ИНЪЕКЦИОННЫЙ РАСТВОР, СОДЕРЖАЩИЙ П-БОРОНОФЕНИЛАЛАНИН Российский патент 2024 года по МПК A61K9/08 A61K31/69 A61K47/02 A61K47/26 A61P35/00 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к инъекционному раствору, содержащему п-боронофенилаланин.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Недавно внимание было привлечено к бор-нейтронозахватной терапии (BNCT) как методу лечения рака с использованием радиоизотопа. Бор-нейтронозахватная терапия представляет собой метод лечения, при котором соединение бора, содержащее изотоп бор-10 (¹⁰B), доставляется к раковым клеткам, и раковые клетки облучаются нейтронами низкой энергии (например, эпитепловыми нейтронами), и таким образом раковые клетки локально разрушаются в результате ядерной реакции, возникающей в клетках. В этом методе лечения, поскольку важно вызвать селективное накопление соединения бора, содержащего бор-10, клетками раковой ткани для усиления терапевтического эффекта, необходимо разработать соединения бора, которые селективно и безусловно принимаются раковыми клетками.

[0003]

Борсодержащие соединения, в которых атомы бора или включающие атомы бора группы введены в основную структуру, были синтезированы в качестве агента, используемого в BNCT. Примеры агента, используемого в реальной клинической практике, включают п-боронофенилаланин (BPA) и меркаптоундекагидрододекаборат (BSH).

[0004]

п-Боронофенилаланин имеет очень плохую растворимость при физиологическом pH.

[0005]

Для улучшения растворимости п-боронофенилаланина в воде были предприняты попытки разработать способ получения комплекса п-боронофенилаланина с фруктозой (например, Патентный документ 1) и способ добавления моносахарида или полиола к п-боронофенилаланину в щелочном растворе (таком как водный раствор гидроксида натрия) и удаления неорганической соли с помощью ионообменной смолы для использования (например, Патентный документ 2).

[0006]

Кроме того, был предложен другой способ улучшения растворимости п-боронофенилаланина (Патентный документ 3).

Документ предшествующего уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: US 5492900

Патентный документ 2: US 6169076

Патентный документ 3: JP-B-5345771

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007]

Однако концентрация бора в крови в момент введения, необходимая для достижения эффекта бор-нейтронозахватной терапии, ограничена. Поэтому необходимо регулировать концентрацию бора в крови в пределах определенного диапазона и строго определять скорость введения. С другой стороны, желательно создать хорошо сбалансированную рецептуру, которая не вызывает побочных явлений во время введения и при этом оказывает максимальный эффект на субъект.

[0008]

Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение инъекционного раствора, содержащего п-боронофенилаланин, который обладает превосходной стабильностью, также обеспечивает безопасность в качестве внутривенной капельной инфузии и имеет небольшую нагрузку на субъект, которому должно быть выполнено введение.

[0009]

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для решения вышеупомянутых проблем и, в результате, обнаружили, что препарат с превосходным действием на субъекта может быть получен при одновременном повышении растворимости п-боронофенилаланина в инъекционном растворе, стабильности в широком диапазоне температур и безопасности, путем регулирования доли атомов бора-10 из числа атомов бора в соединении, в дополнение к которому, в составе содержится сахарный спирт и антиоксидант, и путем регулирования значения pH и коэффициента осмотического давления, и, таким образом, настоящее изобретение было завершено.

[0010]

Иными словами, настоящее изобретение обеспечивает следующие инъекционные растворы.

[1]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии, содержащий:

п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, с долей атомов бора-10 из числа атомов бора в соединении 75% или более;

сахарный спирт;

антиоксидант; и

воду,

где инъекционный раствор имеет pH от 6,5 до 7,8 и коэффициент осмотического давления от 1,0 до 1,8,

при этом инъекционный раствор вводится внутривенной капельной инъекцией.

[2]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии по пункту [1], который предназначен для введения со скоростью от 150 до 250 мг/кг/час, если рассматривать как концентрацию п-боронофенилаланина, в течение от 1,5 до 3 часов, а затем для замедленного введения со скоростью от 80 до 120 мг/кг/час в течение от 0,5 до 1,5 часов, при одновременном облучении эпитепловыми нейтронными лучами во время замедленного введения.

[3]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии по пункту [1] или [2], где сахарный спирт представляет собой сорбит или маннит.

[4]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно любому из пунктов [1] - [3], где концентрация сахарного спирта составляет от 2,6 до 6,5% масс./об.

[5]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно любому из пунктов [1] - [4], где относительное содержание сахарного спирта находится в диапазоне от 0,9 до 3,0, в молярном отношении, относительно содержания п-боронофенилаланина.

[6]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно любому из пунктов [1] - [5], где антиоксидант представляет собой сульфит.

[7]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно пункту [6], где концентрация антиоксиданта составляет от 0,01 до 0,6% масс./об.

[8]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно пункту [6] или [7], где сульфит представляет собой пиросульфит натрия, сульфит натрия или бисульфит натрия.

[9]

Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [8] для лечения солидного рака.

[0011]

Инъекционный раствор по настоящему изобретению обладает превосходной стабильностью, также обеспечивает безопасность в качестве внутривенной капельной инфузии, и при этом имеет хорошие свойства для введения людям и животным.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

[0012]

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий зависимость между временем (горизонтальная ось (час)), когда композиция Примера капельно вводится субъекту, и концентрацией ¹⁰B в крови (мкг/мл).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[13]

Единица измерения "% масс." в данном документе является синонимом для "г/100 г". "% масс./об." является синонимом для "г/100 мл".

[0014]

Инъекционный раствор по настоящему изобретению представляет собой инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии (BNCT), содержащий п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, с долей бора-10 из числа атомов бора в соединении 75% или более;

сахарный спирт;

антиоксидант; и

воду, и имеющий pH от 6,5 до 7,8 и коэффициент осмотического давления от 1,0 до 1,8, который подлежит введению внутривенным капельным вливанием.

[0015]

[Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии (BNCT)]

(п-Боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемая соль)

п-Боронофенилаланин, используемый в настоящем изобретении, имеет долю бора-10 из числа атомов бора в соединении 75% или более, предпочтительно 80% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более, и особенно предпочтительно 99% или более.

