, которые требуют более высокой дозы ингибирующего вещества.

[000256] Согласно дополнительному варианту осуществления болюс (500) может содержать датчики (не показаны). Например, в болюс (500) могут быть включены датчики температуры. Дополнительно или альтернативно в болюс могут быть включены и другие датчики, такие как датчики движения и уровня рН. Добавление указанных датчиков может обеспечить ценную информацию о потреблении корма животным и оценить является ли количество ингибирующего вещества достаточным для животного.

Пятый альтернативный вариант осуществления оболочки

[000257] В настоящем документе делается ссылка на фигуры 6А и 6В, которые показывают альтернативный вариант осуществления болюса (600) согласно варианту осуществления изобретения.

[000258] Болюс (600) может быть адаптирован для включения дополнительных элементов внутри полости оболочки, таких как канавки или ребра (680), сформированных на внутренней стенке оболочки (120), которая ограничивает полость.

[000259] Аспекты болюса (600) аналогичны аспектам болюса (100), и, следовательно, соответствующие ссылки относятся к соответствующим компонентам.

[000260] Ряд ребер (680) предусмотрен вдоль внутренней поверхности оболочки (120). Ребра (680) могут придавать дополнительную структурную прочность болюсу (600) и/или обеспечивать дополнительные средства для удержания содержимого ядра внутри полости оболочки. Дополнительно или альтернативно ребра (680) могут также способствовать удержанию ядра внутри оболочки. Кроме того, ребра могут также обеспечивать контролируемое растворение ядра из болюса (600) у жвачного животного.

[000261] Согласно одному варианту осуществления внешняя поверхность оболочки будет оставаться гладкой или однородной.

Шестой альтернативный осуществления вариант оболочки

[000262] В настоящем документе делается ссылка на фигуры 15А 15D, которые показывают дополнительный вариант осуществления болюса (700) в соответствии с аспектом настоящего изобретения. Параметры болюса указаны на фигуре в миллиметрах. Предпочтительно длина болюса составляет 13 см, диаметр составляет 3,4 см и масса составляет приблизительно 250 г.

[000263] Болюс (700) может быть адаптирован для включения дополнительных элементов с внутренней усиливающей структурой на оболочке.

[000264] Аспекты болюса (700) аналогичны аспектам болюса (100), и, следовательно, соответствующие ссылки относятся к соответствующим компонентам.

[000265] Болюс (700) включает, по меньшей мере, одно армирующее ребро (710), расположенное внутри полости (не пронумеровано), образованной структурой оболочки. Также может быть предусмотрен колпачок (720), например, съемно прикрепляемый к болюсу (700) для закрытия открытого конца болюса (700). Крепление может быть обеспечено за счет фрикционной посадки или винтовой резьбы, в которой соответствующие резьбы на оболочке и колпачке входят в зацепление друг с другом. Альтернативно колпачок может прикрепляться к оболочке посредством адгезива или другого механического крепления.

[000266] Армирующее ребро (ребра) (720) может повысить структурную целостность болюса (700) и способствовать сохранению его формы.

Способ изготовления

[000267] В настоящем документе делается ссылка на фигуру 7, которая представляет собой блок-схему, показывающую репрезентативные стадии способа изготовления (800) болюса, например. (100), (200), (300), (400) согласно настоящему изобретению.

[000268] В общем, способ включает стадию (810) формирования оболочки (120) и стадию (820) формирования ядра (110).

Оболочка

[000269] Формирование оболочки (120) может осуществляться любым методом, который должен быть известен специалисту в данной области. Например, подходящее вещество может быть экструдировано в желаемую форму, определяющую полость. Альтернативно, производственный способ аддитивного наслоения также может применяться для создания формы оболочки, определяющей полость. Также предполагается, что можно применять процесс формования, т.е. можно применять процесс "жертвенного" формования или литья под давлением, 3D-печать или экструзию горячего расплава.

Ядро

[000270] Ядро (110) изготавливается на стадии 820.

[000271] Стадия 820 может включать одну или несколько из следующих стадий:

[000272] Стадия 822, которая включает плавление вещества-носителя для получения расплавленного вещества-носителя;

[000273] Стадия 824, которая включает добавление ингибирующего вещества(веществ) к расплавленному веществу-носителю;

[000274] Стадия 826, которая включает смешивание ингибирующего вещества и расплавленного вещества-носителя для получения по существу гомогенной смеси.

[000275] Стадия 828, которая включает придание практически однородной смеси желаемой формы.

[000276] Следует учесть, что по существу гомогенная смесь содержит ингибирующее вещество(вещества) в концентрации, достаточной для достижения желаемого профиля высвобождения ингибирующего вещества при введении устройства жвачному животному. Концентрация может изменяться в зависимости от типа жвачных животных, подлежащих лечению, формы и параметров устройства или желаемого профиля высвобождения.

[000277] Следует учесть, что стадия придания по существу однородной смеси желаемой формы может включать помещение смеси в форму. Согласно особенно предпочтительной форме, по существу гомогенную смесь добавляют (выливают) в полость в оболочке (120), изготовленной на стадии 810.

[000278] Альтернативно, форма может быть отдельным компонентом, который вмещает по существу гомогенную смесь. Согласно этим вариантам осуществления после того, как желаемая форма сформирована, ядро может быть помещено в полость в оболочке (120).

[000279] Способ также включает стадию охлаждения по существу гомогенной смеси. При охлаждении вещество-носитель затвердевает и принимает форму в соответствии с профилем формы или оболочки, в которой он было размещен.

