БОРСОДЕРЖАЩЕЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2020 года по МПК C07F5/05 C07H23/00 A61K31/69 A61K41/00 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к борсодержащему соединению и к способу его получения. Борсодержащее соединение по настоящему изобретению может иметь различные применения. Например, борсодержащее соединение по настоящему изобретению является пригодным в качестве средства нейтронозахватной терапии для применения в борнейтронзахватной терапии (BNCT).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Недавно было привлечено внимание к борнейтронзахватной терапии (BNCT) в качестве нового способа лечения злокачественной опухоли с использованием радиоизотопа. Борнейтронзахватная терапия представляет собой способ лечения, в котором борсодержащее соединение, содержащее изотоп бор-10 (¹⁰B), доставляют в злокачественные клетки и злокачественные клетки облучают низкоэнергетическим нейтроном (например, тепловыми нейтронами), и, таким образом, злокачественные клетки локально уничтожаются посредством ядерной реакции, которая возникает в клетках. В этом способе лечения, поскольку важно обеспечить селективное накопление борсодержащего соединения, которое содержит ¹⁰B, клетками злокачественной ткани, чтобы усилить терапевтический эффект, были разработаны борсодержащие соединения, которые селективно захватываются злокачественными клетками.

[0003]

Ранее были синтезированы некоторые борсодержащие соединения, в которых атомы бора или атомные группы бора внесены в основной скелет, в качестве средства, используемого при BNCT. Примеры средства, используемого в реальной клинической практике, включают п-боронофенилаланин (BPA) и меркаптоундекагидрододекаборат (BSH: борокаптат). Среди них BSH представляет собой соединение борного каркаса (кластера), имеющее наиболее низкую токсичность, которое в основном используется в форме натриевой соли для лечения опухоли головного мозга, и, таким образом, его пригодность была подтверждена (см., например, непатентные документы 1-8).

[0004]

Кроме того, также были предложены некоторые соединения, модифицированные посредством BSH (например, непатентные документы 9-10).

ДОКУМЕНТЫ УРОВНЯ ТЕХНИКИ

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0005]

Непатентный документ 1: I. M. Wyzlic et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 7489-7490,

Непатентный документ 2: W. Tjark, J. Organomet. Chem., 2000, 614-615, 37-47,

Непатентный документ 3: K. Imamura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1997, 70. 3103-3110.

Непатентный документ 4: A. S. Al-Madhorn et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 4018-4028,

Непатентный документ 5: F. Compostella et al, Res. Develop. Neutron Capture Ther., 2002, 81-84,

Непатентный документ 6: S. B Kahl et al., Progress in Neutron Capture Therapy for Cancer, Plenum Press, New York 1992, 223,

Непатентный документ 7: J. Cai et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 3887-3896,

Непатентный документ 8: H. Lim et al., Res. Develop. Neutron Capture Ther., 2002, 37-42

Непатентный документ 9: S. Kusaka et al., Applied Radiation and Isotopes, 2011, 69, 1768-1770

Непатентный документ 10: Y. Hattori et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 6980-6984

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ПОСРЕДСТВОМ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006]

Является желательной дальнейшая разработка новых содержащих бор соединений, селективно захватываемых злокачественными клетками, которые можно использовать для проведения BNCT.

[0007]

Задачей настоящего изобретения является предоставление нового борсодержащего соединения, которое можно использовать для BNCT и т.п., и способа его получения.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

[0008]

В результате тщательных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что описанную выше задачу можно решить с использованием борсодержащего соединения и способа его получения, как показано ниже, и они осуществили настоящее изобретение.

[0009]

Таким образом, настоящее изобретение относится к борсодержащему соединению, соответствующему следующей формуле (I) или следующей формуле (II), или его фармацевтически приемлемой соли.

[Формула 1]

[Формула 2]

В формуле (I) или (II), черный круг соответствует атому B, белые круги соответствуют B-H; -R¹ обозначает -(CH₂)n-X¹-R³ (n обозначает целое число от 0 до 6;

X¹ обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; R³ обозначает C₆-C₂₀ алкил, гидрокси C₆-C₂₀ алкил, амино C₆-C₂₀ алкил, азидо C₆-C₂₀ алкил, гидроксикарбонил C₆-C₂₀ алкил, замещенный или незамещенный фенокси C₆-C₂₀ алкил, замещенный или незамещенный фенилтиомочевина C₆-C₂₀ алкил, или замещенную или незамещенную бензильную группу), или группу, имеющую повторяющуюся последовательность -(CH₂)₂-O- 3 раза или более и 10 раз или менее, и имеющую метильную группу или этильную группу на конце со стороны атома кислорода; -R² представляет собой -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8);

X² обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; R⁴ обозначает распознающую опухоль часть, выбранную из группы, состоящей из аминокислоты, амида аминокислоты, 5-аминолевулиновой кислоты, койевой кислоты или ее солей, гидрохинона или его солей, ресвератрола или его солей, лиганда TSPO (транслоцирующий белок) типа DPA (диметилпиразолoпиримидина ацетамид), кофеиновой кислоты или ее солей, моносахаридов или их солей, и нуклеиновых кислот или их компонентов или солей), или отсутствует; и

M⁺ обозначает ион щелочного металла, ион аммония или ион тетраалкиламмония (NR⁴⁺), или ион тетрафенилфосфония.

[0010]

Настоящее изобретение также относится к способу получения борсодержащего соединения следующей формулы,

[Формула 4]

или его фармацевтически приемлемой соли, включая стадию реакции соединения, соответствующего

[Формула 3]

черный круг: B, белый круг: B-H,

(-R¹¹ обозначает -(CH₂)n-X¹-R³ (n обозначает целое число от 0 до 6; X¹ обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; R³ обозначает C₆-C₂₀ алкил, гидрокси C₆-C₂₀ алкил, амино C₆-C₂₀ алкил, азидо C₆-C₂₀ алкил, гидроксикарбонил C₆-C₂₀ алкил, замещенный или незамещенный фенокси C₆-C₂₀ алкил, замещенный или незамещенный фенилтиомочевина C₆-C₂₀ алкил, или замещенную или незамещенную бензильную группу), или группу, имеющую повторяющуюся последовательность -(CH₂)₂-O- 3 раза или более и 10 раз или менее, и имеющую метильную группу или этильную группу на конце со стороны атома кислорода); с R¹²-(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; R⁴ обозначает распознающую опухоль часть, выбранную из группы, состоящей из аминокислоты, амида аминокислоты, 5-аминолевулиновой кислоты, койевой кислоты или ее солей, гидрохинона или его солей, ресвератрола или его солей, лиганда TSPO (транслоцирующий белок) типа DPA (диметилпиразолoпиримидина ацетамид), кофеиновой кислоты или ее солей, моносахаридов или их солей, и нуклеиновых кислот, или их компонентов, или их солей, и R¹² обозначает галоген).

[0011]

Настоящее изобретение также относится к способу получения борсодержащего соединения,

[Формула 6]

включая стадию реакции соединения, соответствующего

[Формула 5]

с соединением, соответствующим

R¹¹-R¹³,

где R¹¹ обозначает -(CH₂)n-X¹-R³ (n обозначает целое число от 0 до 6; X¹ обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; и R³ обозначает C₆-C₂₀ алкил, гидрокси C₆-C₂₀ алкил, амино C₆-C₂₀ алкил, азидо C₆-C₂₀ алкил, гидроксикарбонил C₆-C₂₀ алкил, замещенный или незамещенный фенокси C₆-C₂₀ алкил, замещенный или незамещенный фенилтиомочевина C₆-C₂₀ алкил, или замещенный или незамещенную бензильную группу), или группу, имеющую повторяющуюся последовательность -(CH₂)₂-O- 3 раза или более и 10 раз или менее и имеющую метильную группу или этильную группу на конце со стороны атома кислорода; и R¹³ обозначает галоген.

[0012]

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей одно или несколько из описанных выше борсодержащих соединений.

[0013]

Такую фармацевтическую композицию можно использовать для лечения злокачественной опухоли посредством BNCT.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0014]

Новые борсодержащие соединения и способ получения по настоящему изобретению в подходящем случае можно использовать, в частности, для BNCT.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0015]

На фиг. 1 приведен график, демонстрирующий результаты теста захвата борсодержащего соединения по настоящему изобретению и других соединений опухолевыми клетками.

[0016]

На фиг. 2 приведен график, демонстрирующий результаты теста захвата борсодержащего соединения по настоящему изобретению и других соединений клетками глиомы крысы.

[0017]

На фиг. 3 приведен график, демонстрирующий результаты теста захвата борсодержащего соединения по настоящему изобретению и других соединений опухолевыми клетками.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0018]

Настоящее изобретение относится к борсодержащему соединению, соответствующему следующей химической формуле (I).

