СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ВЫПАДЕНИЯ ОСАДКА В ИНЪЕКЦИОННОМ РАСТВОРЕ, СОДЕРЖАЩЕМ п-БОРОНОФЕНИЛАЛАНИН Российский патент 2025 года по МПК A61K9/08 A61K31/69 A61K47/12 A61K47/26 A61P35/00 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к способу предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе, содержащем п-боронофенилаланин. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе, содержащем п-боронофенилаланин, при хранении.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Недавно внимание было привлечено к бор-нейтронозахватной терапии (BNCT) как методу лечения рака с использованием радиоизотопа. Бор-нейтронозахватная терапия представляет собой метод лечения, при котором соединение бора, содержащее изотоп бор-10 (¹⁰B), доставляется к раковым клеткам, и раковые клетки облучаются нейтронами низкой энергии (например, эпитепловыми нейтронами), и таким образом раковые клетки локально разрушаются в результате ядерной реакции, возникающей в клетках. В этом методе лечения, поскольку важно вызвать селективное накопление соединения бора, содержащего бор-10, клетками раковой ткани для усиления терапевтического эффекта, необходимо разработать соединения бора, которые селективно и безусловно принимаются раковыми клетками.

[0003]

Борсодержащие соединения, в которых атомы бора или включающие атомы бора группы введены в основную структуру, были синтезированы в качестве агента, используемого в BNCT. Примеры агента, используемого в реальной клинической практике, включают п-боронофенилаланин (BPA) и меркаптоундекагидрододекаборат (BSH).

[0004]

п-Боронофенилаланин имеет очень плохую растворимость при физиологическом pH.

[0005]

Для улучшения растворимости п-боронофенилаланина в воде были предприняты попытки разработать способ получения комплекса п-боронофенилаланина с фруктозой (например, Патентный документ 1) и способ добавления моносахарида или полиола к п-боронофенилаланину в щелочном растворе (таком как водный раствор гидроксида натрия) и удаления неорганической соли с помощью ионообменной смолы для использования (например, Патентный документ 2).

[0006]

Кроме того, был предложен другой способ улучшения растворимости п-боронофенилаланина (Патентный документ 3).

Документ предшествующего уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: US 5492900

Патентный документ 2: US 6169076

Патентный документ 3: JP-B-5345771

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007]

Концентрация бора в крови в момент введения, необходимая для оказания эффекта в качестве бор-нейтронозахватной терапии, ограничена. Поэтому желательно приготовить состав, обладающий превосходной стабильностью при сохранении постоянной концентрации BPA, в целях максимального проявления терапевтического эффекта.

[0008]

Однако выяснилось, что, когда состав хранится в виде инъекции в течение некоторого периода до введения при сохранении постоянной концентрации BPA, иногда при этом возникает проблема стабильности и происходит выпадение осадка.

[0009]

Одной из задач настоящего изобретения является обеспечение способа предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе, содержащем п-боронофенилаланин, при хранении в широком диапазоне температур, особенно включая также хранение при низкой температуре.

[0010]

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для решения вышеупомянутых проблем и в результате обнаружили, что п-боронофенилаланин в инъекционном растворе может быть стабилизирован в широком диапазоне температур путем включения сахарного спирта и антиоксиданта, а также путем изменения типа pH-регулирующего агента в соответствии с изменением значения pH, и таким образом настоящее изобретение было завершено.

[0011]

Иными словами, настоящее изобретение обеспечивает следующие способы.

[1]

Способ предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе, содержащем п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, для бор-нейтронозахватной терапии, включающий,

приготовление инъекционного раствора, который включает п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, сахарный спирт и pH-регулирующий агент, и pH которого регулируется с доведением до значений выше 7,5 и вплоть до 8,0 или менее.

[2]

Способ предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе, содержащем п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, для бор-нейтронозахватной терапии, включающий,

приготовление инъекционного раствора, который содержит п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, сахарный спирт и рН-регулирующий агент,

где инъекционный раствор включает, по меньшей мере, одну органическую кислоту или ее соль в качестве pH-регулирующего агента, и pH которого контролируется на уровне от 6,5 до 8,0.

[3]

Способ предотвращения выпадения осадка по пункту [1] или [2], где сахарный спирт представляет собой сорбит или маннит.

[4]

Способ предотвращения выпадения осадка по любому из пунктов [1] - [3], где концентрация сахарного спирта составляет от 2,6 до 6,5% масс./об.

[5]

Способ предотвращения выпадения осадка по любому из пунктов [1] - [4], где относительное содержание сахарного спирта находится в диапазоне от 0,9 до 3,0, в молярном отношении, относительно содержания п-боронофенилаланина.

[6]

Способ предотвращения выпадения осадка по любому из пунктов [2] - [5], где органическая кислота представляет собой лимонную кислоту или молочную кислоту.

[7]

Способ предотвращения выпадения осадка по любому из пунктов [2] - [6], где количество органической кислоты или ее соли составляет от 0 до 8,3% масс./об. инъекционного раствора.

[8]

Способ предотвращения выпадения осадка по любому из пунктов [1] - [7], где инъекционный раствор предназначен для внутривенной инъекции.

[0012]

Настоящее изобретение может обеспечить способ предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе для бор-нейтронозахватной терапии, при хранении в широком диапазоне температур, особенно включая хранение при низкой температуре.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0013]

Единица измерения "% масс." в данном документе является синонимом "г/100 г". "% масс./об." является синонимом "г/100 мл".

[0014]

Одним аспектом настоящего изобретения является способ предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе для бор-нейтронозахватной терапии, где инъекционный раствор содержит п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, сахарный спирт и pH-регулирующий агент, и способ включает регулирование pH инъекционного раствора с доведением до значений выше 7,4 и вплоть до 8,0 или менее, и предпочтительно выше 7,5 и вплоть до 8,0 или менее.

