ДОЛГОСРОЧНЫЙ РАССАСЫВАЮЩИЙСЯ ПОДКОЖНЫЙ ПОЛИМЕРНЫЙ ИМПЛАНТАТ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ПРЕКОНЦЕНТРИРОВАННОГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА Российский патент 2024 года по МПК A61K31/56 A61K47/34 A61P15/00 

[001] Настоящая заявка на изобретение направлена на медицинский сектор и представляет собой рассасывающийся подкожный полимерный имплантат длительного действия с контролируемым высвобождением фармакологически активного преконцентрированного вещества для лечения эндометриоза.

Уровень техники

[002] Гестринон является андрогенным анаболическим стероидным препаратом, широко используемым для лечения эндометриоза. Эндометриоз - заболевание, поражающее женщин репродуктивного возраста и характеризующееся наличием эктопической ткани эндометрия и/или стромы вне полости матки. Эндометриоз можно лечить с помощью операции по удалению избыточной ткани или с помощью синтетических стероидных препаратов, таких как даназол, гестринон, прогестагены или агонисты ГнРГ.

[003] При лечении даназолом пациенты сообщают о нежелательных побочных эффектах, связанных с его андрогенным действием. При лечении агонистами ГнРГ сообщалось о нежелательных побочных эффектах в виде симптомов перименопаузы. При лечении же гестриноном побочные эффекты имеют низкую частоту и выраженность, так как возможно эффективное и длительное введение препарата малыми дозами. Таким образом, гестринон имеет преимущества перед другими формами лечения эндометриоза.

[004] Механизм действия гестринона для лечения эстрогензависимых патологий исходит из его комбинированного действия ингибирования высвобождения гонадотропина, андрогенных, антиэстрогенных и антигестагенных свойств. Гестринон действует на гипоталамо-гипофизарную систему, подавляя высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), снижая синтез эстрогенов. Он также уменьшает размеры фрагментов эндометриальной ткани, что приводит к их регрессии.

[005] В отличие от других препаратов, используемых для лечения эндометриоза, которые требуют высоких доз для обеспечения регресса избыточных эндометриальных тканей, гестринон эффективен в низких дозах и не требует ежедневного приема. Доступными формами приема гестринона являются пероральная форма, вагинальная или парентеральная. При пероральном введении рекомендуемая доза составляет 2,5 мг два раза в неделю. В более тяжелых случаях заболевания доза может быть увеличена до 2,5 мг 3 раза в неделю, при этом данный препарат хорошо переносится организмом в дозах до 5 мг 3 раза в неделю.

[006] Вагинальный способ приема может быть использован в качестве альтернативы для пациенток с повышенной чувствительностью желудка или для пациенток, страдающих от побочных эффектов перорального лечения. Препарат всасывается во влагалище без метаболизма при первом прохождении, следовательно, имеет меньшую гепатотоксичность, снижая интенсивность побочных эффектов. Используемая доза такая же, как и при пероральном введении, а уровень препарата в крови при вагинальном введении ниже, чем при пероральном введении.

[007] Парентеральный путь осуществляется посредством разреза, сделанного с помощью иглы для подкожных инъекций в области руки пациентки, и последующего введения силиконовых имплантатов. Они должны быть удалены в конце лечения. Рекомендуемая доза составляет от 3 до 5 имплантатов с содержанием 30-40 мг гестринона в каждом. Лечение длится до девяти месяцев. Нежелательные побочные эффекты, такие как акне и себорея, возникают реже при парентеральном введении по сравнению с оральным путем, а вагинальный путь имеет меньше всего нежелательных эффектов.

[008] Традиционные пути введения имеют несколько недостатков по сравнению с нововведением, предложенным в данном документе. Оральный и вагинальный пути, например, являются формами лечения, которые полностью зависят от пациентки, и необходимо рассчитывать на ее приверженность и готовность использовать рекомендуемые дозы с интервалами, указанными врачом. Известно, что приверженность лечению является одним из основных факторов успеха или неудачи медикаментозной терапии. Хронические заболевания, такие как эндометриоз, вынуждают пациентку постоянно принимать по крайней мере одно лекарство, чтобы держать болезнь под контролем. Сочетание длительного лечения с отсутствием симптомов после приема лекарств может повлиять на правильность применения препарата пациентом. Пациенты с хроническими заболеваниями с большей вероятностью со временем снижают приверженность лечению.