Пример композиций

[000280] Следующие ядра получали для применения в болюсе по настоящему изобретению.

Следующие дополнительные ядра с высоким содержанием бромоформа также получали для применения в болюсе по настоящему изобретению.

Валидация

Пример 1: Исследование высвобождения/ Диффузионное исследование

[000281] Исследования с напечатанными на 3D-принтере крупными болюсами, закрытыми колпачками, толщиной 2 мм (LCB2), наполненными 66,7% (по массе) бромоформа и 33,3% (по массе) пчелиного воска в RME (Rumen Emulator (имитатор рубца)) (RME исследование 2), осуществляли для определения скорости диффузии бромоформа из болюса.

Дизайн болюса

[000282] В данном исследовании, как показано на фигуре 15, применяли армированный болюс. Он включает внутреннюю армирующую конструкцию, а также разведенные ребра для поддержания стенки, причем верхняя часть адаптирована для крепления колпачка. Болюс с армированием оказался более прочным и сохранял форму лучше, чем без армирования в случае, когда в него заливали и охлаждали расплавленную смесь бромоформа и пчелиного воска, а также физически более прочным болюсом в исследовании.

Способ

Вещества

[000283] Бромоформ (чистый для исследования, Sigma Aldrich, 96% бромоформа, 4% этанола), пчелиный воск (пригодный для применения в пищевой промышленности, NZ Beeswax, MP 65°С), а также оксид цинка от Native Ingredients NZ.

Изготовление болюса

[000284] Болюсы рисовали посредством системы Solidworks, преобразовывали в файлы.stl, открывали в FlashPrint для создания материалов для печати. Болюсы печатали тремя частями (корпус, внутренняя структура и колпачок) на 3D-принтерах FlashForge Creator Pro с использованием E-Sun PLA+ при 100% заполнении, со стандартным разрешением, высотой первого слоя 0,27 мм, высотой слоя 0,18 мм, 2 оболочками по периметру, 3 верхними прочными слоями, 3 нижними прочными слоями, шестиугольным шаблоном заливки, скоростью печати 60 мм/с, температурой экструдера 200°С и температурой стола 50°С.

[000285] Получали восемь LRB болюсов с содержанием 67% (по массе) бромоформа, получали восемь LRB болюсов с 75% (по массе) бромоформа и шесть LCB2 болюсов без бромоформа (контроль). Ингредиенты приведены ниже (таблица 1). Все ингредиенты взвешивали в сосудах на калиброванных электронных весах 4dp. Растворы бромоформа покрывали парапленкой для предотвращения испарения. Ингредиенты получали путем расплавления предварительно взвешенного пчелиного воска и оксида цинка в сосудах при 100°С (Thermoprisin Oven), охлаждения смеси до 80°С, добавления бромоформа и перемешивания смеси для предотвращения осаждения оксида цинка перед заливкой в болюсы. Колпачки запрессовывали и запаивали для герметизации болюса.

[000286] Болюсы помещали в сосуды из полипропилена объемом 500 мл с приблизительно 380 мл 0,02 М фосфатного буфера (Merck) в дистиллированной воде, подготовленные партиями объемом 2 л или больше, с доведенным рН до значения 6,5, с использованием 1М НС1 (Merck) и предварительно откалиброванного рН-метра (с использованием буферов рН 4, 7 и 10). Сосуды закупоривали и помещали в инкубатор с температурой 40°С. Образцы объемом 10 мл отбирали и весь раствор заменяли каждые 24 часа.

[000287] С помощью автоматической пипетки объемом 10 мл отбирали образцы объемом 10 мл в пробирки фирмы Falcon объемом 15 мл. В каждую пробирку Falcon добавляли 1 г хлорида натрия. Для анализа методом газовой хроматографии-массовой спектрометрии (GC-MS) в каждую пробирку Falcon добавляли 1 мл этилацетата (с аналитической степенью чистоты, Merck). При использовании газового хроматографа с пламенно-ионизационным детектором (GC-FID) в каждую пробирку Falcon добавляли 2 мл этилацетата. Пробирки Falcon закрывали крышками, тщательно перемешивали с использованием Vortex и центрифугировали со скоростью 4000 об/мин в течение 15 минут. Для анализа методом GC-MS весь этилацетат извлекали с использованием градуированного стеклянного шприца и отмечали объемы.

[000288] Для анализа методом GC-FID использовали 0,5 мл этилацетата. Для анализа методом GC-FID вводили 200 мкл образца с помощью автоматического пробоотборника и анализировали с использованием 30-метровой капиллярной колонки ZB5HT с диапазоном температур 30-300°С в течение 20 минут в потоке газообразного азота при скорости 5 мл/мин в режиме без разделения потока. Бромоформ имел время удерживания 7,5 минут. Для определения массы бромоформа (мг), площади пиков сравнивали с калибровочными армированных болюсов стандартами, полученными в этиленацетате. Массу делили на введенный объем с получением концентрации бромоформа в этилацетате (мг/л). Концентрацию в этилацетате умножали на общий объем этилацетата, добавленного к образцу, и делили на извлечение с получением массы бромоформа в образце. Затем массу делили на объем собранного образца с получением концентрации в растворе, которую затем умножали на объем раствора в сосуде Шотта с получением массы, перемещенной из болюса в раствор. Извлечение бромоформа из раствора проверяли с использованием стандартных растворов, полученных с различной концентрацией бромоформа, и обычно оно составляло 43%. Показатели GC-FID проверяли для каждой партии из десяти образцов с использованием калибровочного образца в качестве эталона.

