Способ изготовления дермального филлера и его подготовки к применению Российский патент 2025 года по МПК A61L27/12 A61L27/20 

Изобретение относится к эстетической медицине и предназначено для изготовления и подготовки к применению дермального филлера, используемого для придания объема и линейного разглаживания кожи лица и тела, коррекции дефектов кожи (морщин, складок, шрамов), возникших в процессе старения, в результате травмы или дегенеративных повреждений с целью восполнения утраченных анатомических структур кожи.

Известна композиция филлера для мягких тканей для инъекции для облегчения или лечения повреждения кожи вследствие механических или физиологических причин [RU 2396084 C1, A61K 35/36, 10.08.2010], которая содержит от 1×10⁷ до 8×10⁷ клеток/мл аутологичных клеток дермального происхождения и от 10 до 100 мг/мл коллагена в качестве эффективного ингредиента, которая предназначена для облегчения или лечения морщин или рубцов в области, содержащей повреждение кожи вследствие кожных дефектов, для лечения повреждения кожи вследствие кожных дефектов предназначено для уменьшения морщин, удаления рубцов или увеличения губ.

Недостатком композиции является относительно высокая сложность.

Известна также дермальная поликапролактоновая микросфера [RU 2751507 C1, A61L 27/54, 14.07.2021], содержащая от 0,01 до 6,5 масс. % витамина С от суммарных 100 масс. % поликапролактоновой микросферы, содержащей витамин С, и имеющая средний размер частиц от 10 до 100 мкм, при этом поликапролактон имеет инкремент вязкости в диапазоне от 0,16 до 1,90 дл/г, витамин С инкапсулирован в поликапролактоновой микросфере, микросфера имеет диапазон распределения размеров 1,0 и менее.

Кроме того, в этой дермальной поликапролактоновой микросфере витамин С является, как минимум, одним из группы, состоящей из L-аскорбиновой кислоты, аскорбилфосфата натрия, аскорбилфосфата магния, аскорбилфосфата кальция, полипептида аскорбиновой кислоты, этил-аскорбилового эфира, аскорбилдипальмитата, аскорбилпальмитата, аскорбилглюкозида и аскорбилэтилсиланолпектината.

Недостатком дермальной поликапролактоновой микросферы является относительно узкая область применения, ограничивающая ее использование, связанного с негативным воздействием витамина С.

Близкой по технической сущности к предложенной является инъекционная композиция дермального филлера в виде геля [RU 2712641 C1, A61L 27/20, 30.01.2020], содержащая поперечносшитую гиалуроновую кислоту и карбоксиметилцеллюлозу, где карбоксиметилцеллюлоза присутствует в концентрации от 5,0% до 20,0% об./об., поперечносшитая гиалуроновая кислота присутствует в концентрации от 1,0% до 4,0% мас./об., поперечное сшивание поперечносшитой гиалуроновой кислоты осуществляется с помощью BDDE (диглицидилового эфира 1,4-бутандиола), и предпочтительно степень модификации, которая выражается в виде соотношения суммы одиночных и двойных BDDE-поперечных сшивок и суммы дисахаридных звеньев гиалуроновой кислоты, составляет от 0,5% до 25%, при этом инъекционная композиция дермального филлера может дополнительно содержать рассасывающиеся биосовместимые микрочастицы в концентрации от 1% до 50% об./об.

Наиболее близким по технической сущности к предложенной является композиционный материал для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи [RU 2724599 C1, A61K 8/24, 25.06.2020], содержащий гель-носитель, глицерин и гидроксиапатит, модифицированный при следующем соотношении компонентов в композиционном материале, мас. %:

альгинат натрия 1,0-2,0; глицерин 3,0-6,0; гидроксиапатит, модифицированный с соотношением Са/Р=1,67 5,0-30,0,

причем в качестве гидроксиапатита модифицированного используют синтетический гидроксиапатит, который модифицируют магнием (Mg²⁺) 0,67±0,02 мас. %, карбонатом (СО₃^2-) 5,1±0,02 мас. %, и силикат-ионами (Si⁴⁺) 0,07±0,02 мас. %.