[Формула 7]

[0019]

Также настоящее изобретение относится к соли борсодержащего соединения, соответствующей следующей химической формуле (II).

[Формула 8]

[0020]

В формуле (I) или (II), черный круг обозначает атом B, белые круги обозначают B-H; -R¹ обозначает -(CH₂)n-X¹-R³ (n обозначает целое число от 0 до 6; X¹ обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; R³ обозначает C₆-C₂₀ алкил, гидрокси C₆-C₂₀ алкил, амино C₆-C₂₀ алкил, азидо C₆-C₂₀ алкил, гидроксикарбонил C₆-C₂₀ алкил, замещенный или незамещенный фенокси C₆-C₂₀ алкил, замещенный или незамещенный фенилтиомочевина C₆-C₂₀ алкил, или замещенную или незамещенную бензильную группу), или группу, имеющую повторяющуюся последовательность -(CH₂)₂-O- 3 раза или более и 10 раз или менее и имеющую метильную группу или этильную группу на конце со стороны атома кислорода. В данном случае, левая концевая часть -(CH₂)n-X¹-R³ R¹ указывает на сторону атома S в формуле (I).

[0021]

-R² представляет собой -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; R⁴ обозначает распознающую опухоль часть, выбранную из группы, состоящей из аминокислоты, амида аминокислоты, 5-аминолевулиновой кислоты, койевой кислоты или ее солей, гидрохинона или его солей, ресвератрола или его солей, лиганда TSPO (транслоцирующий белок) типа DPA (диметилпиразолопиримидина ацетамид), кофеиновой кислоты или ее солей, моносахаридов или их солей, и нуклеиновых кислот, или их компонентов, или их солей), или отсутствует.

[0022]

В данном случае, M⁺ обозначает одноатомный катион, многоатомный катион или комплексный катион.

[0023]

Когда -R² отсутствует, S⁺ в формуле представляет собой S.

[0024]

В данном случае, часть, соответствующая BSH соединения, представляет собой соединение, имеющее икосаэдрическую структуру борного кластера, включающую атомы бора, водорода и серы. BSH, имеющий так называемую структуру с трехцентровой связью, в которой три атома бора имеют два общих электрона, имеет определенную структуру, в которой электроны являются локализованными, и имеет объем, превышающий объем бензольного кольца, несмотря на тот факт, что BSH является неорганическим соединением с низкой молекулярной массой. Часть, соответствующую BSH, иногда в настоящем описании просто обозначают как S¹⁰B₁₂H₁₁.

[0025]

Как используют в рамках изобретения, замещение в терминах "замещенный или незамещенный фенил", "замещенный или незамещенный фенокси C₆-C₂₀ алкил" или "замещенный или незамещенный бензил" относится к тому, что фенильная группа может иметь одинаковые или различные заместители в любом одном или двух его положениях. Хотя заместитель не ограничен, он предпочтительно относится к замещению C_1-6 алкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, ди C_1-6 алкиламиногруппой, нитрогруппой, азидогруппой, тиольной группой, дигидроксиборильной кислотой (группа борной кислоты), карбоксильной группой, цианогруппой, трифторметильной группой или галогеном. В данном случае предпочтительные примеры C_1-6 алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу и т.п. Особенно предпочтительно, C_1-6 алкоксигруппа представляет собой метоксигруппу, ди C_1-6 алкиламиногруппа особенно предпочтительно представляет собой метиламиногруппу, и галоген особенно предпочтительно представляет собой фтор.

[0026]

Как используют в рамках изобретения, термин "замещенный или незамещенный фенилтиомочевина C₆-C₂₀ алкил" относится к тому, что фенильная группа может иметь одинаковые или различные заместители в любом одном или двух ее положениях. Предпочтительно заместитель представляет собой, но не ограничивается ими, флуоресцеин, сульфат кумарина, бор дипиррометен (BODIPY) или родамин.

[0027]

Как используют в рамках изобретения, C₆-C₂₀ алкил может представлять собой либо разветвленный, либо линейный, либо циклический алкил. Его примеры включают, но не ограничиваются ими, гептил, октил, нонил, децил, икозил, изооктил, C₆-C₁₆ циклоалкил и т.п. Особенно предпочтительным является линейный C₈-C₁₆ алкил.

[0028]

Как используют в рамках изобретения, примеры аминокислот в R⁴ включают незаменимые аминокислоты (включая D- и L-формы), BPA (п-боронофенилаланин), и содержащую циклическое кольцо аминокислоту. Также амид аминокислоты в R⁴ имеет структуру, в которой карбоксильная группа этих аминокислот заменена CONH. В рамках настоящего изобретения, циклическое кольцо в содержащей циклическое кольцо аминокислоте предпочтительно представляет собой C_3-6 циклическое кольцо. Конкретные примеры содержащей циклическое кольцо аминокислоты включают аминоциклобутановую кислоту. Незаменимой аминокислотой является аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин.

[0029]

Как используют в рамках изобретения, моносахариды, главным образом, относятся к альдозе или кетозе. Моносахариды, используемые в рамках настоящего изобретения, могут представлять собой любую из триозы, тетрозы, пентозы и гексозы. Более конкретно, примеры этих моносахаридов включают альдозы, такие как глицеральдегид, эритроза, треоза, рибоза, ликсоза, ксилоза, арабиноза, аллоза, талоза, гулоза, глюкоза, альтроза, манноза, галактоза или идоза; и кетозы, такие как дигидроксиацетон, эритрулоза, ксилулоза, рибулоза, псикоза, фруктоза, сорбоза или тагатоза.

[0030]

Как используют в рамках изобретения, предпочтительно, чтобы 5-аминолевулиновая кислота представляла собой либо NH₂-CH₂-CO-(CH₂)₂-COO-, либо или NH₂-(CH₂)-CO-(CH₂)₂-CO-NH-.

[0031]

Как используют в рамках изобретения, лиганд TSPO (транслоцирующий белок) типа DPA (диметилпиразолoпиримидина ацетамид) относится к TSPO типа N,N-диэтил-2-[4- (2-гидроксифенил)]-5,7-диметилпиразолo[1,5-α]пиримидин-3-ацетамида (DPA) и т.п., и имеет, например, следующую структуру, хотя и не ограничивается этим.

[Формула 9]

[0032]

Как используют в рамках изобретения, нуклеиновые кислоты или их компоненты предпочтительно относятся к последовательности из одного нуклеотида или двух или более нуклеотидов. Они включают ATP, GTP, CTP, UTP, dATP, dGTP, dCTP или dTTP, или комбинацию двух или более из них.

[0033]

M⁺ обозначает одноатомный катион, многоатомный катион или комплексный катион, и его примеры включают ионы щелочных металлов, такие как ион натрия и ион калия; ионы щелочноземельных металлов, такие как ион кальция и ион магния; и неорганические основания, такие как ион алюминия и ион аммония. Более того, например, также можно использовать органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин и ион сульфония. Предпочтительные примеры M⁺ включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, ионы аммония или ионы тетраалкиламмония (NR⁴⁺), или ионы тетрафенилфосфония.

[0034]

Как используют в рамках изобретения, при упоминании соли нуклеиновой кислоты или ее компонента, кофеиновой кислоты, койевой кислоты, гидрохинона, ресвератрола или моносахаридов, она предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают соли с неорганическим основанием, соли с органическим основанием, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой, соли с основной или кислотной аминокислотой, и т.п. Предпочтительные примеры солей с неорганическим основанием включают, например, соли щелочных металлов, такие как соль натрия или соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; соль алюминия, соль аммония и т.п. Предпочтительные примеры солей с органическим основанием включают, например, соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и т.п. Предпочтительные примеры солей с неорганической кислотой включают, например, соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, и т.п. Предпочтительные примеры солей с органической кислотой включают, например, соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, виннокаменной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислоты, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, и т.п. Предпочтительные примеры солей с основной аминокислотой включают, например, соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п., и предпочтительные примеры солей с кислотной аминокислотой включают, например, соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.

[0035]

В рамках настоящего изобретения, согласно предпочтительному варианту осуществления, -R¹ представляет собой -(CH₂)n-X¹-R³ (n обозначает целое число от 1 до 4; X¹ обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO; и R³ обозначает C₆-C₂₀ алкил); и M⁺ представляет собой ион щелочного металла, ион аммония или ион тетраалкиламмония (NR⁴⁺), или ион тетрафенилфосфония.

[0036]

В другом предпочтительном варианте осуществления -R² представляет собой -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; и -R⁴ обозначает койевую кислоту, соответствующую

[Формула 10]

где R⁵ представляет собой гидроксильную группу или ее соль). В рамках настоящего изобретения "-" в химической формуле обозначает одинарную связь и не обозначает метильную группу.