[009] Другим недостатком перорального и вагинального применения гестринона является высокая вероятность неправильного использования назначенного лекарства, что увеличивает риск недостаточной или сверхфизиологической дозы, что приводит к возможному рецидиву симптомов у пациентов, ухудшая их общее состояние при лечении.

[010] Наиболее эффективным способом повышения приверженности пациентов к лечению является упрощение дозировок препаратов. В случае многих хронических заболеваний разработка препаратов пролонгированного действия позволила упростить дозировку.

[011] Таким образом, можно найти третий вариант, известный как имплантаты или биорассасывающиеся пелетты гестринона для лечения эндометриоза. Такие имплантаты обеспечивают замедленное высвобождение лекарственного средства для лечения и предотвращения неблагоприятных симптомов заболевания.

[012] Термины «имплантат» или «пеллета» относятся к этой лекарственной форме, уже закрепленной в официальных сборниках стандартов на лекарственные средства и фармацевтические субстанции. Они характеризуются тем, что представляют собой твердые стерильные препараты подходящего размера и формы для парентеральной имплантации и высвобождения активного вещества (веществ) в течение длительного периода времени.

[013] Термины «непрерывное высвобождение», «контролируемое высвобождение» или «замедленное высвобождение» относятся к форме высвобождения лекарственного средства через имплантат, которое происходит непрерывным и постепенным образом в течение длительного периода времени и не приводит к немедленному и концентрированному высвобождению препарата в организме.

[014] Ссылаясь на регистрацию патентов на рассасывающиеся имплантаты, в документе US 4957119 (Контрацептивный имплантат) упоминается имплантат из полимерного материала, который может высвобождать противозачаточное средство в течение относительно длительного времени при подкожной или местной регулировке. Имплантат состоит из ядра материала, состоящего из сополимера этилена и винилацетата, который действует как матрица для контрацептивного вещества, мембраны из этилена и винилацетата, окружающей ядро материал, и контактного слоя на границе между ядром материала и мембраной, который препятствует отделению материала от ядра мембраны. Имплантат изготавливают методом совместной экструзии.

[015] Биоразлагаемые полимеры или биоразрушаемые полимеры относятся к полимеру, который разлагается in vivo, а его эрозия с течением времени происходит одновременно с высвобождением терапевтического агента и/или после него. Биоразлагаемый полимер может быть гомополимером, сополимером или полимером, сжимающим более двух полимерных звеньев. В некоторых случаях биоразлагаемый полимер может включать смесь двух или более гомополимеров или сополимеров.

[016] Вторая регистрация номера US9980850 (противозачаточный имплантат Bioerodible и способы его применения) описывает биоразлагаемый противозачаточный имплантат и способы применения в форме биоразлагаемой гранулы контролируемого высвобождения для подкожной имплантации. Биоразлагаемый осадок обеспечивает устойчивое высвобождение противозачаточного средства в течение длительного периода времени. Продукты биоэрозии являются водорастворимыми, биорезорбируемыми или и теми, и другими, что позволяет избежать хирургического удаления имплантата.

[017] Биоразлагаемые имплантаты можно понимать как имплантаты, имеющие некий механизм постепенного уменьшения их массы в течение длительного периода времени высвобождения. Силы, участвующие в этом уменьшении массы, могут представлять собой клеточное взаимодействие или силы сдвига на поверхности имплантата. Кроме того, возможна эрозия и постепенное растворение его компонентов. Эти термины также относятся к полной деградации и абсорбции организмом, которая происходит в месте установки имплантатов, исключая необходимость удаления имплантатов в конце лечения.