[0016]

В природном боре (бор) бор-10 и бор-11 являются изотопами, причем бор-10 присутствует в доле 20%, а бор-11 присутствует в доле 80%. Поэтому перед получением инъекционного раствора, содержащего п-боронофенилаланин по настоящему изобретению, бор, имеющий массовое число 10 (бор-10), концентрируют. Для этого бор-10 и бор-11 в природном соединении бора разделяют, и получают высококонцентрированный бор-10. В качестве бора, используемого в настоящем изобретении, бор-10 может быть сконцентрирован для повышения концентрации бора-10, или может быть использован коммерчески доступный продукт. В качестве коммерчески доступного продукта, например, в качестве исходного материала может быть использована ¹⁰B-обогащенная борная кислота (производимая компанией Stella Chemifa Corporation).

[0017]

Здесь, в качестве метода измерения бора-10, он может быть осуществлен с использованием Agilent 7500 (производства компании Agilent), методом квадрупольной ICP-MS (ICP-QMS) с помощью квадрупольной секции масс-спектрометра. ICP-QMS, используемый для измерения, настраивается в соответствии с JIS K0133.

[0018]

В настоящее время в качестве п-боронофенилаланина используется L-форма, и L-п-боронофенилаланин также можно предпочтительно использовать в настоящем изобретении, но настоящее изобретение этим не ограничивается. Иными словами, в настоящем изобретении можно использовать рацемический п-боронофенилаланин, содержащий D-форму или содержащий как D-форму, так и L-форму п-боронофенилаланина.

[0019]

Здесь, п-боронофенилаланин, например, синтезируется известным способом, после получения бора с повышенной долей бора-10 или после получения борной кислоты с повышенной долей бора-10 (например, H.R.Synder, A.J.Reedy, W.M.J.Lennarz, J.Am.Chem.Soc., 1958, 80, 835: C.Malan, C.Morin, SYNLETT, 1996, 167: US 5157149: JP-A-2000-212185: и JP-B-2979139), и может быть использован.

[0020]

Здесь, соль не является ограниченной особым образом при условии, что она является фармакологически приемлемой. Примеры соли п-боронофенилаланина включают соли с органической кислотой, соли с неорганической кислотой, соли с органическим основанием и соли с неорганическим основанием.

[0021]

Примеры солей с органической кислотой включают ацетаты, трифторацетаты, фумараты, малеаты, лактаты, тартраты, цитраты и метансульфонаты. Примеры солей с неорганической кислотой включают гидрохлориды, сульфаты, нитраты, гидробромиды и фосфаты. Примеры солей с органическим основанием включают соли с триэтаноламином. Примеры солей с неорганическим основанием включают соли аммония, соли натрия, соли калия, соли кальция и соли магния.

[0022]

В инъекционном растворе по настоящему изобретению содержание п-боронофенилаланина или его соли в расчете на общее количество инъекционного раствора устанавливается соответствующим образом в зависимости от баланса с другими компонентами. Общее содержание п-боронофенилаланина и/или его соли в расчете на общее количество инъекционного раствора особо не ограничено, но предпочтительно составляет от 2,0 до 5,5% масс./об., более предпочтительно от 2,5 до 5,0% масс./об. и еще более предпочтительно от 2,5 до 4,0% масс./об.

[0023]

Когда содержание п-боронофенилаланина в инъекционном растворе по настоящему изобретению находится в пределах вышеуказанных диапазонов, количество инъекционного раствора находится в пределах соответственного количества жидкости при клиническом применении, стабильность раствора является хорошей, и эффект при введении является превосходным.

[0024]

(Сахарный спирт)

Сахарный спирт, используемый в настоящем изобретении, не имеет особых ограничений, если он используется в качестве компонента инъекции в фармацевтической области. Сахарный спирт не ограничен, но предпочтительно представляет собой моносахаридный сахарный спирт, и особенно предпочтительно сорбит и/или маннит.

[0025]

В качестве сорбита, предпочтительно использовать D-сорбит, который в настоящее время одобрен для использования в лекарственных средствах и безопасность которого подтверждена, но этим выбор не ограничивается. То есть, в настоящем изобретении также может быть использована L-форма или смесь L-формы и D-формы.

[0026]

В качестве маннита, предпочтительно может быть использован D-маннит, который в настоящее время одобрен для использования в лекарственных средствах и безопасность которого была подтверждена, но этим выбор не ограничивается. То есть, в настоящем изобретении также может быть использована L-форма или смесь L-формы и D-формы.

[0027]

Общее содержание сахарного спирта, используемого в инъекционном растворе по настоящему изобретению, зависит от количества смешиваемых других добавок, но предпочтительно составляет от 2,0 до 7,0% масс./об., более предпочтительно от 2,6 до 6,5% масс./об., и еще более предпочтительно от 2,6 до 4,2% масс./об., в расчете на общее количество инъекционного раствора.

[0028]

Количество сахарного спирта предпочтительно находится в диапазоне от 0,9 до 3,0, более предпочтительно от 0,9 до 2,0, и еще более предпочтительно от 1,1 до 1,5, в молярном соотношении, по отношению к количеству п-боронофенилаланина. Когда количество сахарного спирта находится в пределах этих диапазонов, выпадение осадка п-боронофенилаланина может быть подавлено, и коэффициент осмотического давления может быть отрегулирован соответствующим образом.

[0029]

(Антиоксидант)

Антиоксидант, используемый в настоящем изобретении, не имеет особых ограничений, если он используется в качестве компонента инъекции в фармацевтической области. Антиоксидант не ограничен, но предпочтительно представляет собой один или более антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из серной кислоты, бисульфита, пиросернистой кислоты, азотной кислоты, аскорбиновой кислоты, L-цистеина, тиогликолевой кислоты и их солей.

[0030]

Здесь, примеры солей серной кислоты, бисульфита, пиросернистой кислоты, азотной кислоты, аскорбиновой кислоты, L-цистеина или тиогликолевой кислоты включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; и неорганические соли, такие как соли алюминия и соли аммония. Кроме того, например, может быть использована соль с органическим основанием, таким как триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин или N, N'-дибензилэтилендиамин. Особенно предпочтительными являются соли натрия, соли калия или соли аммония.

[0031]

Особенно предпочтительным в качестве антиоксиданта, используемого в настоящем изобретении, является один или более антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из сульфита натрия, сухого сульфита натрия, сульфита калия, сульфита кальция, бисульфита натрия, бисульфита калия, бисульфита аммония, пиросульфита натрия и пиросульфита калия.

[0032]

Общее содержание антиоксиданта, используемого в инъекционном растворе по настоящему изобретению, зависит от количества смешиваемых других добавок, но предпочтительно составляет от 0,005 до 2,0% масс./об., более предпочтительно от 0,005 до 1,5% масс./об., еще более предпочтительно от 0,005 до 1,2% масс./об., еще более предпочтительно от 0,01 до 0,6% масс./об., и наиболее предпочтительно от 0,01 до 0,03% масс./об., в расчете на общее количество инъекционного раствора.