[0037]

В другом варианте осуществления, -R² представляет собой -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; и -R⁴ представляет собой

[Формула 11]

где R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или могут различаться, и соответствуют группе, выбранной из гидроксильной группы и ее солей).

[0038]

В другом варианте осуществления, -R² представляет собой -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; и -R⁴ представляет собой соединение, соответствующее либо

[Формула 12]

либо

[Формула 13]

или его соль.

[0039]

В другом варианте осуществления -R² представляет собой -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; и -R⁴ представляет собой любую группу, выбранную из групп, соответствующих

[Формула 14]

или

[Формула 15]

где R⁹ представляет собой водород, метил, изобутил, 1-пропил, изопропил, трет-бутил, этил, карбонилметил, 2-карбонилэтил, гидроксиметил, гидрокси, меркаптометил, метилтиоэтил, 2-амино-2-оксоэтил, 3-амино-3-оксопропил, замещенный или незамещенный бензил, 4-гидроксибензил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, 3-гуанидинопропил, индолилметил, имидазолметил, замещенный или незамещенный фенил, 1-гидроксиэтил или пара-боронофенил, и их соли).

[0040]

В другом варианте осуществления -R² представляет собой -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; и -R⁴ представляет собой любую группу, выбранную из групп, соответствующих

[Формула 16]

или

[Формула 17]

где R¹⁰ обозначает

[Формула 18]

и его соль.

[0041]

В другом варианте осуществления -R² представляет собой -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; и -R⁴ представляет собой любую группу, выбранную из групп, соответствующих

[Формула 19]

или

[Формула 20]

и их солям.

[0042]

В другом варианте осуществления, R² отсутствует.

[0043]

Далее описан способ получения борсодержащего соединения, соответствующего химической формуле (I) по настоящему изобретению.

[0044]

В способе получения борсодержащего соединения (I) по настоящему изобретению в качестве исходного материала используют цианоэтил BSH, соответствующий общей формуле (1a):

[Формула 21]

.

Эти соединения BSH можно синтезировать способом, известным из литературы (например, Gabel, D.; Moller, D.; Harfst, S.; Rosler, J.; Ketz, H.; Inorg. Chem. 1993, 32, 2276-2278), но не ограничиваясь этим. Иными словами, этот способ включает реакцию BSH и β-бромпропионитрила в ацетонитриле, а затем обработку продукта гидроксидом тетраметиламмония и т.п., тем самым получая заданное соединение цианоэтил BSH.

[0045]

Борсодержащее соединение по настоящему изобретению можно получать путем реакции цианоэтил BSH (1a) с соединением, соответствующим общей формуле (2a): R¹¹-R¹³ (2a)

где R¹¹ обозначает -(CH₂)n-X¹-R³ (n обозначает целое число от 0 до 6; X¹ обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; и R³ обозначает C₆-C₂₀ алкил, гидрокси C₆-C₂₀ алкил, амино C₆-C₂₀ алкил, азидо C₆-C₂₀ алкил, гидроксикарбонил C₆-C₂₀ алкил, замещенный или незамещенный фенокси C₆-C₂₀ алкил, замещенный или незамещенный фенилтиомочевина C₆-C₂₀ алкил, или замещенную или незамещенную бензильную группу), или группу, имеющую повторяющуюся последовательность -(CH₂)₂-O- 3 раза или более и 10 раз или менее и имеющую метильную группу или этильную группу на конце со стороны атома кислорода; и R¹³ представляет собой галоген.

[0046]

Условия реакции не ограничены, однако предпочтительно они представляют собой температуру реакции 80°C или более, и время реакции 12 часов или более и 72 часа или менее. Используемый растворитель предпочтительно представляет собой диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.

[0047]

В рамках настоящего изобретения, что касается химической формулы (2a), можно использовать коммерчески доступный продукт, или его можно синтезировать и использовать. Способ получения этих соединений не ограничен, однако в качестве примера может быть приведен путь синтеза 6-бромгексилоксибензола.

[0048]

[Формула 22]

[0049]

Соединение по настоящему изобретению можно получать путем растворения фенола в ацетонитриле и реакции с дибромгексаном в присутствии любого из карбоната калия, карбоната натрия, гидроксида натрия и гидроксида калия.

[0050]

В описанной выше реакции в качестве растворителя можно использовать вещество, отличное от ацетонитрила, ацетона, диметилформамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана и т.п. Среди них предпочтительно используют ацетонитрил и ацетон.

[0051]

Условия реакции не ограничены, однако предпочтительно реакцию проводят при температуре 60°C или более и 120°C или менее в течение 3 часов и более.

[0052]

Кроме того, путем изменения соответствующим образом длины цепи дибромалкана можно получить соединение, имеющее произвольную длину алкильной цепи.

[0053]

На каждой стадии последующую стадию проводят после проведения соответствующих стадий нейтрализации и очистки. Каждый продукт, полученный на каждой стадии, можно выделять и очищать, или можно подвергать следующей стадии как есть. Способы выделения и очистки включают способы промывания, экстракции, перекристаллизации, различные способы хроматографии и т.п. В каждом продукте на каждой стадии эти способы выделения и очистки также можно использовать отдельно или в соответствующей комбинации двух или более их типов.

[0054]

В рамках настоящего изобретения также является возможным получение группы соединений, имеющей более высокую способность распознавания опухоли. В качестве способа получения такого соединения существуют, но не ограничиваясь ими, следующие способы. Иными словами, такой способ включает стадию реакции соединения, соответствующего следующей химической формуле (III)

[Формула 23]

черный круг: B, белый круг: B-H,

(R¹¹ обозначает -(CH₂)n-X¹-R³ (n обозначает целое число от 0 до 6; X¹ обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; R³ обозначает C₆-C₂₀ алкил, гидрокси C₆-C₂₀ алкил, амино C₆-C₂₀ алкил, азидо C₆-C₂₀ алкил, гидроксикарбонил C₆-C₂₀ алкил, замещенный или незамещенный фенокси C₆-C₂₀ алкил, замещенный или незамещенный фенилтиомочевина C₆-C₂₀ алкил, или замещенную или незамещенную бензильную группу), или группу, имеющую повторяющуюся последовательность -(CH₂)₂-O- 3 раза или более и 10 раз или менее и имеющую метильную группу или этильную группу на конце со стороны атома кислорода); с R¹²-(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, S, NH, S-S, O-CO, NHCO или SCO, или отсутствует; R⁴ обозначает распознающую опухоль часть, выбранную из группы, состоящей из аминокислоты, койевой кислоты или ее солей, гидрохинона или его солей, ресвератрола или его солей, лиганда TSPO (транслоцирующий белок) бензодиазепинового типа, моносахаридов или их солей, и нуклеиновых кислот; и R¹² обозначает галоген).

[0055]

В описанном выше способе получения является возможным растворение соединения химической формулы (III) в ацетонитриле и добавление к нему соединения, соответствующего R¹²-(CH₂)m-X₂-R⁴, для реакции смеси при 70°C или более и 140°C или менее в течение 12 часов или более.

[0056]

В качестве растворителя в описанной выше реакции можно использовать вещество, отличное от ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, метанола, этанола и т.п. Среди них предпочтительно используют ацетонитрил и диметилформамид.

[0057]

В описанной выше реакции тип соли химической формулы (III) конкретно не ограничен, однако предпочтительной является натриевая соль, соль тетраметиламмония и т.п. Кроме того, галоген конкретно не ограничен, однако предпочтительно используют Br.

[0058]

Такое соединение в подходящем случае можно использовать как есть или использовать в форме фармацевтически приемлемой соли, или использовать в форме фармацевтического препарата, известного специалисту в данной области, путем смешения его с фармацевтически приемлемым носителем, или можно использовать в форме заключенного в BSH вирусного оболочечного вектора и т.п., в борнейтронзахватной терапии (BNCT). Иными словами, его можно использовать в качестве фармацевтической композиции или терапевтического средства против злокачественной опухоли.

[0059]

Лечение осуществляют через любой подходящий путь введения посредством введения средства, содержащего соединение по настоящему изобретению, с использованием способа, посредством которого соединение накапливается в заданной области. Соединение по настоящему изобретению предпочтительно концентрируется в опухоли. Фармацевтический препарат, содержащий соединение, можно вводить сразу или можно вводить постепенно. При необходимости введение фармацевтического препарата можно повторять. Если желательно, после удаления опухоли в степени, возможной с использованием хирургического способа, оставшуюся опухоль можно разрушать с использованием фармацевтического препарата по настоящему изобретению.