Результаты

[000289] Для обоих болюсов (фигура 8) наблюдалась более низкая скорость диффузии с последующим быстрым увеличением скорости диффузии. До достижения максимальной скорости диффузии болюс с содержанием 67% имел задержку 4-5 дней, тогда как болюс с содержанием 75% достигал максимальной скорости диффузии через 3 дня.

[000290] Скорость диффузии, составляющая 1010 мг/день, была выше для болюса с содержанием 75% по сравнению с содержанием 66,7% для которого скорость диффузии составляла 730 мг/день. Этот результат был неожиданным, однако также и хорошим (поскольку это означает, что один болюс может применяться для введения дозы быкам массой 7 00 кг и достижения снижения содержания метана), поскольку прогнозируемая скорость диффузии для болюса LCB1 с содержанием 67% бромоформа составляла 300 мг/день, а для болюса LCB1 с содержанием 75% бромоформа составляла 462 мг/день. Для LRB болюсов ожидалась более низкая скорость диффузии, поскольку они имели меньшую площадь поверхности при толщине 1 мм (приблизительно 71% от площади LСВ1 болюсов) (таблица 2). Теоретически LRB болюс должен доставлять только 220 мг/день для 67% бромоформа и 344 мг/день для 75%.

[000291] Вариабельность данных диффузии первоначально была высокой с коэффициентом вариации, составляющим около 1, и он уменьшился до 0,05-0,22 в случае, когда болюсы достигли максимальной скорости диффузии (фигура 9). Болюс с содержанием 75% оседает в течение 2 дней, причем болюс с содержанием 67% оседает в течение 4 дней.

[000292] Высвобождение нулевого порядка наблюдалось для обоих болюсов, что указывает на то, что скорость высвобождения не зависела от концентрации бромоформ в болюсе (фигура 11).

Заключение

[000293] Скорость диффузии для LRB болюсов составляла 1010 мг/день для болюса с содержанием 75% и 730 мг/день для болюса с содержанием 66,7%, что было выше, чем спрогнозировано из предыдущих исследований диффузии.

[000294] Концентрация бромоформа в среде для болюса с содержанием 75% близка к пределу растворимости бромоформа в воде (3,2 г/л), соответственно скорость диффузии может быть выше, чем измеренная в этом исследовании.

Пример 2: Испытание высвобождения носителей

[000295] Для этого исследования осуществляли испытание высвобождения различных носителей.

Способ

Вещества

[000296] Бромоформ (чистый для исследования, Sigma Aldrich, 96% бромоформа, 4% этанола), рубцовая жидкость (Dairy NZ Trial), парафиновые воски (температуры плавления 46-48, 55 и 65°С, Sigma Aldrich), касторовый воск (Lotus Oils), карнаубский воск (PureNature NZ), оксид цинка (PureNature NZ).

рН и буферная активность рубцовой жидкости

[000297] Перед осуществлением анализа, определяющим рН и буферную активность, рубцовую жидкость, полученную от Dairy NZ, отогревали и центрифугировали. От каждой коровы отбирали 10 мл рубцовой жидкости и титровали 0,05 н раствором NaOH при постоянном контроле значения рН. Регистрировали объем NaOH для изменения значения рН на единицу.

Высвобождение и тестирование различных носителей

[000298] Получали небольшие закрытые колпачком болюсы, так как описано в примере 1 выше.

[000299] Парафиновый воск, пчелиный воск, карнаубский воск и касторовый воск смешивали с бромоформами до содержания 33%, 50%, 67% и 7 5% по массе бромоформа. Смеси размещали в следующих местах:

a. Парафиновый воск: небольшие закрытые колпачком болюсы толщиной 2 мм и пробирка фирмы Falcon объемом 15 мл;

b. Касторовый, карнаубский воск и пчелиный воск: небольшие закрытые колпачком болюсы толщиной 1, 2 и 3 мм и пробирки Falcon 15 мл.

[000300] Их помещали в сосуды из полипропилена объемом 500 мл с 400 мл с 0,02 М фосфатного буфера (Merck) в дистиллированной воде, приготовленные партиями по 2 л или больше, доводили значение рН до 6,5 с помощью 1М HCl (Merck) и предварительно откалиброванного рН-метра (с использованием буферов с рН 4, 7 и 10). Сосуды герметически закрывали и помещали в инкубатор при температуре 40°С. Отбирали образцы по 10 мл и весь раствор меняли каждые 2 дня (понедельник, среда, пятница), за исключением выходных.

[000301] Образцы анализировали методом GC-MS и GC-FID, как описано в примере 1 выше.

Результаты

рН и буферная активность

[000302] Среднее значение рН и буферная активность составляли 6,9+0,2 (n=4) и 7,47+1,4 ммоль/л/дельта рН (n=4) соответственно. В то время как в литературе были опубликованы значения рН для рубцовой жидкости, данные о буферной активности отсутствуют. Буферные активности, полученные для рубцовой жидкости, указывает на то, что среда рубца устойчива, поскольку она в 5-6 раз выше, чем у фосфатно-солевого буфера. Авторы изобретения обнаружили, что рН фосфатного буфера в диффузионном эксперименте остается стабильным даже при концентрации бромоформа, составляющей приблизительно 3 мг/мл (отчет №BR 2021-01, фиг. 4). При объеме рубцовой жидкости, составляющем 91 л, максимальная концентрация бромоформа в экстремальных условиях полного разрушения болюса будет составлять около 1,09 мг/мл, что меньше, чем наблюдалось ранее в PBS. Следовательно, при такой концентрации и с учетом сильной буферной активности рубцовой жидкости вероятность снижения значения рН в случае резкого разрыва болюса меньше.