[0033]

(Вода)

Инъекционный раствор по настоящему изобретению дополнительно содержит воду. Вода, используемая в настоящем изобретении, особым образом не ограничивается, если она используется в качестве компонента инъекции в фармацевтической области.

[0034]

Содержание воды, используемой в инъекционном растворе по настоящему изобретению, зависит от количества смешиваемых других добавок, но составляет предпочтительно 80% масс./об. или более и более предпочтительно 85% масс./об. или более, и предпочтительно 95% масс./об. или менее и более предпочтительно 94% масс./об. или менее, в расчете на общее количество инъекционного раствора.

[0035]

(pH)

pH инъекционного раствора по настоящему изобретению предпочтительно имеет значение от нейтрального до слабощелочного, с учетом баланса между введением in vivo и стабильностью. Более конкретно, pH находится в диапазоне от 6,5 до 7,8 и более предпочтительно от 7,0 до 7,8, и, в частности, с точки зрения долгосрочной стабильности в области низких температур, предпочтительно в диапазоне значений pH выше 7,4 и вплоть до 7,8 или менее, и особенно предпочтительно вблизи значений pH выше 7,5 и вплоть до 7,8 или менее. Для корректировки pH по мере необходимости могут быть использованы подходящий pH-регулирующий агент, буферный раствор и тому подобное, используемые в данной области техники.

[0036]

(Коэффициент осмотического давления)

Коэффициент осмотического давления инъекционного раствора по настоящему изобретению особым образом не ограничивается, но предпочтительно находится в диапазоне от 1,0 до 1,8 по сравнению с физиологическим солевым раствором. Более предпочтительно, коэффициент осмотического давления находится в диапазоне от 1,1 до 1,5. В пределах этих диапазонов становится возможным уменьшить боль, избежать возникновения флебита и сократить время введения в случае большого объема внутривенной инъекции.

[0037]

Инъекционный раствор по настоящему изобретению может надлежащим образом содержать различные ионы металлов, которые могут содержаться in vivo, для обеспечения стабильности in vivo и in vitro. Предпочтительно, содержится ион натрия, концентрация которого особо не ограничена, но особенно предпочтительно составляет от 130 мэкв/л до 160 мэкв/л. Этот числовой диапазон, близкий к диапазону концентрации ионов Na в жидкости организма, является предпочтительным в силу того, что при этом электролитный баланс между внутриклеточной и внеклеточной жидкостью значительно не нарушается.

[0038]

(pH-Регулирующий агент)

В инъекционный раствор по настоящему изобретению может быть соответствующим образом добавлен pH-регулирующий агент, такой как неорганическая кислота, как например, соляная кислота или фосфорная кислота, или щелочной компонент, как например, гидроксид натрия или гидроксид калия, по мере необходимости. Кроме того, также предпочтительно использовать органическую кислоту в дополнение или вместо неорганической кислоты. В качестве органической кислоты предпочтительно использовать лимонную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту или метансульфоновую кислоту, и еще более предпочтительно использовать лимонную кислоту или молочную кислоту.

[0039]

[Другие компоненты]

В инъекционный раствор по настоящему изобретению при необходимости может быть добавлен буферный раствор, такой как фосфатный буферный раствор, буферный раствор трис и соляной кислоты, ацетатный буферный раствор, карбонатный буферный раствор или цитратный буферный раствор. Эти буферные растворы могут быть полезны для стабилизации препарата и уменьшения раздражения.

[0040]

Далее, композиция по настоящему изобретению может содержать другие компоненты, обычно используемые в области техники настоящего изобретения, по мере необходимости, если это не противоречит задаче настоящего изобретения. Примеры такого компонента включают добавки, обычно используемые в жидкой, в частности, водной композиции, например, консерванты, такие как хлорид бензалкония, сорбат калия и гидрохлорид хлоргексидина, стабилизатор, такой как эдетиновая кислота Na, загустители, такие как гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, изотонизирующие агенты, такие как хлорид натрия, хлорид калия, глицерин, сахароза и глюкоза, поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80 и полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло, изотонические агенты, такие как хлорид натрия, хлорид калия и глицерин, и рН-регулирующие агенты, такие как гидроксид натрия.

[0041]

Когда инъекционный раствор по настоящему изобретению используется в качестве лекарственного средства, он может быть в форме инъекции для внутривенного введения с использованием раствора. В частности, это может представлять собой раствор для внутривенной капельной инъекции.

[0042]

Инъекционный раствор получают путем растворения, суспендирования или эмульгирования определенного количества активного ингредиента в водном растворителе (например, дистиллированной воде для инъекций, физиологическом солевом растворе, растворе Рингера и т.п.), маслянистом растворителе (например, растительном масле, таком как оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло или кукурузное масло, пропиленгликоле и т.п.) или тому подобном, вместе с диспергатором (например, полисорбатом 80, полиоксиэтилен-гидрогенизированным касторовым маслом 60, полиэтиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия и т.п.), консервантом (например, метилпарабеном, пропилпарабеном, бензиловым спиртом, хлорбутанолом, фенолом и т.п.), изотонизирующим агентом (например, хлоридом натрия, глицерином, D-маннитом, глюкозой и т.п.) или тому подобным. Здесь, по желанию могут быть использованы такие добавки, как солюбилизирующий агент (например, салицилат натрия, ацетат натрия и т.п.), стабилизатор (например, сывороточный альбумин человека и т.п.) и успокаивающий агент (например, бензиловый спирт и т.п.). Кроме того, при необходимости могут быть добавлены антиоксидант, окрашивающее вещество или тому подобное и другие добавки.

[0043]

Кроме того, может быть использован "фармацевтически приемлемый носитель". Примеры таких веществ включают растворители, солюбилизирующие агенты, суспендирующие агенты, изотонизирующие агенты, поверхностно-активные вещества, успокаивающие агенты и тому подобное в жидких препаратах. Кроме того, в соответствии с обычно применяемым способом могут быть использованы добавки к препарату, такие как консерванты (антисептики) и окрашивающие вещества.

[0044]

Предпочтительные примеры "растворителя" включают спирты, пропиленгликоль, макрогол и тому подобное.

[0045]

Примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бензилбензоат, тризаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и тому подобное.

[0046]

Предпочтительные примеры "суспендирующего агента" включают гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, и тому подобное.

[0047]

Предпочтительные примеры "изотонизирующего агента" включают глюкозу, хлорид натрия, глицерин и тому подобное.