[0015]

Другим аспектом настоящего изобретения является способ предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе для бор-нейтронозахватной терапии, где инъекционный раствор содержит п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, сахарный спирт и рН-регулирующий агент, где рН-регулирующий агент содержит органическую кислоту или ее соль, и способ включает контроль рН инъекционного раствора на уровне 6,5-8,0.

[0016]

[Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии]

(п-Боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемая соль)

п-Боронофенилаланин, используемый в настоящем изобретении, особым образом не ограничивается, но имеет долю бора-10 из числа атомов бора в соединении предпочтительно 75% или более, более предпочтительно 80% или более, еще более предпочтительно 90% или более, и особенно предпочтительно 95% или более.

[0017]

В природном боре (бор), бор-10 и бор-11 являются изотопами, причем бор-10 присутствует в доле 20%, а бор-11 присутствует в доле 80%. Поэтому перед получением инъекционного раствора, содержащего п-боронофенилаланин по настоящему изобретению, бор, имеющий массовое число 10 (бор-10), концентрируют. Для этого бор-10 и бор-11 в природном соединении бора разделяют, и получают высококонцентрированный бор-10. В качестве бора, используемого в настоящем изобретении, бор-10 может быть сконцентрирован для повышения концентрации бора-10, или может быть использован коммерчески доступный продукт. В качестве коммерчески доступного продукта, например, в качестве исходного материала может быть использована ¹⁰B-обогащенная борная кислота (производимая компанией Stella Chemifa Corporation).

[0018]

Здесь, в качестве метода измерения бора-10, он может быть осуществлен с использованием Agilent 7500 (производства компании Agilent), методом квадрупольной ICP-MS (ICP-QMS) с помощью квадрупольной секции масс-спектрометра. ICP-QMS, используемый для измерения, настраивается в соответствии с JIS K0133.

[0019]

В настоящее время в качестве п-боронофенилаланина используется L-форма, и L-п-боронофенилаланин также можно предпочтительно использовать в настоящем изобретении, но настоящее изобретение этим не ограничивается. Иными словами, в настоящем изобретении можно использовать рацемический п-боронофенилаланин, содержащий D-форму или содержащий как D-форму, так и L-форму п-боронофенилаланина.

[0020]

Здесь, п-боронофенилаланин, например, синтезируется известным способом (например, H.R.Synder, A.J.Reedy, W.M.J.Lennarz, J.Am.Chem.Soc., 1958, 80, 835: C.Malan, C.Morin, SYNLETT, 1996, 167: US 5157149: JP-A-2000-212185: и JP-B-2979139), и может быть использован.

[0021]

Здесь, соль не является ограниченной особым образом при условии, что она является фармакологически приемлемой. Примеры соли п-боронофенилаланина включают соли с органической кислотой, соли с неорганической кислотой, соли с органическим основанием и соли с неорганическим основанием.

[0022]

Примеры солей с органической кислотой включают ацетаты, трифторацетаты, фумараты, малеаты, лактаты, тартраты, цитраты и метансульфонаты. Примеры солей с неорганической кислотой включают гидрохлориды, сульфаты, нитраты, гидробромиды и фосфаты. Примеры солей с органическим основанием включают соли с триэтаноламином. Примеры солей с неорганическим основанием включают соли аммония, соли натрия, соли калия, соли кальция и соли магния.

[0023]

В инъекционном растворе, используемом в настоящем изобретении, содержание п-боронофенилаланина или его соли в расчете на общее количество инъекционного раствора устанавливается соответствующим образом в зависимости от баланса с другими компонентами. Общее содержание п-боронофенилаланина и/или его соли в расчете на общее количество инъекционного раствора особо не ограничено, но предпочтительно составляет от 2,0 до 5,5% масс./об., более предпочтительно от 2,5 до 5,0% масс./об. и еще более предпочтительно от 2,5 до 4,0% масс./об.

[0024]

Когда содержание п-боронофенилаланина в инъекционном растворе по настоящему изобретению находится в пределах вышеуказанных диапазонов, количество инъекционного раствора находится в пределах соответственного количества жидкости при клиническом применении, стабильность раствора является хорошей, и эффект при введении является превосходным.

[0025]

(Сахарный спирт)

Сахарный спирт, используемый в настоящем изобретении, не имеет особых ограничений, если он используется в качестве компонента инъекции в фармацевтической области. Сахарный спирт не ограничен, но предпочтительно представляет собой моносахаридный сахарный спирт, и особенно предпочтительно сорбит и/или маннит.

[0026]

В качестве сорбита, предпочтительно использовать D-сорбит, который в настоящее время одобрен для использования в лекарственных средствах и безопасность которого подтверждена, но этим выбор не ограничивается. То есть, в настоящем изобретении также может быть использована L-форма или смесь L-формы и D-формы.

[0027]

В качестве маннита, предпочтительно может быть использован D-маннит, который в настоящее время одобрен для использования в лекарственных средствах и безопасность которого была подтверждена, но этим выбор не ограничивается. То есть, в настоящем изобретении также может быть использована L-форма или смесь L-формы и D-формы.

[0028]

Общее содержание сахарного спирта, используемого в инъекционном растворе по настоящему изобретению, зависит от количества других добавок, но предпочтительно составляет от 2,0 до 7,0% масс./об., более предпочтительно от 2,6 до 6,5% масс./об., и еще более предпочтительно от 2,6 до 4,2% масс./об., в расчете на общее количество инъекционного раствора.

[0029]

Количество сахарного спирта предпочтительно находится в диапазоне от 0,9 до 3,0, более предпочтительно от 0,9 до 2,0, и еще более предпочтительно от 1,1 до 1,5, в молярном соотношении, по отношению к количеству п-боронофенилаланина. Когда количество сахарного спирта находится в пределах этих диапазонов, выпадение осадка п-боронофенилаланина может быть подавлено, и коэффициент осмотического давления может быть отрегулирован соответствующим образом.

