МНОГОСЛОЙНАЯ ПЕРОРАЛЬНАЯ ТОНКАЯ ПЛЕНКА Российский патент 2024 года по МПК A61K9/70 A61K31/135 A61K47/10 A61K47/18 A61K47/30 A61K47/34 

Изобретение относится к многослойной пероральной тонкой пленке, способу ее получения, а также к применению такой пероральной тонкой пленки в качестве лекарственного средства.

Пероральные тонкие пленки представляют собой пленки, содержащие по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, которые помещают непосредственно в полость рта или наносят на слизистую оболочку полости рта и которые там растворяются или соответственно набухают и при этом высвобождают активное вещество. Речь при этом идет прежде всего об однослойных или многослойных содержащих активное вещество тонких пленках на полимерной основе, которые после их укладывания на слизистую оболочку, в частности, на слизистую оболочку полости рта, могут выделять активное вещество непосредственно в полость рта. Очень хорошая циркуляция крови в слизистой оболочке полости рта обеспечивает быструю передачу активного вещества в кровоток. Преимущество данной системы введения состоит в том, что активное вещество в значительной степени всасывается через слизистую оболочку, и, таким образом исключается "метаболизм первого прохода", который происходит в случае обычной лекарственной формы активного вещества в виде таблеток. Активное вещество может быть растворено, эмульгировано или диспергировано в пленке.

Многослойные пероральные тонкие пленки могут иметь несколько преимуществ по сравнению с «обычными» однослойными пероральными тонкими пленками. Например, посредством комбинирования нескольких слоев можно достичь высокой массы единицы поверхности и можно комбинировать различные слои, например, слой активного вещества со слоем, регулирующим рН, или слой активного вещества с защитным тыльным слоем.

Многослойные пероральные тонкие пленки, в принципе, могут быть изготовлены различными путями, например посредством многократного покрытия или посредством склеивания или ламинирования предварительно изготовленных слоев вместе.

Многослойное покрытие имеет в данном случае различные недостатки. Так, например, в результате многократного нанесения покрытия активное вещество подвергается термическому воздействию в большей степени. Кроме того, такое соединение между слоями часто бывает непрочным и может снова расслаиваться. Кроме того, дефекты в покрытии (массы единицы поверхности) переходят на последующие слои.

Соединение нескольких слоев при помощи склеивания их вместе также имеет недостатки. Известные клеевые слои часто имеют высокую плотность функциональных групп, таких как -ОН-группы, которые способствуют миграции активного вещества или вспомогательных веществ, таких как буферные соли, через клеевой слой.

К тому же, известные клеевые слои часто плохо растворимы в воде и, таким образом, демонстрируют плохие характеристики растворения во рту пациента (неприятное ощущение во рту). Кроме того, известные клеевые слои часто требуют использования больших количеств пластификаторов (например, 20% глицерина), которые могут мигрировать в другие слои пероральной тонкой пленки и изменять там физические свойства (например, снижать температуру перехода в стеклообразное состояние).

Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы устранить известные недостатки предшествующего уровня техники. В частности, должна быть предоставлена многослойная пероральная тонкая пленка, в которой отдельные слои прочно соединены друг с другом, причем можно отказаться от известных клеевых слоев и/или нанесения покрытий друг на друга. Кроме того, необходимо в значительной степени предотвратить миграцию веществ между отдельными слоями. А также многослойная пероральная тонкая пленка должна иметь возможность для как можно более простого и дешевого производства.

Данные задачи были решены в данном случае посредством пероральной тонкой пленки по п. 1, т.е. посредством многослойной пероральной тонкой пленки, включающей первый и второй матричные слои, каждый из которых содержит по меньшей мере один полимер, и разделительный слой, расположенный между первым и вторым матричным слоем, причем разделительный слой содержит по меньшей мере один полиэтиленгликоль.

Такая многослойная пероральная тонкая пленка имеет, помимо прочего, преимущество, заключающееся в том, что полиэтиленгликолевые пленки хорошо подходят в качестве разделительных слоев/соединительных слоев/клеевых слоев в многослойных пероральных тонких пленках благодаря их гладкой поверхности, низкой температуре плавления или перехода в стеклообразное состояние, безопасности с точки зрения токсичности и их растворимости в воде. В частности при нагревании и/или под высоким давлением полиэтиленгликолевые клеевые слои подходят для соединения двух дополнительных слоев друг с другом. В этом случае, например, слой, содержащий активное вещество, и буферный слой, регулирующий рН, могут быть соединены друг с другом.

В принципе, несколько ламинатов, также с различными активными веществами/вспомогательными веществами, могут быть соединены вместе, чтобы сформировать «сэндвич-OTF».

Кроме того, полиэтиленгликолевый слой подходит в качестве барьерного слоя, который предотвращает или сводит к минимуму миграцию активных веществ или вспомогательных веществ (например, буферных солей) между отдельными слоями.

Также полиэтиленгликолевый клеевой слой вообще не требует или требует лишь небольшого количества вспомогательных веществ, таких как пластификаторы (например, 2-3% глицерина), и, таким образом, снижает риск миграции компонентов клеевого слоя в другие слои пероральной тонкой пленки.