[0060]

Лечение фармацевтическим препаратом с борсодержащим соединением по настоящему изобретению проводят c использованием подходящего пути введения посредством введения его с использованием способа, в котором борсодержащее соединение накапливается в опухоли-мишени. Предпочтительно борсодержащее соединение концентрируется в опухоли до облучения радиационным излучением, и соотношение опухоль/кровь до облучения радиационным излучением преимущественно составляет приблизительно 2:1 или по меньшей мере 1,5:1. При BNCT важно, чтобы существовала разница концентраций бора между опухолью и окружающими ее нормальными тканями, и соединение, в котором бор внесен в структуру, селективно накапливающуюся в опухоли по настоящему изобретению, было в высокой степени эффективным. Это связано с тем, что существует разница концентраций бора между опухолью и окружающими нормальными тканями и является возможным селективное уничтожение опухоли, одновременно снижая повреждение окружающих нормальных тканей. С другой стороны, чтобы BNCT была успешной, необходимо накопление приблизительно 20 м.д. бора в опухоли, и это может быть достигнуто коррекцией дозы. Борсодержащее соединение может быть введено сразу или может быть введено постепенно. После желаемого накопления соединения в опухоли область облучают эффективным количеством низкоэнергетических нейтронов. Область может быть облучена через кожу, или область может быть полностью или частично открыта перед облучением. Введение борсодержащего соединения и последующее облучение при необходимости можно повторять. Если желательно, после удаления опухоли в той степени, насколько это возможно посредством хирургического вмешательства, оставшуюся опухоль разрушают с использованием борсодержащего соединения по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления пациентам вводят надлежащее количество борсодержащего соединения, после чего проводят облучение эффективным количеством ²⁵²калифорния, который представляет собой встречающееся в природе испускающее нейтроны вещество. Предпочтительно, чтобы ²⁵²калифорний был введен в опухоль, а затем удален в течение надлежащего периода времени.

[0061]

В рамках настоящего изобретения тип опухоли конкретно не ограничен, однако особенно подходящими индивидуумами могут быть индивидуумы с опухолью головного мозга, включающей глиобластому и злокачественную глиому и т.п., злокачественной меланомой, раком молочной железы или раком предстательной железы и т.п. Кроме того, также мишенью может быть карцинома из эпителиальных клеток, такая как рак легкого, рак матки, рак почки и рак печени, различные саркомы и т.п.

[0062]

Для введения борсодержащего соединения по настоящему изобретению борсодержащее соединение можно вводить пациентам путем смешения с надлежащими эксципиентами, адъювантами и/или фармацевтически приемлемыми носителями, отдельно или в комбинации с другими средствами. Носители, которые особенно предпочтительно можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически инертные водные носители. Такие носители включают физиологический раствор, забуференный физиологический раствор, декстрозу, воду и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые носители являются фармацевтически неактивными.

[0063]

Борсодержащее соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально и парентерально. В случае парентерального введения, его можно вводить внутриартериально (например, через сонную артерию), внутримышечно, подкожно, внутрь костного мозга, интратекально, внутрижелудочковым путем, внутривенно, внутрибрюшинно или интраназальным путем.

[0064]

Фармацевтический можно составлять в виде любой формы, такой как порошки, гранулы, мелкие гранулы, сухие сиропы, таблетки, капсулы, инъекции, и жидкости и растворы. Кроме того, в зависимости от дозированной формы, фармацевтический препарат можно получать путем надлежащего смешения, или разбавления или растворения вместе с фармацевтическими добавками, такими как надлежащие эксципиенты; разрыхлители; связующие вещества; смазывающие вещества; разбавители; буферы, такие как фосфорная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, уксусная кислота и другие органические кислоты, или их соли; обеспечивающие изотоничность средства; антисептики; увлажнители; эмульгаторы; диспергирующие средства; стабилизаторы; солюбилизаторы; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота; низкомолекулярные (менее чем приблизительно 10 остатков) полипептиды (например, полиаргинин или трипептиды); белки (например, сывороточный альбумин, желатин, или иммуноглобулин); гидрофильные полимеры (например, поливинилпирролидон); аминокислоты (например, глицин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота или аргинин); моносахариды, дисахариды и другие углеводы (включая целлюлозы или ее производные, глюкозу, маннозу или декстрин); хелатирующие агенты (например, EDTA); сахарные спирты (например, маннит или сорбит); противоионы (например, натрий); и/или неионные поверхностно-активные вещества (например, полисорбат, полоксамер), в соответствии с известными в фармацевтике способами. Такое вещество, которое повышает изотоничность и химическую стабильность, является нетоксичным для реципиента в используемых дозировках и концентрациях. Особенно предпочтительными в качестве фармацевтического препарата являются инъекции, изготовленные с водным носителем.

[0065]

Способы составления и введения описаны, например, в последнем издании Фармакопеи Японии и ее последнем дополнении, и в конечной версии "REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES" (Maack Publishing Co., Easton, Pa.).

[0066]

Фармацевтический препарат борсодержащего соединения по настоящему изобретению представляет собой средство, содержащееся в количестве, эффективном для достижения заданным средством предполагаемой цели, и "терапевтически эффективное количество" или "фармакологически эффективное количество" хорошо известно специалисту в данной области и относится к количеству средства, эффективному для достижения фармакологического результата. Определение терапевтически эффективной дозы хорошо известно специалисту в данной области.

[0067]

Терапевтически эффективное количество относится к количеству средства, требуемому для смягчения болезненного состояния при введении. Терапевтический эффект и токсичность таких соединений можно определять с использованием стандартных фармацевтических методик в клеточных культурах или у экспериментальных животных. Предпочтительно доза находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED₅₀ с небольшой токсичностью или ее отсутствием. Эта доза варьируется в этом диапазоне в зависимости от используемой дозированной формы, чувствительности пациентов и пути введения. В качестве примера, дозу композиции соответствующим образом выбирают в зависимости от возраста и других параметров пациентов, типа заболевания, типа используемых композиций и т.п. Предпочтительная суточная доза соединения химической формулы (I) составляет от 0,01 до 1,000 мг на 1 кг масс тела животного, подвергаемого лечению. У человека, предпочтительная суточная доза соединения химической формулы (I) составляет от 0,01 до 800 мг, и более предпочтительно от 1 до 600 мг, на 1 кг массы тела.

[0068]

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько борсодержащих соединений, соответствующих химической формуле (I) или (II), или их фармацевтически приемлемых солей. Иными словами, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько борсодержащих соединений, соответствующих химической формуле (I) или (II), или их фармацевтически приемлемых солей.

[0069]

Настоящее изобретение относится к применению одного или нескольких борсодержащих соединений, соответствующих химической формуле (I) или (II), или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли. В рамках настоящего изобретения предпочтительно, чтобы лечение злокачественной опухоли проводилось с использованием BNCT.

Настоящее изобретение относится к применению одного или нескольких борсодержащих соединений, соответствующих химической формуле (I) или (II), или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли посредством BNCT.

[0070]

Далее описаны конкретные примеры получения борсодержащего соединения по настоящему изобретению посредством примеров вариантов осуществления, однако настоящее изобретение не ограничивается ими.

ПРИМЕРЫ

[0071]

В приведенных ниже примерах анализ, и выделение, и очистку соединений проводили с использованием следующих моделей и реагентов. Спектр ЯМР: JEOL JMTC-400/54/SS 400 МГц (произведенный JEOL Ltd.). Если нет иных указаний, в качестве внутреннего стандарта использовали TMS. Приведенный ниже химический сдвиг выражали с помощью величины δ. Силикагель для колоночной хроматографии: BW-200 (произведенный FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.). Температура плавления: измеряли с использованием BUCHI Melting point B-545. IR: измеряли с использованием JASCO FT/IR-460 plus.

[0072]

(Пример 1-1)

Получение S-н-октил-тиоундекагидро-клозо-додекабората, соль динатрия

S- (2-цианоэтил)-тиоундекагидро-клозо-додекаборат 2, соль тетраметиламмония (250 мг, 0,685 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли 1-бромоктан (142 мкл, 0,822 ммоль), затем смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. После концентрирования реакционной смеси до сухого состояния к ней добавляли ацетон (100 мл) и нерастворимые вещества удаляли фильтрацией. К фильтрату добавляли 25% гидроксид тетраметиламмония/метанол (250 мг, 0,685 ммоль) и полученный преципитат собирали фильтрацией и промывали ацетоном. Полученное бесцветное твердое вещество растворяли в H₂O (100 мл), добавляли амберлит IR120 (H⁺) (5,0 мл) и смеси позволяли стоять в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат нейтрализовывали 1 Н NaOH, а затем концентрировали до сухого состояния с получением заданного соединения (159 мг, 72,0%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 0,25-1,65 (м, 26H), 2,08-2,09 (м, 2H), 2,19-2,23 (м, 2H).

[0073]

Аналогичным образом синтезировали, соединения, представлены в таблице 1 ниже.