[018] Хотя силиконовые имплантаты улучшают приверженность к терапии, поскольку лечение не зависит от того, принимает ли пациент лекарства, они имеют некоторые недостатки. Силастический имплантат имеет неразрушаемую наружную мембрану, что делает необходимым удаление этого имплантата в конце лечения с помощью небольшой хирургической операции. Этот недостаток приводит к тому, что пациенты часто не выбирают этот тип лечения. Кроме того, для удаления силиконового имплантата специалист, ответственный за выполнение установки, должен сделать это правильно, поскольку, если имплантат расположен в очень глубоком слое, процесс удаления может быть вредным для тканей и болезненным для пациента, что может вызвать местные воспалительные реакции. Другим недостатком является существование вероятности разрыва мембраны, покрывающей силиконовый имплантат, что приводит к выбросу препарата в организм, а это может вызвать нежелательные побочные эффекты из-за резкого увеличения количества препарата в организме. Наконец, еще один недостаток связан с геометрическими формами этих имплантатов, которые не способствуют регулярности лечения.

[019] Принимая во внимание недостатки и ранее существовавшие проблемы стандартных форм лечения эндометриоза, настоящее изобретение направлено на уменьшение боли и воспаления, достигаемое с помощью рассасывающегося подкожного имплантата с контролируемым высвобождением активного вещества, способного высвобождать лекарство непосредственно в кровоток, чтобы избежать печеночного метаболизма, тем самым сводя к минимуму нежелательные побочные эффекты и улучшая качество жизни пациентов. Другим преимуществом настоящего изобретения является устранение его остатков в тканях после окончания лечения, что исключает необходимость операции по удалению имплантата.

Описание рисунков

[020] Для лучшего понимания настоящего изобретения прилагаются следующие чертежи:

[021] Рисунок 1. Представление химической структуры состава гестринона;

[022] Рисунки 2 и 3. Габаритные размеры имплантатов гестринона;

[023] Рисунок 4. График, иллюстрирующий профиль скорости высвобождения биорассасывающегося гестринонового имплантата в фосфатно-солевом буфере;

[024] Рисунок 5. График, изображающий представление математической корректировки кинетики высвобождения лекарственного средства, описываемой моделью Хигучи (псевдопервый порядок).

Подробное описание изобретения

[025] Настоящее изобретение представляет собой биоразлагаемый гестриноновый имплантат с полимерной матрицей. Имплантат вводится подкожно и обеспечивает непрерывное активное высвобождение в течение длительного периода времени. Это высвобождение направлено на обеспечение эффективного, постоянного и длительного уровня препарата в сыворотке для лечения эндометриоза.

[026] «Активное вещество» или «лекарственный препарат» относится к синтетическому стероиду гестринону, химическая структура которого показана на рисунке 1.

[027] Согласно настоящему изобретению имплантат может иметь в своем составе только гестринон, но предпочтительно он формируется частицами гестринона, гомогенно диспергированными в биоразлагаемой и биорассасывающейся полимерной матрице. Эта полимерная матрица может быть образована из полимера или из смеси полимеров. Количество гестринона, присутствующего в имплантате, может варьироваться от 5 до 200 мг на имплантат, а его состав содержит от 1 до 20% биоразлагаемого полимера по отношению к массе. Предпочтительно он должен иметь от 20 до 110 мг и от 2 до 10% биоразлагаемого полимера по отношению к массе.

[028] В качестве биоразлагаемого полимера могут использоваться: поли(D-молочная кислота), Поли(L-молочная кислота), поли(рацемическая молочная кислота), поли(гликолевая кислота), поли(капролактон), метил целлюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт) (ПВС), полиэтиленоксид (ПЭО), полиэтиленгликоль, крахмал, натуральная и синтетическая камедь и воск.

[029] Имплантаты могут быть любого размера, формы и структуры, что облегчает их изготовление и введение, однако для получения более постоянного и равномерного высвобождения активного вещества необходимо использовать геометрические формы, сохраняющие площадь поверхности имплантатов с течением времени.