[0030]

(Антиоксидант)

Антиоксидант может быть необязательно использован в инъекционном растворе, используемом в настоящем изобретении. Антиоксидант не имеет особых ограничений, если он используется в качестве компонента инъекции в фармацевтической области. Антиоксидант не ограничен, но предпочтительно представляет собой один или более антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из серной кислоты, бисульфита, пиросернистой кислоты, азотной кислоты, аскорбиновой кислоты, L-цистеина, тиогликолевой кислоты и их солей.

[0031]

Здесь, примеры солей серной кислоты, бисульфита, пиросернистой кислоты, азотной кислоты, аскорбиновой кислоты, L-цистеина или тиогликолевой кислоты включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; и неорганические соли, такие как соли алюминия и соли аммония. Кроме того, например, может быть использована соль с органическим основанием, таким как триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин или N, N'-дибензилэтилендиамин. Особенно предпочтительными являются соли натрия, соли калия или соли аммония.

[0032]

Особенно предпочтительным в качестве антиоксиданта, используемого в настоящем изобретении, является один или более антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из сульфита натрия, сухого сульфита натрия, сульфита калия, сульфита кальция, бисульфита натрия, бисульфита калия, бисульфита аммония, пиросульфита натрия и пиросульфита калия.

[0033]

Общее содержание антиоксиданта, используемого в инъекционном растворе по настоящему изобретению, зависит от количества смешиваемых других добавок, но предпочтительно составляет от 0,005 до 2,0% масс./об., более предпочтительно от 0,005 до 1,5% масс./об., еще более предпочтительно от 0,005 до 1,2% масс./об., еще более предпочтительно от 0,01 до 0,6% масс./об., и наиболее предпочтительно от 0,01 до 0,03% масс./об., в расчете на общее количество инъекционного раствора.

[0034]

(Вода)

Инъекционный раствор, используемый в настоящем изобретении, дополнительно содержит воду. Вода, используемая в настоящем изобретении, особым образом не ограничивается, если она используется в качестве компонента инъекции в фармацевтической области.

[0035]

Содержание воды, используемой в инъекционном растворе по настоящему изобретению, зависит от количества смешиваемых других добавок, но составляет предпочтительно 80% масс./об. или более и более предпочтительно 85% масс./об. или более, и предпочтительно 95% масс./об. или менее и более предпочтительно 94% масс./об. или менее, в расчете на общее количество инъекционного раствора.

[0036]

(Коэффициент осмотического давления)

Коэффициент осмотического давления инъекционного раствора по настоящему изобретению особым образом не ограничивается, но предпочтительно находится в диапазоне от 1,0 до 1,8 по сравнению с физиологическим солевым раствором. Более предпочтительно, коэффициент осмотического давления находится в диапазоне от 1,1 до 1,5. В пределах этих диапазонов становится возможным уменьшить боль, избежать возникновения флебита и сократить время введения в случае большого объема внутривенной инъекции.

[0037]

Инъекционный раствор, используемый в настоящем изобретении, может надлежащим образом содержать различные ионы металлов, которые могут содержаться in vivo, для обеспечения стабильности in vivo и in vitro. Предпочтительно, содержится ион натрия, концентрация которого особо не ограничена, но особенно предпочтительно составляет от 130 мэкв/л до 160 мэкв/л. Этот числовой диапазон, близкий к диапазону концентрации ионов Na в жидкости организма, является предпочтительным в силу того, что при этом электролитный баланс между внутриклеточной и внеклеточной жидкостью значительно не нарушается.

[0038]

(pH-Регулирующий агент)

В инъекционный раствор, используемый в настоящем изобретении, может быть соответствующим образом добавлен pH-регулирующий агент, такой как неорганическая кислота, как например, соляная кислота или фосфорная кислота, или щелочной компонент, как например, гидроксид натрия или гидроксид калия, по мере необходимости. Кроме того, также предпочтительно использовать органическую кислоту в дополнение или вместо неорганической кислоты. В качестве органической кислоты предпочтительно использовать лимонную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту или метансульфоновую кислоту, и еще более предпочтительно использовать лимонную кислоту или молочную кислоту.

[0039]

Содержание pH-регулирующего агента, используемого в инъекционном растворе, применяемом в настоящем изобретении, зависит от количества смешиваемых других добавок, но, например, касательно неорганической кислоты, такой как соляная кислота, ее содержание предпочтительно составляет от 0,001 до 0,5% масс./об., более предпочтительно от 0,001 до 0,10% масс./об., и еще более предпочтительно от 0,001 до 0,03% масс./об., в расчете на общее количество инъекционного раствора.

[0040]

Содержание pH-регулирующего агента, используемого в инъекционном растворе, применяемом в настоящем изобретении, зависит от количества смешиваемых других добавок, но, например, касательно органической кислоты, такой как лимонная кислота, ее содержание предпочтительно составляет от 0 до 8,3% масс./об., более предпочтительно от 0 до 1,7 масс./об., еще более предпочтительно от 0 до 0,56% масс./об., еще более предпочтительно от 0 до 0,18% масс./об., и наиболее предпочтительно от 0 до 0,08% масс./об., в расчете на общее количество инъекционного раствора.

[0041]

Содержание рН-регулирующего агента, используемого в инъекционном растворе, применяемом в настоящем изобретении, зависит от количества смешиваемых других добавок, но, в частности, когда рН находится в диапазоне от 6,5 до 7,4 или 7,5, если рассматривать органическую кислоту, такую как лимонная кислота, то ее содержание предпочтительно составляет от 0 до 8,3% масс./об., более предпочтительно от 0,01 до 1,7% масс./об., еще более предпочтительно от 0,02 до 0,56% масс./об., еще более предпочтительно от 0,03 до 0,18% масс./об., и наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,08% масс./об., в расчете на общее количество инъекционного раствора.

[0042]

Если рассматривать неорганический щелочной компонент, такой как гидроксид натрия, то его содержание предпочтительно составляет от 0 до 2,20% масс./об., более предпочтительно от 0,01 до 1,50% масс./об., еще более предпочтительно от 0,01 до 0,86% масс./об., и еще более предпочтительно от 0,01 до 0,65% масс./об.