[Таблица 1]

Название соединения Структурная формула ¹H-ЯМР Справочный пример ABS01 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,43-1,44 (м, 11H), 1,69 (с, 3H). Справочный пример ABS02 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,43-1,44 (м, 18H), 2,23 (т, 2H, J=7,6 Гц). Пример 1-2 ABS03 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,42-1,44 (м, 22H), 2,08-2,09 (м, 2H), 2,21 (т, 2H, J=7,6 Гц) Пример 1-3 ABS04 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,42-1,44 (м, 26H), 2,08-2,09 (м, 2H), 2,21 (т, 2H, J=7,6 Гц) Пример 1-4 ABS05 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,42-1,44 (м, 30H), 2,08-2,09 (м, 2H), 2,20 (т, 2H, J=7,6 Гц) Пример 1-5 ABS06 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,42-1,44 (м, 34H), 2,08-2,09 (м, 2H), 2,20 (т, 2H, J=7,6 Гц) Пример 1-6 ABS07 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,42-1,44 (м, 38H), 2,08-2,09 (м, 2H), 2,21 (т, 2H, J=7,6 Гц) Пример 1-7 ABS08 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,42-1,44 (м, 42H), 2,08-2,09 (м, 2H), 2,21 (т, 2H, J=7,6 Гц) Пример 1-8 ABS09 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,42-1,44 (м, 46H), 2,08-2,09 (м, 2H), 2,21 (т, 2H, J=7,6 Гц) Пример 1-9 ABS10 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,42-1,44 (м, 50H), 2,08-2,09 (м, 2H), 2,21 (т, 2H, J=7,6 Гц) Пример 1-10 ABS11 1H-ЯМР (CD₃CN): 0,45-1,60 (ушир. м, 23H), 2,39 (т, 2H, J=7,2 Гц), 3,09 (т, 2H, J=7,2Hz Гц) Пример 1-11 ABS12 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,45-1,44 (ушир. м, 23H), 1,51 (т, 2H, J=9,2 Гц), 2,21 (т, 2H, J=9,2Hz Гц) Пример 1-12 ABS13 1H-ЯМР (CD₃CN): 0,45-1,60 (ушир. м, 23H), 2,39 (т, 2H, J=7,2 Гц), 3,27 (т, 2H, J=7,2Hz Гц) Справочный пример ABS14 1H-ЯМР (CD₃CN): 0,45-1,55 (ушир. м, 17H), 1,63-1,70 (м, 1H), 2,24 (d, 2H, J=6,4 Гц) Пример 1-14 ABS15 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,85-1,78 (м, 21H), 2,15-2,26 (м, 2H), 3,95 (т, 2H, J=6,4), 6,90 (d, 2H, J=8,0 Гц), 7,63 (d, 2H, J=8,0 Гц). Пример 1-15 ABS16 1H-ЯМР (CD₃CN): 0,45-1,60 (ушир. м, 11H), 2,55 (т, 2H, J=5,6 Гц), 3,34 (с, 3H), 3,48-3,60 (м, 14H, ) Пример 1-16 ABS17 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,56-1,78 (м, 23H), 2,34-2,49 (м, 2H), 3,14-3,59 (м, 2H), 6,40 (ушир., 1H), 6,56-6,65 (м, 5H), 6,95-7,35 (м, 6H), 7,49 (ушир., 1H), 7,65 (с, 1H). Пример 1-17 ABS18 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,42-1,59 (м, 23H), 1,91-1,98 (м, 2H), 2,06-2,77 (м, 1H)

[0074]

(Пример 2-1) Получение (S- ( (3-амино-3-гидроксикарбонилбутил)октил)-λ³-сульфанил)ундекагидро-клозо-додекабората, соли натрия

S-н-октил-тиоундекагидро-клозо-додекаборат, соль динатрия (122 мг, 0,338 ммоль), полученный согласно примеру 1, растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли бромат (S)- (+)-2-амино-4-бромбутановой кислоты (119 мг, 0,453 ммоль), затем смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. После концентрирования реакционной смеси до сухого состояния к ней добавляли ацетон (100 мл) и нерастворимые вещества удаляли фильтрацией. После концентрирования фильтрата полученную смесь очищали колоночной хроматографией ODS (H₂O-80% H₂O/MeCN) и лиофилизировали с получением заданного соединения (110 мг, 81,3%) в виде бесцветного порошка. ¹H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,65 (м, 24H), 2,20-2,50 (м, 1H), 3,85-3,29 (м, 4H), 3,79-3,87 (м, 1H).

[0075]

Аналогичным образом синтезировали соединения, представленные в таблицах 2-4.

[Таблица 2]

Название соединения Структурная формула ¹H-ЯМР Справочный пример ASL01 Справочный пример ASL02 1H-ЯМР (D₂O): 0,75-1,80 (ушир., 11H), 2,21-2,28 (м, 4H), 2,97-3,26 (м, 4H), 3,69-3,76 (м, 2H) Справочный пример ASL03 Справочный пример ASL04 1H-ЯМР (D₂O): 0,81-1,80 (м, 11H), 2,19-2,31 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,85-3,22 (м, 2H), 3,70-3,78 (м, 1H). Справочный пример ASL05 1H-ЯМР (D₂O): 0,65-1,75 (м, 18H), 2,29-2,42 (м, 2H), 2,93-3,26 (м, 4H), 3,87-3,93 (м, 1H). Справочный пример ASL06 1H-ЯМР (D₂O): 0,79-1,82 (м, 17H), 1,99-2,10 (м, 1H), 2,28-2,40 (м, 2H), 2,84 (dd, 1H, J=12,8 Гц, 7,2 Гц, ), 2,94-3,03 (м, 2H), 3,04-3,27 (м, 2H), 3,79-3,87 (м, 1H). Пример 2-2 ASL07 1H-ЯМР (D₂O): 0,65-1,75 (м, 20H), 2,25-2,45 (м, 2H), 2,96-3,29 (м, 4H), 3,87-3,91 (м, 1H). Пример 2-3 ASL08 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,65 (м, 24H), 2,20-2,50 (м, 2H), 2,85-3,29 (м, 4H), 3,79-3,87 (м, 1H). Пример 2-4 ASL09 ¹H-ЯМР (CD₃CN): 0,65-1,80 (м, 26H), 2,24-2,48 (м, 2H), 2,82-3,22 (м, 4H), 3,99-4,09 (м, 1H). Пример 2-5 ASL10 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,65 (м, 28H), 2,20-2,60 (м, 2H), 2,79-3,32 (м, 4H), 4,05-4,20 (м, 1H). Пример 2-6 ASL11 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,65 (м, 32H), 2,20-2,60 (м, 2H), 2,79-3,32 (м, 4H), 4,05-4,20 (м, 1H). Пример 2-7 ASL12 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,65 (м, 34H), 2,42-2,48 (м, 4H), 2,81-3,06 (м, 4H), 3,69-3,74 (м, 1H). Справочный пример ASL13 1H-ЯМР (D₂O): 0,80-1,75 (м, 17H), 2,20-2,35 (м, 4H), 2,90-3,20 (м, 2H), 3,65-3,76 (м, 1H), 4,04-410 (м, 2H). Пример 2-8 ASL14 ¹H-ЯМР (CD₃CN): 0,65-1,80 (м, 30H), 2,24-2,48 (м, 2H), 2,94-3,31 (м, 4H), 3,35-3,81 (м, 5H). Пример 2-9 ASL15 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,65 (м, 23H), 2,27-2,54 (м, 2H), 2,85-3,35 (м, 6H), 4,03-4,16 (м, 1H), 7,59 (ушир., 2H). Пример 2-10 ASL16 ¹H-ЯМР (CD₃CN): 0,77-1,80 (м, 23H), 2,27-2,54 (м, 2H), 2,88-3,29 (м, 4H), 3,49-3,55 (м, 2H), 4,03-4,11 (м, 1H). Пример 2-11 ASL17 ¹H-ЯМР (CD₃CN): 0,65-1,80 (м, 23H), 2,24-2,48 (м, 2H), 2,82-3,16 (м, 4H), 3,27 (т, 2H, J=7,2 Гц), 4,03-4,11 (м, 1H). Пример 2-12 ASL18 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,85-1,92 (м, 11H), 2,52-2,73 (м, 2H), 3,82-4,46 (м, 3H),6,98-7,07 (м, 3H), 7,39-7,42 (м, 2H).