[030] Поэтому имплантат, разработанный и продемонстрированный в этом заказе принимает цилиндрическую форму в виде стержня с прямыми или закругленными концами, длиной от 2 до 20 мм и диаметром от 1 до 6 мм. Схематические чертежи некоторых примеров размеров имплантатов (1) и (1') можно найти на рисунках 2 и 3.

[031] Имплантат может иметь полимерную мембрану с покрытием толщиной от 0,1 до 0,7 мм. Полимер, используемый для покрытия, должен быть биорассасывающимся и обеспечивать прохождение активного вещества. Покрытие имплантата предпочтительно выполняется путем погружения имплантата в полимерный раствор. Покрытие может покрывать всю поверхность имплантата, включая края, только его продольную поверхность, не покрывая при этом края, или покрывать только края имплантата, не покрывая его длину. Полимеры, которые можно использовать для покрытия: сополимеры метилвинилсилоксана, диметилполисилоксана, полимолочно-гликолевой кислоты (PLGA) и сополимеры D,L-молочной кислоты.

[032] Изготовление гестринонового имплантата может производиться путем добавления препарата в выбранный раствор полимерной матрицы в пропорции от 1 до 20% биоразлагаемого полимера по отношению к массе препарата с образованием однородной смеси. Если системный растворитель не является также растворителем лекарственного средства, он будет диспергирован в виде частиц или раствора, и можно использовать миксер, чтобы добиться однородности раствора. Затем этот раствор высушивают и помещают в желаемую форму.

[033] Другой возможный способ изготовления гестринонового имплантата - это смешивание лекарственного средства и выбранной полимерной матрицы в ее сухих порошкообразных формах. Лекарственное средство и полимерную матрицу соединяют в соотношении от 1 до 20% биоразлагаемого полимера по отношению к весу лекарственного средства в подходящей емкости, а смесь доводят до однородной массы.

[034] Смесь активных веществ для изготовления имплантата может быть сформована под давлением или при нагревании таким образом, чтобы не снижать эффективность лекарственного средства и не разрушать полимерный материал. Вариантами методов формования имплантатов могут быть: литье под давлением, горячее формование, компрессионное формование или экструзионное формование.

[035] Для настоящего изобретения была выбрана технология компрессионного формования. В этом методе смесь активных веществ в виде порошка добавляется в форму, а к смеси прикладывается механическое усилие, вызывающее сжатие частиц и, следовательно, формование имплантата. Затем осуществляется заполнение и стерилизация гестринонового имплантата. Его стерилизация может быть выполнена с помощью тепла или гамма-излучения. Стерилизацию предпочтительно проводят нагреванием в печи при 90°С в течение 1 часа.

[036] Срок годности имплантата составляет примерно от 4,5 до 6 месяцев, и этот срок как раз является рекомендуемым периодом для смены имплантатов. Полное лечение продолжается в соответствии с ремиссией маркеров эндометриоза. Терапевтическое окно для пероральной формы приема гестринона в научной литературе составляет 2,5 мг два раза в неделю, до 5 мг три раза в неделю. Общее количество активного вещества, которое можно вводить пациенту, варьируется от 20 до 60 мг ежемесячно. Поскольку лечение предлагаемым имплантатом имеет минимальную продолжительность, составляющую примерно 4,5 месяца, используемая доза, если проводить параллель с дозой, применяемой перорально, может варьироваться от 90 до 270 мг. Например, максимальная доза эквивалентна примерно восьми имплантатам гестринона по 35 мг. Однако количество имплантатов, используемых в лечении, должно быть определено на основании оценки клинического состояния пациентки и анализа ремиссии симптомов эндометриоза в зависимости от используемой дозы. При необходимости дозу также можно скорректировать путем установки дополнительных имплантатов. Если после установки имплантата возникает отторжение или любая побочная реакция, его можно удалить в течение первых нескольких дней лечения. Следует отметить, что через определенный промежуток времени данная процедура будет невозможна из-за биохимического разложения полимера in vivo.