[0043]

(pH)

pH инъекционного раствора, используемого в настоящем изобретении, предпочтительно имеет значение от нейтрального до слабощелочного, с учетом баланса между введением in vivo и стабильностью. Более конкретно, pH находится в диапазоне от 6,5 до 8,0, и, в частности, с точки зрения предотвращения выпадения осадка при хранении при температуре в области от комнатной температуры до низких температур, предпочтительно в диапазоне значений pH выше 7,4 и вплоть до 8,0 или менее, и особенно предпочтительно вблизи значений pH выше 7,5 и вплоть до 7,8 или менее. Для корректировки pH по мере необходимости могут быть использованы подходящий pH-регулирующий агент, буферный раствор и тому подобное, используемые в данной области техники.

[0044]

С другой стороны, инъекционный раствор, используемый в настоящем изобретении, позволяет предусматривать свободный выбор pH в диапазоне значений pH от 6,5 до 8,0, и при этом может обеспечить стабильность, включая подавление выпадения осадка, при хранении при температуре в области от комнатной температуры до низких температур. Для этой цели, особенно предпочтительно использовать органическую кислоту или ее соль в качестве pH-регулирующего агента для кислотного компонента. В частности, когда pH имеет значение примерно от 6,5 до 7,4, по существу с использованием органической кислоты в качестве pH-регулирующего агента, в зависимости от композиции, можно предотвратить или подавить выпадение осадка даже при хранении инъекционного раствора, например, при 5°C, в течение 1 недели, иногда в течение 1 месяца или более, и предпочтительно в течение 3 месяцев или более.

[0045]

[Другие компоненты]

В инъекционный раствор, используемый в настоящем изобретении, при необходимости может быть добавлен буферный раствор, такой как фосфатный буферный раствор, буферный раствор трис и соляной кислоты, ацетатный буферный раствор, карбонатный буферный раствор или цитратный буферный раствор. Эти буферные растворы могут быть полезны для стабилизации препарата и уменьшения раздражения.

[0046]

Далее, инъекционный раствор по настоящему изобретению может содержать другие компоненты, обычно используемые в области техники настоящего изобретения, по мере необходимости, если это не противоречит задаче настоящего изобретения. Примеры такого компонента включают добавки, обычно используемые в жидкой, в частности, водной композиции, например, консерванты, такие как хлорид бензалкония, сорбат калия и гидрохлорид хлоргексидина, стабилизатор, такой как эдетиновая кислота Na, загустители, такие как гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, изотонизирующие агенты, такие как хлорид натрия, хлорид калия, глицерин, сахароза и глюкоза, поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80 и полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло, изотонические агенты, такие как хлорид натрия, хлорид калия и глицерин, и рН-регулирующие агенты, такие как гидроксид натрия.

[0047]

Когда инъекционный раствор по настоящему изобретению используется в качестве лекарственного средства, он может быть в форме инъекции для внутривенного введения с использованием раствора. В частности, это может представлять собой раствор для внутривенной капельной инфузии.

[0048]

Инъекционный раствор получают путем растворения, суспендирования или эмульгирования определенного количества активного ингредиента в водном растворителе (например, дистиллированной воде для инъекций, физиологическом солевом растворе, растворе Рингера и т.п.), растворителе на масляной основе (например, растительном масле, таком как оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло или кукурузное масло, пропиленгликоле и т.п.) или тому подобном, вместе с диспергатором (например, полисорбатом 80, полиоксиэтилен-гидрогенизированным касторовым маслом 60, полиэтиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия и т.п.), консервантом (например, метилпарабеном, пропилпарабеном, бензиловым спиртом, хлорбутанолом, фенолом и т.п.), изотонизирующим агентом (например, хлоридом натрия, глицерином, D-маннитом, глюкозой и т.п.) или тому подобным. По желанию, могут быть использованы такие добавки, как солюбилизирующий агент (например, салицилат натрия, ацетат натрия и т.п.), стабилизатор (например, сывороточный альбумин человека и т.п.) и успокаивающий агент (например, бензиловый спирт и т.п.). Кроме того, при необходимости могут быть добавлены антиоксидант, окрашивающее вещество или тому подобное и другие добавки.

[0049]

Кроме того, еще может быть использован "фармацевтически приемлемый носитель". Примеры таких веществ включают растворители, солюбилизирующие агенты, суспендирующие агенты, изотонизирующие агенты, поверхностно-активные вещества, успокаивающие агенты и тому подобное в жидких препаратах. Кроме того, в соответствии с обычно применяемым способом могут быть использованы добавки к препарату, такие как консерванты (антисептики) и окрашивающие вещества.

[0050]

Предпочтительные примеры "растворителя" включают спирты, пропиленгликоль, макрогол и тому подобное.

[0051]

Примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бензилбензоат, тризаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и тому подобное.

[0052]

Предпочтительные примеры "суспендирующего агента" включают гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, и тому подобное.

[0053]

Предпочтительные примеры "изотонизирующего агента" включают глюкозу, хлорид натрия, глицерин и тому подобное.

Примеры "поверхностно-активного вещества" включают лаурилсульфат натрия, лаурил-аминопропионовую кислоту, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицерил-моностеарат и тому подобное.

Предпочтительные примеры "успокаивающего агента" включают бензиловый спирт и тому подобное.

[0054]

Предпочтительные примеры "консерванта" включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и тому подобное.