В настоящем тексте термин «включающий» может также означать «состоящий из».

В дальнейшем термины «разделительный слой», «соединительный слой» и «клеевой слой» следует понимать как равнозначные.

Полиэтиленгликоли (PEG) представляют собой соединения общей формулы:

Твердые полиэтиленгликоли с более высокой молекулярной массой (температура плавления около 65 °C) часто также называют полиэтиленоксидами или полиоксиэтиленами (аббревиатура PEO или реже PEOX) или поливосками. В настоящем тексте термины «полиэтиленгликоль», «полиэтиленоксид» и «PolyOx» используются взаимозаменяемо.

Следующие определения, относящиеся к первому и второму матричному слою, всегда аналогично применяются как к первому, так и ко второму матричному слою.

В принципе, первый и второй матричные слои могут иметь одинаковый состав или разный состав.

Многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что первый и/или второй матричный слой включает по меньшей мере один водорастворимый полимер.

Водорастворимые полимеры включают химически самые различные природные или синтетические полимеры, общим признаком которых является их растворимость в воде или водной среде. Необходимым условием для этого является то, чтобы данные полимеры имели достаточное для растворимости в воде количество гидрофильных групп и не являлись сшитыми. Гидрофильные группы могут быть неионными, анионными, катионными и/или цвиттер-ионными группами.

Под водорастворимым предпочтительно понимают растворимость более 100 г/л в воде при 25°С.

По меньшей мере один водорастворимый полимер предпочтительно выбирают из группы, состоящей из крахмала и производных крахмала, декстранов, производных целлюлозы, таких как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этил- или пропилцеллюлоза; полиакриловых кислот, полиакрилатов, поливинилпирролидонов, сополимеров винилпирролидона и винилацетата, поливиниловых спиртов, полиэтиленоксидных полимеров, полиакриламидов, полиэтиленгликолей, желатина, коллагена, альгинатов, пектина, пуллулана, трагаканта, хитозана, альгиновой кислоты, арабиногалактана, галактоманнана, агар-агара, агарозы, каррагена и природной камеди, причем поливиниловые спирты являются особо предпочтительными.

Многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что в соответствующем матричном слое присутствует по меньшей мере один полимер, предпочтительно водорастворимый полимер, в количестве от 10 до 90 % масс., предпочтительно от 20 до 60 % масс., особенно предпочтительно от 30 до 50 % масс., в пересчете на общую массу первого и/или второго матричного слоя.

Первый и/или второй матричный слой предпочтительно содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество.

Первый и второй матричный слой могут содержать одинаковое или различное фармацевтически активное вещество.

По меньшей мере одно фармацевтически активное вещество в принципе не подлежит никакому ограничению, но предпочтительно выбрано из всех фармацевтически активных веществ, подходящих для перорального и/или трансмукозального введения.

Согласно настоящему изобретению «фармацевтически активное вещество» также включает все фармацевтически приемлемые соли и сольваты соответствующего фармацевтически активного вещества.

Предпочтительно активные вещества выбирают из группы, включающей классы активных веществ анальгетиков, гормонов, снотворных, седативных средств, противоэпилептических средств, аналептиков, психонейротропных средств, блокаторов нервно-мышечной системы, спазмолитиков, антигистаминных средств, противоаллергических средств, кардиотоников, антиаритмических средств, диуретиков, гипотензивных средств, вазопрессоров, антидепрессантов, противокашлевых средств, отхаркивающих средств, гормонов щитовидной железы, половых гормонов, противодиабетических средств, противоопухолевых средств, антибиотиков, химиотерапевтических средств и наркотиков, причем данная группа не является окончательной.

Особенно предпочтительно, по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество представляет собой кетамин и/или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, предпочтительно кетамин⋅HCl.

Под кетамином понимают (S)-(±)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он, (R)-(±)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он и рацемат (RS)-(±)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он.

Особенно предпочтительно, чтобы (S)-кетамин или его фармацевтически приемлемая соль, в частности (S)-кетамин⋅HCl, был единственным стереоизомером кетамина, поскольку анальгетическая и анестезирующая активность (S)-кетамина примерно в три раза выше, чем у (R)-формы.

Содержание активного вещества в первом и/или втором матричной слое может варьироваться в относительно широких пределах. В качестве пригодного можно привести диапазон от 10 до 60 % масс., в пересчете на сухую массу соответствующего матричного слоя. В одном варианте осуществления содержание активного вещества в соответствующем матричном слое находится ближе к нижнему пределу диапазона, например, в случае, если активное вещество обладает чрезвычайно неприятным вкусом, для компенсации которого необходимо использовать большие количества маскирующих вкус средств. В данном случае в качестве подходящего содержания активного вещества можно привести диапазон от 10 до 40 % масс. В другом варианте осуществления содержание активного вещества в лекарственной форме согласно изобретению находится ближе к верхнему пределу диапазона, причем в качестве особенно предпочтительного может быть приведено содержание от 40 до 60 % масс., в частности содержание от 45 до 55 % масс.