[037] Использование предложенного здесь имплантата является безопасным и эффективным при лечении эндометриоза, учитывая, что действие препарата не зависит от воли или дисциплины пациентки, обеспечивая, таким образом, соблюдение дозировки и регулярность лечения. Следует отметить, что пациентки, страдающие хроническими патологиями, часто прекращают лечение, когда замечают реверсирование симптомов или ощущают некоторый дискомфорт из-за побочных эффектов или нежелательных реакций, становясь более восприимчивыми к ухудшению своего клинического состояния. Поэтому использование этих имплантатов в терапевтическом подходе предотвращает внезапное прекращение приема лекарства и гарантирует адекватное и эффективное лечение.

[038] Кроме того, данное изобретение предоставляет пациенткам, страдающим от эндометриоза, терапию постоянными и стабильными дозами, с непрерывным высвобождением активного ингредиента. Это высвобождение происходит в течение расчетного периода длительностью в 4,5 месяца и имеет высвобождение 0,09 мг препарата в сутки, но не линейно со временем, а пропорционально квадратному корню из времени применения. При этом традиционная форма перорального лечения высвобождает примерно от 0,7 до 2,0 мг в зависимости от используемой дозировки. Высвобождение через имплантат намного меньше, что не вызывает пиков токсичности или недостаточности доз, позволяя избежать колебаний терапевтического окна.

[039] На рис. 4 показан профиль скорости высвобождения гестринона во времени из биорассасывающегося имплантата. Этот профиль скорости высвобождения был обнаружен с помощью анализа in vitro, целью которого было найти корреляцию in vitro-in vivo (IVVIC) между лекарственной формой имплантата гестринона и соответствующим ответом in vivo.

[040] На рис. 5 показана математическая корректировка профиля скорости высвобождения, полученная в тесте на растворение IVIC, выполненном с помощью биодеградируемого гестринонового имплантата. Профиль высвобождения на рис. 4 был скорректирован в соответствии с некоторыми математическими моделями, а с помощью анализа коэффициента детерминации (R²) было установлено, что математической моделью, которая лучше всего соответствовала данным, была кинетическая модель Хигучи, также называемая псевдопервой моделью. Таким образом, рассматриваемый биорассасывающийся гестриноновый имплантат имеет кинетику высвобождения псевдопервого порядка, при которой высвобождение лекарственного средства происходит пропорционально квадратному корню из времени аппликации, как упоминалось выше.

[041] Еще одним преимуществом данного изобретения является то, что высвобождение лекарственного средства через имплантаты происходит непосредственно в кровоток, что делает его действие намного более эффективным и предотвращает печеночный метаболизм лекарственного средства. Таким образом, дозу, необходимую для лечения, можно уменьшить, сводя к минимуму нежелательные побочные эффекты.

[042] Еще одним преимуществом изобретения является вид и форма, в которых представлен имплантат, биоразлагаемый и резорбируемый, что обеспечивает отсутствие необходимости его удаления после периода лечения, поскольку он не оставляет остатков в тканях.

[043] Был проведен опрос для оценки эффективности использования описанных здесь гестриноновых имплантатов для лечения эндометриоза. В клинической практике наблюдалось около 1000 пациенток с различными степенями заболевания, а используемая доза составляла от 1 до 3 имплантатов. У пациенток с более тяжелым эндометриозом, с показанием к хирургическому вмешательству, имплантационное лечение приводило к уменьшению боли и воспаления, являясь дополнением к хирургическому вмешательству. У пациенток же с поверхностным эндометриозом без показаний к операции, у которых эндометроподобные клетки имеют обширное перитонеальное покрытие, но не глубокое, т.е. не продвигаются более чем на 5 мм, лечение гестриноном представляет собой полную исчезновение болевых симптомов и воспаления в подавляющем большинстве случаев. Возможно, этим пациенткам лечение может понадобиться только один раз.