Исследование высвобождения носителей

[000303] Парафиновый воск имел самую высокую скорость высвобождения на уровне 190 мг/см²/день, далее следовали пчелиный воск, карнаубский воск и касторовый воск (фигура 12). Карнаубский воск и касторовый воск представляются лучшими вариантами для носителя, поскольку скорость высвобождения на 50-40% меньше по сравнению с пчелиным воском.

[000304] Бромоформ имел наибольшую скорость высвобождения в болюсах, полученных с парафиновым воском, на уровне 3,5 до 5,4 мг/см²/день в небольших закрытых колпачком болюсах толщиной 2 мм (фиг. 13А-С).

[000305] Болюсы, полученные из карнаубского воска, имели скорости высвобождения до 5,5 мг/см²/день в болюсе толщиной 1 мм и 1,66 мг/см²/день в болюсе толщиной 3 мм.

[000306] Для сравнения, болюсы, полученные из пчелиного воска, имели скорость высвобождения 3 мг/см²/день при 75% (по массе) бромоформа (фигура 13С).

[000307] Бромоформ растворял касторовый воск и диффундировал через болюс и скапливался на дне контейнера, растворяя контейнер, причем скорость высвобождения не могла быть определена, поскольку в отобранных пробах бромоформ в воде не был обнаружен. Исследования с касторовым воском можно повторить в стеклянных сосудах.

Скорости высвобождения из армированного болюса

[000308] Средние скорости высвобождения больших армированных болюсов с 67% (по массе) и 7 5% (по массе) бромоформа, полученных способом, описанным ранее в примере 1 выше, из другого исследования показаны на фигуре 14 и сравнивали со скоростями высвобождения из аналогичных болюсов, измеренными в лаборатории. Половина болюсов находилась в 20-литровых контейнерах с 1 кг песка, наполненных буфером с рН 6,5, а другая половина находилась в 2 0-литровых контейнерах с 4 00 г древесной стружки и 1 кг песка. Скорости высвобождения на 28-й день сопоставимы со скоростью, наблюдаемой в лаборатории. Наблюдалась незначительная разница в концентрации бромоформа между контейнерами, содержащими древесную стружку, и контейнерами без древесной стружки. Болюсы в основном оставались неповрежденными, с некоторым сжатием вследствие воздействия песка, причем у некоторых колпачки были открыты.

Пример 3: Исследование на животных

[000309] С целью определения выбросов метана у животного, которому имплантировали болюс по настоящему изобретению, осуществляли исследование на животных. Эксперимент был разработан как несбалансированный полностью рандомизированный план с тремя обработками и тремя повторными измерениями в течение трех периодов с интервалом от 8 до 12 недель.

[000310] Девятнадцать телок мясомолочной породы (живая масса 312±14 кг), включая трех запасных животных, отбирали из группы из 50 животных на основании поведенческих признаков и живой массы на исследовательской ферме в Манавату (Manawatu), Новая Зеландия. Им был назначен один из трех видов лечения/обработки: болюс, не содержащий бромоформ (CONTROL; n=4); болюс, высвобождающий бромоформ со скоростью приблизительно 300-400 мг/день (LOW, n=6); или болюс, высвобождающий приблизительно 450-580 мг/день (HIGH, n=6). Болюсы SmaXtec вводили одновременно для мониторинга температуры в рубце в качестве устройства для контроля за здоровьем животных и в дополнение к еженедельным образцам крови.

[000311] Телок транспортировали с исследовательской фермы в испытательный центр для адаптации рациона и измерения газов с использованием камер для исследования респирации. Телок адаптировали к среде скотного двора и свежескошенному пастбищу в течение 7 дней, до того, как им был назначен болюс для лечения. Измерения газов начинали через 13 дней после введения болюсов. Каждая телка находилась в камерах для исследования респирации в течение 48 часов в течение периода измерений газов, что заняло две недели для четырех групп измерений. По окончании измерений в камерах дыхания животных транспортировали обратно на исследовательскую ферму.

Получение болюса

[000312] Болюсы изготавливали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 выше. Следующие композиции, использованные в этом исследовании, показаны в таблице 4 ниже.

Болюсное введение

[000313] Три варианта болюсов были изготовлены в течение первых 10 дней эксперимента. Первая версия представляла собой короткий болюс, который отрыгивали все животные в течение 5 дней после введения болюса. Поскольку контрольные болюсы были длиннее, чем лечебные болюсы, и они не срыгивались животными в течение первых 3 дней, предполагалось, что размер болюса был основным фактором регургитации. Все болюсы для лечения первой версии были заменены болюсами второй версии на 5-й день после введения. Однако более длинные болюсы второй версии также срыгивались. Следовательно эти болюсы затем были заменены лечебным болюсом третьей версии, который был значительно более тяжелым болюсом того же размера, что и болюс второй версии. Болюсы третьей версии до настоящего времени не срыгивались. В настоящее время почти всем телкам вводили болюсы третьей версии, за исключением трех телок, получавших лечение, обозначенное как LOW. Данные о регургитации и повторном введении болюсов представлены в таблице 5.

