АГОНИСТ РЕЦЕПТОРА GLP-1, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО, И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07D401/14 C07D405/14 C07D413/14 A61K31/4188 A61K31/4439 A61P1/16 A61P3/00 A61P9/00 A61P25/28 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому соединению, демонстрирующему активность агониста рецептора GLP-1, его изомеру, его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтической композиции, включающей соединение, и способу получения соединения.

Уровень техники

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) представляет собой полипептидный гормон, секретируемый L-клетками кишечника после еды, и он может стимулировать секрецию инсулина островковыми β-клетками поджелудочной железы, тем самым стабилизируя постпрандиальный уровень сахара в крови. GLP-1 связывается с рецептором GLP-1 (GLP-1R). Рецептор GLP-1 представляет собой белок подкласса рецепторов класса B рецепторов, конъюгированных с G-белком (GPCR), регулирующий важные физиологические и патофизиологические процессы. Его третичная структура не была идентифицирована, и, поскольку рецептор GLP-1 обладает уникальным способом определения аффинности путем связывания его N-конца с лигандом, он признан лекарственной мишенью, для которой очень трудно разработать низкомолекулярный лиганд.

Экзогенное введение GLP-1 нормализует уровень сахара в крови у больного сахарным диабетом 2 типа. Поскольку действие GLP-1 на снижение уровня сахара в крови варьируется в зависимости от концентрации глюкозы, риск гипогликемии значительно снижается, в то время как уровень сахара в крови регулируется. Кроме того, лекарственные средства на основе GLP-1, такие как Byetta® и Bydureon BCise® (экзенатид), Ozempic® (семаглутид), Victoza® (лираглутид), Adlyxin® (ликсисенатид); Tanzeum® (альбиглутид) и Trulicity® (дулаглутид) представляют собой агонисты рецептора GLP-1, которые успешно продаются в последние годы, и было установлено, что они обеспечивают контроль уровня сахара в крови, который эффективен для лечения пациентов с диабетом 2 типа в дополнение к обеспечению эффектов потери веса, сохранению функции бета-клеток и облегчению гипертонии, гипогликемии и/или гиперлипидемии.

Однако, так как вышеописанные GLP-1 и агонисты рецепторов GLP-1 могут не обладать достаточной пероральной биодоступностью, которая требуется для перорального лекарственного средства на основе пептидов, существует потребность в низкомолекулярных агонистах рецептора GLP-1 с пероральной биодоступностью.

Описание изобретения

Техническая проблема

Настоящее изобретение направлено на получение нового соединения, обладающего активностью агониста GLP-1.

Кроме того, настоящее изобретение направлено на получение фармацевтической композиции для профилактики или лечения метаболического заболевания или нейродегенеративного заболевания, которая содержит новое соединение в качестве активного ингредиента.

Решение проблемы

Определение каждой группы, используемой в описании, будет описано подробно. Если не указано иное, каждая группа имеет следующее определение.

Используемый в настоящем документе «галоген» может представлять собой фтор, хлор, бром или йод.

Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к линейной или разветвленной алифатической насыщенной углеводородной группе и, в частности, может представлять собой С_1-6 алкил, С_1-4 алкил или С_1-3 алкил. Примеры алкила могут включать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил или 2-этилбутил.

Используемый в настоящем документе термин «алкокси» относится к кислородной группе, с которой связан линейный или разветвленный насыщенный углеводород с одинарной связью, и, в частности, представляет собой C_1-6 алкокси, C_1-4 алкокси или C_1-3 алкокси. Примеры алкокси могут включать метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, трет-бутокси или 1-метилпропокси.

Используемый в настоящем документе термин «циклоалкил» относится к циклической насыщенной углеводородной группе с одинарной связью и, в частности, представляет собой С_3-8 циклоалкил или С_3-6 циклоалкил в зависимости от числа атомов углерода. Примеры циклоалкила могут включать циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Используемый в настоящем документе термин «гетероциклоалкил» относится к циклической насыщенной углеводородной группе с одинарной связью, включающей в качестве члена кольца, один или несколько гетероатомов, таких как N, O или S, кроме атома углерода, и может быть моноциклическим или конденсированным полициклическим кольцом. В частности, гетероциклоалкил может представлять собой 4-10-членный гетероциклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, который включает один или несколько, и предпочтительно, от одного до трех типов гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Примеры гетероциклоалкила могут включать оксетанил, азиридин, пирролидин, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил.

