ДОЛГОСРОЧНЫЙ РЕАБСОРБИРУЕМЫЙ ПОДКОЖНЫЙ ИМПЛАНТАТ С УСТОЙЧИВЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО КОНЦЕНТРИРОВАННОГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА В ПОЛИМЕРЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА Российский патент 2025 года по МПК A61K31/6615 A61K47/30 A61P25/16 

[001] Данная заявка на изобретение направлена на медицинский сектор и включает долговременно рассасывающийся подкожный имплантат с устойчивым высвобождением фармакологически активного вещества, предварительно концентрированного в полимере, для лечения болезни Паркинсона.

СОСТОЯНИЕ ТЕХНИКИ (ПРЕДЫСТОРИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ)

[002] Болезнь Паркинсона (БП) - это нейродегенеративное, хроническое и прогрессирующее заболевание, характеризующееся наличием множественной моноаминергической дисфункции, включая дефицит дофаминергической, холинергической, серотонинергической и норадренергической систем.

[003] Болезнь Паркинсона характеризуется снижением функционирования черной субстанции в мозге человека за счет гибели присутствующих в ней нейронов. Черная субстанция, расположенная в среднем мозге, состоит из двух частей, компактной и сетчатой, которые имеют разные связи и нейромедиаторы. БП характеризуется дегенерацией компактной части и приводит к снижению доступности основного нейромедиатора человека, дофамина.

[004] У нормальных людей в процессе старения наблюдается нервная потеря 4,7% черной субстанции по сравнению с примерно 45% у пациентов с БП. Это поражение среднего мозга, в частности черной субстанции (компактной части), вызывает дефицит дофамина в нигро - полосатой системе, что вызывает неконтролируемое функционирование базальных ганглиев, ответственных за патофизиологию заболевания. Двигательными признаками БП являются брадикинезия (снижение произвольных движений), ригидность мышц, тремор и постуральная неустойчивость. Кроме того, на практике также наблюдаются неблагоприятные последствия, такие как нарушение сна (фрагментация сна, апноэ сна, дневная сонливость и синдром беспокойных ног), когнитивная дисфункция и депрессия. Все эти симптомы отражаются на низком качестве жизни и приводят к ограничению возможностей в связи с БП, сокращают продолжительность жизни пациентов, страдающих этим заболеванием.

[005] Болезнь Паркинсона поражает от 5 до 35 новых людей на каждые 100000 жителей, и, по оценкам, в период с 2005 по 2030 год число людей с этим заболеванием удвоится. Это увеличение числа случаев добавляется к старению населения, и болезнь Паркинсона становится болезнью с большим экономическим и социальным воздействием, и ее необходимо правильно лечить, чтобы улучшить качество жизни пациентов, страдающих данным заболеванием.

[006] При классическом лечении болезни Паркинсона есть несколько вариантов дофаминергических препаратов, наиболее часто используемые из которых действуют непосредственно на восстановление уровня дофамина в головном мозге; в стимуляции дофаминовых рецепторов или в ингибировании фермента моноаминоксидаза (MAOI).

[007] Фермент моноаминаоксидаза-В (МАО-В) отвечает за химический распад дофамина в головном мозге. Лечение ингибиторами этого фермента предназначено для замедления расщепления дофамина, поскольку недостаток дофамина в головном мозге влечет за собой неблагоприятные симптомы БП. Это вариант лечения, показанный для самых легких случаев заболевания, когда двигательные симптомы еще не очень интенсивны. Используемые препараты-селегилин и разагилин с дозировкой от 2,5 мг один раз в день до максимум 5 мг два раза в день и 1 мг один раз в день соответственно.

[008] Другие формы лечения болезни Паркинсона, как на ранней, так и на более поздней стадии, связаны с ее предшественником леводопой, также называемой L-допой, или агонистами дофамина. Леводопа является наиболее мощным препаратом для лечения БП и обычно хорошо переносится пациентами. Обычно вводится с карбидопой или бенсеразидом, веществами, которые ингибируют его дополнительное церебральное декарбоксилирование, способствуя большей доступности леводопы в мозге для превращения в дофамин. Дозировка составляет 100/25 мг леводопы/карбидопы или леводопы/бенсеразида три раза в день перорально и может достигать 1500/375 мг леводопы/карбидопы или леводопы/бенсеразида в день.