Примеры "поверхностно-активного вещества" включают лаурилсульфат натрия, лаурил-аминопропионовую кислоту, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицерил-моностеарат и тому подобное.

Предпочтительные примеры "успокаивающего агента" включают бензиловый спирт и тому подобное.

[0048]

Предпочтительные примеры "консерванта" включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и тому подобное.

[0049]

[Способ получения инъекционного раствора]

Способ получения инъекционного раствора по настоящему изобретению особо не ограничен, но в качестве примера, инъекционный раствор может быть приготовлен путем смешивания pH-регулирующего агента, такого как гидроксид натрия, воды и п-боронофенилаланина, а затем добавления сахарного спирта. Здесь, при приготовлении, порядок может быть важен для более эффективного получения. Особенно предпочтительно, сначала готовят смешанный раствор воды и рН-регулирующего агента, представляющего собой щелочной компонент, такой как гидроксид натрия, а затем добавляют п-боронофенилаланин и перемешивают. После этого добавляется сахарный спирт и растворяется с тем, чтобы можно было приготовить инъекционный раствор. Следуя такому протоколу, каждый компонент может быть эффективно растворен за короткое время, и может быть эффективно приготовлен превосходный инъекционный раствор.

Количества воды, п-боронофенилаланина, сахарного спирта и pH-регулирующего агента здесь соответствуют количествам, представленным в описании инъекционного раствора для бор-нейтронозахватной терапии.

[0050]

[Нейтронозахватная терапия]

(Введение)

В качестве применения инъекционного раствора по настоящему изобретению, предпочтительным является использование в качестве внутривенной капельной инфузии, и особенно предпочтительной является внутривенная капельная инфузия, подлежащая для использования в бор-нейтронозахватной терапии. Нейтронозахватная терапия представляет собой способ лечения мощным пучком частиц (альфа-лучей, частиц ⁷Li), образующихся в результате ядерной реакции между бором-10, попавшим в опухолевые клетки, и нейтронами, и инъекционный раствор по настоящему изобретению может быть использован в этом способе с особым преимуществом.

[0051]

Перед облучением инъекционный раствор по настоящему изобретению может быть предварительно введен субъекту или животному, отрегулирован таким образом, чтобы собрать бор-10 в опухоли, а затем облучен эпитепловыми нейтронными лучами. Альтернативно, перед облучением инъекционный раствор по настоящему изобретению также может быть предварительно введен субъекту или животному, отрегулирован таким образом, чтобы собрать бор-10 в опухоли, а затем облучен эпитепловыми нейтронными лучами при одновременном дальнейшем продолжении введения. Доза инъекционного раствора по настоящему изобретению особо не ограничивается, но может контролироваться для достижения предпочтительной внутриклеточной концентрации бора. Такая доза устанавливается в зависимости от типа или прогрессирования опухоли, в отношении которой предполагается применение, возраста или веса субъекта и тому подобного, но когда инъекционный раствор по настоящему изобретению используется для внутривенного введения, его вводят путем внутривенной капельной инфузии со скоростью от 200 до 500 мл в час в течение 1,5-4,0 часов, и предпочтительно в течение 2,0-3,6 часов. Особенно предпочтительно, что момент времени начала введения можно выбирать в любой точке от момента до начала нейтронного облучения и вплоть до момента хода облучения.

[0052]

Например, без ограничения, также эффективным является то, что пациентам с опухолями головного мозга или пациентам с раком головы и шеи инъекционный раствор по настоящему изобретению корректируют таким образом, чтобы концентрация п-боронофенилаланина составляла предпочтительно от 150 до 250 мг/кг/час, и более предпочтительно 200 мг/кг/час, и вводят в течение предпочтительно 1,5-3 часов, и более предпочтительно 2 часов, затем введение замедляют таким образом, чтобы концентрация п-боронофенилаланина предпочтительно составляла 80-120 мг/кг/час, и более предпочтительно 100 мг/кг/час, и облучают эпитепловыми нейтронными лучами во время осуществления такого замедляющего введения в течение максимум 0,5-1,5 часа, и предпочтительно в течение максимум 1 часа. При использовании инъекционного раствора по настоящему изобретению, подготовка перед использованием не требуется, и также можно выполнить серию введений от начала введения до конца замедляющего введения с помощью одного инъекционного раствора.

[0053]

Что касается п-боронофенилаланина при введении, концентрация бора-10 в опухолевых тканях составляет 20 ppm (миллионных долей) (10⁹ атомов бора-10 на клетку) или более и 60 ppm или менее, и предпочтительно около 20 ppm или более и 45 ppm или менее. На практике также можно измерить концентрацию в крови и предсказать количество в этих опухолевых тканях или клетках.

[0054]

(Облучение)

Предпочтительно управлять таким образом, чтобы ядерная реакция эпитепловых нейтронов эффективно происходила в клетках опухоли, а альфа-лучи и частицы ⁷Li, генерируемые ядерной реакцией, могли убить только клетки опухоли. Рассчитывается доза на основе концентрации бора в крови и флюенса нейтронов, облучающих ткань, и эта доза умножается на относительную биологическую эффективность (RBE) п-боронофенилаланина, чтобы можно было рассчитать рентгеновскую эквивалентную дозу.

[0055]

Например, без ограничения, для пациентов с опухолями головного мозга, доза облучения кожи устанавливается предпочтительно на уровне от 6 до 12 Гр-экв, и более предпочтительно около 8,5 Гр-экв, и облучение может проводиться в течение приблизительно 60 минут за один раз на максимуме. Альтернативно, без ограничения, для пациентов с раком головы и шеи, доза облучения слизистой устанавливается предпочтительно на уровне от 10 до 15 Гр-экв, и более предпочтительно около 12 Гр-экв, и облучение может проводиться около 60 минут за один раз на максимуме.

[0056]

<Эффект действия настоящего изобретения>

Противоопухолевый агент по настоящему изобретению является высокобезопасным для живых организмов и может проявлять высокий противоопухолевый эффект.

[0057]

Перед введением инъекционного раствора по настоящему изобретению, для измерения накопления п-боронофенилаланина можно также использовать позитронно-эмиссионную томографию (PET). Например, при этом можно оценить накопление соединений бора в результате введения, в дополнение к п-боронофенилаланину, радиоактивного соединения, полученного мечением п-боронофенилаланина радионуклидом ¹⁸F (¹⁸F-фтор-бороно-фенилаланин: FBPA), и визуализации распределения радиоактивного соединения по всему организму с помощью PET-исследования. Без ограничения, особенно предпочтительно проводить субъекту введение с получением соотношения концентрации бора в раковой ткани/нормальной ткани 2,5 или более и предпочтительно 3 или более в таком PET-исследовании.