[000314] Два контрольных болюса срыгивались, но только один был идентифицирован, поскольку идентификатор (ID) болюса был неразборчивым. Ни один из контрольных болюсов не вводили повторно, поскольку было невозможно определить соответствие "телка-болюс".

Потребление корма и живая масса

[000315] Телки без ограничения получали подножный корм на основе плевела. Корм собирали ежедневно приблизительно в 10:00 на исследовательской ферме и доставляли в исследовательский центр. Собранный корм делили на две порции, первую порцию скармливали во второй половине дня в 15:30, а вторую порцию хранили при 4°С до следующего утреннего кормления в 08:30. Образцы отбирали с каждого пастбища для определения сухого вещества и анализа корма. Сухое вещество (DM) определяли из трех повторных проб путем сушки в печи при 105°С в течение 24 часов. Отдельный субобразец сушили в печи при 65°С в течение 48 часов для химического анализа питательных веществ. Обе применяемые сушильные печи представляли собой печи с принудительной подачей воздуха (Avantgarde FED 720, Binder GmbH, Germany).

[000316] За два дня до помещения в камеры для исследования респирации для измерения метана, коров помещали в метаболические клетки для адаптации их к замкнутому пространству, и привязывали. Когда животные находились в метаболических клетках или камерах для исследования респирации, остатки корма собирали два раза в день и определяли остатки DM, как описано выше. Затем определяли суточное потребление сухого вещества телками по разнице предложенного сухого вещества и остаткам.

[000317] Перед проведением исследования живую массу регистрировали дважды (13.07.2021 и 16.07.2021), когда животные паслись на исследовательской ферме. Животных повторно взвешивали 19.07.2021 по прибытии на исследовательскую ферму и каждые 7-10 дней на месте расположения. Перед введением болюсов начальную живую массу измеряли 23.07.2 021, а конечную живую массу определяли после того, как животные покинули камеры для исследования респирации. Конечные даты определения живой массы для некоторых животных отличаются, поскольку измерения осуществлялись в течение двух недель.

Измерения газов

[000318] Образующийся в процессе ферментации газы метан (СН₄), диоксид углерода (CO2) и водород (Н₂) количественно определяли в четырех камерах открытого цикла для исследования респирации в Новозеландском центре измерения метана жвачных животных (New Zealand Ruminant Methane Measurement Centre) (AgResearch, Palmerston North, New Zealand). Каждая камера имеет объем 15,4 м³ (длина 3,5 м, ширина 2 м, высота 2,2 м) с расходом воздуха около 1,0 м3/мин, который постоянно контролируется путем измерения перепада давления с помощью расходомера Venturi. Температура внутри камер для исследований респирации составляла приблизительно 20°С, а относительная влажность в среднем составляла приблизительно 79%. Все газы измеряли с интервалами -2,8 мин с помощью анализатора непрерывного излучения 4 900С (Servomex Group Ltd, East Sussex, UK), а суточный выход каждого газа вычисляли по разнице между концентрациями, поступающими в камеру и выходящими из нее ((Pinares-Patino et al., 2012). Камеры для исследования респирации открывали два раза в день (на -20 минут каждый раз) для очистки, кормления, отбора проб фекалий и сбора остатка корма. Какие-либо измерения не осуществляли в период, когда камеры были открыты, а отсутствующие данные интерполировались путем получения среднего значения последних 12 значений (~45 минут) до того, как двери были открыты. Статистический анализ

[000319] Данные первого периода газовых измерений анализировали с использованием пакетов "predictmeans" и "lme4" в статистическом программном обеспечении R 4.0.3 (R Core Team, 2020). Данные потребления сухого вещества и выделения газа для каждой телки усредняли за два дня измерений. Телка служила в качестве экспериментальной единицы. Смешанная модель включала лечение в качестве фиксированного эффекта и камеру для исследования респирации, вложенную в группу для измерений, в качестве случайного эффекта.

[000320] Анализы живой массы включали лечение в качестве фиксированного эффекта и время в качестве повторного измерения, используя телку в качестве субъекта для повторных измерений. В этот анализ были включены только начальная и конечная живая масса.

Результаты

Потребление сухого вещества и выделение газов

Доставляемая телкам доза бромоформа, составляющая приблизительно 300-400 мг/день (LOW) или приблизительно 450-580 мг/день (HIGH), не оказывала влияние на потребление сухого вещества, измеренное в течение двух дней, когда животные находились в камерах для исследования респирации, по сравнению с контрольной группой (р=0,42). Как образование СН₄ (г/день), так и выход СН₄ (г/кг единицы потребления сухого вещества) снизились более чем на 99% при обработках LOW и HIGH по сравнению с обработкой CONTROL (р<0,01). Снижение выделения СН₄ при обработках LOW и HIGH сопровождалось увеличением выбросов Н₂ в сутки (таблица 6). Поскольку обе обработки полностью снижают выбросы метана, можно применять более низкую дозу для достижения уровней снижения метана в диапазоне от 30 до 90%. Снижение суточной дозы обеспечит применение бромоформа не больше, чем необходимо для увеличения срока действия болюса, а также снизит риск негативного воздействия на животное и потенциальное загрязнение продуктов животного происхождения. Учитывая, что выбросы метана полностью подавляются, следует отметить, что потребление сухого вещества не оказывало отрицательное влияние, как это наблюдалось при кормлении аспарагопсисом, содержащим бромоформ (Roque et al., 2019).

Заключение

[000322] Как было замечено, приведенные выше результаты показывают, что лечение с применением болюса по настоящему изобретению является высокоэффективным через несколько недель после введения болюса, что подтверждается снижением содержания метана на -99%.