[009] С другой стороны, агонисты дофамина действуют через связи с дофаминергическими рецепторами, активируя их. Наиболее распространенными агонистами дофамина являются: Прамипексол, дозировка 0,125 мг три раза в день перорально, максимум до 4,5 мг в день; Прамипексол с пролонгированным высвобождением, дозировка 0,26, 0,52, 1,05, 2,1 или 3,15 мг в день перорально; Ропинирол, дозировка 0,25 мг три раза в день перорально, максимум до 24 мг в день; Ропинирол, дозировка 0,25 мг три раза в день перорально, максимум до 24 мг в день; 6-24 мг в день перорально; и ротиготин, дозировка 2 мг в день перорально, максимум до 16 мг в день.

[010] Однако эти традиционные методы лечения имеют некоторые нежелательные побочные эффекты, которые представляют собой серьезный недостаток качества жизни пациентов, проходящих лечение от БП. Ингибиторы фермента моноаминаоксидазы-В могут вызывать стимулирующий эффект, головокружение, головную боль, спутанность сознания. С другой стороны, лечение леводопой может вызвать тошноту, ортостатическую гипотензию (падение давления при подъеме), дискинезию (повторяющиеся непроизвольные движения) и галлюцинации. Лечение агонистами дофамина может вызвать тошноту, ортостатическую гипотензию, галлюцинации, отеки, сонливость и расстройство контроля над импульсами.

[011] В статье под названием "Прамипексол - новый агонист допамина для лечения болезни Паркинсона" - авторы анализируют данные опроса, проведенного с 800 пациентами, которые лечились селегилином и витамином Е. При анализе данных можно было наблюдать, что 370 из 800 участников исследования показали прогрессирование заболевания и начали лечение леводопой, наиболее часто используемым препаратом на практике. Из этой группы почти у половины развилось "ухудшение в конце дозы", также известное как ослабление эффекта препарата, явление, при котором препарат теряет эффективность ближе к концу интервала между одной дозой и другой. Около трети пациентов, получавших леводопу, имели дискинезию, и около четверти из них имели ранние признаки блокировки или обморожения, также известные как замораживание, это внезапная потеря способности двигаться. Эти проблемы проявлялись во время лечения около 18 месяцев и демонстрируют ограничения перорального лечения леводопой в отношении побочных эффектов.

[012] Несмотря на все эти обострения, существует препарат, предлагаемый механизм действия которого отличается от упомянутых выше для лечения БП, называемый Никотинамидадениндинуклеотидом (НАДН), присутствующим в клетках организма. На практике наблюдается, что лечение НАДН повышает уровень дофамина в организме, а также улучшает клинические признаки БП. Таким образом, считается, что механизм действия NADH в организме заключается в стимулировании эндогенной продукции L-допы, которая является предшественником дофамина. Чтобы превратиться в дофамин, L-допа метаболически превращается из аминокислоты тирозина, и эта реакция катализируется ферментом тирозингидроксилазой (ТН), у пациентов с БП активность этого фермента снижается.

[013] Для того, чтобы фермент ТН мог воздействовать на превращение дофамина, необходимо, чтобы его кофермент тетрагидробиоптерин был доступен и в достаточном количестве. У пациентов с БП наблюдается снижение этого кофермента на 50%, это может быть одним из факторов, приводящих к снижению активности фермента ТН у этих пациентов. Кроме того, у пациентов с экзогенной подачей L-допы может наблюдаться эффект ингибирования обратной связи или обратной связи этого фермента.

[014] Таким образом, вспомогательным способом улучшения метаболизма дофамина является стимуляция активности ТН, и это можно сделать, стимулируя биосинтез коэнзима тетрагидробиоптерина. Ключевым ферментом для биосинтеза тетрагидробиоптерина является хиноноид-дигидробиоптеринаредуктаза. Этот фермент, в свою очередь, нуждается в коферменте, называемом никотинамидадениндинуклеотидом, НАДН. Таким образом, через последовательность реакций лечение НАДН стимулирует эндогенную продукцию L-допы и, как следствие, повышает уровень дофамина у пациентов с БП.