[0058]

Таким образом, инъекционный раствор по настоящему изобретению особенно предпочтительно используется для нейтронозахватной терапии. Заболевание-мишень не ограничивается, но предпочтительным является солидный рак, и особенно предпочтительным может быть рак, проистекающий из эпителиальных клеток (эпителиальная опухоль). Как правило, заболевание-мишень может представлять собой рак кожи, включая меланому или тому подобное, рак легких, рак молочной железы, рак желудка, рак толстой кишки, рак матки, рак яичников или рак головы и шеи (рак полости рта, рак гортани, рак глотки, рак языка и т.д.). Альтернативно, мишенью может быть даже саркома, происходящая из неэпителиальных клеток. Как правило, саркома-мишень может представлять собой остеосаркому, хондросаркому, рабдомиосаркому, лейомиосаркому, фибросаркому, липосаркому и ангиосаркому. Кроме того, опухоли мозга, такие как глиома, первичная злокачественная лимфома центральной нервной системы, менингиома, аденома гипофиза, шваннома и краниофарингиома, могут быть заболеваниями-мишенями, подлежащими для лечения. Мишенью для лечения может быть не только начальный и единичный рак, но и рак, распространившийся на отдельные органы, метастатический рак и трудноизлечимый рак.

[0059]

Настоящее изобретение обеспечивает каждый из приведенных ниже вариантов осуществления инъекционных растворов.

[1]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии, содержащий:

п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, с долей бора-10 из числа атомов бора в соединении 75% или более;

сахарный спирт;

антиоксидант; и

воду,

где инъекционный раствор имеет pH от 6,5 до 7,8 и коэффициент осмотического давления от 1,0 до 1,8,

где инъекционный раствор вводится внутривенной капельной инъекцией.

[2]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии по пункту [1], который вводится со скоростью 150-250 мг/кг/час, где имеется в виду концентрация п-боронофенилаланина, в течение 1,5-3 часов, а затем замедленно вводится со скоростью 80-120 мг/кг/час в течение 0,5-1,5 часов, при облучении эпитепловыми нейтронными лучами во время замедленного введения.

[3]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии по пункту [1] или [2], где сахарный спирт представляет собой сорбит или маннит.

[4]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно любому из пунктов [1] - [3], где концентрация сахарного спирта составляет от 2,6 до 6,5% масс./об.

[5]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно любому из пунктов [1] - [4], где относительное содержание сахарного спирта находится в диапазоне от 0,9 до 3,0, в молярном отношении, относительно содержания п-боронофенилаланина.

[6]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно любому из пунктов [1] - [5], где антиоксидант представляет собой сульфит.

[7]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно пункту [6], где концентрация антиоксиданта составляет от 0,01 до 0,6% масс./об.

[8]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно пункту [6] или [7], где сульфит представляет собой пиросульфит натрия, сульфит натрия или бисульфит натрия.

[9]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно [1] - [8], дополнительно включающий pH-регулирующий агент.

[10]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно пункту [9], где pH-регулирующий агент представляет собой соляную кислоту.

[11]

Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно пункту [1] - [10], где инъекционный раствор находится в диапазоне pH более 7,5-7,8 или менее.

[12]

Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [11], для лечения солидного рака.

[13]

Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [12], где солидный рак представляет собой рак головы и шеи или опухоль мозга.

[14]

Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [13], где п-боронофенилаланин имеет долю бора-10 из числа атомов бора в соединении 90% или более.

[15]

Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [14], где п-боронофенилаланин имеет долю бора-10 из числа атомов бора в соединении 90% или более.

[16]

Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [15], дополнительно включающий органическую кислоту.

[17]

Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [16], где органическая кислота представляет собой лимонную кислоту или молочную кислоту.

Примеры

[0060]

Далее в данном документе, настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на Примеры, но они не ограничивают объем настоящего изобретения.

[0061]

(Пример получения)

Перед получением инъекционного раствора, содержащего п-боронофенилаланин (BPA; здесь используют L-форму), используют ¹⁰B-обогащенную борную кислоту, в которой содержание ¹⁰B составляет 96% (произведенную в Stella Chemifa Corporation), и которую получают путем концентрирования бора с массовым числом 10 (бор-10). При использовании полученного таким образом высококонцентрированного бора-10, п-боронофенилаланин получают обычным способом.

[0062]

[Примеры 1-68]

(Приготовление водного раствора сорбита и BPA)

Водный раствор, содержащий от 2,5% масс./об. до 5,0% масс./об. BPA и D-сорбита, бисульфит натрия или пиросульфит натрия, приготавливают следующим образом. А именно, сначала от 5 г до 10 г BPA суспендируют в растворе, приготовленном путем растворения 1,05-2,08 г гидроксида натрия в 175 мл воды. К тому добавляют от 5,25 до 13,0 г D-сорбита, и смесь перемешивают для растворения D-сорбита. К смеси добавляют 0,02 г бисульфита натрия или пиросульфита натрия и растворяют, и затем добавляют 1,22 мл (при pH 7,6) или соответственное количество соляной кислоты (1 моль/л) для корректировки pH, и добавляют воду с получением общего объема 200 мл. Затем получающийся в результате раствор фильтруют с помощью фильтра, имеющего поры 0,2 мкм. Композиция, коэффициент осмотического давления и pH для каждого водного раствора являются такими, как приведено в Таблицах 1 и 2.

[0063]

(Получение водного раствора маннита и BPA)

Водные растворы, показанные в Таблице 2, приготавливают таким же образом, как и водный раствор сорбита и BPA, с использованием маннита вместо сорбита. Композиция, коэффициент осмотического давления и pH для каждого водного раствора приведены в Таблице 2.

[0064]

(Получение водного раствора сахарного спирта и BPA)

Водные растворы, показанные в Таблице 2, приготавливают таким же образом, как и водный раствор сорбита и BPA, обеспечивая совместное присутствие маннита в дополнение к сорбиту. Композиция, коэффициент осмотического давления и pH каждого водного раствора приведены в Таблице 2.

[0065]

[Сравнительный пример 1]

(Получение водного раствора L-BPA-фруктозы)

L-BPA и фруктозу добавляют в воду для аналогичного приготовления водного раствора L-BPA-фруктозы.

[0066]

<Испытание на стабильность 1>

Оценку стабильности проводят главным образом с использованием следующих моделей и условий в качестве стандартных условий для испытания на стабильность лекарственного средства в жестких условиях на основе руководящих принципов ICH.