Более предпочтительно (S)-кетамин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в соответствующем матричном слое в количестве от 45 до 55 % масс., в пересчете на сухую массу первого и/или второго матричного слоя.

Кроме того многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что первый и/или второй матричный слой содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей красители, ароматизаторы, подсластители, пластификаторы, маскирующие вкус вещества, эмульгаторы, энхансеры, регуляторы рН, увлажнители, консерванты и/или антиоксиданты.

Каждый из данных вспомогательных веществ предпочтительно присутствует в соответствующем матричном слое в количестве от 0,1 до 40 % масс., предпочтительно от 0,1 до 30 % масс., более предпочтительно от 0,1 до 15 % масс., наиболее предпочтительно от 0,1 до 10 % масс. или 0,1%. до 5 % масс., в пересчете на общую массу первого и/или второго матричного слоя.

По меньшей мере один полиэтиленгликоль предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу по меньшей мере от 2000 г/моль до 7000000 г/моль или от 8000 до 7000000 г/моль, предпочтительно от 8000 г/моль до 300000 г/моль, особенно предпочтительно 95000 г/моль до 105000 г/моль, в частности около 100000 г/моль, или от 195000 г/моль до 205000 г/моль, в частности около 200000 г/моль.

Молекулярную массу определяют реологическими измерениями, описанными ниже.

Предпочтительно многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению дополнительно отличается тем, что по меньшей мере один полиэтиленгликоль имеет вязкость от 30 мПа⋅с до 50 мПа⋅с или от 65 мПа⋅с до 115 мПа⋅с, измеренную при 25°С.

Приведенные значения вязкости в каждом случае относятся к 5 %-ному по массе раствору полиэтиленгликоля в воде и измерены на вискозиметре Брукфильда, модель RVF, со шпинделем №. 1, при 50 об/мин и температуре 25°C.

Особенно предпочтительно используют полиэтиленгликоли, которые известны, например, под торговыми названиями POLYOX WSR N-10 или POLYOX WSR N-80 (Dow Chemical).

Также можно использовать полиэтиленгликоли PEG 2000, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 10000 или PEG 20000.

Предпочтительно многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению дополнительно отличается тем, что по меньшей мере в одном разделительном слое содержится по меньшей мере один полиэтиленгликоль в количестве от 60 до 100 % масс., предпочтительно в количестве от 80 до 100 % масс., в пересчете на общую массу по меньшей мере одного разделительного слоя.

Кроме того многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере в одном разделительном слое содержится по меньшей мере один полиэтиленгликоль в количестве от 65 до 100 % масс. или от 70 до 100 % масс. или от 85 до 100 % масс. или от 90 до 100 % масс. или от 95 до 100 % масс., в пересчете на общую массу по меньшей мере одного разделительного слоя.

Кроме того многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере в одном разделительном слое содержится по меньшей мере один полиэтиленгликоль в количестве от 60 до 97,5 % масс. или от 65 до 97,5 % масс. или от 70 до 97,5 % масс. или от 80 до 97,5 % масс. или от 85 до 97,5% масс. или от 90 до 97,5 % масс. или от 95 до 97,5 % масс., в пересчете на общую массу по меньшей мере одного разделительного слоя.

Кроме того многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере в одном разделительном слое содержится по меньшей мере один полиэтиленгликоль в количестве от 60 до 97,5 % масс. или от 65 до 97,5 % масс. или от 70 до 97,5 % масс. или от 80 до 97,5 % масс. или от 85 до 97,5% масс. или от 90 до 97,5 % масс. или от 95 до 97,5 % масс., и дополнительно от 2 до 2,5 % масс. по меньшей мере одного пластификатора, предпочтительно глицерина, в пересчете на общую массу по меньшей мере одного разделительного слоя.

Пероральная тонкая многослойная пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере в одном разделительном слое содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей красители, ароматизаторы, подсластители, маскирующие вкус вещества, эмульгаторы, энхансеры, регуляторы рН, увлажнители, консерванты и/или антиоксиданты.

Каждое из указанных вспомогательных веществ предпочтительно присутствует в данном разделительном слое в количестве от 0,1 до 10 % масс., предпочтительно от 0,1 до 5 % масс., особо предпочтительно от 1 до 2,5 % масс., в пересчете на общую массу разделительного слоя.

Многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере в одном разделительном слое содержится по меньшей мере один пластификатор, предпочтительно глицерин, предпочтительно, в количестве от 0,5 до 5 % масс., особо предпочтительно в количестве от 2 до 2,5 % масс., в пересчете на общую массу по меньшей мере одного разделительного слоя.

Многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что первый и/или второй матричный слой содержит по меньшей мере один водорастворимый полимер, предпочтительно поливиниловый спирт и трис(гидроксиметил)аминометан (TRIS).

TRIS - это сокращение для трис(гидроксиметил)аминометана (THAM), также называемого трометамином, трометамолом (INN), а также TRIS-буфером. По химической классификации это первичный амин с тремя спиртовыми гидроксильными группами.

TRIS применяют в качестве буферного агента для биохимических, молекулярно-биологических, микробиологических и фармацевтических целей. При pKa 8,2 (при 20 °C) TRIS обладает хорошей буферной способностью в диапазоне pH от 7,2 до 9,0.