[015] Исследование под названием "Никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) - новый терапевтический подход к лечению болезни Паркинсона" было проведено с 885 пациентами с болезнью Паркинсона. Половину пациентов лечили внутривенной инфузией 12,5 мг НАДН в хлориде натрия, приготовленной и отфильтрованной непосредственно перед использованием и применяемой через день. Другую половину лечили перорально 5 мг НАДН, принимаемых через день, лечение длилось 14 дней. Полученные результаты показали, что около 80% пациентов, получавших НАДН, в дополнение к их обычным лекарствам, показали улучшение симптомов не менее чем на 10%, причем часть из них достигла улучшения на 50%. Кроме того, через две недели после окончания лечения НАДН у пациентов наблюдалось ухудшение их клинических картин, что указывает на то, что улучшение, обнаруженное при лечении НАДН, происходит от него самого. В исследовании in vitro также было проанализировано, что использование НАДН увеличивало выработку дофамина в клетках, демонстрируя его способность непосредственно стимулировать активность фермента тирозингидроксилазы, увеличивая его активность на 75%.

[016] Другое исследование под названием «Коэнзим никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) улучшает состояние пациентов с болезнью Паркинсона» было выполнено с 34 пациентами с болезнью Паркинсона, получавшими внутривенную инфузию 25 мг НАДН в хлориде натрия, приготовленную и отфильтрованную непосредственно перед использованием и применяемую каждый день или через день. В зависимости от степени заболевания и улучшения симптомов пациенты ежедневно контролировались в зависимости от продолжительности лечения, которая варьировалась от 10 до 14 дней. У всех пациентов, получавших НАДН, клиническая картина заболевания улучшилась после 4 дней лечения, а действие НАДН после применения длилось от 1 до 2 дней, в зависимости от тяжести симптомов. Из 34 пролеченных пациентов, 61,7% (21 пациент) показали улучшение более чем на 30%, остальные 38,3% (13 пациентов) показали умеренную реакцию на лекарства, достигнув до 30%. В целом, ходьба и толкающая способность значительно улучшились, как и осанка, речь и жестикуляция. После отмены НАДН наблюдалось ухудшение клинической картины пациентов, что указывает на то, что НАДН был фактическим ответственным за наблюдаемые улучшения. Кроме того, у 11,8% пациентов наблюдалось улучшение симптомов при использовании только НАДН, в то время как у других пациентов дозировка других используемых препаратов снизилась на 30%.

[017] Ссылаясь на патентную регистрацию, направленную на лечение болезни Паркинсона, документ US 5019561 (Лечение болезни Паркинсона с помощью НАДФН) упоминает об использовании кофактора фермента НАДФН или его соли для лечения патологии. Лечение включает внутримышечную инъекцию 25 мг НАДФН два раза в неделю. Пациенты, получившие это лечение, сообщили о значительном улучшении двигательных симптомов. Было замечено, что продолжительность эффекта НАДФН увеличивается при продолжении лечения.

[018] Хотя призывается к лечению болезни Паркинсона с помощью НАДФН, по US 5019561 используются внутримышечные инъекции 25 мг НАДФН два раза в неделю. Этот тип медикаментозной терапии ставит под угрозу соблюдение пациентами режима лечения, поскольку создает потребность в постоянных поездках в больницу для применения лекарств, вызывая неудобства для пациента. Кроме того, лечение, содержащееся в этом патентном реестре, представлено в жидкой фармацевтической форме, которая представляет собой концентрированное высвобождение лекарственного средства в организме, вызывая пики концентрации и быстрый распад количества активного биодоступного для пациента, что отличается от реабсорбируемого подкожного имплантата настоящего изобретения.

[019] По сравнению с традиционным лечением болезни Паркинсона с помощью L-ДОПА, НАДН имеет много преимуществ. Лечение L-допой приводит к замене дофамина, который находится на низком уровне у пациентов с БП, его предшественником (леводопой). Однако замена биологических веществ, вырабатываемых самим организмом, внешними источниками вызывает снижение естественного биосинтеза этого вещества, то есть экзогенный препарат L-допа подавляет эндогенную продукцию. Кроме того, выработка фермента ТН, который способствует превращению L-допы в дофамин, у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, ниже, чем у пациентов без этого заболевания, и дополнительно снижается при экзогенном поступлении L-допы, ингибируя выработку фермента. С другой стороны, НАДН действует в организме по-другому, стимулируя эндогенную продукцию L-допа в результате активации фермента ТН.

[020] Помимо стимуляции эндогенной продукции L-DOPA, NADH не имеет недостатков по сравнению с обработкой L-DOPA, которая дополнительно разрушает клетки черной субстанции, вызванные радикалами, образованными самоокислением препарата. Тем не менее, пациенты, которые не реагируют на лечение L-допой, даже в высоких дозах, демонстрируют улучшение при получении лечения НАДН. Кроме того, известно, что L-допа не работает у части пациентов с болезнью Паркинсона, особенно после длительного лечения, представляя НАДН как жизнеспособную и эффективную альтернативу.