[0055]

[Способ получения инъекционного раствора]

Способ получения инъекционного раствора, используемого в настоящем изобретении, особо не ограничен, но в качестве примера, инъекционный раствор может быть приготовлен путем смешивания pH-регулирующего агента, такого как гидроксид натрия, воды и п-боронофенилаланина, а затем добавления сахарного спирта. Здесь, при приготовлении, порядок введения ингредиентов может быть важен для эффективного получения. Особенно предпочтительно, когда сначала приготавливают смешанный раствор воды и рН-регулирующего агента, представляющего собой щелочной компонент, такой как гидроксид натрия, а затем добавляют п-боронофенилаланин и перемешивают. После этого добавляется сахарный спирт и растворяется, затем добавляется pH-регулирующий агент для кислотного компонента, и объем доводят водой до необходимого уровня с получением инъекционного раствора. Следуя такому протоколу, каждый компонент может быть эффективно растворен за короткое время, и может быть эффективно приготовлен превосходный инъекционный раствор.

Типы и количества воды, п-боронофенилаланина, сахарного спирта и pH-регулирующего агента соответствуют количествам, приведенным в описании инъекционного раствора для бор-нейтронозахватной терапии.

[0056]

[Способ предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе]

Один из способов предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе по настоящему изобретению представляет собой способ предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе для бор-нейтронозахватной терапии, где инъекционный раствор содержит п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, сахарный спирт и pH-регулирующий агент, и способ включает регулирование pH инъекционного раствора с получением значений pH выше 7,4 и вплоть до 8,0 или менее. Здесь, типы и количества воды, п-боронофенилаланина, сахарного спирта и pH-регулирующего агента соответствуют количествам, приведенным в описании инъекционного раствора для BNCT.

[0057]

Другим аспектом настоящего изобретения является способ предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе для бор-нейтронозахватной терапии, где инъекционный раствор содержит п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, сахарный спирт и рН-регулирующий агент, причем рН-регулирующий агент содержит органическую кислоту или ее соль, и способ включает регулирование рН инъекционного раствора до получения значений 6,5-8,0. Типы и количества воды, п-боронофенилаланина, сахарного спирта и рН-регулирующего агента здесь соответствуют количествам, приведенным в описании инъекционного раствора для бор-нейтронозахватной терапии.

[0058]

Здесь, термин "предотвращение выпадения осадка" относится к предотвращению выпадения осадка при хранении при различных температурах. То есть, в частности, он включает предотвращение выпадения осадка при хранении при температуре в диапазоне от комнатной температуры до низкой температуры, подходящей для хранения, например, 30°C или менее, и предпочтительно 25°C или менее. Например, без ограничения, можно предотвратить выпадение осадка при хранении при температуре около 5°C. Здесь, термин "предотвращение выпадения осадка" включает, например, полное подавление визуального помутнения, уменьшение степени помутнения, продление периода времени до появления помутнения и тому подобное. Кроме того, термин "при хранении", используемый в настоящем документе, означает хранение, по меньшей мере, 6 часов или более, предпочтительно 24 часа или более, и более предпочтительно 2 дня или более. В некоторых случаях, речь может идти о длительном хранении, например, в течение одной недели или одного месяца.

[0059]

[Нейтронозахватная терапия]

(Введение)

В качестве применения инъекционного раствора, используемого в настоящем изобретении, предпочтительным является использование в качестве внутривенной капельной инфузии, и особенно предпочтительной является внутривенная капельная инфузия, подлежащая для использования в бор-нейтронозахватной терапии. Нейтронозахватная терапия представляет собой способ лечения мощным пучком частиц (альфа-лучей, частиц ⁷Li), образующихся в результате ядерной реакции между бором-10, попавшим в опухолевые клетки, и нейтронами, и инъекционный раствор, используемый в настоящем изобретении, может быть использован в этом способе с особым преимуществом.

[0060]

Перед облучением, инъекционный раствор по настоящему изобретению может быть предварительно введен субъекту или животному, отрегулирован таким образом, чтобы собрать бор-10 в опухоли, а затем облучен эпитепловыми нейтронными лучами. Альтернативно, перед облучением, инъекционный раствор по настоящему изобретению также может быть предварительно введен субъекту или животному, отрегулирован таким образом, чтобы собрать бор-10 в опухоли, а затем облучен эпитепловыми нейтронными лучами при одновременном дальнейшем продолжении введения. Доза инъекционного раствора по настоящему изобретению особо не ограничивается, но может регулироваться для достижения предпочтительной внутриклеточной концентрации бора. Такую дозу устанавливают в зависимости от типа или прогрессирования опухоли, в отношении которой предполагается применение, возраста или веса субъекта и тому подобного, но когда инъекционный раствор по настоящему изобретению используют для внутривенного введения, его вводят внутривенной капельной инфузией со скоростью от 200 до 500 мл в час в течение 1,5-4,0 часов, и предпочтительно в течение 2,0-3,6 часов. Особенно предпочтительно, что момент времени начала введения можно выбирать в любой точке от момента до начала нейтронного облучения и вплоть до момента хода облучения.

[0061]

Например, без ограничения, также эффективным является то, что пациентам с опухолями головного мозга или пациентам с раком головы и шеи инъекционный раствор по настоящему изобретению корректируют таким образом, чтобы концентрация BPA составляла предпочтительно от 150 до 250 мг/кг/час, и более предпочтительно 200 мг/кг/час, и вводят в течение предпочтительно 1,5-3 часов, и более предпочтительно 2 часов, затем введение замедляют таким образом, чтобы концентрация BPA предпочтительно составляла 80-120 мг/кг/час, и более предпочтительно 100 мг/кг/час, и облучают эпитепловыми нейтронными лучами во время осуществления такого замедляющего введения в течение максимум 0,5-1,5 часа, и предпочтительно в течение максимум 1 часа.