Матричный слой, содержащий по меньшей мере один водорастворимый полимер, предпочтительно поливиниловый спирт, и трис(гидроксиметил)аминометан (TRIS), далее также обозначается как TRIS-буферный слой или, если используется поливиниловый спирт, как TRIS-PVA-слой.

В частности, водорастворимый полимер в таком TRIS-буферном слое включает поливиниловый спирт.

Преимущество такого слоя состоит в том, что TRIS может быть введен с самым высоким процентным и молярным соотношением буфер/PVA. С другими солями/буферами (фосфатами, карбонатами, лимонной кислотой и т.д.), напротив, PVA агломерируется или соответственно выпадает в осадок.

TRIS-PVA-Композиции хорошо вспениваются и образуют пленку с высокой оптической однородностью.

Поливиниловые спирты (сокращенно PVA или PVAL, изредка также PVOH) представляют собой полимеры общей структуры,

которые могут содержать в небольших количествах (около 2 %) также структурные звенья типа

Они относятся к группе виниловых полимеров.

Коммерчески доступные поливиниловые спирты, которые предлагаются в виде желтовато-белых порошков или гранул со степенями полимеризации в диапазоне от примерно 500 до 2500 (молярная масса примерно от 20000 до 100000 г/моль), как правило имеют степень гидролиза от 98 до 99 или соответственно от 87 до 89 % мол., и таким образом еще имеют остаточное содержание ацетильных групп. Производители характеризуют поливиниловые спирты, указывая степень полимеризации исходного полимера, степень гидролиза, число омыления или соответственно вязкость раствора.

Согласно настоящему изобретению для TRIS-буферного слоя особенно подходят поливиниловые спирты со средней молекулярной массой от примерно 31000 (PVA 4-88) до примерно 205000 (PVA 40-88) г/моль.

Кроме того согласно настоящему изобретению для TRIS-буферного слоя особенно подходят поливиниловые спирты с вязкостью от 3,4-4,6 мПа⋅с (PVA 4-88) до 34-46 мПа⋅с (PVA 40-88) в 40 г/л водном растворе, определяемой по «методу падающего шара» (Ph. Eur. 2.2.49), или смеси из двух или более различных типов PVA.

Пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно характеризуется тем, что в TRIS-буферном слое содержится поливиниловый спирт в количестве от 20 до 90 % масс., предпочтительно от 40 до 80 % масс. и особо предпочтительно от 50 до 75 % масс., в пересчете на общую массу TRIS-буферного слоя.

Кроме того пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что в TRIS-буферном слое содержится трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от 3 до 70 % масс., предпочтительно от 10 до 55 % масс. и особо предпочтительно от 15 до 50 % масс., в пересчете на общую массу TRIS-буферного слоя.

Многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению, в частности, в TRIS-буферном слое, предпочтительно не содержит других буферных веществ, отличных от TRIS, в частности не содержит фосфатов, карбонатов и/или лимонной кислоты.

Предпочтительно TRIS-буферный слой не содержит никаких других полимеров, кроме PVA.

Многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что первый и/или второй матричный слой находится в форме отвержденной пены, имеющей полые пространства.

Благодаря наличию полых пространств и обусловленной этим большой поверхности пленок, в частности, облегчается доступ воды, соответственно слюны или других содержащихся в организме жидкостей внутрь лекарственной формы, и, следовательно, ускоряется растворение лекарственной формы и высвобождение активного вещества.

Наряду с этим в случае быстро всасывающегося активного вещества благодаря быстрому разрушению матричного слоя, может улучшаться трансмукозальное всасывание.

С другой стороны, поскольку указанные выше полые пространства представляют собой, например, затвердевшие пузырьки, их стенки предпочтительно обладают пониженной прочностью, что обусловливает быстрое растворение или разрушение данных полых пространств.

Другое преимущество данного варианта осуществления состоит в том, что несмотря на сравнительно высокую массу единицы площади ее производство в виде пены позволяет выполнять сушку быстрее по сравнению с сопоставимой не вспененной композицией.

Предпочтительно многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению отличается тем, что полые пространства изолированы друг от друга и предпочтительно имеют форму пузырьков, причем полые пространства заполнены воздухом или газом, предпочтительно инертным газом, более предпочтительно азотом, углекислым газом, гелием или смесью по меньшей мере двух из данных газов.

Согласно другому варианту осуществления изобретения полые пространства соединены друг с другом и предпочтительно образуют сплошную канальную систему, пронизывающую полимерную матрицу.

Объемная доля указанных полых пространств в пересчете на общий объем матричного слоя предпочтительно составляет от 5 до 98 %, предпочтительно от 50 до 80 %. Таким образом благоприятно влияют на положительный эффект, заключающийся в укорененном растворении матричного слоя.

Кроме того, для повышения стабильности пены перед или после сушки, к матричному полимеру, или соответственно к используемой для вспенивания полимерной матрице, или к полученной пене перед или после сушки можно добавлять поверхностно-активные вещества, или соответственно тензиды.