[0067]

Сначала, в качестве испытания на стабильность 1, проводят испытание на хранение при 40°C. В этом испытании водные растворы помещают в устройство для хранения: LH21-13M (произведенное в NAGANO SCIENCE CO.,LTD.), при температуре 40°C ± 2°C, относительной влажности (RH) 75 ± 5%, в темном месте, в течение 2 недель и 4 недель, пробу каждого раствора отбирают, и концентрацию BPA, концентрацию Tyr, концентрацию Phe и концентрацию Ac-BPA (высокоэффективный жидкостный хроматограф (HPLC) серии Nexera X2, произведенный в Shimadzu Corporation) измеряют и сравнивают с концентрациями в начале испытания.

[0068]

Здесь условия измерения с помощью HPLC являются следующими.

Используемая колонка: Mightysil RP-18GP (5 мкм, 4,6 × 150 мм) производства KANTO CHEMICAL CO.,INC.

Подвижная фаза: раствор реагента дигидрофосфата натрия (0,05 моль/л) (pH 2,5)/метанол (95 : 5)

Температура колонки: Постоянная температура около 40°C

Скорость потока: около 0,8 мл/мин

Объем вводимой пробы: 10 мкл

Длина волны детектирования: 223 нм

[0069]

Композиции Примеров и результаты оценки стабильности 1 приведены в Таблицах 1 и 2. Остаточные количества BPA в таблицах показывают остаточные количества BPA по истечении 4 недель хранения, когда количество BPA, использованного для проведения испытания на стабильность 1, составляет 100%. Хотя это не показано в таблицах, количество исходного тирозина оценивают как индекс, показывающий состояние первоначального разложения BPA из-за совместного присутствия других компонентов, кроме BPA, в композиции.

[0070]

[Таблица 1]

Примеры Концентрация BPA Добавка 1 Добавка 2 Измеренный коэффициент осмотического давления Измеренный pH Остаточное количество BPA через 4 недели Пример 1 2,5% Сорбит
2,625% Бисульфит натрия
0,01% 1,0 7,4 99% или более Пример 2 1,0 7,6 Пример 3 1,0 7,8 Пример 4 3,5% Сорбит
3,675% 1,5 7,4 Пример 5 1,5 7,6 Пример 6 1,4 7,8 Пример 7 4,0% Сорбит
4,2% 1,7 7,4 Пример 8 1,6 7,6 Пример 9 1,6 7,8 Пример 10 2,5% Сорбит
2,625% Пиросульфит натрия
0,01% 1,0 7,4 99% или более Пример 11 1,0 7,6 Пример 12 1,0 7,8 Пример 13 3,5% Сорбит
3,675% 1,5 7,4 Пример 14 1,4 7,6 Пример 15 1,4 7,8 Пример 16 4,0% Сорбит
4,2% 1,7 7,4 Пример 17 1,6 7,6 Пример 18 1,6 7,8 Пример 19 3,0% Сорбит
3,15% Бисульфит натрия
0,01% 1,2 7,4 99% или более Пример 20 1,2 7,6 Пример 21 1,2 7,8 Пример 22 3,0% Сорбит
4,7% 1,6 7,4 Пример 23 1,5 7,6 Пример 24 1,5 7,8 Пример 25 3,0% Сорбит
5,75% 1,8 7,4 Пример 26 1,7 7,6 Пример 27 1,8 7,8 Пример 28 3,0% Сорбит
3,15% Пиросульфит натрия
0,01% 1,2 7,4 99% или более Пример 29 1,2 7,6 Пример 30 1,2 7,8 Пример 31 3,0% Сорбит
4,7% 1,6 7,4 Пример 32 1,5 7,6 Пример 33 1,5 7,8 Пример 34 3,0% Сорбит
5,75% 1,8 7,4 Пример 35 1,8 7,6 Пример 36 1,7 7,8 Пример 37 3,0% Сорбит
4,7% Бисульфит натрия
0,01% 1,6 7,2 99% или более Пример 38 2,5% Сорбит
5,35% Бисульфит натрия
0,01% 1,6 7,4 99% или более Пример 39 1,6 7,6 Пример 40 1,6 7,8 Пример 41 2,5% Сорбит
6,5% 1,8 7,4 Пример 42 1,8 7,6 Пример 43 1,8 7,8 Пример 44 2,5% Сорбит
5,35% Пиросульфит натрия
0,01% 1,6 7,4 99% или более Пример 45 1,6 7,6 Пример 46 1,6 7,8 Пример 47 2,5% Сорбит
6,5% 1,8 7,4 Пример 48 1,8 7,6 Пример 49 1,8 7,8

(% для BPA и добавок означает % масс./об.)

[0071]

Как показано в Таблице 1, композиции всех Примеров демонстрируют хорошую стабильность. В случаях, когда концентрация BPA установлена на уровне 2,5% масс./об., а концентрация сорбита увеличена до 5,35% масс./об. или 6,5% масс./об., даже тогда когда тип и концентрация антиоксиданта проверены при тех же условиях, композиции, демонстрирующие хорошую стабильность, получены аналогичным образом.

[0072]

[Таблица 2]

Примеры Концентрация BPA Добавка 1 Добавка 2 Измеренный коэффициент осмотического давления Измеренный pH Остаточное количество BPA через 4 недели Пример 50 2,5% Сорбит
2,625% Бисульфит натрия
0,2% 1,1 7,6 99% или более Пример 51 2,5% Сорбит
2,625% Бисульфит натрия
0,6% 1,4 7,6 Пример 52 2,5% Сорбит
2,625% Бисульфит натрия
1,2% 1,9 7,6 Пример 53 2,5% Сорбит
2,625% Пиросульфит натрия
0,2% 1,1 7,6 99% или более Пример 54 2,5% Сорбит
2,625% Пиросульфит натрия
0,6% 1,4 7,6 Пример 55 2,5% Сорбит
2,625% Пиросульфит натрия
1,2% 1,9 7,6 Пример 56 2,5% Маннит
2,625% Бисульфит натрия
0,01% 1,0 7,8 99% или более Пример 57 2,5% Маннит
5,35% Бисульфит натрия
0,01% 1,6 7,4 Пример 58 2,5% Маннит
5,35% Бисульфит натрия
0,01% 1,6 7,6 Пример 59 2,5% Маннит
5,35% Бисульфит натрия
0,01% 1,6 7,8 Пример 60 2,5% Сорбит
2,625% Бисульфит натрия
0,01% 1,5 7,6 99% или более Пример 61 2,5% Сорбит
2,625% Бисульфит натрия
0,01% 1,8 7,6 99% или более Пример 62 2,5% Сорбит
2,625% Бисульфит натрия
0,01% 2,1 7,6 99% или более Пример 63 2,5% Сорбит
1,31%
Маннит
1,31% Бисульфит натрия
0,01% 1,0 7,6 99% или более Пример 64 2,5% Сорбит
2,625%
Маннит
2,625% Бисульфит натрия
0,01% 1,6 7,6 Пример 65 2,5% Сорбит
3,25%
Маннит
3,25% Бисульфит натрия
0,01% 1,9 7,4 Пример 66 Бисульфит натрия
0,01% 1,8 7,6 Пример 67 Бисульфит натрия
0,01% 1,8 7,8 Пример 68 5,0% Сорбит
5,25% Бисульфит натрия
0,01% 2,1 7,6 99% или более

(% для BPA и добавок означает % масс./об.)