[Таблица 3]

Название соединения Структурная формула ¹H-ЯМР Пример 2-13 ASL19 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,65 (м, 19H), 2,18-2,48 (м, 2H), 2,85-3,35 (м, 6H), 3,68-3,81 (ушир. м, 2H), 3,82-3,89 (м, 1H), 6,71 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,87 (д, 2H, J=8,0 Гц). Пример 2-14 ASL20 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,88-1,78 (м, 19H), 2,14-2,32 (м, 2H), 2,75-3,18 (м, 6H), 3,68-3,74 (ушир. м, 1H), 3,80 (т, 2H, J=6,4 Гц), 6,69-6,78 (м, 4H) Пример 2-15 ASL21 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,88-1,78 (м, 19H), 2,16-2,36 (м, 2H), 2,75-3,18 (м, 6H), 3,68-3,74 (ушир. м, 1H), 3,93 (т, 2H, J=6,4 Гц), 6,88-6,93 (м, 3H), 7,24-7,28 (м, 2H) Пример 2-16 ASL22 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,85-1,78 (м, 21H), 2,15-2,26 (м, 2H), 2,81-3,16 (м, 4H), 3,65-3,72 (м, 1H), 3,95 (т, 2H, J=6,4), 6,90 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,63 (д, 2H, J=8,0 Гц). Пример 2-17 ASL23 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,65 (м, 29H), 1,84-2,15 (м, 4H), 2,31-2,55 (м, 8H), 2,65-2,75 (м, 4H), 2,96-3,05 (м, 1H), 3,14-3,21 (м, 1H), 4,09-4,15 (м, 1H). Пример 2-18 ASL24 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,65-1,55 (ушир. м, 34H), 1,74-1,83 (м, 2H), 1,64-1,72 (м, 4H), 2,78-2,92 (м, 4H), 3,16-3,18 (м, 2H), 4,24-4,33 (м, 3H), 7,94 (с, 1H), 8,24 (ушир., 2H) Пример 2-19 ASL25 ¹H-ЯМР (CD₃CN): 0,65-1,80 (м, 24H), 2,22-2,44 (ушир. м, 2H), 3,20-3,53 (м, 3H), 3,66-4,06 (м, 1H), 4,76-4,95 (ушир. м, 1H). Пример 2-20 ASL26 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,65 (м, 27H), 2,20-2,50 (м, 2H), 2,76-3,19 (м, 4H). Пример 2-21 ASL27 ¹H-ЯМР (CD₃CN): 0,65-1,80 (м, 32H), 2,09-2,38 (м, 4H), 2,75-3,49 (м, 8H), 3,79-4,07 (м, 3H), 6,87-6,91 (м, 2H), 7,15-7,18 (м, 2H). Пример 2-22 ASL28 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,65 (м, 44H), 2,20-2,60 (м, 2H), 2,79-3,32 (м, 4H), 4,05-4,20 (м, 1H). Пример 2-23 ASL29

[Таблица 4]

Название соединения Структурная формула ¹H-ЯМР Пример 2-24 AAL01 ¹H-ЯМР (DMSO-d6): 0,78-1,58 (ушир. м, 22H), 1,60-1,84 (м, 4H), 2,68-3,05 (м, 6H), 3,13-3,51 (м, 4H), 3,64-3,82 (м, 1H), 6,90 ушир., 1H), 7,15-7,37 (м, 5H), 8,33 (т, 1H, J=5,37 Гц) Пример 2-25 AAL02 ¹H-ЯМР (CD₃CN): 0,45-1,42 (ушир. м, 26H), 1,86-1,96 (м, 2H), 2,71-3,07 (м, 6H), 3,16-3,30 (м, 2H), 3,98-4,05 (м, 1H), 6,78-6,96 (м, 1H), 7,22-7,40 (м, 2H), 7,68-7,78 (м, 2H). Пример 2-26 AAL03 ¹H-ЯМР (DMSO-d6): 0,78-1,75 (ушир. м, 24H), 1,96-2,22 (м, 2H), 2,68-3,01 (м, 6H), 3,07-3,11 (м, 1H), 3,68-3,76 (м, 1H), 4,09-4,27 (м, 1H), 7,31 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,71 (д, 2H, J=8,0 Гц), 8,25-8,46 (ушир. м, 2H).

[0076]

(Пример 3)

Получение (S-((5-гидрокси-4-оксо-4H-пиран-2-ил)метил)октил)-λ³-сульфанил)ундекагидро-клозо-додекабората, соли натрия

S-н-октил-тиоундекагидро-клозо-додекаборат, соль динатрия (173 мг, 0,535 ммоль), полученный согласно примеру 1, растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли 2-бромметил-5-гидрокси-4H-пиранон (131 мг, 0,639 ммоль), затем смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. После концентрирования реакционной смеси до сухого состояния к ней добавляли ацетон (100 мл) и нерастворимый материал удаляли фильтрацией. После концентрирования фильтрата полученную смесь очищали колоночной хроматографией ODS (H₂O-70% H₂O/MeCN) и лиофилизировали с получением заданного соединения (184 мг, 80,8%) в виде бесцветного порошка. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 0,60-1,85 (м, 26H), 3,05-3,09 (м, 2H), 4,12-4,31 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,09 (с, 1H).

[0077]

Аналогичным образом синтезировали соединения, представленные в таблице 5 ниже.

[Таблица 5]

Название соединения Структурная формула ¹H-ЯМР Справочный пример KA01 Справочный пример KA02 Справочный пример KA03 1H-ЯМР (CD₃CN): 0,74-1,78 (м, 11H), 2,52 (с, 3H), 3,89 (д, 1H, J=14,4 Гц), 4,12 (д, 1H, J=14,4 Гц), 6,49-6,51 (ушир. м, 1H), 7,93 (с, 1H). Справочный пример KA04 1H-ЯМР (CD₃CN): 0,64-1,78 (м, 18H), 2,89-3,16 (м, 2H), 3,97 (д, 1H, J=14,8 Гц), 4,19 (д, 1H, J=14,8 Гц), 6,49-6,52 (ушир. м, 1H), 7,94 (с, 1H). Пример 3-2 KA05 1H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,85 (м, 20H), 3,04-3,14 (м, 2H), 4,12-4,22 (м, 2H), 6,58-6,62 (ушир. м, 1H), 8,01 (с, 1H). Пример 3-3 KA06 1H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,85 (м, 24H), 3,04-3,14 (м, 2H), 4,12-4,22 (м, 2H), 6,58-6,62 (ушир. м, 1H), 7,99 (с, 1H). Пример 3-4 KA07 1H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,85 (м, 28H), 3,04-3,14 (м, 2H), 4,12-4,22 (ушир. м, 2H), 6,58-6,62 (ушир. м, 1H), 7,97 (с, 1H). Пример 3-5 KA08 1H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,85 (м, 32H), 3,04-3,14 (м, 2H), 4,12-4,22 (ушир. м, 2H), 6,60 (ушир., 1H), 7,96 (с, 1H). Пример 3-6 KA09 1H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,85 (м, 36H), 3,04-3,14 (м, 2H), 4,12-4,22 (ушир. м, 2H), 6,60 (ушир., 1H), 7,96 (с, 1H). Пример 3-7 KA10 1H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,85 (м, 40H), 3,04-3,14 (м, 2H), 4,12-4,22 (ушир. м, 2H), 6,60 (ушир., 1H), 7,96 (с, 1H). Пример 3-8 KA11 1H-ЯМР (D₂O): 0,65-1,85 (м, 23H), 2,96-3,17 (м, 2H), 3,44-3,55 (м, 2H), 4,10-4,25 (м, 2H), 6,52-6,65 (ушир. м, 1H), 8,05 (с, 1H). Пример 3-9 KA12 1H-ЯМР (D₂O): 0,65-1,85 (м, 15H), 2,24-2,31 (м, 2H), 2,97-3,18 (м, 2H), 4,04-4,26 (м, 4H), 6,59 (с, 1H), 7,96 (с, 1H). Пример 3-10 KA13 1H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,85 (ушир. м, 11H), 3,29 (с, 3H), 3,55-3,64 (м, 14H), 3,75-3,88 (м, 2H), 4,16-4,44 (м, 2H), 6,63-6,66 (ушир. м, 1H), 8,04 (с, 1H).

[0078]

Соединения, представленные в таблице 6, синтезировали аналогично тому, как в примерах 1-3.