[021] Обращаясь к традиционным путям введения НАДН, будь то перорально, внутривенная инфузия и внутримышечная инъекция, делается вывод, что есть несколько недостатков по сравнению с нововведением, предложенным в настоящем документе. Одним из недостатков является более низкая терапевтическая приверженность. По данным Всемирной организации здравоохранения, терапевтическая приверженность определяется взаимодействием между системой здравоохранения и персоналом, социально-экономическими факторами, факторами, связанными с пациентом, лечением и заболеванием. Соблюдение режима лечения является одним из основных факторов, связанных с успехом или неудачей лекарственного терапевтического подхода. Часто терапевтический результат не такой положительный, как ожидалось, из-за поведения пациента. По разным причинам он не продолжает лечение, и при этом препарат не дает ожидаемого эффекта.

[022] Хронические заболевания, такие как болезнь Паркинсона, вынуждают пациента принимать по крайней мере одно лекарство более одного раза в день в течение неопределенного времени, чтобы держать болезнь под контролем. Увеличение количества лекарств, принимаемых пациентом в день, снижает приверженность к лечению примерно на 20%, а лекарства, используемые в нескольких дозах, также снижают приверженность по сравнению с однократной дозой.

[023] Кроме того, примерно 50% пациентов с хроническими заболеваниями не принимают свои лекарства в соответствии с предписаниями. Постоянство приема лекарств среди этих пациентов очень низкое и резко снижается после первых шести месяцев терапии. Хронические заболевания длительны и могут значительно ухудшить качество жизни страдающих от них из-за возможности высокой физической, эмоциональной и/или экономической нагрузки. Лечение этих хронических состояний требует постоянного внимания и приверженности пациентов, а сочетание длительного лечения с отсутствием симптомов после приема лекарств снижает приверженность лечению традиционными лекарственными подходами.

[024] Пероральный путь наиболее подвержен сбоям, поскольку он всегда зависит от активного участия (или соответствия) пациента. Пациенты обычно правильно используют препарат только через 5 дней после консультации с врачом или при появлении острых симптомов. Однако, чтобы получить все преимущества лекарственной терапии, важно, чтобы пациент использовал рекомендуемые дозы в промежутках времени, указанных врачом.

[025] Другим недостатком перорального применения НАДН является легкость неправильного использования назначенного лекарства, повышение риска недодозировки или сверхфизиологических доз, приводящих пациентов к возможному рецидиву симптомов, ухудшающих их общее состояние при лечении.

[026] Уже во внутривенном вливании и внутримышечной впрыске НАДН существует потребность в команде для проведения лечения, поскольку раствор для нанесения должен быть приготовлен непосредственно перед использованием, так как он очень чувствителен к воздействию света, температуры окружающей среды и влажности. Кроме того, настой готовится из смеси НАДН в растворе, при этом смесь должна быть отфильтрована перед нанесением, что делает невозможным использование без посторонней помощи пациентом. Таким образом, внутривенное и внутримышечное лечение НАДН становится дорогостоящим и сложным мероприятием и требует, чтобы пациент посещал, по крайней мере, через день соответствующую клинику, что значительно ухудшает терапевтическое соблюдение и приводит к нарушению лечения.

[027] Наиболее эффективным способом повышения приверженности пациентов к лечению является упрощение дозировок лекарств. При многих хронических заболеваниях разработка препаратов с пролонгированным высвобождением позволила упростить дозировки.

[028] Таким образом, можно найти третий вариант, известный как биорассасывающиеся имплантаты НАДН или гранулы для лечения болезни Паркинсона. Такие имплантаты демонстрируют замедленное высвобождение лекарственного средства в течение длительного периода времени, предотвращая скачки концентрации и быстрое снижение лекарственного средства в организме, чтобы лечить заболевание, делать лечение независимым от приема лекарств пациентом, стимулировать выработку эндогенного леводопы и избегать ингибирования за счет обратной связи оставшегося допамина, тем самым улучшая ваши клинические симптомы.

[029] Термины "имплантат" или "гранула" относятся к этой фармацевтической форме, уже закрепленной в официальных сборниках стандартов для лекарственных средств и фармацевтических веществ. Они характеризуются тем, что представляют собой твердые стерильные препараты подходящего размера и формы для парентеральной имплантации и высвобождения активного вещества(веществ) в течение длительного периода времени.