[0062]

Таким образом, инъекционный раствор, используемый в настоящем изобретении, особенно предпочтительно применяется для нейтронозахватной терапии. Заболевание-мишень не ограничивается, но предпочтительным является солидный рак, и особенно предпочтительным может быть рак, проистекающий из эпителиальных клеток (эпителиальная опухоль). Как правило, заболевание-мишень может представлять собой рак кожи, включая меланому или тому подобное, рак легких, рак молочной железы, рак желудка, рак толстой кишки, рак матки, рак яичников или рак головы и шеи (рак полости рта, рак гортани, рак глотки, рак языка и т.д.). Альтернативно, мишенью может быть даже саркома, происходящая из неэпителиальных клеток. Как правило, саркома-мишень может представлять собой остеосаркому, хондросаркому, рабдомиосаркому, лейомиосаркому, фибросаркому, липосаркому и ангиосаркому. Кроме того, опухоли мозга, такие как глиома, первичная злокачественная лимфома центральной нервной системы, менингиома, аденома гипофиза, шваннома и краниофарингиома, могут быть заболеваниями-мишенями, подлежащими для лечения. Мишенью для лечения может быть не только начальный и единичный рак, но и рак, распространившийся на отдельные органы, метастатический рак и трудноизлечимый рак.

[0063]

Настоящее изобретение обеспечивает каждый из приведенных ниже вариантов осуществления способа для предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе.

[1]

Способ предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе, содержащем п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, для бор-нейтронозахватной терапии, включающий,

приготовление инъекционного раствора, который включает п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, сахарный спирт и pH-регулирующий агент, и pH которого регулируют с получением значений в диапазоне выше 7,5 и вплоть до 8,0 или менее.

[2]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно пункту [1], где pH-регулирующий агент представляет собой соляную кислоту, и его количество составляет от 0,001 до 0,5% масс./об.

[3]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно пункту [1] или [2], где сахарный спирт представляет собой сорбит или маннит.

[4]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно любому из пунктов [1] - [3], где концентрация сахарного спирта составляет от 2,6 до 6,5% масс./об.

[5]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно любому из пунктов [1] - [4], где относительное содержание сахарного спирта находится в диапазоне от 0,9 до 3,0, в молярном отношении, по отношению к содержанию п-боронофенилаланина.

[6]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно любому из пунктов [1] - [5], где органическая кислота представляет собой лимонную или молочную кислоту.

[7]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно любому из пунктов [1] - [6], где инъекционный раствор предназначен для внутривенной инъекции.

[8]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно любому из пунктов [1] - [7], где инъекционный раствор предназначен для лечения рака головы и шеи или опухоли мозга.

[9]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно любому из пунктов [1] - [8], где инъекционный раствор предназначен для введения путем внутривенной капельной инфузии со скоростью от 200 до 500 мл в час в течение 1,5-4,0 часов, и предпочтительно в течение 2,0-3,6 часов.

[10]

Способ предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе, содержащем п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, для бор-нейтронозахватной терапии, включающий,

приготовление инъекционного раствора, включающего п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, сахарный спирт и рН-регулирующий агент,

и, где инъекционный раствор включает, по меньшей мере, одну органическую кислоту или ее соль в качестве рН-регулирующего агента, и pH которого регулируется на уровне от 6,5 до 8,0.

[11]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно пункту [10], где сахарный спирт представляет собой сорбит или маннит.

[12]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно любому из пунктов [10] или [11], где концентрация сахарного спирта составляет от 2,6 до 6,5% масс./об.

[13]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно любому из пунктов [10] - [12], где относительное содержание сахарного спирта к содержанию п-боронофенилаланина находится в диапазоне от 0,9 до 3,0, в молярном отношении.

[14]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно любому из пунктов [10] - [13], где органическая кислота представляет собой лимонную кислоту или молочную кислоту.

[15]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно любому из пунктов [10] - [14], где количество органической кислоты или ее соли составляет от 0 до 8,3% масс./об. инъекционного раствора.

[16]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно любому из пунктов [10] - [15], где инъекционный раствор предназначен для внутривенной инъекции.

[17]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно любому из пунктов [10] - [16], где инъекционный раствор предназначен для лечения рака головы и шеи или опухоли мозга.

[18]

Способ предотвращения выпадения осадка согласно любому из пунктов [10] - [17], где инъекционный раствор предназначен для введения внутривенной капельной инфузией со скоростью от 200 до 500 мл в час в течение 1,5-4,0 часов, и предпочтительно в течение 2,0-3,6 часов.

ПРИМЕРЫ

[0064]

В дальнейшем в данном документе, настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на Примеры, но они не ограничивают объем настоящего изобретения.

[0065]

(Пример получения)

Перед получением инъекционного раствора, содержащего п-боронофенилаланин (BPA; здесь используют L-форму), по настоящему изобретению, используют ¹⁰B-обогащенную борную кислоту, в которой содержание ¹⁰B составляет 96% (произведенную в Stella Chemifa Corporation), и которую получают путем концентрирования бора с массовым числом 10 (бор-10). При использовании полученного таким образом высококонцентрированного бора-10, п-боронофенилаланин (BPA) получают обычным способом.

[0066]

[Ссылочные Примеры, Примеры]

(Получение водного раствора сорбита и BPA)

Водный раствор, содержащий от 2,5% масс./об. до 5,0% масс./об. BPA и D-сорбита, бисульфит натрия или пиросульфит натрия, приготавливают следующим образом. А именно, сначала от 5 г до 10 г BPA суспендируют в растворе, приготовленном путем растворения 1,05-2,08 г гидроксида натрия в 175 мл воды. К тому добавляют от 5,25 до 13,0 г D-сорбита, и смесь перемешивают для растворения D-сорбита. К смеси добавляют 0,02 г бисульфита натрия или пиросульфита натрия и растворяют, и затем добавляют 1,22 мл (при pH 7,6) или соответственное количество соляной кислоты (1 моль/л) для корректировки pH, и добавляют воду с получением общего объема 200 мл. Затем получающийся в результате раствор фильтруют с помощью фильтра, имеющего поры 0,2 мкм.

[0067]

(Получение водного раствора маннита и BPA)

Водные растворы приготавливают таким же образом, как и водный раствор сорбита и BPA, с использованием маннита вместо сорбита.

[0068]

(Получение водного раствора сахарного спирта и BPA)

Водные растворы приготавливают таким же образом, как и водный раствор сорбита и BPA, обеспечивая совместное присутствие маннита в дополнение к сорбиту.