Другим параметром, оказывающим влияние на свойства предлагаемой в изобретении лекарственной формы, является диаметр полых пространств или пузырьков. Пузырьки или полые пространства предпочтительно формируют с помощью взбивающего пену устройства, посредством которого диаметр пузырьков можно регулировать в широком, почти любом диапазоне. Так, например, диаметр пузырьков или полых пространств может находиться в диапазоне от 0,01 до 350 мкм. Диаметр пузырьков или полых пространств особенно предпочтительно составляет от 10 до 200 мкм.

Многослойная пероральная тонкая пленка согласно изобретению в принципе не ограничена количеством содержащихся слоев.

Таким образом, возможны варианты осуществления, в которых многослойная пероральная тонкая пленка имеет дополнительные матричные слои в дополнение к первому и второму матричному слою. Приведенные выше определения применяются аналогично к дополнительным матричным слоям. Данные дополнительные матричные слои аналогично первому и второму матричным слоям соединены друг с другом посредством расположенного между ними разделительного слоя, как определено выше.

В одном варианте осуществления многослойная пероральная тонкая пленка включает первый матричный слой, содержащий кетамин, предпочтительно (S)-кетамин, в качестве фармацевтически активного вещества, и TRIS-буферный слой в качестве второго матричного слоя, которые соединены с разделяющим слоем, при этом первый и второй матричные слои и разделительный слой следует понимать такими, как определено выше.

В одном варианте осуществления многослойная пероральная тонкая пленка состоит из первого матричного слоя, содержащего кетамин, предпочтительно (S)-кетамин, в качестве фармацевтически активного вещества, и TRIS-буферного слоя в качестве второго матричного слоя, которые соединены с разделяющим слоем, при этом первый и второй матричные слои и разделительный слой следует понимать такими, как определено выше.

Пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно имеет площадь от 0,5 см² до 10 см² , более предпочтительно от 2 см² до 8 см² .

Пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что масса единицы поверхности многослойной пероральной тонкой пленки составляет от 10 до 500 г/м², предпочтительно от 70 до 400 г/м².

Масса единицы поверхности первого матричного слоя, второго матричного слоя или соответственно возможно присутствующего TRIS-буферного слоя и каждого дополнительного возможно присутствующего слоя предпочтительно составляет в каждом случае по меньшей мере 10 г/м², более предпочтительно по меньшей мере 20 г/м² или по меньшей мере 30 г/м² или наиболее предпочтительно по меньшей мере 50 г/м² или менее или равно 400 г/м², более предпочтительно менее или равно 350 г/м², или менее или равно 300 г/м², или наиболее предпочтительно менее 250 г/м². Предпочтительно масса единицы поверхности составляет от 10 до 400 г/м², более предпочтительно от 20 до 350 г/м² или от 30 до 300 г/м² и наиболее предпочтительно от 50 до 250 г/м².

Предпочтительно каждый из присутствующих слоев имеет толщину слоя предпочтительно от 10 мкм до 500 мкм, особенно предпочтительно от 20 мкм до 300 мкм.

Если соответствующие слои находятся в форме отвержденной пены, предпочтительно, чтобы каждый из слоев, присутствующих в виде пены, имел в каждом случае толщину слоя предпочтительно от 10 мкм до 3000 мкм, особенно предпочтительно от 90 мкм до 2000 мкм.

Пероральная тонкая пленка может быть изготовлена в соответствии со способами, известными специалисту в данной области.

Однако пероральную тонкую пленку согласно изобретению предпочтительно получают способом, включающим следующие стадии:

a) получение и распределение раствора или суспензии, содержащей по меньшей мере один полиэтиленгликоль, и последующая сушка распределенного раствора или суспензии с получением пленки, содержащей по меньшей мере один полиэтиленгликоль,

b) предоставление первого и второго матричных слоев, каждый из которых содержит по меньшей мере один полимер,

c) размещение пленки, полученной на стадии а), на первом матричном слое и размещение второго матричного слоя на пленке, полученной на стадии а), таким образом, чтобы пленка, полученная на стадии а), располагалась между первым и вторым матричным слоем, с образованием не скрепленного композита и

d) формирование прочного композита посредством нагревания и/или приложения давления к не скрепленному композиту, полученному на стадии с).

На стадии d) предпочтительно нагревают до температуры от 30 до 200, предпочтительно от 50 до 90.

На стадии d) предпочтительно прикладывают давление от 0,001 до 20 бар, предпочтительно от 0,01 до 8 бар.

Первый и/или второй матричный слой предпочтительно предоставляют способом, включающим следующие стадии:

а1) получение раствора, дисперсии или расплава, содержащего по меньшей мере один полимер,

аа1) при необходимости вспенивание раствора, дисперсии или расплава со стадии а1) посредством введения газа или газовой смеси, в результате химического образования газа или в результате воздействия пониженного давления на растворенный газ,

b) распределение раствора, дисперсии или расплава со стадии а) или при необходимости вспененного раствора, дисперсии или расплава со стадии аа1) для получения первого и/или второго матричного слоя.