[044] В дополнение к уменьшению боли и воспаления на практике было замечено, что гестринон улучшает качество жизни пациенток в целом, повышая настроение, либидо, улучшая способность рассуждать и принимать решения, а также увеличивая мышечную массу. Это связано с одним из механизмов действия гестринона в организме, при котором происходит снижение уровня белка-носителя ГСПГ у пациентки, что приводит к увеличению свободного тестостерона, циркулирующего в крови. Это увеличение свободного тестостерона, циркулирующего в крови, дает все преимущества, описанные выше.

[045] Другим применением описанного имплантата является профилактика и лечение эстроген- и прогестин-зависимых заболеваний, таких как менингиомы и опухоли, как доброкачественные, так и злокачественные. Гестринон, полученный из диротестостерона, уменьшает ароматизацию в эстрон, что приводит к улучшению состояния опухолей.

Настоящее изобретение относится к долгосрочному рассасывающемуся подкожному полимерному имплантату с контролируемым высвобождением 0,09 мг препарата в сутки преконцентрированного фармакологически активного вещества для лечения эндометриоза характеризующемуся тем, что в составе биоразлагаемого имплантата содержится от 5 до 19 или от 21 до 200 мг гестринона в виде частиц, гомогенно диспергированных в биоразлагаемой и биорассасывающейся полимерной матрице, при этом в составе полимерной матрицы содержится от 1 до 20% биоразлагаемого полимера по отношению к массе, тем, что имеет покрытие толщиной от 0,1 до 0,7 мм, образованное биорассасывающейся полимерной мембраной, причем указанная мембрана состоит из полимолочной-ко-гликолевой кислоты (PLGA) и сополимеров D,L-молочной кислоты, и тем, что имеет цилиндрическую форму в виде стержня с прямым и или закругленными концами, длиной от 2 и 20 мм и диаметром от 1 до 6 мм. Настоящее изобретение обеспечивает разработку имплантата, который в течение длительного периода от 4,5 до 6 месяцев позволяет поддерживать необходимую концентрацию лекарственного препарата в организме, обеспечивая эффективное лечение эндометриоза, и также обеспечивает избежание пиков токсичности и терапевтических колебаний и минимизирование иных нежелательных эффектов. 3 з.п. ф-лы, 5 ил.

1. Долгосрочный рассасывающийся подкожный полимерный имплантат с контролируемым высвобождением 0,09 мг препарата в сутки преконцентрированного фармакологически активного вещества для лечения эндометриоза, характеризующийся тем, что в составе биоразлагаемого имплантата содержится от 5 до 19 или от 21 до 200 мг гестринона в виде частиц, гомогенно диспергированных в биоразлагаемой и биорассасывающейся полимерной матрице, при этом в составе полимерной матрицы содержится от 1 до 20% биоразлагаемого полимера по отношению к массе, тем, что имеет покрытие толщиной от 0,1 до 0,7 мм, образованное биорассасывающейся полимерной мембраной, причем указанная мембрана состоит из полимолочной-ко-гликолевой кислоты (PLGA) и сополимеров D,L-молочной кислоты, и тем, что имеет цилиндрическую форму в виде стержня с прямым и/или закругленными концами, длиной от 2 и 20 мм и диаметром от 1 до 6 мм.

2. Имплантат согласно п.1, характеризующийся тем, что биоразлагаемый полимер представляет собой поли(D-молочную кислоту), поли(L-молочную кислоту), поли(рацемическую молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), поли(капролактон), метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), поливинилпирролидон (ПВП), поли(виниловый спирт) (ПВС), полиэтиленоксид (ПЭО), полиэтиленгликоль, крахмал, натуральную и синтетическую камедь и воск.

3. Имплантат согласно п.1, характеризующийся тем, что количество гестринона, присутствующего в имплантате, варьируется от 20 до 110 мг.

4. Имплантат согласно пп.1-3, характеризующийся тем, что формование имплантата осуществляется компрессионно, причем смесь активных веществ в виде порошка добавляется в форму и к смеси прикладывается механическое усилие, вызывающее сжатие частиц и, следовательно, формование имплантата с последующим заполнением и стерилизацией гестринонового имплантата, нагреванием в печи при 90°C в течение 1 часа или гамма-излучением.