[030] Термины "длительное высвобождение", "медленное высвобождение" или "замедленное высвобождение" относятся к форме высвобождения лекарственного средства через имплантат, которая происходит непрерывно и постепенно в течение длительного периода времени и не приводит к немедленному и концентрированному высвобождению лекарственного средства в организме.

[031] Биоразлагаемые полимеры или биоразрушаемые полимеры относятся к полимерам, которые разлагаются in vivo и эрозия которых происходит с течением времени одновременно с высвобождением терапевтического агента и/или впоследствии. Биоразлагаемый полимер может представлять собой гомополимер, сополимер или полимер, сжимающий более двух полимерных звеньев. В некоторых случаях биоразлагаемый полимер может включать смешивание двух или более гомополимеров или сополимеров.

[032] Под биоразлагаемыми имплантатами или биоразрушаемыми имплантатами понимаются имплантаты, которые имеют некоторый механизм постепенного уменьшения их массы в течение длительного периода времени высвобождения. Силы, участвующие в данном уменьшении массы, могут представлять собой взаимодействие клеток или силы сдвига на поверхности имплантата. Кроме того, возможна эрозия, а также постепенное растворение ее компонентов. Термины также относятся к полной деградации и абсорбции организмом, которая происходит в том месте, где были применены имплантаты, исключая необходимость удаления имплантатов в конце лечения.

[033] Ссылаясь на патентные регистрации, касающиеся рассасывающихся имплантатов, в документе US 4957119 (Контрацептивный имплантат) упоминается имплантат из полимерного материала, который может высвобождать контрацептивное средство в течение относительно длительного времени при корректировке подкожным или местным путем. Имплантат включает материал ядра из сополимера этилена и винилацетата, который действует как матрица для контрацептивного вещества, мембраны из этилена и винилацетата, окружающей материал ядра, и контактного слоя на границе между материалом ядра и мембраной, который предотвращает разделение материала от ядра мембраны.

[034] Хотя в регистрации US 4957119 заявлен реабсорбируемый имплантат, используются разные активные вещества, его производство осуществляется посредством экструзии, а период высвобождения активного вещества очень длительный (не менее 1 года), что отличает настоящее изобретение от рассасывающегося подкожного имплантата.

[035] Второй регистрационный номер US 9980850 (Биоразлагаемый контрацептивный имплантат и способы его применения) описывает биоразлагаемый контрацептивный имплантат и способы применения в форме биоразлагаемой гранулы с контролируемым высвобождением для подкожной имплантации. Биоразлагаемый осадок обеспечивает пролонгированное высвобождение контрацептивного средства в течение длительного периода времени. Продукты биоэрозии растворимы в воде, био-абсорбируются или делают и то, и другое, что исключает необходимость хирургического удаления имплантата.

[036] Так же, как и в первой упомянутой предыдущей регистрации, в данной регистрации US 9980850 также используются разные активные вещества, период высвобождения активного вещества очень длительный (от 6 месяцев до 4 лет), и предпочтительным способом изготовления гранул является процесс формования за счет горячего слияния.

[037] Принимая во внимание недостатки и ранее существовавшие проблемы в традиционных методах лечения болезни Паркинсона, настоящее изобретение направлено на лечение патологии, улучшение клинических симптомов у пациентов, стимуляцию эндогенной продукции L-ДОФА и предотвращение разрушения оставшегося дофамина в организме пациента через реабсорбируемый подкожный имплантат, с пролонгированным высвобождением активного вещества, способный высвобождать лекарство непосредственно в кровоток во избежание печеночного метаболизма. Еще одним преимуществом настоящего изобретения является улучшение терапевтической приверженности пациентов, поскольку им не нужно помнить об использовании лекарств или еще не нужно периодически посещать специализированную клинику для применения препарата. Кроме того, в конце лечения имплантатами нет необходимости их удалять, проводится только повторная установка новых для поддержания лечения.

[038] Разработка лечения, которое не зависит от памяти пациента и нарушений, таких как резорбируемые имплантаты НАДН, имеет решающее значение при таком заболевании, как болезнь Паркинсона, которое ежедневно создает препятствия для благополучия и качества жизни пациентов. Поскольку это хроническое и нейродегенеративное заболевание, со временем способность пациента к сотрудничеству снижается из-за ограничений, налагаемых болезнью. Кроме того, забывание принять лекарство пациентами с болезнью Паркинсона, имеет для них неоценимое значение, поскольку период полувыведения этих лекарств низок, что даже в течение короткого периода времени вызывает эффект ограничения возможностей.

ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

[039] Для лучшего понимания настоящего изобретения прилагаются следующие чертежи:

[040] Рис. 1 - Представление химической структуры вещества никотинамидадениндинуклеотида (НАДН);

[041] Рис. 2 - Размерная конструкция биоабсорбируемого имплантата никотинамидадениндинуклеотида (НАДН);

[042] Рис. 3 - Размерная конструкция небиоабсорбируемого имплантата никотинамидадениндинуклеотида (НАДН).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[043] Настоящая патентная заявка представляет собой биоразлагаемый имплантат никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) в полимерной матрице. Имплантат вводится подкожно и имеет непрерывное высвобождение актива в течение длительного периода времени. Это высвобождение направлено на обеспечение эффективного, постоянного и длительного уровня препарата в сыворотке для лечения болезни Паркинсона.

[044] «Активное вещество», «активный» или «лекарственное средство» относится к никотинамидадениндинуклеотиду, которое имеет химическую структуру, показанную на рисунке 1.

[045] Имплантат по настоящему изобретению может иметь в своем составе только никотинамидадениндинуклеотид (НАДН), но предпочтительно он образован частицами НАДН, однородно распределенными в биоразлагаемой и биорассасывающейся полимерной матрице. Данная полимерная матрица может быть образована полимером или смесью полимеров. Количество никотинамидадениндинуклеотида (НАДН), присутствующего в имплантате, может варьироваться от 50 до 250 мг на имплантат, а его состав составляет от 1 до 20% биоразлагаемого полимера пропорционально его весу. Желательно иметь 80-200 мг и 2-10% биоразлагаемого полимера пропорционально весу.

[046] Используемый биоразлагаемый полимер может представлять собой: поли(D-молочную кислоту), поли(L-молочную кислоту), поли(рацемическую молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), поли(капролактон), метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (НРС) гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), поливинилпирролидон (PVP), поливиниловый спирт) (PVA), поли(этиленоксид) (РЕО), полиэтиленгликоль, крахмал, натуральную и синтетическую камедь и воск.

[047] Имплантаты могут иметь любой размер, форму или структуру, что облегчает их изготовление и внутрикожное введение, однако для получения более постоянного и равномерного высвобождения активного вещества необходимо использовать геометрические формы, сохраняющие площадь поверхности во времени.

[048] Таким образом, имплантат (1), разработанный и продемонстрированный в настоящей заявке, имеет цилиндрическую форму, стержнеобразную форму, снабженную прямыми или закругленными концами, длиной от 2 до 25 мм и диаметром от 1 до 6 мм. Схематический рисунок примера размера имплантата (1) показан на рисунке 2.

[049] Изготовление имплантата никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) может осуществляться путем добавления от 50 до 250 мг препарата в раствор выбранной биоразлагаемой полимерной матрицы в пропорции от 1 до 20% по отношению к массе лекарства, с образованием однородной смеси. Если полимерный растворитель также не является растворителем никотинамидадениндинуклеотида (НАДН), он будет распространен в виде частиц или суспензии, и может быть использован миксер, чтобы сделать раствор однородным. Затем этот раствор сушат и затем формуют до формы имплантата (1) или другой желаемой формы.

[050] Другой возможный способ изготовления имплантата никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) - из смеси от 50 до 250 мг лекарственного средства и от 1 до 20% биоразлагаемой полимерной матрицы, выбранной по отношению к массе этого лекарственного средства, в его сухих, порошкообразных формах. Лекарственное средство и полимерная матрица добавляются в подходящую емкость и смесь приводится в однородное состояние.

[051] Смесь активных веществ для изготовления имплантата может быть сформирована под давлением или при нагревании, чтобы не снижать эффективность лекарственного средства и не разрушать полимерный материал. Вариантами техники формования имплантата могут быть: литье под давлением, горячее формование, прессование или экструзия.

[052] Для настоящего изобретения выбранным методом было прессование. В этом методе смешивание активов в порошкообразном виде добавляется в форму, и под смесью применяется механическая сила, вызывающая сжатие частиц и, следовательно, формование имплантата в соответствующем формате (1). После этого происходит наполнение и стерилизация имплантата никотинамидадениндинуклеотида (НАДН). Его стерилизация может производиться теплом или гамма-лучами.