Специалисту в данной области техники ясно, что стадия аа1) необходима только в том случае, если первый и/или второй матричный слой должен присутствовать в форме отвердевшей пены, имеющей полые пространства.

Кроме того настоящее изобретение относится к многослойной пероральной тонкой пленке, получаемой описанным выше способом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к многослойной пероральной тонкой пленке, как описано выше, или получаемой вышеописанным способом в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к многослойной пероральной тонкой пленке, как описано выше, или получаемой способом, описанным выше, причем в первом и/или втором матричном слое использован кетамин, предпочтительно S-кетамин, или соответственно его фармацевтически приемлемая соль, в качестве фармацевтически активного вещества для применения в лечении болей и/или депрессий, в частности для снижения риска самоубийства и/или для применения в качестве общего анестетика, предпочтительно для инициирования и проведения общего наркоза или в качестве дополнения при местной анестезии и/или в качестве анальгетика.

Предпочтительные варианты осуществления, приведенные выше для многослойной тонкой пленки согласно изобретению, также применимы к способу согласно изобретению, к полученной с помощью данного способа многослойной пероральной тонкой пленке, и ее применению в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение далее более подробно разъясняется посредством неограничивающих притязания примеров.

Примеры

Пример 1:

Получение первого матричного слоя с верхним PolyOx-слоем:

Пример состава PolyOx-слоя (не вспененного) и первого матричного слоя, содержащего S-кетамин (в форме пены) посредством многократного нанесения:

Таблица 1: Материал 1
[% масс.] (S)-Кетамин HCl 50,00 % PVA 4-88 41,70 % PVA 40-88 -- Сахарин натрия 1,00 % Сукралоза 2,00 % Глицерин 2,30 % Вкусовое вещество 1 1,00 % Вкусовое вещество 2 2,00 % Polyox WSR N10 97,50 % Глицерин 2,3 % FD&C Red 40 (краситель) 0,20 % Растворитель Вода очищенная Масса единицы площади [сухая] 1. Матричный слой:
118,7 г/см²
Разделительный слой: 100 г/см² Масса покрытия
(включая остаточную воду) 1. Матричный слой:
121,9 г/см² Разделительный слой: 101,5 г/см²

Получение:

Композиция 1 представляет собой двухслойную композицию, причем первый Polyox-слой образует не содержащий активного вещества разделительный слой, который изготавливают в первую очередь. Затем данный слой покрывают матричным слоем, содержащим активное вещество, причем 50% (S)-кетамин⋅HCl содержится в пенной матрице из поливинилового спирта (PVA) 4-88. Сухая масса единицы поверхности разделительного Polyox-слоя определяется как 100,0 г/м², что дает массу покрытия 101,5 г/м², включая 1,5% остаточной воды. Сухая масса единицы поверхности содержащего активное вещество матричного слоя определяется как 118,7 г/м², что дает массу покрытия 123,6 г/м², включая 4% остаточной воды (ожидаемое значение).

Пример 2:

Иллюстративная композиция из разделительного PolyOx-слоя (не вспененного) и первого матричного слоя, содержащего S-кетамин (вспененного) и TRIS-буферного слоя в качестве второго матричного слоя, соединенных посредством ламинирования:

Три слоя изготавливали отдельно, и полученные ламинаты нагревали до 70°С и соединяли ламинированием. После охлаждения ламинаты были прочно соединены.

Измерение pH

Измеряли значение pH отдельных слоев из таблицы 2, а также композитов, полученных из данных слоев.

Таблица 3: Образец Средняя температура pH TRIS-слой 4 33,3°C
2 мл воды 8,54 Кеа-слой 2 33,4°C
2 мл воды 5,71 PolyOx-слой 3 33,3°C
2 мл воды 7,58 TRIS/Polyox/Kea
(3х-слойная OTF) 33,6°C
2 мл воды 7,24 TRIS-слой 4 30,3°C
2 мл гландосана¹ 8,48 Кеа-слой 2 33,7°C
2 мл гландосана¹ 5,46 PolyOx-слой 3 32,6
2 мл гландосана¹ 6,02 TRIS/Polyox/Kea
(3х-слойная OTF) 31,8°C
2 мл гландосана¹ 7,06 ¹: Гландосан = искусственная слюна

Пример 3:

Исследовали миграцию веществ между отдельными слоями многослойной пероральной тонкой пленки, причем отдельные слои соединяли друг с другом различными способами.

1. Двухслойная пероральная тонкая пленка (OTF1) - соединение слоев посредством шва.

Оба слоя пленки OTF1 имеют состав согласно далее следующим таблицам 4 и 5.

Таблица 4: Материал [% масс.] PVA 4-88 39,50 Сахарин натрия 1,0 Сукралоза 2,0 Малиновый вкус 2,0 Маскирующий вкус 1,0 Глицерин 4,5 S-Кетамин HCl 50,0 Масса единицы поверхности 121,9 г/м²

Таблица 5: Материал [% масс.] PVA 4-88 36,15 PVA 40-88 36,15 TRIS 20,00 Сахарин натрия 1,00 Сукралоза 2,00 Глицерин 4,50 FD&C Red № 40 0,20 Масса единицы поверхности 200,6 г/м²

Были изготовлены два отдельных слоя с составом согласно Таблицам 4 и 5 и площадью поверхности 2,72 см² и сшиты вручную PVA-нитью толщиной 0,2 мм (Vis Extrusion GmbH, Hohberg, Германия).