Недостатком наиболее близкого технического решения является относительно низкая эффективность применения, относительно малое время сохранения лечебного дермального эффекта и относительно высокая возможность возникновения побочных явлений.

Задачей, которая решается в изобретении, является разработка способа изготовления дермального филлера и его подготовки к применению, который может быть использован для придания объема и линейного разглаживания кожи лица и тела и коррекции дефектов кожи и обладающего высокой эффективностью применения, большой длительностью сохранения лечебного дермального эффекта и исключением возможности возникновения побочных явлений.

Требуемый технический результат заключается в повышении эффективности применения дермального филлера, увеличении длительности сохранения лечебного дермального эффекта и исключении возможности возникновения побочных явлений, а также расширении арсенала технических средств, которые могут быть использованы для изготовления дермальных филлеров.

Поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается тем, что дермальный филлер изготавливают путем синтеза гидроксиапатита монофазного Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂ из водных растворов кальция хлористого, аммония фосфорнокислого двузамещенного и аммиака при следующих соотношениях мас. %:

кальций хлористый 50,83, аммоний фосфорнокислый двузамещенный 36,33, аммиак12,84 аммиак12,84

с осаждением до установления рН=(5,5-9,5)±0,5 ед.

10CaCl2+6(NH4)2HPO4+8NH4OH=Са10(РО4)6(ОН)2+20NH4Cl+6H2O,

после чего суспензию свежеосажденного гидроксиапатита фильтруют и промывают дистиллированной водой, сушат при температуре от 90 до 100°С в течение 5 часов, затем прокаливают при 750-800°С в течение часа и порошок гидроксиапатита остужают в печи прокаливания в течение 8 часов, после чего классифицируют, отделяют фракцию 10-50 мкм, которую распределяют в воде деионизированной с добавлением глицерина и натриевой соли карбоксилцеллюлозы в указанных для изготовления дермального филлера соотношении мас. %:

вода деионизированная 76,0 вода деионизированная 76,0 гидроксиапатит монофазный Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂ 15,2 глицерин 7,6 натрий-карбоксиметилцеллюлоза 1,2,

Кроме того, способ подготовки к применению дермального филлера, изготовленного по способу по п.1, заключается в том, что дермальный филлер разводят в плазме крови пациента в соотношении 1:1 или филлер разводят в плазме крови пациента с добавлением лидокаина в соотношении 0,4:1:0,2 или в соотношении 0,6:1:0,2.

На чертеже представлены:

на фиг. 1 - функциональная схема технологического процесса изготовления гидроксиапатита монофазного Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂;

на фиг. 2 - функциональная схема технологического процесса изготовления дермального филлера.

Дермальный филлер изготавливают и используют следующим образом.

Предварительно синтезируют гидроксиапатит (фиг. 1) из водных растворов кальция хлористого, аммония фосфорнокислого двузамещенного и аммиака. Осаждение проводят до установления рН=(5,5-9,5)±0,5 ед. по реакции:

Суспензию свежеосажденного гидроксиапатита фильтруют и многократно промывают дистиллированной водой, сушат при температуре от 90 до 100°С в течение 5 часов, затем прокаливают при 750-800°С в течение часа. Окончательно порошок гидроксиапатита остужают в печи прокаливания в течение 8 часов, классифицируют, отделяют фракцию 10-50 мкм. Более крупную фракцию измельчают и возвращают на классификацию.

Затем получают дермальный филлер, который формируют из микрочастиц монофазного гидроксиапатита с диаметром микрочастиц 10-50 мкм, распределенных до однородной массы в виде суспензии в деионизированной воде с добавлением глицерина с добавлением глицерина и натриевой соли карбоксилцеллюлозы в следующем соотношении, мас. %:

вода деионизированная76,0 вода деионизированная76,0 гидроксиапатит монофазный Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂ 15,2 глицерин 7,6 натрий-карбоксиметилцеллюлоза 1,2

Полученный продукт окончательно поставляется в стерильном виде для однократного применения, как минимум, в следующих вариантах исполнения: шприц объемом 1,0 мл, наполненный материалом (с возможным наполнением 1,5 мл, 2,0 мл, 2,25 мл, и 3,0 мл), игла стерильная 27G (0,40 × 25 мм), адаптер Luer Lock и стикер пациента.