[0073]

При испытании на хранение композиций из Таблицы 2 также обнаружено, что п-боронофенилаланин сохраняется в водных растворах Примеров на уровне 99% или более даже через 4 недели или более. При наблюдении за свойствами удерживания не отмечено никаких изменений в компонентах, даже изменения цвета и внешнего вида. В Примерах 50-55 отмечено первоначальное увеличение содержания тирозина. С другой стороны, препарат на основе фруктозы заметно разлагается и изменяет цвет, а концентрация BPA значительно снижается, тогда как инъекционные растворы Примеров, содержащие сорбит или маннит, показывают незначительное изменение концентрации и являются стабильными.

[0074]

В результате комплексного определения результатов растворимости и испытания на хранение установлено, что инъекционные растворы, содержащие сорбит или маннит Примеров, имеют превосходную стабильность при pH от 7,4 до 7,8 и хранении при 40°C, а также превосходную однородность раствора.

[0075]

[Примеры 69-72]

(Получение водного раствора сорбита и BPA)

Водный раствор, содержащий 3% масс./об. BPA, D-сорбит и бисульфит натрия, приготавливают следующим образом. А именно, сначала 0,62 г гидроксида натрия добавляют к 87 мл воды, и смесь перемешивают. В ней суспендируют 3 г L-BPA. К тому добавляют 3,15 г D-сорбита, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения D-сорбита. К тому добавляют 0,02 г бисульфита натрия, и затем туда добавляют соответственное количество соляной кислоты (1 моль/л) или лимонной кислоты (1 моль/л) при комнатной температуре для регулирования pH, и добавляют воду, чтобы получить общий объем 100 мл.

[0076]

<Испытание на стабильность 2>

Приготовленный таким образом водный раствор сорбита и BPA подвергают испытанию на стабильность 2. В этом испытании водный раствор сорбита и BPA подвергают испытанию на хранение при 5°C. В этом испытании на хранение, образец выдерживают при температуре 5°C ± 3°C/ при влажности окружающей среды/ в темном месте, и измеряют наличие или отсутствие помутнения и период времени до появления помутнения. Результаты показаны в Таблице 3.

[0077]

[Таблица 3]

HCl Лимонная кислота pH Период времени перемешивания после регулировки pH Состояние Пример 69 2,5 мл (ммоль) 0 мл (ммоль) 7,0 180 мин Прозрачность → незначительное помутнение отмечают после хранения при 5°C в течение 7 дней Пример 70 0 мл (ммоль) 0,8 мл (ммоль) 7,1 Прозрачность подтверждается после хранения при 5°C в течение 7 дней Пример 71 0 мл (ммоль) 0,8 мл (ммоль) 7,2 Прозрачность подтверждается после хранения при 5°C в течение 7 дней Пример 72 0 мл (ммоль) 0,8 мл (ммоль) 7,4 Прозрачность подтверждается после хранения при 5°C в течение 7 дней

Пример 69: HCl 0,09% масс./об.

Пример 70-72: Лимонная кислота 0,15% масс./об.

[0078]

В результате обнаружено, что в Примере 69, в котором в качестве регулятора используют соляную кислоту при pH 7,0, после хранения может возникнуть помутнение.

[0079]

Далее, водный раствор, содержащий 3% масс./об. BPA, D-сорбит и бисульфит натрия, приготавливают следующим образом. А именно, сначала добавляют 0,32 г гидроксида натрия к 43 мл воды, и смесь перемешивают. В ней суспендируют 1,50 г L-BPA. К тому добавляют 1,575 г D-сорбита, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения D-сорбита. К ней добавляют 0,01 г бисульфита натрия, и затем добавляют соответственное количество соляной кислоты (1 моль/л) при комнатной температуре для регулировки pH и добавляют воду, чтобы получить общий объем 50 мл.

[Таблица 4]

Пример испытания 1 Пример испытания 2 Пример испытания 3 Пример испытания 4 pH 6,8 7,0 7,2 7,6 Соляная кислота 19 часов 26 часов 66 часов Помутнение не отмечают вплоть до 90 часов

[0080]

В результате, когда используют соляную кислоту, при хранении при 5°C может возникнуть помутнение, особенно в области низкого pH. С другой стороны, выпадение осадка может быть подавлено путем добавления лимонной кислоты вместо соляной кислоты. При внутривенной инъекции, наличие (выпадение в осадок) нерастворимых мелких частиц представляет собой проблему, но выпадение в осадок может быть подавлено еще во время хранения при низких температурах, так что можно приготовить стабильный и превосходный препарат.

[0081]

<Испытание по введению в отношении субъектов с раком головы и шеи>

С использованием того же водного раствора, что и в Примере 20, в качестве инъекционного раствора, за исключением корректировки с получением 0,02% масс./об. бисульфита натрия и коэффициента осмотического давления 1,3, проводят нейтронозахватную терапию субъектам, составляющим 21 случай рака головы и шеи, для которых стандартное лечение неэффективно. Перед введением инъекционного раствора, для измерения накопления п-боронофенилаланина используют позитронно-эмиссионную томографию (PET). Вводят радиоактивное соединение, полученное путем мечения п-боронофенилаланина радионуклидом ¹⁸F (¹⁸F-фтор-бороно-фенилаланин: FBPA), и оценивают накопление соединений бора путем визуализации распределения по всему организму с помощью PET-исследования. Инъекционный раствор вводят субъектам, у которых отношение концентрации бора в раковой ткани/нормальной ткани составляет 3 или более по результатам такого PET-исследования.

[0082]

Перед облучением инъекционный раствор вводят испытуемым заранее. Для того, чтобы бор-10 накапливался в опухолях, инъекционный раствор для внутривенного введения корректируют таким образом, чтобы концентрация BPA составляла 200 мг/кг/час для каждого пациента, и вводят в течение 2 часов, затем вводят замедленно, чтобы доза составляла 100 мг/кг/час, и во время замедляющегося введения проводят облучение эпитепловыми нейтронными лучами.