[053] Имплантат может иметь покрытую полимерную мембрану толщиной от 0,1 до 0,7 мм. Полимер, используемый для покрытия, должен быть биорассасывающимся и обеспечивать прохождение активного вещества. Покрытие имплантата предпочтительно делается путем погружения имплантата в полимерный раствор. Покрытие может покрывать всю поверхность имплантата, включая края, только его продольную поверхность с краями без покрытия или покрытие только по краям имплантата без покрытия его длины. Полимеры, которые могут быть использованы для покрытия: Поли(молочная кислота-гликолевая кислота) (PLGA) и сополимеры D, L-молочной кислоты.

[054] Еще одним вариантом имплантата для лечения болезни Паркинсона являются небиоразлагаемые имплантаты. Небиоразлагаемые или небиоразрушаемые имплантаты (2) (рисунок 3) имеют центральное ядро (2.1), образованное полимерной матрицей в процентном соотношении от 1 до 20% по отношению к массе препарата, в данном случае от 50 до 250 мг никотинамидадениндинуклеотида (НАДН), ядро которого окружено неразлагаемой полимерной мембраной (2.2), контролирующей скорость высвобождения лекарственного средства.

[055] Материалом изготовления полимерной мембраны, окружающей имплант, могут быть: силикон, уретан, акрилаты и их сополимеры, сополимеры поливинилиденфторида, полиэтиленвинилацетат-этиленвинил, диметилполисилоксан. Такая мембрана имеет толщину от 0,2 до 1 мм и отлита из собственного оборудования. После формования мембраны из полимерного материала происходит вставка смеси никотинамидадениндинуклеотида (НАДН), образующей центральное ядро (2.1) имплантата (2). Полимеры, используемые в полимерной матрице и смеси, используют те же соединения и процесс, что и биорассасывающийся имплантат.

[056] Высвобождение лекарственного средства в данной системе происходит посредством диффузии с относительно постоянной скоростью, и скорость высвобождения лекарственного средства можно изменять за счет толщины или материала этой мембраны. В этой системе необходимо удалить имплантат в конце лечения.

[057] Лечение болезни Паркинсона с использованием имплантатов НАДН должно определяться в соответствии с тяжестью симптомов и клиническим состоянием пациента. Предлагаемый имплантат имеет продолжительность примерно от 3 до 6 месяцев, и это время является предлагаемым периодом между вставками имплантатов. Терапевтическое окно НАДН в научной литературе внутримышечно составляет 25 мг два раза в неделю. Всего количество активного вещества, которое можно вводить пациенту, составляет 200 мг в месяц. Поскольку лечение предлагаемым имплантатом длится примерно 3 месяца, используемая доза, проводящая параллель с дозой, используемой внутримышечно, составляет около 600 мг. Эта доза эквивалентна, например, 3 имплантатам НАДН по 200 мг.

[058] Однако для того, чтобы определить индивидуальное лечение для каждого пациента, врачу необходимо оценить клиническое состояние пациента, использовать лабораторные тесты и клинический анализ двигательных признаков в качестве поддержки для принятия решения о дозировке и начать прием добавок с частичной дозировкой для наблюдения за ремиссией симптомов и развитием клинической картины пациента. После этой первой оценки доза может быть скорректирована путем установки дополнительных имплантатов, в случае необходимости. Кроме того, в случае отторжения или каких-либо побочных реакций после установки имплантата его можно удалить в течение первых нескольких дней лечения.

[059] Использование предлагаемого здесь имплантата является безопасным и эффективным при лечении болезни Паркинсона, учитывая, что терапия не зависит от воли пациента или дисциплины в отношении действия лекарственного средства, что гарантирует поддержание дозировки и регулярность лечения. Следует отметить, что пациенты, страдающие хроническими патологиями, часто прекращают лечение, когда замечают изменение симптомов или когда они испытывают некоторый дискомфорт из-за побочных эффектов или реакций, становясь более восприимчивыми к ухудшению своей клинической картины.

[060] Таким образом, использование данных имплантатов в терапевтических целях предотвращает прекращение лечения и гарантирует надлежащее лечение, а также его эффективность. Кроме того, изобретение предоставляет пациентам с болезнью Паркинсона терапию с постоянными и стабильными дозами непрерывного высвобождения активного ингредиента, улучшая качество их жизни за счет улучшения неблагоприятных клинических симптомов БП.

[061] Еще одним преимуществом данного изобретения является то, что высвобождение лекарственного средства через имплантаты происходит непосредственно в кровоток, что делает его действие намного более эффективным и предотвращает печеночный метаболизм лекарственного средства.