[000323] Если контекст явно не подразумевает иное, во всем описании и формуле изобретения слова "содержать", "содержащий" и т.п. должны толковаться в инклюзивном смысле, а не в исключающем или исчерпывающем смысле, то есть в смысле "включая, но не ограничиваясь".

[000324] Полное раскрытие всех заявок, патентов и публикаций, цитируемых выше и ниже, если имеются, включены в настоящее описание посредством ссылки.

[000325] Ссылка на какой-либо известный уровень техники в данном описании не является и не должна восприниматься как признание или любая форма предположения о том, что этот известный уровень техники составляет часть общеизвестных знаний в области деятельности в любой стране мира.

[000326] Можно также сказать, что изобретение в широком смысле состоит из частей, элементов и признаков, упомянутых или указанных в описании заявки, по отдельности или вместе, в любой или всех комбинациях двух или более указанных частей, элементов или признаков.

[000327] В случае, если в предшествующем описании была сделана ссылка на целые числа или компоненты, имеющие известные их эквиваленты, эти целые числа включены в настоящее описание, как если бы они были изложены по отдельности.

[000328] Следует отметить, что специалистам в данной области техники будут очевидны различные изменения и модификации предпочтительных в настоящее время вариантов осуществления, описанных в настоящем документе. Такие изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема изобретения и без уменьшения его сопутствующих преимуществ. Поэтому предполагается, что такие изменения и модификации включены в настоящее изобретение.

Пример 4

Способы

Вещества

[000329] PLA (3052D), PBS (поставщик Convex) и РВАТ (поставщик Convex) перед применением лиофилизировали в лотках из алюминиевой фольги с применением лиофилизатора Labcono для снижения содержания воды в смесях. Изготовление болюсов

[000330] Смеси PLA (3052D), PBS, РВАТ изготавливали путем смешивания гранул в следующих соотношениях:

[000331] Смеси получали путем смешивания в расплаве в двухшнековом экструдере LabTech с вращением в одном направлении (длина/диаметр 44:1) со скоростью шнека 200 об/мин. Температурный профиль увеличился на 11 участках нагревания цилиндра, с 70°С в приемном отверстии до 220°С вдоль основного цилиндра и до 230°С в головке. Смеси гранулировали с использованием трехлопастного гранулятора с решеткой 4 мм (Castin Machinery, NZ). Смеси хранили в лотках из алюминиевой фольги и упаковывали в пакеты с застежкой-молнией перед применением. Все смеси сушили в печи в течение ночи при температуре 40°С перед литьем под давлением. Растяжимые стержни (ASTM D368) и ударные стержни (ISO 17 9) изготавливали на машине для литья под давлением BOY 35А с температурным профилем от 70 до 220°С от подачи до сопла. Температуру формы поддерживали постоянной на уровне 50°С. В качестве антиадгезивного вещества для пресс-формы использовали ланолин, который напыляли в пресс-форму перед изготовлением каждого растяжимого стержня.

Анализ болюсов

[000332] Усадку при литьевом формовании определяли путем измерения ширины и толщины растянутых образцов, вычитания их из ширины и глубины формы и деления на ширину и глубину формы и умножения на 100 с получением процентного выражения. Растяжимые стержни разрезали на отрезки длиной ~2 см с помощью ленточной пилы, а края отшлифовывали наждачной бумагой с зернистостью 500 с получением гладкой поверхности. Стеклянные чашки Петри с плоским дном диаметром 120 см заполняли смесями пчелиный воск/бромоформ при следующих концентрациях бромоформа: 33, 50, 67, 75% по массе. Три образца каждой смеси PLA помечали, взвешивали на электронных весах 4dp и измеряли толщину, длину и ширину с использованием цифровых штангенциркулей. Затем их помещали плашмя и аккуратно впрессовывали каждую композицию бромоформа/пчелиного воска с обеспечением плотного контакта между пчелиным воском и поверхностями PLA. Затем на чашки Петри надевали стеклянные крышки и заклеивали изоляционной лентой, и далее помещали в инкубатор при температуре 40°С.

[000333] Образцы также тестировали на твердость с использованием прибора для измерения твердости по Шору D при массе 7 кг и на структурные свойства с использованием рентгеновской дифрактометрии (XRD).

[000334] Каждые два или три дня образцы извлекали из чашек Петри, очищали посредством тонкой бумаги, взвешивали на электронных весах 4dp и измеряли с помощью цифровых штангенциркулей.

[000335] Абсорбцию бромоформа определяли путем измерения общего изменения массы образца и деления на исходную массу образца. Скорость абсорбции определяли путем деления изменения массы образца между измерениями на площадь образца, находящегося в контакте со смесью бромформ/пчелиный воск, и деления на изменение времени между измерениями.

[000336] Набухание определяли путем измерения изменения объема образца и деления на первоначальный объем образца.

Результаты

Литье под давлением

[000337] Усадка для PLA составила приблизительно 0,2% и увеличилась приблизительно до 1-1,2% для увеличения количества смесей PBS и РВАТ (фигура 16). Рядовой специалист знает, как отрегулировать усадку для получения болюса желаемого размера и параметра. Следует учесть, что возможны различные размеры болюса, и они не являются критическими для достижения отсроченного высвобождения галоформа с точки зрения идей настоящей патентной заявки.