[0083]

Что касается п-боронофенилаланина при введении, то можно удостовериться, что концентрация бора-10 в крови составляет около 20 ppm (10⁹ атомов бора-10 на клетку) или более и 45 ppm или менее. Так, измеряют концентрацию в крови, и предсказывают количество в этих опухолевых тканях или клетках.

[0084]

(Облучение)

Для каждого пациента с раком головы и шеи, устанавливают дозу на слизистой на уровне около 12 Гр-экв, и проводят облучение в течение примерно 60 минут за один раз в максимальном режиме. На графике показана зависимость между временем (горизонтальная ось (час)), когда инъекционный раствор, используемый в данном испытании, капают субъекту, и концентрацией ¹⁰B в крови (мкг/мл) (Фиг. 1). Что касается п-боронофенилаланина, получаемого введением, то подтверждено, что концентрация бора-10 в крови составляет 20 ppm или более и 45 ppm или менее, а в отношении субъектов, особенно эффективно воспринимающих терапию, показано, что значения находятся в этом диапазоне во временной зоне 2 часа или более и более 3 часов после начала введения (Фиг. 1).

[0085]

В итоге, прежде всего, ни у одного из субъектов не отмечено никаких неблагоприятных событий во время введения инъекционного раствора. А именно, ни у одного из испытуемых не развиваются симптомы шока во время введения. Кроме того, после введения не отмечают проявления флебита. После нейтронного облучения, в 15 случаях, удается добиться эффекта уменьшения опухоли в течение 90 дней. Показатель 90-дневного ответа составляет 71,4%.

[0086]

<Испытание по введению в отношении субъектов с опухолью головного мозга>

С использованием того же водного раствора, что и в Примере 20, в качестве инъекционного раствора, за исключением корректировки с получением 0,02% бисульфита натрия и коэффициента осмотического давления 1,3, проводят нейтронозахватную терапию субъектам с опухолями мозга, для которых стандартное лечение неэффективно. Перед введением инъекционного раствора, для измерения накопления п-боронофенилаланина используют позитронно-эмиссионную томографию (PET). Вводят радиоактивное соединение, полученное путем мечения п-боронофенилаланина радионуклидом ¹⁸F (¹⁸F-фтор-бороно-фенилаланин: FBPA), и оценивают накопление соединений бора путем визуализации распределения по всему организму с помощью PET-исследования. Инъекционный раствор вводят субъектам, у которых отношение концентрации бора в раковой ткани/нормальной ткани составляет 3 или более по результатам такого PET-исследования.

[0087]

Перед облучением, инъекционный раствор вводят испытуемым заранее. Для того, чтобы бор-10 накапливался в опухолях, инъекционный раствор для внутривенного введения корректируют таким образом, чтобы концентрация BPA составляла 200 мг/кг/час для каждого пациента, и вводят в течение 2 часов, затем вводят замедленно, так чтобы доза составляла 100 мг/кг/час, и во время замедляющегося введения проводят облучение эпитепловыми нейтронными лучами.

[0088]

Что касается п-боронофенилаланина при введении, то можно удостовериться, что концентрация бора-10 в крови составляет около 20 ppm (10⁹ атомов бора-10 на клетку) или более и 45 ppm или менее. Так, измеряют концентрацию в крови, и предсказывают его количество в этих опухолевых тканях или клетках.

[0089]

(Облучение)

Для каждого пациента с опухолью головного мозга, устанавливают дозу облучения кожи на уровне около 8,5 Гр-экв, и проводят облучение в течение около 60 минут за один раз в максимальном режиме.

[0090]

В итоге, прежде всего, ни у одного из субъектов не отмечено никаких побочных явлений во время введения инъекционного раствора. А именно, ни у одного из субъектов не развиваются симптомы шока во время введения. Кроме того, после введения проявления флебита не отмечают. После нейтронного облучения, показатель продления жизни на один год из 27 случаев составляет 81,5%.

Группа изобретений относится к химии, медицине и фармацевтике, а именно к инъекционному раствору для бор-нейтронозахватной терапии путем введения внутривенной капельной инъекцией и к способу бор-нейтронозахватной терапии. Предложенный инъекционный раствор содержит: 2,0-5,5% масс./об. п-боронофенилаланина (или его фармацевтически приемлемой соли) с долей атомов бора-10 из числа атомов бора в соединении 75% или более; 2,0-7,0% масс./об. сахарного спирта, выбранного из сорбита или маннита; 0,01-0,6% масс./об. антиоксиданта, выбранного из пиросульфита натрия, сульфита натрия или бисульфита натрия; лимонную кислоту для регулирования рН; воду, при этом молярное соотношение сахарного спирта и п-боронофенилаланина составляет (0,9-3,0):1. Группа изобретений обеспечивает инъекционный раствор, эффективный для уменьшения опухоли при проведении бор-нейтронозахватной терапии, который является стабильным как при низкой (5°С±3°С), так и при более высокой (40°С) температуре. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 72 пр.

1. Инъекционный раствор для введения внутривенной капельной инъекции для бор-нейтронозахватной терапии, содержащий:

п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, с долей атомов бора-10 из числа атомов бора в соединении 75% или более;

сахарный спирт, выбранный из сорбита или маннита;

антиоксидант, выбранный из пиросульфита натрия, сульфита натрия или бисульфита натрия;

лимонную кислоту для регулирования рН; и

воду,

где

общее содержание п-боронофенилаланина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 2,0 до 5,5% масс./об. в расчете на общее количество инъекционного раствора;

общее содержание сахарного спирта составляет от 2,0 до 7,0% масс./об. в расчете на общее количество инъекционного раствора;

молярное соотношение сахарного спирта и п-боронофенилаланина находится в диапазоне (0,9-3,0):1;

и

общее содержание антиоксиданта составляет от 0,01 до 0,6% масс./об.

2. Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии по п. 1, где общее содержание сахарного спирта составляет от 2,6 до 6,5% масс./об.

3. Инъекционный раствор по п. 1 для лечения солидного рака.

4. Способ бор-нейтронозахватной терапии, включающий введение инъекционного раствора по любому из пп. 1-3 со скоростью от 150 до 250 мг/кг/час, если рассматривать как концентрацию п-боронофенилаланина, в течение от 1,5 до 3 часов, а затем замедленное введение инъекционного раствора по любому из пп. 1-3 со скоростью от 80 до 120 мг/кг/час в течение от 0,5 до 1,5 часов, при одновременном облучении эпитепловыми нейтронными лучами во время замедленного введения.