Экспериментально подтверждено, что для повышения эффективности применения перед полученный продукт может быть разведен физраствором, плазмой крови пациента или водой для инъекций.

Дермальный филлер может быть использован в косметологии, мезотерапии, эстетической хирургии, эстетической гинекологии, челюстно-лицевой хирургии для пациентов старше 18 лет в условиях медицинских клиник и учреждений. Глубокий дермальный и субдермальный филлер пролонгированного действия, применяется для придания объема и линейного разглаживания кожи лица и тела, обеспечивает естественную текстуру поверхности кожи без следов рубцевания и хирургических манипуляций.

Продукт относится к группе полуперманентных (биодеградируемых) филлеров со стимулирующим эффектом синтеза соединительной ткани кожи, сроком действия от 1 года и более, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Он классифицируется как медицинское изделие класса III, в соответствии с номенклатурной классификацией медицинских изделий, утверждаемой Министерством здравоохранения Российской Федерации. Вводится с помощью иглы или канюли калибра 27G или больше по внутреннему диаметру, со стандартным разъемом Луэра, без риска закупоривания иглы.

Дермальный филлер обеспечивает увеличение объема, разглаживание кожи лица и тела, длительную эстетическую и терапевтическую коррекцию с минимальным риском миграции и смещения действующих компонентов, путем глубокого дермального и субдермального введения. Действие материала может быть направлено на достижение следующих эстетических эффектов:

- немедленное увеличение объема (толщины) кожи за счет прогнозируемой механической коррекции кожи как результат локального инъекционного размещения филлера в дерме и/или гиподерме;

- среднесрочное поддержание объема и разглаживание кожи (стимуляция обновления собственной соединительной ткани) за счет механического повреждения соединительной ткани, при инъекционном размещении филлера в дерме/гиподерме.

В результате биодеградации водного раствора размещенного материала филлера, обеспечивается замещение водного раствора материала собственной соединительной тканью.

Микрочастицы гидроксиапатита в составе материала не обладают иммуногенностью, химически инертны, однако оказывают механическое раздражающее действие на соединительную ткань.

За счет размера микрочастиц 15-50 мкм и слабой гидрофильности, гидроксиапатит не фагоцитируется в течении продолжительного времени, но окружается многоядерными клетками, образованными при слиянии моноцитов или макрофагов.

Каждая микрочастица гидроксиапатита и материал в целом окружаются соединительной тканью, синтезированной фибробластами. Таким образом суммарное количество сформированной соединительной ткани вносит существенный вклад в объемный эффект от введения филлера.

Долгосрочное сохранение объема (формирование коллагена и эластина) за счет стимуляции молекулярного механизма биосинтеза соединительной ткани, запускаемого повышением уровня внеклеточного кальция, в следствии дермального и/или гиподермального размещения филлера с микрочастицами гидроксиапатита.

Активируемые, расположенными на поверхности гидроксиапатита, ионами Са²⁺ кальций-зависимые рецепторы стимулируют деление и общую активность фибробластов, в т.ч. более активный синтез коллагена и эластина.

Большая удельная площадь микрочастиц гидроксиапатита в материале повышает потенциал коллаген-продуцирования в соединительной ткани. Постепенно микрочастицы гидроксиапатита подвергаются гидролитической биодеградации с образованием мелких фрагментов, которые включаются в процесс фагоцитоза.

Стимулирование синтеза соединительной ткани материалом имеет пролонгированный эффект, а достигнутый результат сохраняется от 1 года и более, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

При размерах микрочастиц меньше 10 мкм и больше 50 мкм гидроксиапатита в составе материала нежелательно, поскольку заметно снижается эффект относительно результата применения.