[Таблица 6]

Название соединения Структурная формула ¹H-ЯМР Пример 4-1 GLC01 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,90 (м, 26H), 2,03 (с, 3H), 2,10 (с, 6H), 2,20 (с, 3H), 3,19-3,37 (ушир. м, 2H), 3,71-3,80 (ушир. м, 1H), 4,08-4,15 (м, 2H), 4,32-4,36 (м, 1H), 5,07 (т, J=4,8 Гц, 1H), 6,48 (ушир., 1H). Пример 4-2 GLC02 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,55-1,90 (м, 26H), 2,60-3,48 (ушир. м, 2H), 3,58-4,05 (м, 2H), 4,82-4,90 (м, 1H), 5,89-5,92 (м, 1H). Пример 4-3 HQ01 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,45-1,42 (ушир. м, 25H), 2,21 (с, 3H), 3,89 (д, 2H, J=14,4 Гц), 3,53 (т, 2H, J=6,4 Гц), 6,35 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,42 (д, 2H, J=8,8 Гц). Пример 4-4 HQ02 1H-ЯМР (CD₃CN): 0,55-1,78 (ушир. м, 38H), 2,75-2,82 (м, 2H), 2,96-3,03 (м, 2H), 3,53 (т, 2H, J=6,4 Гц), 6,69-6,76 (м, 4H). Пример 4-5 REB01 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,45-1,78 (ушир. м, 34H), 2,80-2,95 (м, 4H), 3,91-3,98 (м, 2H), 6,20 (с, 1H), 6,51 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,57 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,75 (д, 2H, J=8,0 Гц), 6,84-7,05 (м, 2H), 7,40 (д, 2H, J=8,0 Гц), 9,37 (с, 1H), 9,57 (с, 1H).. Пример 4-6 DBP01 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,65-1,65 (м, 42H), 1,63-1,77 (м, 4H), 2,26 (с, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,81-2,88 (м, 2H), 3,28 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,51 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,84 (с, 1H), 4,00 (т, 2H, J=6,0 Гц), 6,84 (с, 1H), 7,01 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,8 Гц). Пример 4-7 DBP02 ¹H-ЯМР (D₂O): 0,65-1,65 (м, 32H), 1,70-1,77 (м, 2H), 2,09 (с, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,69 (с, 3H), 2,81-2,88 (м, 1H), 2,99-3,07 (м, 2H), 3,18-3,24 (м, 1H), 3,34 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,50 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,86 (с, 1H), 4,13 (т, 2H, J=6,0 Гц), 6,67 (с, 1H), 7,01 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,70 (д, 2H, J=8,8 Гц). Пример 4-8 CFA01 1H-ЯМР (CD₃CN): 0,78-1,78 (ушир. м, 26H), 1,95-2,02 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,76-2,88 (м, 2H), 2,99-3,08 (м, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,23-3,42 (м, 2H), 7,23 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,41-7,48 (м, 3H). Пример 4-9 5ALA01 1H-ЯМР (DMSO-d6): 0,78-1,54 (ушир. м, 25H), 1,59-1,98 (м, 4H), 2,07-2,27 (м, 2H), 2,32-2,45 (м, 1H), 2,53-2,62 (м, 1H), 2,78-3,16 (м, 6H), 4,02-4,13 (м, 1H).

[0079]

(Биологическая оценка 1)

Цитотоксичность, захват клетками и эффект уничтожения клеток при облучении нейтронами оценивают путем проведения следующих биологических анализов борсодержащих соединений (средств на основе бора), полученных согласно примерам.

[0080]

Тест цитотоксичности (WST-8)

С использованием 96-луночного микропланшета клетки глиомы крысы (C6) или клетки меланомы (B16) высевали с плотностью 1,5×10⁴ клеток/мл на лунку и культивировали при комнатной температуре (37°C, 5% CO₂) в течение 24 часов. Культуральную жидкость отбирали всасыванием, и культуральную жидкость, содержащую борсодержащее соединение, полученное согласно примеру, добавляли в различных концентрациях в каждую лунку в количестве 100 мкл. После культивирования при комнатной температуре (37°C, 5% CO₂) в течение 24 часов культуральную жидкость отбирали всасыванием, добавляли 100 мкл раствора WST-8 соответственно, и полученную смесь далее культивировали при комнатной температуре (37°C, 5% CO₂) в течение 4 часов. С использованием устройства для считывания микропланшетов количественно определяли поглощение при длине волны 450 нм (длина волны для сравнения: 655 нм), и в качестве контроля фона использовали поглощение в лунках, не содержащих клетки. Таким образом, определяли каждую величину IC₅₀.

[0081]

Среди борсодержащих соединений, полученных согласно примерам, соединения, имеющие в качестве R4 койевую кислоту или аминокислоту, продемонстрировали по меньшей мере приблизительно ту же степень цитотоксичности, что и 4-бороно-L-фенилаланин (L-BPA).

[0082]

(Биологическая оценка 2)

Тест захвата борсодержащего соединения в опухолевые клетки

Клетки глиомы крысы (C6) или клетки меланомы (B16) в количестве 1,5×10⁷ клеток высевали и культивировали при комнатной температуре (37°C, 5% CO₂) в течение 24 часов. Культуральную жидкость отбирали всасыванием и добавляли культуральную жидкость, содержавшую 0,2 мМ каждого средства на основе бора, и смесь далее культивировали при комнатной температуре (37°C, 5% CO₂) в течение 24 часов. После отбора культуральной жидкости путем всасывания клетки промывали три раза PBS, а затем обрабатывали трипсином для выделения клеток. Количество выделенных клеток подсчитывали и HClO₄ (60%, 0,3 мл) и H₂O₂ (31%, 0,6 мл) нагревали при 75°C в течение одного часа для получения раствора для озоления. Раствор для озоления фильтровали с использованием мембранного фильтра и внутриклеточную концентрацию бора определяли путем измерения концентрации бора в растворе с использованием ICP-AES.

[0083]

Результаты теста захвата борсодержащих соединений согласно примерам представлены на фиг.1 и 3. В данном случае в качестве контроля для сравнения был выбран 4-бороно-L-фенилаланин (L-BPA), использованный для клинических испытаний BNCT.

[0084]

В результате было обнаружено, что, когда алкильная цепь имеет определенную длину или более, соединение по настоящему изобретению захватывается клетками в большей степени при обработке в более низкой концентрации, по сравнению с BPA. Также, в случае C14 или выше захват средства имеет тенденцию к снижению. Поскольку токсичность средства имеет тенденцию к увеличению пропорционально длине алкильной цепи, можно считать, что среди исследованных соединений длина алкильной цепи особенно предпочтительно составляет от C₆ до C₁₄.

[0085]

Сходный эксперимент проводили с использованием глиомы крысы (F98).

[0086]

В результате, борсодержащее соединение по настоящему изобретению эффективно захватывалось клетками (фиг.2).

[0087]

Другие результаты по захвату основных соединений представлены в таблице 7 ниже. В таблице o означает, что захват выше, чем BPA, Δ: захват приблизительно такой же, как BPA, и ×: захват ниже, чем BPA.

[0088]

[Таблица 7]

Название соединения Структурная формула Сравнение величины захвата в клетках меланомы мыши B16 относительно той же дозы BPA ABS01 × ABS02 × ABS03 ABS04 ABS05 ABS06 ASL01 × ASL04 × ASL05 × ASL06 × ASL07 ASL08 ASL09 ASL10 ASL11 KA01 × KA03 × KA04 × KA05 KA06 KA07 KA08 KA09 KA10 AAL01 AAL02 GLC01 GLC02 HQ01 × HQ02 REB01 DBP01 DBP02 CFA01 5ALA01

[0089]

(Биологическая оценка 3) Эффект уничтожения клеток для опухолевых клеток, подвергнутых облучению нейтронным излучением

5,0×10⁶ клеток высевают и культивируют при комнатной температуре (37°C, 5% CO₂) в течение 24 часов. Эту культуральную жидкость отбирают всасыванием, добавляют культуральную жидкость, содержащую 2,0 мМ каждого борсодержащего средства, и смесь далее культивируют при комнатной температуре (37°C, 5% CO₂) в течение 6 часов. После отбора культуральной жидкости всасывание клетки промывали три раза посредством PBS, а затем обрабатывали трипсином для выделения клеток. Выделенные клетки суспендируют в культуральной жидкости, доводят до плотности 5,0×10³ клеток/мл, и 1 мл этой суспензии переносят в пробирку Teflon (зарегистрированный торговый знак). Пробирку Teflon (зарегистрированный торговый знак), содержащую раствор с клетками, облучают термальными нейтронами при от 0 до 4,3×10¹² см^-2, и клетки высевают в 6 мл культуральной жидкости в количестве 300 клеток в каждом случае. После культиврования при комнатной температуре (37°C, 5% CO₂) в течение 9 суток колонию иммобилизуют этанолом и окрашивают 0,1% кристаллическим фиолетовым, и количество колоний подсчитывают для сравнения эффекта уничтожения клеток.