[062] Другое преимущество изобретения заключается в виде и способе подачи имплантата, биоразлагаемом и реабсорбируемым, не требующем его удаления после периода лечения, поскольку он не оставляет следов в тканях.

[063] Проведено клиническое наблюдение пациента 57 лет с болезнью Паркинсона, с началом клинического состояния в возрасте 45 лет, с семейным анамнезом заболевания (брат, дядя по отцовской линии и три двоюродных брата по отцовской линии). Его история болезни состояла из: правосторонний односторонний тремор, брадикинезия, постуральная неустойчивость и мышечная ригидность. Пациентка принимала следующие препараты: селегилин 5 мг; прамипексола дигидрохлорид 0,25 мг; имипрамина гидрохлорид 25 мг; леводопа + бенсеразид 100/25 мг; левотироксин натрия 50 мкг; нортриптилин гидрохлорид 50 мг и омепразол 20 мг.

[064] Физическое обследование показало анализ сердца RCR 2Т BNF; артериальное давление 137×86; Тремор нижних и верхних конечностей, более выраженный с правой стороны; замедление движений, чтобы выпить стакан воды, более выраженное с правой стороны; походка с передним наклоном, медленная и невнятная, с уменьшением движений рук асимметрично; движение предплечий поочередно с трудностями при выполнении и мышечной усталостью; нерегулярное письмо со спонтанными движениями, такими как "подсчет денег пальцами"; жесткость мышц в предплечьях и бедрах; и отсутствие выражения лица.

[065] Пациентку лечили 10 реабсорбируемыми гормональными имплантатами НАДН (по 200 мг каждый). Лечение длилось три месяца, в течение которых было показано, что необходимо повторно вставить имплантаты и получило удовлетворительные результаты. Пациентка улучшила осанке, передвижение и тремор в течение нескольких часов после установки имплантатов.

[066] Постепенно, с установкой имплантатов, у пациентки улучшился сон и депрессивное состояние, что привело к улучшению условий для выполнения домашних обязанностей, и через неделю после установки имплантатов она больше не видела необходимости использовать антидепрессанты.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к долговременно рассасывающимся подкожным имплантатам с устойчивым высвобождением фармакологически активного вещества, предварительно концентрированного в полимере, для лечения болезни Паркинсона. Разлагаемый подкожный имплантат долговременного действия с устойчивым высвобождением предварительно концентрированного фармакологически активного вещества в полимере для лечения болезни Паркинсона характеризуется наличием в составе биоразлагаемого имплантата 50-250 мг никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) в однородно диспергированных частицах в биоразрушаемой и биоабсорбируемой полимерной матрице, причем состав полимерной матрицы составляет 1-20% биоразлагаемого полимера пропорционально массе никотинамидадениндинуклеотида (НАДН), и имплантант характеризуется наличием полимерной оболочки толщиной от 0,1 до 0,7 мм, и в котором биоразлагаемый полимер выбран из группы рацемической полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты. Изобретение обеспечивает устойчивое высвобождение НАДН в течение 6 месяцев из специфической полимерной матрицы, отличающейся полимерным покрытием с конкретно заданной толщиной 0,1-0,7 мм, которое обеспечивает точный контроль высвобождения лекарственного вещества со временем. 2 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Разлагаемый подкожный имплантат долговременного действия с устойчивым высвобождением предварительно концентрированного фармакологически активного вещества в полимере для лечения болезни Паркинсона, который характеризуется наличием в составе биоразлагаемого имплантата 50-250 мг никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) в однородно диспергированных частицах в биоразрушаемой и биоабсорбируемой полимерной матрице, причем состав полимерной матрицы составляет 1-20% биоразлагаемого полимера пропорционально массе никотинамидадениндинуклеотида (НАДН), и имплантант характеризуется наличием полимерной оболочки толщиной от 0,1 до 0,7 мм, и в котором биоразлагаемый полимер выбран из группы рацемической полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты.

2. Имплантат согласно п. 1, который характеризуется цилиндрической формой (1), в форме стержня с прямыми или закругленными концами и длиной от 2 до 25 мм и диаметром от 1 до 6 мм.

3. Имплантат согласно пп. 1, 2, в котором полимерная оболочка полностью покрывает имплантат, включая края, только продольная поверхность с краями без покрытия или покрытие только по краям имплантата, не покрывая его длину, с использованием в качестве полимерной оболочки полимолочную-гликолевую кислоту (PLGA) и сополимеры D-, L-молочной кислоты.