Пример 1. Изготовление дермального филлера.

Приготавливают дермальный филлер из монофазного гидроксиапатита с диаметром микрочастиц 15 мкм, распределенных до однородной массы в виде суспензии в деионизированной воде с добавлением глицерина и натриевой соли карбоксилцеллюлозы в следующем соотношении мас %: вода деионизированная - 76,0, - гидроксиапатит монофазный Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂- 15,2, глицерин - 7,6, натрий - карбоксиметилцеллюлоза - 1,2, которые смешивают в электрическом смесителе 10-15 минут при средней скорости смешивания 100-120 об/мин. Полученный продукт в количестве 0,8 мл, 1,0 мл, 2,25 мл, или 3,0 мл заполняют в стерильные шприцы объемом 1,5 мл, 2,0 мл, 3,0 мл, или 5,0 мл, соответственно, и дополнительно стерилизуют паровой стерилизацией при температуре 120-130°С, хранят готовые филлеры при температуре 5-15°С. Для инъецирования используют иглы 27G и канюли.

Пример 2. Изготовление дермального филлера.

Приготавливают дермальный филлер из монофазного гидроксиапатита с диаметром микрочастиц 20-40 мкм, распределенных до однородной массы в виде суспензии в деионизированной воде с добавлением глицерина и натриевой соли карбоксилцеллюлозы в следующем соотношении, мас.%: вода деионизированная - 76,0, - гидроксиапатит монофазный Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂ - 15,2, глицерин - 7,6, натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 1,2, которые смешивают в электрическом смесителе 10-15 минут при средней скорости смешивания 100-120 об/мин. Полученным продуктом в количестве 0,8 мл, 1,0 мл, 2,25 мл, или 3,0 мл заполняют в стерильные шприцы объемом 1,5 мл, 2,0 мл, 3,0 мл, или 5,0 мл, соответственно, и дополнительно стерилизуют паровой стерилизацией при температуре 120-130°С, хранят готовые филлеры при температуре 5-15°С. Для инъецирования используют иглы 27G и канюли.

Пример 3. Применение дермального филлера с разведением на плазме крови.

Проводят забор крови у пациента в пробирку с последующим центрифугированием и отделением плазмы.

Производят подготовку кожи, демакияж, обработку хлоргексидином и, если требуется, нанесение аппликационной анестезии кремом.

Для процедуры по восполнению объема используют филлер + аутоплазма в разведении 1:1.

Коррекция, восстановление объемов лица.

Филлер объем 2,5 мл.

В шприц 6.0 мл набрать 2% лидокаин (0.5 мл), присоединить коннектор к шприцу, заполнить коннектор содержимым, присоединить шприц с филлером ОММЕ, выдавить филлер. Во второй шприц 6.0 мл набрать 2.5 мл плазмы, соединить оба шприца коннектором, произвести смешивание до гомогенности. Препарат готов к работе.

При применении филлера объемами 1.0 мл, 1.5 мл, 2.0 мл:

В шприц 5.0 мл набрать 2% лидокаин (0.5 мл), присоединить коннектор к шприцу, заполнить коннектор содержимым, присоединить шприц с филлером ОММЕ, выдавить филлер. Во второй шприц 6.0 мл набрать 2.5 мл плазмы, соединить оба шприца коннектором, произвести смешивание до гомогенности. Препарат готов к работе.

Для проведения процедуры по устранению растяжек или улучшению качества кожи использовать 1-1.5 мл филлера ОММЕ и весь объем аутоплазмы, полученный из одной пробирки, с добавленим 0.5 мл лидокаина.

В шприц объемом 5.0 мл набрать 2% лидокаин (0.5 мл), присоединить коннектор к шприцу, заполнить коннектор содержимым, присоединить шприц с филлером ОММЕ, выдавить филлер. Во второй шприц 5.0 мл набрать плазму, соединить оба шприца коннектором, произвести смешивание до гомогенности. Препарат готов к работе.