[0069]

<Испытание на стабильность 1>

Оценку стабильности проводят в основном с использованием следующих моделей и условий в качестве стандартных условий для испытания на стабильность лекарственного средства в жестких условиях на основе руководящих принципов ICH.

[0070]

Сначала, в качестве испытания на стабильность 1, проводят испытание на хранение при 40°C. В этом испытании водные растворы помещают в устройство для хранения: LH21-13M (произведенное в NAGANO SCIENCE CO., LTD.), при температуре 40°C ± 2°C, относительной влажности (RH) 75 ± 5%, в темном месте, в течение 2 недель и 4 недель, пробу каждого раствора отбирают, и концентрацию BPA, концентрацию Tyr, концентрацию Phe и концентрацию Ac-BPA (высокоэффективный жидкостный хроматограф (HPLC) серии Nexera X2, произведенный в Shimadzu Corporation) измеряют и сравнивают с концентрациями в начале испытания.

[0071]

Здесь условия измерения с помощью HPLC являются следующими.

Используемая колонка: Mightysil RP-18GP (5 мкм, 4,6 × 150 мм) производства KANTO CHEMICAL CO.,INC.

Подвижная фаза: раствор реагента дигидрофосфата натрия (0,05 моль/л) (pH 2,5)/метанол (95 : 5)

Температура колонки: Постоянная температура около 40°C

Скорость потока: около 0,8 мл/мин

Объем вводимой пробы: 10 мкл

Длина волны детектирования: 223 нм

[0072]

Репрезентативные примеры результатов оценки стабильности 1 приведены в Таблицах 1 и 2. Остаточные количества BPA в таблицах показывают остаточные количества BPA по истечении 4 недель хранения, когда количество BPA, использованного для проведения испытания на стабильность 1, составляет 100%. Хотя это не показано в таблицах, количество исходного тирозина оценивают как индекс, показывающий состояние первоначального разложения BPA из-за совместного присутствия других компонентов, кроме BPA, в композиции.

[Таблица 1]

Концентрация BPA Добавка 1 Добавка 2 Измеренный коэффициент осмотического давления Измеренный pH Остаточное количество BPA через 4 недели Ссылочный Пример 1 2,5% Сорбит
2,625% Пиросульфит натрия
0,01% 1,0 7,4 99% или более Пример 1 1,0 7,6 Пример 2 1,0 7,8 Ссылочный Пример 2 3,5% Сорбит
3,675% 1,5 7,4 Пример 3 1,4 7,6 Пример 4 1,4 7,8 Ссылочный Пример 3 4,0% Сорбит
4,2% 1,7 7,4 Пример 5 1,6 7,6 Пример 6 1,6 7,8 Ссылочный Пример 4 3,0% Сорбит
3,15% Бисульфит натрия
0,01% 1,2 7,4 99% или более Пример 7 1,2 7,6 Пример 8 1,2 7,8 Ссылочный Пример 5 3,0% Сорбит
4,7% 1,6 7,4 Пример 9 1,5 7,6 Пример 10 1,5 7,8 Ссылочный Пример 6 3,0% Сорбит
5,75% 1,8 7,4 Пример 11 1,7 7,6 Пример 12 1,8 7,8

(% для BPA и добавок означает % масс./об.)

[0073]

Как показано в Таблице 1, композиции всех Примеров показывают хорошую стабильность. Также, когда концентрацию BPA устанавливают на уровне от 2,5 до 4,0% масс./об., а в качестве антиоксиданта используют бисульфит натрия, композиции также показывают хорошую стабильность. К тому же, в случаях, когда концентрацию BPA устанавливают на уровне 2,5% масс./об., а концентрацию сорбита увеличивают до 5,35% масс./об. или 6,5% масс./об., даже когда тип и концентрацию антиоксиданта проверяют при тех же условиях, композиции, демонстрирующие хорошую стабильность, получают аналогичным образом.

[0074]

[Таблица 2]

Примеры Концентрация BPA Добавка 1 Добавка 2 Измеренный коэффициент осмотического давления Измеренный pH Остаточное количество BPA через 4 недели Пример 13 2,5% Маннит
2,625% Бисульфит натрия
0,01% 1,0 7,8 99% или более Ссылочный Пример 7 2,5% Маннит
5,35% Бисульфит натрия
0,01% 1,6 7,4 Пример 14 2,5% Маннит
5,35% Бисульфит натрия
0,01% 1,6 7,6 Пример 15 2,5% Маннит
5,35% Бисульфит натрия
0,01% 1,6 7,8

(% для BPA и добавок означает % масс./об.)

[0075]

При испытании на хранение композиций из Таблицы 2 также обнаружено, что BPA сохраняется в водных растворах Примеров на уровне 99% или более даже через 4 недели или более. При наблюдении за свойствами удерживания не отмечено никаких изменений в компонентах, даже изменения цвета и внешнего вида.

[0076]

В результате комплексного определения результатов растворимости и испытания на хранение установлено, что инъекционные растворы, содержащие сорбит или маннит Примеров, имеют превосходную стабильность при pH от 7,4 до 7,8 и хранении при 40°C, а также превосходную однородность раствора.

[0077]

[Примеры, Сравнительные Примеры]

(Получение водного раствора сорбита и BPA)

Водный раствор, содержащий 3% масс./об. BPA, D-сорбит и бисульфит натрия, приготавливают следующим образом. А именно, сначала 0,62 г гидроксида натрия добавляют к 87 мл воды, и смесь перемешивают. В ней суспендируют 3 г L-BPA. К тому добавляют 3,15 г D-сорбита, и смесь перемешивают до полного растворения D-сорбита. К тому добавляют 0,02 г бисульфита натрия, и затем туда добавляют соответственное количество соляной кислоты (1 моль/л) или лимонной кислоты (1 моль/л) при комнатной температуре для регулирования pH, и добавляют воду, чтобы получить общий объем 100 мл.