2. Двухслойная пероральная тонкая пленка (OTF2) - соединение слоев посредством запечатывания.

Оба слоя пленки OTF2 имеют состав согласно вышеуказанным таблицам 4 и 5.

Были изготовлены два отдельных слоя с составом согласно Таблицам 4 и 5 и площадью поверхности 2,72 см² и соединены посредством запечатывания. Для этого использовали ручное запечатывающее устройство (Polystar 100 GEW на уровне 9 и с расстоянием между щупами 850 мкм).

3. Трехслойная пероральная тонкая пленка (OTF3) - соединение слоев посредством промежуточного PolyOx-слоя.

Три слоя пленки OTF3 имеют состав согласно вышеуказанной таблице 5 и далее следующим таблицам 6 и 7.

Таблица 6: Материал Вспененная композиция [% масс.] PVA 4-88 41,70 Сахарин натрия 1,00 Сукралоза 2,00 Глицерин 2,30 Маскирующий вкус PHL-131985 1,00 Малиновый вкус PHL-097336 2,00 S-Кетамин HCl 50,00 Масса единицы поверхности 121,9 г/м²

Таблица 7: Материал [% масс.] Полиэтиленоксид MW 100,000 97,50 Глицерин 2,30 FD&C Red № 40 0,20 Масса единицы поверхности 101,5 г/м²

Получали трехслойную пероральную тонкую пленку, причем три слоя имели состав в соответствии с вышеуказанными таблицей 5 и таблицами 6 и 7.

Для этого отдельные слои располагали так, чтобы образовать не скрепленный композит с расположенным по середине PolyOx-слоем (таблица 7). При нагревании не скрепленного композита примерно до 70°C PolyOx расплавляется, и слои не скрепленного композита соединяются.

OTF всех трех составов были запечатаны в COC-пакеты размером 60x60 мм и хранились в лабораторном шкафу при 40°C. Исследование миграции планировалось проводить через 3 и 6 недель хранения при n=3. По недоразумению все 6 OTF трех составов были изъяты из хранения через 3 недели, но проанализированы были только 3 OTF. И следовательно оказалось возможным поместить оставшиеся 3 OTF после 3 недель хранения при комнатной температуре в шкаф при 40°С. После дополнительных 3 недель при 40°С анализировали 6-недельную контрольную точку (3 недели при 40°С + 3 недели при комнатной температуре + 3 недели при 40°С).

Исследовали миграцию веществ между отдельными слоями.

Таблица 8: Значения pH (n=3) в не хранившихся слоях, содержащих активное вещество Не хранили Проба 1 Проба 2 Проба 3 ∅ OTF1 сшитая 5,75 5,75 5,75 5,75 OTF2 запечатанная 5,75 5,75 5,75 5,75 OTF3 PolyOx 6,12 6,13 6,14 6,13

Таблица 9: Значения pH (n=3) в слоях, содержащих активное вещество 3 недели 6 недель Проба 1 Проба 2 Проба 3 ∅ Проба 1 Проба 2 Проба 3 ∅ OTF1 сшитая 6,47 6,43 6,48 6,46 6,53 6,46 6,45 6,48 OTF2 запечатанная 6,44 6,54* 6,54* 6,51 6,44* 6,42* 6,45* 6,44 OTF3 PolyOx 6,23 6,19 6,18 6,20 6,32 6,29 6,28 6,30 * соединительный шов выброшен.

Таблица 10: разница значений pH в слоях, содержащих активное вещество Хранение Не хранили 3 недель 6 недель OTF1 сшитая --- +0,71 +0,73 OTF2 запечатанная --- +0,76* +0,69* OTF3 PolyOx --- +0,07 +0,17 * соединительный шов выброшен.

Таблица 11: Содержание активного вещества в буферных слоях 3 недель 6 недель содержание мг % LC % масс. содержание мг % LC % масс. OTF1 сшитая 1,0 6,2 1,9 1,0 6,1 1,8 OTF2 запечатанная 0,9 5,3 2,0 0,4 2,7 1,1 OTF3 PolyOx 0,6 3,8 1,0 0,8 4,8 1,4

LC = заявленное на этикетке 16,1 мг/OTF;

n =3.

Самые низкие значения pH и содержания активного вещества были обнаружены в PolyOx-композиции. Таким образом, композиция OTF3 кажется лучшей возможностью для объединения двух слоев с пониженной миграцией активного вещества.

Группа изобретений относится к химии и фармацевтике, а именно к многослойной тонкой пленке, предназначенной для изготовления лекарственного средства для перорального и/или трансмукозального введения, к способу ее получения и к ее применению для изготовления лекарственного средства для перорального и/или трансмукозального введения. Предложенная пленка включает первый и второй матричные слои, содержащие поливиниловый спирт, и расположенный между ними разделительный слой, содержащий по меньшей мере один полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 95000-105000 г/моль в количестве от 60 до 100 % масс., при этом первый и/или второй матричный слой содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, включающее кетамин, а разделительный слой свободен от активного вещества. Группа изобретений обеспечивает прочное соединение слоев пленки друг с другом и предотвращение миграции веществ между отдельными слоями. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 11 табл., 3 пр.