Используемый в настоящем документе термин «арил» относится к ароматическому заместителю, имеющему, по меньшей мере, одно кольцо, которое имеет ковалентную пи-электронную систему и может быть моноциклическим или конденсированным полициклическим кольцом (то есть кольцами, каждое из которых имеет соседние пары атомов углерода). В частности, такой арил может представлять собой C_4-10 арил или C_6-10 арил в зависимости от числа атомов углерода, включенных в кольцо, и, например, фенил или нафтил.

Используемый в настоящем документе термин «гетероарил» относится к ароматическому кольцевому соединению, включающему один или несколько гетероатомов, таких как N, O или S, кроме атома углерода в качестве члена кольца, и может быть моноциклическим или конденсированным полициклическим кольцом. В частности, гетероарил может представлять собой 4-10-членный гетероарил, 4-7-членный гетероарил или 4-6-членный гетероарил, содержащий один или несколько, и предпочтительно, один-три типа гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Примеры гетероарила могут представлять собой фуранил, пиранил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, триазинил, триазил или триазоил, но настоящее изобретение не ограничено ими.

Используемый в настоящем документе «заместитель» может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из галогеновой группы, нитрильной группы и C_1-3 алкильной группы.

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

Для достижения вышеописанных целей, настоящее изобретение предлагает соединение, представленное приведенной ниже Формулой 1, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль:

[Формула 1]

В этой формуле,

А представляет собой -(CH₂)_m-, -O- или -N(R_a)-, где m представляет собой целое число от 1 до 3, и R_а представляет собой водород или алкил;

R₁ представляет собой (циклоалкил)алкил, (гетероциклоалкил)алкил, (арил)алкил или (гетероарил)алкил;

R₂, R₃ или R₄ каждый независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, алкил, алкокси, алкиламин или нитрильную группу;

n представляет собой целое число от 1 до 4, где n представляет собой целое число 2 или более, каждый из R₂, R₃ и R₄ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆ или Z₇ каждый независимо представляет собой CH, CF, CCl, CBr, CI или N;

где, алкил, алкокси, алкиламин, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, или гетероарил не замещен или замещен.

В одном типовом варианте осуществления, A может быть -CH₂-, -O- или -N(R_a)-.

В одном типовом варианте осуществления, R_a может быть водородом или C_1-3 алкилом.

В одном типовом варианте осуществления, R₁ может быть (C_3-8 циклоалкил)C_1-3 алкилом, (4-10-членный гетероциклоалкил)C_1-3 алкилом, (C_6-10 арил)алкилом или (4-10-членный гетероарил)C_1-3 алкилом, где, гетероциклоалкил или гетероарил содержит от одного до трех типов гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

В одном типовом варианте осуществления, R₂, R₃ или R₄ каждый независимо представляет собой водород, дейтерий, F, Cl, Br, I, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, C_1-3 алкиламин или нитрильную группу.

В одном типовом варианте осуществления, n представляет собой целое число от 1 до 3, где, где n представляет собой целое число 2 или более, каждый из R₂, R₃ или R₄ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

В одном типовом варианте осуществления, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆ или Z₇ каждый независимо может быть CH, CF или CCl.

В одном типовом варианте осуществления, алкил, алкокси, алкиламин, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, или гетероарил может быть не замещен, или замещен галогеном или C_1-3 алкилом.

В другом типовом варианте осуществления, A может быть -CH₂- или -O-.

В другом типовом варианте осуществления, R₁ может быть циклопропилметилом, циклобутилметилом, циклопентилметилом, циклогексилметилом, окситанилметилом, тетрагидрофуранилметилом, тетрагидропиранилметилом, оксазолилметилом, бензилом, не замещенным или пропил-замещенным триазолилметилом, или не замещенным или этил-замещенным имидазолилметилом.

В другом типовом варианте осуществления, R₂, R₃ или R₄ каждый независимо представляет собой водород, дейтерий, F, Cl, или нитрильную группу.

В другом типовом варианте осуществления, n равно 2, и каждый из R₂, R₃ или R₄ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Типовые примеры соединений Формулы 1 по настоящему изобретению могут включать следующие соединения, но настоящее изобретение ими не ограничено:

1] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

2] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

3] (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

4] 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

5] 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

6] (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

7] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

8] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

9] 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

10] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

11] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

12] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

13] (R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

14] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

15] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

16] (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

17] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

18] (S)-2-(2-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

19] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2,6-дифторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

20] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

21] 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

22] 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

23] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

24] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

25] 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

26] 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

27] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

28] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

29] (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

30] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

31] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

32] (S)-2-(2-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

33] (R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

34] (S)-2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

35] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

36] (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота; и

37] (S)-2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота.