Филлер объемом 1.5 мл. Коррекция, омоложение кистей рук:

В шприц 6.0 мл набрать 0.3 мл лидокаина 2% и 3 мл аутоплазмы. Присоединить коннектор, заполнить его, соединить шприц с филлером ОММЕ, выдавить филлер. Присоединить второй шприц объемом 6.0 мл, гомогенизировать. Препарат готов к работе.

Таким образом, предложенный филлер, способ его изготовления обеспечивает достижение требуемого технического результата, который заключается в повышении эффективности применения, увеличении длительности сохранения лечебного дермального эффекта и исключении возможности возникновения побочных явлений, так как его действие не реализуется путем фармакологического, иммунологического, генетического или метаболического воздействия на организм человека.

Кроме того, предложение позволяет расширить арсенал технических средств, которые могут быть использованы для изготовления дермальных филлеров.

Группа изобретений относится к эстетической медицине и касается изготовления и подготовки к применению дермального филлера, предназначенного для придания объема и линейного разглаживания кожи лица и тела и коррекции дефектов кожи. Способ изготовления дермального филлера включает синтез гидроксиапатита монофазного Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂ из водных растворов кальция хлористого, аммония фосфорнокислого двузамещенного и аммиака при следующих соотношениях, мас.%: кальций хлористый - 50,83, аммоний фосфорнокислый двузамещенный - 36,33, аммиак - 12,84, с осаждением до установления рН=(5,5-9,5)±0,5 ед.

после чего суспензию свежеосажденного гидроксиапатита фильтруют и промывают водой, сушат при температуре от 90 до 100°С и прокаливают при 750-800°С. Порошок гидроксиапатита остужают в печи прокаливания, классифицируют, отделяют фракцию 10-50 мкм, которую распределяют в воде деионизированной с добавлением глицерина и натриевой соли карбоксилцеллюлозы в следующих соотношениях мас.%: вода деионизированная - 76,0, гидроксиапатит монофазный Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂ - 15,2, глицерин - 7,6, натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 1,2. Способ обеспечивает изготовление филлера, обладающего высокой эффективностью применения, большой длительностью сохранения лечебного дермального эффекта и исключением возможности возникновения побочных явлений. Способ подготовки к применению дермального филлера, изготовленного указанным выше способом, заключается в том, что дермальный филлер разводят в плазме крови пациента в соотношении 1:1 или филлер разводят в плазме крови пациента с добавлением лидокаина в соотношении 0,4:1:0,2 или в соотношении 0,6:1:0,2. Использование группы изобретений обеспечивает расширение арсенала технических средств, которые могут быть использованы для изготовления дермальных филлеров. 2 н.п. ф-лы, 2 ил., 3 пр.

1. Способ изготовления дермального филлера, согласно которому синтезируют гидроксиапатит монофазный Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂ из водных растворов кальция хлористого, аммония фосфорнокислого двузамещенного и аммиака при следующих соотношениях мас.%:

кальций хлористый 50,83, аммоний фосфорнокислый двузамещенный 36,33, аммиак 12,84

с осаждением до установления рН=(5,5-9,5) ±0,5 ед.

после чего суспензию свежеосажденного гидроксиапатита фильтруют и промывают дистиллированной водой, сушат при температуре от 90 до 100°С в течение 5 часов, затем прокаливают при 750-800°С в течение часа и порошок гидроксиапатита остужают в печи прокаливания в течение 8 часов, после чего классифицируют, отделяют фракцию 10-50 мкм, которую распределяют в воде деионизированной с добавлением глицерина и натриевой соли карбоксилцеллюлозы в следующих соотношениях мас.%:

вода деионизированная 76,0, гидроксиапатит монофазный Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂ 15,2, глицерин 7,6, натрий-карбоксиметилцеллюлоза 1,2

2. Способ подготовки к применению дермального филлера, изготовленного по способу п.1, заключающийся в том, что дермальный филлер разводят в плазме крови пациента в соотношении 1:1 или филлер разводят в плазме крови пациента с добавлением лидокаина в соотношении 0,4:1:0,2 или в соотношении 0,6:1:0,2.