[0078]

<Испытание на стабильность 2>

Приготовленный таким образом водный раствор сорбита и BPA подвергают испытанию на стабильность 2. В этом испытании, водный раствор сорбита и BPA подвергают испытанию на хранение при 5°C. В этом испытании на хранение, образец выдерживают при температуре 5°C ± 3°C/ при влажности окружающей среды/ в темном месте, и измеряют наличие или отсутствие помутнения и период времени до появления помутнения. Результаты показаны в Таблице 3.

[0079]

[Таблица 3]

HCl Лимонная кислота pH Время перемешивания после регулировки pH Состояние Сравнительный Пример 1 3,5 мл (ммоль) 0 мл (ммоль) 6,8 40 Мин Появление помутнения констатируется после перемешивания Сравнительный Пример 2 2,5 мл (ммоль) 0 мл (ммоль) 7,0 180 Мин Наличие прозрачности констатируется после перемешивания → появление помутнения констатируется после хранения при 5°C в течение 7 дней Сравнительный Пример 3 3,5 мл (ммоль) 0 мл (ммоль) 6,5 10 мин Появление помутнения констатируется после перемешивания Пример 16 0 мл (ммоль) 0,8 мл (ммоль) 7,1 Наличие прозрачности констатируется после хранения при 5°C в течение 7 дней Пример 17 0 мл (ммоль) 0,8 мл (ммоль) 7,2 Наличие прозрачности констатируется после хранения при 5°C в течение 7 дней Пример 18 0 мл (ммоль) 0,8 мл (ммоль) 7,4 Наличие прозрачности констатируется после хранения при 5°C в течение 7 дней

Сравнительный Пример 1: HCl 0,13% масс./об.

Сравнительный Пример 2: HCl 0,09% масс./об.

Сравнительный Пример 3: HCl 0,13% масс./об.

Примеры 16, 17 и 18: Лимонная кислота 0,15% масс./об.

[0080]

В результате было обнаружено, что в области низкого pH, регулировка только с помощью соляной кислоты может вызвать помутнение при хранении при низкой температуре. С другой стороны, помутнение при хранении при низкой температуре может быть подавлено путем добавления лимонной кислоты.

[0081]

Далее, водный раствор, содержащий 3% масс./об. BPA, D-сорбит и бисульфит натрия, приготавливают следующим образом. А именно, сначала 0,32 г гидроксида натрия добавляют к 43 мл воды, и смесь перемешивают. В ней суспендируют 1,50 г L-BPA. К тому добавляют 1,575 г D-сорбита, и смесь перемешивают до растворения D-сорбита. Туда добавляют 0,01 г бисульфита натрия, и к тому добавляют соответствующее количество соляной кислоты (1 моль/л) или лимонной кислоты (1 моль/л) при комнатной температуре для регулировки pH, и добавляют воду для получения общего объема 50 мл.

[Таблица 4]

Пример Испытания 1 Пример Испытания 2 Пример Испытания 3 pH 6,8 7,2 7,6 Соляная кислота 19 часов 66 часов Помутнение отсутствует вплоть до 90 часов

[0082]

В итоге, когда используют соляную кислоту, при хранении при 5°C может возникнуть помутнение. Здесь, обнаружено, что при добавлении лимонной кислоты вместо соляной кислоты при pH 6,8, образование помутнения отсрочивается, хотя помутнение вследствие хранения имеет место. Как описано выше, обнаружено, что можно подавить появление помутнения, как например, полностью предотвратить или отсрочить время появления помутнения, путем добавления лимонной кислоты вместо соляной кислоты.

Группа изобретений относится к химии и фармацевтике, а именно к вариантам способа предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе для бор-нейтронозахватной терапии при температуре 5°C±3°C. В одном из вариантов способ включает приготовление инъекционного раствора, содержащего п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, сорбит и pH-регулирующий агент, где pH регулируется доведением до значений выше 7,5 и до 7,8, при этом концентрация п-боронофенилаланина (или его фармацевтически приемлемой соли) составляет 2,0-5,5% масс./об., концентрация сорбита составляет 2,6-6,5% масс./об. и молярное соотношение сорбита и п-боронофенилаланина (или его фармацевтически приемлемой соли) находится в интервале (0,9-3,0):1. В другом варианте способа инъекционный раствор включает лимонную кислоту в качестве pH-регулирующего агента, а pH контролируется на уровне от 7,1 до 7,4. Группа изобретений обеспечивает стабильность инъекционного раствора при низких температурах. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 18 пр.

1. Способ предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе при температуре 5°C±3°C, содержащем п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, для бор-нейтронозахватной терапии, включающий

приготовление инъекционного раствора, который включает п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, сорбит и pH-регулирующий агент, и pH которого регулируется с доведением до значений выше 7,5 и вплоть до 7,8 или менее,

где концентрация п-боронофенилаланина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 2,0 до 5,5% масс./об., концентрация сорбита составляет от 2,6 до 6,5% масс./об. и соотношение содержания сорбит : п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемая соль составляет от 0,9 до 3,0:1 в молярном соотношении.

2. Способ предотвращения выпадения осадка в инъекционном растворе при температуре 5°C±3°C, содержащем п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, для бор-нейтронозахватной терапии, включающий

приготовление инъекционного раствора, который содержит п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, сорбит и рН-регулирующий агент, и

где инъекционный раствор включает, по меньшей мере, лимонную кислоту в качестве pH-регулирующего агента, и pH которого контролируется на уровне от 7,1 до 7,4,

где концентрация п-боронофенилаланина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 2,0 до 5,5% масс./об., концентрация сорбита составляет от 2,6 до 6,5% масс./об. и соотношение содержания сорбит : п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемая соль составляет от 0,9 до 3,0:1 в молярном соотношении.

3. Способ предотвращения выпадения осадка по п. 1 или 2, где инъекционный раствор предназначен для внутривенной инъекции.