Изобретение относится к новому борсодержащему соединению, а именно к соединению, соответствующему следующей формуле 1, или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из соли щелочного металла, соли аммония, соли тетраалкиламмония (NR⁴⁺) или соли тетрафенилфосфония:

[Формула 1]

В формуле 1: черный круг обозначает атом B, белый круг обозначает B-H; -R¹ обозначает -(CH₂)n-X¹-R³ (n обозначает целое число от 0 до 6; X¹ обозначает O-CO, или отсутствует; R³ обозначает C₆-C₂₀ алкил, гидрокси C₆-C₂₀ алкил, амино C₆-C₂₀ алкил, азидо C₆-C₂₀ алкил, гидроксикарбонил C₆-C₂₀ алкил, замещенный, где заместители представляют собой нитро, гидроксил, B(OH)₂, или незамещенный фенокси C₆-C₂₀ алкил, замещенный, где заместитель представляет собой диоксифенилксантен, или незамещенный фенилтиомочевина C₆-C₂₀ алкил, или незамещенную бензильную группу), или группу, имеющую повторяющуюся последовательность -(CH₂)₂-O- 3 раза или более и 10 раз или менее и имеющую метильную группу или этильную группу на конце со стороны атома кислорода; -R² обозначает -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, NH, NHCO или отсутствует; R⁴ обозначает распознающую опухоль часть, выбранную из группы, состоящей из аминокислоты, амида аминокислоты, 5-аминолевулиновой кислоты, койевой кислоты, гидрохинона, ресвератрола, лиганда TSPO (транслоцирующий белок) типа DPA (ацетамид диметилпиразолoпиримидина), кофеиновой кислоты или ее солей, моносахаридов, и нуклеиновых кислот или их солей). Также предложены способы получения борсодержащих соединений и фармацевтическая композиция. Предложенное борсодержащее соединение может быть использовано для лечения злокачественной опухоли с использованием борнейтронзахватной терапии (BNCT). 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 табл., 4 пр., 3 ил.

1. Борсодержащее соединение, соответствующее следующей формуле I, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранная из соли щелочного металла, соли аммония, соли тетраалкиламмония (NR⁴⁺) или соли тетрафенилфосфония:

[Формула 1]

где черный круг обозначает атом B, белый круг обозначает B-H;

-R¹ обозначает -(CH₂)n-X¹-R³ (n обозначает целое число от 0 до 6; X¹ обозначает O-CO, или отсутствует; R³ обозначает C₆-C₂₀ алкил, гидрокси C₆-C₂₀ алкил, амино C₆-C₂₀ алкил, азидо C₆-C₂₀ алкил, гидроксикарбонил C₆-C₂₀ алкил, замещенный (где заместители представляют собой нитро, гидроксил, B(OH)₂) или незамещенный фенокси C₆-C₂₀ алкил, замещенный (где заместитель представляет собой диоксифенилксантен) или незамещенный фенилтиомочевина C₆-C₂₀ алкил, или незамещенную бензильную группу), или группу, имеющую повторяющуюся последовательность -(CH₂)₂-O- 3 раза или более и 10 раз или менее и имеющую метильную группу или этильную группу на конце со стороны атома кислорода; и

-R² обозначает -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, NH, NHCO или отсутствует; R⁴ обозначает распознающую опухоль часть, выбранную из группы, состоящей из аминокислоты, амида аминокислоты, 5-аминолевулиновой кислоты, койевой кислоты, гидрохинона, ресвератрола, лиганда TSPO (транслоцирующий белок) типа DPA (ацетамид диметилпиразолопиримидина), кофеиновой кислоты или ее солей, моносахаридов, и нуклеиновых кислот или их солей).

2. Фармацевтически приемлемая соль борсодержащего соединения по п.1, соответствующая следующей формуле II

[Формула 2]

где -R¹ обозначает -(CH₂)n-X¹-R³ (n обозначает целое число от 1 до 4; X¹ обозначает O-CO; и R³ обозначает C₆-C₂₀ алкил); и M⁺ обозначает ион щелочного металла, ион аммония или ион тетраалкиламмония (NR⁴⁺), или ион тетрафенилфосфония.

3. Борсодержащее соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где

-R² обозначает -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, NH, NHCO или отсутствует; и -R⁴ обозначает койевую кислоту, соответствующую

[Формула 3]

где R⁵ представляет собой гидроксильную группу).

4. Борсодержащее соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где

-R² обозначает -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, NH, NHCO или отсутствует; и -R⁴ обозначает

[Формула 4]

где R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или могут отличаться и обозначают группу, выбранную из гидроксильной группы).

5. Борсодержащее соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где

-R² обозначает -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, NH, NHCO или отсутствует; и -R⁴ обозначает соединение, соответствующее либо

[Формула 5]

либо

[Формула 6]

).

6. Борсодержащее соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где

-R² обозначает -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, NH, NHCO или отсутствует; и -R⁴ представляет собой любую группу, выбранную из групп, соответствующих

[Формула 7]

или

[Формула 8]

где R⁹ представляет собой водород, метил, изобутил, 1-пропил, изопропил, трет-бутил, этил, карбонилметил, 2-карбонилэтил, гидроксиметил, гидрокси, меркаптометил, метилтиоэтил, 2-амино-2-оксоэтил, 3-амино-3-оксопропил, незамещенный бензил, 4-гидроксибензил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, 3-гуанидинопропил, индолилметил, имидазолметил, замещенный или незамещенный фенил, 1-гидроксиэтил или пара-боронофенил, и их соли).

7. Борсодержащее соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где

-R² обозначает -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, NH, NHCO или отсутствует; и -R⁴ представляет собой любую группу, выбранную из групп, соответствующих

[Формула 9]

или

[Формула 10]

где -R¹⁰ обозначает

[Формула 11]

).

8. Борсодержащее соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где

-R² обозначает -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, NH, NHCO или отсутствует; и -R⁴ представляет собой любую группу, выбранную из групп, соответствующих

[Формула 12]

или

[Формула 13]

).

9. Борсодержащее соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где

-R² обозначает -(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, NH, NHCO или отсутствует; и -R⁴ представляет собой любую группу, выбранную из групп, соответствующих

[Формула 14]

).

10. Борсодержащее соединение, соответствующее следующей формуле I, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранная из соли щелочного металла, соли аммония, соли тетраалкиламмония (NR⁴⁺) или соли тетрафенилфосфония:

(I)

где черный круг обозначает атом B, белый круг обозначает B-H;

R² не существует, и

-R¹ представляет собой -(CH₂)n-X¹-R³ (n обозначает 0; X¹ не существует; и R³ обозначает C₆-C₂₀ алкил).

11. Способ получения борсодержащего соединения следующей формулы,

[Формула 17]

или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из соли щелочного металла, соли аммония, соли тетраалкиламмония (NR⁴⁺) или соли тетрафенилфосфония, включающий стадию реакции соединения, соответствующего

[Формула 16]

черный круг: B, белый круг: B-H,

(-R¹¹ обозначает -(CH₂)n-X¹-R³ (n обозначает целое число от 0 до 6; X¹ обозначает O-CO или отсутствует; R³ обозначает C₆-C₂₀ алкил, гидрокси C₆-C₂₀ алкил, амино C₆-C₂₀ алкил, азидо C₆-C₂₀ алкил, гидроксикарбонил C₆-C₂₀ алкил, замещенный (где заместители представляют собой нитро, гидроксил, B(OH)₂) или незамещенный фенокси C₆-C₂₀ алкил, замещенный, где заместитель представляет собой диоксифенилксантен) или незамещенный фенилтиомочевина C₆-C₂₀ алкил, или незамещенную бензильную группу), или группу, имеющую повторяющуюся последовательность -(CH₂)₂-O- 3 раза или более и 10 раз или менее и имеющую метильную группу или этильную группу на конце со стороны атома кислорода); с R¹²-(CH₂)m-X²-R⁴ (m обозначает целое число от 0 до 8; X² обозначает O, NH, NHCO или отсутствует; R⁴ обозначает распознающую опухоль часть, выбранную из группы, состоящей из аминокислоты, амида аминокислоты, 5-аминолевулиновой кислоты, койевой кислоты, гидрохинона, ресвератрола, лиганда TSPO (транслоцирующий белок) типа DPA (диметилпиразолопиримидина ацетамид), кофеиновой кислоты или ее солей, моносахаридов, и нуклеиновых кислот или их солей, и R¹² обозначает галоген).

12. Способ получения борсодержащего соединения,

[Формула 19]

, включающий стадию реакции соединения, соответствующего

[Формула 18]

с соединением, соответствующим

R¹¹-R¹³

где -R¹¹ обозначает -(CH₂)n-X¹-R³ (n обозначает целое число от 0 до 6; X¹ обозначает O-CO или отсутствует; и R³ обозначает C₆-C₂₀ алкил, гидрокси C₆-C₂₀ алкил, амино C₆-C₂₀ алкил, азидо C₆-C₂₀ алкил, замещенный (где заместители представляют собой нитро, гидроксил, B(OH)₂) или незамещенный фенокси C₆-C₂₀ алкил или замещенный (где заместитель представляет собой диоксифенилксантен) или незамещенный фенилтиомочевина C₆-C₂₀ алкил), или группу, имеющую повторяющуюся последовательность -(CH₂)₂-O- 3 раза или более и 10 раз или менее и имеющую метильную группу или этильную группу на конце со стороны атома кислорода; и R¹³ обозначает галоген.

13. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли с использованием BNCT, содержащая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений по любому из пп.1-10.