[000338] При концентрациях бромоформа в пчелином воске ниже 50% по массе абсорбировалось меньшее количество бромоформа, что предполагает ограниченную подвижность бромоформа при низких концентрациях бромоформа в пчелином воске и сильную удерживающую способность пчелиного воска для бромоформа (фигура 16В). По мере увеличения концентрации бромоформа в пчелином воске и увеличения массовой доли РВАТ и PBS в PLA масса абсорбированного бромоформа увеличивалась, а также увеличивалась максимальная скорость абсорбции (фиг. 16С и D). Абсорбированные массы для смесей PLA были ниже, чем для PLA 2003D и PLA, изготовленной методом трехмерной печати (фиг. 16Е).

Пример 5

Способы

[000339] Образцы получали и анализировали способом, описанным в примере 4, если не указано иное.

[000340] Образцы также исследовали на твердость с использованием прибора для измерения твердости по Шору D при массе 7 кг, а также исследовали структурные свойства методом XRD до и после экспозиции к смесям бромформ/пчелиный воск.

[000341] PANalytica Empyrean XRD использовали для рентгенодифракционного анализа с держателем плоского предметного столика для образцов с регулируемым пучком для поддержания экспонируемой области размером 1 см на 5 мм при всех углах в диапазоне от 5 до 70 2тета со следующей конфигурацией:

[000342] Данные рентгенодифракционного анализа

экспортировали в Excel, сглаживали с помощью 10-точечного сглаживания и корректировали базовую линию между 5 и 60 2тета.

Результаты

На фиг. 17 показан анализ твердости PLA смесей до и после экспозиции к бромоформу. Таким образом, при включении PBS в носитель смесь становится менее чувствительной к воздействию бромоформа, что может увеличить срок хранения.

Пример 6:

Исследование высвобождения крупного армированного болюса (испытание Rissincfton)

[000343] Болюсы рисовали посредством системы SolioVorks, преобразовывали в файлы.stl, открывали в FlashPrint для создания материалов для печати. Болюсы печатали тремя частями (корпус, внутренняя структура и колпачок) на 3D-принтерах FlashForge Creator Pro с использованием E-Sun PLA+ при 100% заполнении, со стандартным разрешением, высотой первого слоя 0,27 мм, высотой слоя 0,18 мм, 2 оболочками по периметру, 3 верхними прочными слоями, 3 нижними прочными слоями, шестиугольным шаблоном заливки, скоростью печати 60 мм/с, температурой экструдера 200°С и температурой стола 50°С.

[000344] Получали две индивидуальные композиции, содержащие 67% и 55% (по массе) бромоформа в смеси касторового воска и парафинового воска (в данном примере: соотношение составляло 50:50) в качестве смеси-носителя. Далее после введения цинкового стержня в качестве уплотнителя в корпус толщиной 1 мм заливали отдельную смесь воска с бромоформом. Колпачок устанавливали и запаивали с помощью паяльника. Исследование высвобождения осуществляли с небольшой модификацией способом, описанным в примере 1, в котором альтернативно использовали 2 л среды, которую заменяли ежедневно. Образец объемом 10 мл отбирали и соответствующим образом экстрагировали этилацетатом перед введением в газовый хроматограф с количественным определением высвобождения бромоформа.

[000345] Бромоформ высвобождается с более высокой скоростью из болюса с 67% (по массе) бромоформа (1150 мг/день). В то же время в болюсе с содержанием бромоформа 55% (по массе) скорость высвобождения, составляющая 9,5 мг/день, была ниже (фигура 18А).

[000346] Далее получали 4 различных типа болюсов (по 2 каждого типа) с 57% (по массе) бромоформа с корпусом 1 мм и 2 мм и 55% (по массе) и 67% (по массе) бромоформа с корпусом 2 мм с аналогичной композицией носителя с цинковым стержнем. Исследование высвобождения осуществляли описанным выше способом. Было обнаружено, что скорость высвобождения была низкой при использовании корпуса диаметром 2 мм, и скорость высвобождения была низкой независимо от содержания бромоформа (фиг. 18B-D). Между тем болюс с корпусом 1 мм с 57% (по массе) бромоформа имел период задержки в течение 7 дней с достижением 240 мг на 8-й день и 400 мг на 9-й день (фиг. 18D). Кумулятивная кривая для 7, 8 и 9 дней показала наилучшее соответствие, показывая скорость высвобождения 319 мг/день (фиг. 18С).

[000347] Каждый из соответствующих болюсов исследовали в RME в соответствии со способом, описанным выше в примерах. Болюсы извлекали через 6 дней исследования и изучали визуально. Болюсы оставались целыми, без признаков повреждения или деформации.

Пример 7:

Дизайн болюса, содержащего бромоформ

Согласно одному предпочтительному варианту осуществления, исследованном в этом примере, болюс содержит оболочку и ядро, составленные так, как определено ниже:

Группа изобретений относится к области ветеринарной фармацевтики, а именно к болюсу для введения жвачному животному, применению ингибитора метана и носителя в болюсе для снижения образования метана у жвачных животных или для снижения выделения метана жвачным животным, а также к способу изготовления указанного болюса. Болюс для введения жвачному животному, содержащий ядро, включающее ингибитор метана, предназначенный для введения жвачному животному в смеси с носителем, и оболочку, которая покрывает, по крайней мере, часть ядра, причём болюс предназначен для высвобождения ингибитора метана через оболочку в течение заранее определенного периода времени, а ингибитор метана представляет собой галоформ, выбранный из бромоформа, хлороформа, йодоформа и их сочетаний. Применение ингибитора метана и носителя в болюсе для снижения образования метана у жвачных животных или для снижения выделения метана жвачным животным. Способ изготовления вышеуказанного болюса, включающий формирование оболочки, имеющей полость, формирование ядра, включающего ингибитор метана, перенос ядра в полость. Указанная группа изобретений позволяет получить средство, повышающее продуктивность животных в результате снижения образования метана. 3 н. и 28 з.п. ф-лы, 18 ил., 8 табл., 7 пр.