1. Многослойная тонкая пленка для изготовления лекарственного средства для перорального и/или трансмукозального введения, включающая первый и второй матричные слои, и свободный от активного вещества разделительный слой, расположенный между первым и вторым матричными слоями, где первый и второй матричные слои включают поливиниловый спирт, при этом указанный первый и/или второй матричный слой включает по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, причем указанное по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество включает кетамин, а разделительный слой включает по меньшей мере один полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 95000 до 105000 г/моль в количестве от 60 до 100 % масс.

2. Многослойная тонкая пленка по п. 1, отличающаяся тем, что кетамин представляет собой (S)-кетамин.

3. Многослойная тонкая пленка по п. 1, отличающаяся тем, что первый и/или второй матричный слой дополнительно включает по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей красители, ароматизаторы, подсластители, пластификаторы, маскирующие вкус вещества, эмульгаторы, энхансеры, регуляторы рН, увлажнители, консерванты и/или антиоксиданты.

4. Многослойная тонкая пленка по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере один полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу 100000 г/моль.

5. Многослойная тонкая пленка по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере один полиэтиленгликоль имеет вязкость от 30 до 50 мПа⋅с, измеренную в 5 %-ном по массе водном растворе при 25°С.

6. Многослойная тонкая пленка по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере в одном разделительном слое содержится по меньшей мере один полиэтиленгликоль в количестве от 80 до 100 % масс. в пересчете на общую массу разделительного слоя.

7. Многослойная тонкая пленка по п. 1, отличающаяся тем, что первый и/или второй матричный слой содержит трис(гидроксиметил)аминометан.

8. Многослойная тонкая пленка по п. 1, отличающаяся тем, что поливиниловый спирт содержится в первом и/или втором матричном слое в количестве от 20 до 90 % масс. в пересчете на общую массу указанного первого и/или второго матричного слоя.

9. Многослойная тонкая пленка по п. 7, отличающаяся тем, что трис(гидроксиметил)аминометан содержится в первом и/или втором матричном слое в количестве от 3 до 70 % масс., в пересчете на общую массу указанного первого и/или второго матричного слоя.

10. Многослойная тонкая пленка по п. 1, отличающаяся тем, что первый и/или второй матричный слой находится в форме отвержденной пены, имеющей полые пространства.

11. Многослойная тонкая пленка по п. 10, отличающаяся тем, что полые пространства изолированы друг от друга и предпочтительно имеют форму пузырьков, причем полые пространства заполнены воздухом или газом, предпочтительно инертным газом, более предпочтительно азотом, углекислым газом, гелием или смесью по меньшей мере двух из данных газов.

12. Многослойная тонкая пленка по п. 10, отличающаяся тем, что полые пространства соединены друг с другом и предпочтительно образуют канальную систему, пронизывающую соответствующий первый и/или второй матричный слой.

13. Многослойная тонкая пленка по любому из пп. 10-12, отличающаяся тем, что полые пространства в первом и/или втором матричном слое имеют объемную долю от 5 до 98 %, предпочтительно от 50 до 80 %, в пересчете на общий объем соответствующего первого и/или второго матричного слоя.

14. Способ получения многослойной тонкой пленки по любому из пп. 1-13, включающий стадии:

a) получение и распределение раствора или суспензии, содержащей по меньшей мере один полиэтиленгликоль, и последующая сушка распределенного раствора или суспензии с получением пленки, содержащей по меньшей мере один полиэтиленгликоль,

b) предоставление первого и второго матричных слоев, которые содержат поливиниловый спирт, при этом указанный первый и/или второй матричный слой включает по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, при этом указанное по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество включает кетамин,

c) размещение пленки, полученной на стадии а), на первом матричном слое и размещение второго матричного слоя на пленке, полученной на стадии а), таким образом, чтобы пленка, полученная на стадии а), располагалась между первым и вторым матричными слоями, с образованием не скрепленного композита, и

d) формирование прочного композита посредством нагревания и/или приложения давления к не скрепленному композиту, полученному на стадии с).

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что первый и/или второй матричный слой предоставляют способом, включающим следующие стадии:

а1) получение раствора, дисперсии или расплава, содержащего поливиниловый спирт,

аа1) при необходимости вспенивание раствора, дисперсии или расплава со стадии а1) посредством введения газа или газовой смеси, в результате химического образования газа или в результате воздействия пониженного давления на растворенный газ,

b) распределение раствора, дисперсии или расплава со стадии а1), соответственно, при необходимости вспененного раствора, дисперсии или расплава со стадии аа1) для получения первого и/или второго матричного слоя.

16. Применение многослойной тонкой пленки по любому из пп. 1-13 или многослойной тонкой пленки, полученной способом по п. 14 или 15, для изготовления лекарственного средства для перорального и/или трансмукозального введения.