1. Болюс для введения жвачному животному, причем указанный болюс содержит:

ядро, причем ядро включает ингибитор метана, предназначенный для введения жвачному животному в смеси с носителем; и

оболочку, которая покрывает, по крайней мере, часть ядра;

где болюс предназначен для высвобождения ингибитора метана через оболочку в течение заранее определенного периода времени,

где ингибитор метана представляет собой галоформ, причем галоформ выбран из бромоформа, хлороформа, йодоформа и их сочетаний.

2. Болюс по п. 1, где носитель и ингибитор метана обладают относительно более высоким сродством друг к другу по сравнению со сродством оболочки и ингибитора метана друг к другу.

3. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где галоформ содержится в ядре в количестве от 30% по массе до 80% по массе.

4. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где бромоформ, содержится в ядре в количестве не более 55% по массе.

5. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где носитель представляет собой полярное вещество, выбранное из группы, состоящей из миристиновой кислоты, стеариновой кислоты, стерилового спирта, цетилового спирта, цетостерилового спирта, касторового воска, пчелиного воска, парафинового воска, PEG4000, карнаубского воска, канделийского воска, жожоба, ланолина и их сочетания.

6. Болюс по п. 5, где воск(и) смешан(ы) с указанным галоформом, предпочтительно бромоформом, при этом носитель предпочтительно содержит пчелиный воск, парафиновый воск и/или касторовый воск, и более предпочтительно, носитель включает касторовый воск и парафиновый воск с массовым соотношением касторового и парафинового воска в диапазоне от 40:60 до 60:40.

7. Болюс по п. 5 или 6, содержащий, по меньшей мере, одну металлическую частицу.

8. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где оболочка включает полость, в которой расположена, по меньшей мере, часть ядра.

9. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где оболочка включает открытый конец и где болюс включает колпачок, предназначенный для закрытия открытого конца.

10. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где оболочка и колпачок по существу или полностью покрывают и окружают ядро с формированием ядра.

11. Болюс по любому из предшествующих пунктов, причем оболочка полностью покрывает и окружает ядро.

12. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где оболочка сформирована из вещества, имеющего значение твердости по Шору D, составляющее, по меньшей мере, 40 и/или менее чем 70.

13. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где оболочка сформирована из полимерного материала, через которое может переноситься ингибитор метана.

14. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где оболочка изготовлена из полимерного материала.

15. Болюс по п. 14, где полимер представляет собой одно или несколько из следующих веществ: полимолочная кислота (PLA), полигликолевая кислота (PGA), поли(молочнокисло-ко-гликолевая кислота) (PLGA), полипропилен, полимер SLA, PBS, РВАТ или их сочетание.

16. Болюс по любому из предшествущих пунктов, где оболочка изготовлена из вещества, содержащего полимолочную кислоту (PLA) и полибутиленадипаттерефталат (РВАТ).

17. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где носитель содержит воск или состоит из воска.

18. Болюс по п. 16, где материал содержит полимолочную кислоту (PLA) и полибутиленадипаттерефталат (РВАТ) в массовом соотношении от 100:0 до 40:60 полимолочная кислота (PLA):полибутиленадипаттерефталата (РВАТ) и носитель содержит воск.

19. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где оболочка изготовлена из материала, который включает одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей пластификаторы, отвердители и/или красители.

20. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где толщина материала оболочки составляет менее 2 мм.

21. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где оболочка выполнена с возможностью деградации в течение заданного периода времени.

22. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где ядро имеет температуру плавления выше чем 37°С.

23. Болюс по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащий барьерный слой между, по меньшей мере, частью оболочки и ядра для изоляции части оболочки и ядра от контакта друг с другом.

24. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где болюс адаптирован для достижения максимальной скорости высвобождения, составляющей приблизительно от 0,05 г до 2 г бромоформа в день в рубец.

25. Болюс по любому из предшествующих пунктов, где болюс адаптирован для высвобождения вещества в течение, по меньшей мере, двух месяцев.

26. Применение ингибитора метана и носителя в болюсе для снижения образования метана у жвачных животных или для снижения выделения метана жвачным животным.

27. Способ изготовления болюса по любому из пп. 1-13, включающий:

формирование оболочки, имеющей полость; формирование ядра, включающего ингибитор метана; перенос ядра в полость.

28. Способ по п. 27, где стадия формирования ядра включает смешивание материала-носителя с ингибитором метана.

29. Способ по п. 27 или 28, где стадия формирования ядра включает нагревание материала-носителя с расплавлением материала-носителя перед смешиванием материала-носителя с ингибитором метана для формирования смеси.

30. Способ по любому из пп. 27-29, где стадия переноса ядра в полость включает заливку смеси в полость.

31. Болюс по любому из пп. 1-25, где ядро болюса содержит один или несколько металлических элементов, предпочтительно стальных элементов, причем частицы предпочтительно имеют закругленную форму, и причем сумма всех частиц в болюсе имеет массу, составляющую, по меньшей мере, 100 граммов.