Соединения, включенные в категорию Формулы 1, описанную выше, могут демонстрировать превосходную активность агониста рецептора GLP-1 и, таким образом, они демонстрируют гипогликемический эффект и положительное влияние на бета-клетки поджелудочной железы, так что их можно эффективно использовать для лечения различных метаболических заболеваний.

Между тем, соединение, представленное Формулой 1, может иметь асимметричный углеродный центр, и когда оно имеет асимметричный углеродный центр, оно может присутствовать в виде его оптического изомера, частичного оптического изомера или рацемата, и всех типы изомеров, включая эти, могут быть включены в категорию соединений по одному варианту осуществления настоящего изобретения. Очевидно, что любой тип изомера также включен в категорию соединений одного варианта осуществления. В дальнейшем, используемый в настоящем документе термин «изомер» может относиться к общему термину для различных соединений, имеющих одинаковую молекулярную формулу, «оптический изомер» может относиться к общему термину для всех стереоизомеров, которые могут существовать для соединений одного варианта осуществления, включая одинаковые геометрические изомеры.

Понятно, что в соединении, представленном Формулой 1, в соответствии с одним вариантом осуществления, каждый заместитель может быть присоединен к хиральному центру атома углерода. Кроме того, любой асимметрический атом углерода соединения по одному варианту осуществления может присутствовать в любой форме (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации и, соответственно, может присутствовать в (R)- или (S)-конфигурации, которые представляют собой отдельные формы. Кроме того, соединение по одному варианту осуществления может присутствовать в любой форме возможных изомеров или их смесей, например, в любой форме чистых геометрических изомеров, диастереомеров, оптических изомеров, рацематов и их смесей. Кроме того, когда соединение по одному варианту осуществления имеет двойную связь, каждый заместитель, связанный с двойной связью, может иметь Е или Z конфигурацию. Кроме того, когда соединение по одному варианту осуществления содержит дизамещенный циклоалкил, каждый заместитель циклоалкила может иметь цис или транс конфигурацию.

Между тем, используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» может быть общим термином для солей, предпочтительных с точки зрения фармацевтических, биологических или других свойств, которые эквивалентно обеспечивают биологическую эффективность и свойства соединения Формулы 1 по одному варианту осуществления. Неограничивающие примеры соли могут включать соль, к которой добавлено неорганическое или органическое основание, соединения Формулы 1, или кислотно-аддитивную соль. Примеры органической кислоты, которая может образовывать такую кислотно-аддитивную соль, могут включать уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту или салициловую кислоту, и примеры неорганической кислоты могут включать хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту или фосфорную кислоту.

Фармацевтически приемлемая соль соединения вышеописанного варианта осуществления может быть синтезирована из соединения типа свободного основания или из полученного из него основного или кислотного остатка обычным химическим способом. Кроме того, вторая фармацевтически приемлемая соль может быть синтезирована из первой фармацевтически приемлемой соли. В качестве конкретного примера, кислотно-аддитивная соль соединения одного варианта осуществления может быть получена путем взаимодействия соединения типа свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. В настоящем документе, реакцию можно проводить в воде, органическом растворителе или их смеси и, в частности, в не водной среде, такой как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Кроме того, в зависимости от типа фармацевтически приемлемой соли, каждый тип соли может быть получен обычной реакцией, хорошо известной специалистам в данной области техники.

Между тем, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения метаболического заболевания, которая включает соединение, представленное вышеописанной Формулой 1, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Как описано выше, поскольку соединения, представленные Формулой 1 по настоящему изобретению, могут демонстрировать активность, активирующую рецептор GLP-1 (GLP-1R), фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, может оказывать эффективное действие по снижению уровня сахара в крови и положительное действие на бета-клетки поджелудочной железы и демонстрируют эффект улучшения метаболизма жиров, что является хроническим фактором сердечно-сосудистого риска, и, таким образом, они эффективны при лечении и/или профилактике заболевания, связанного с активностью рецептора GLP-1, например, метаболическое заболевание или нейродегенеративное заболевание. Метаболическое заболевание может представлять собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из диабета (предпочтительно диабета 2 типа), гипертонии, гипогликемии, гиперлипидемии (дислипидемии), атеросклероза, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых нарушений, нарушений свертываемости крови, ожирения, диабетических осложнений, диабетической ретинопатии, заболевания печени, заболевание печени и желчных путей, жировой дистрофии печени, алкогольного стеатогепатита, хронической болезни почек, резистентности к инсулину и нарушения толерантности к глюкозе. Нейродегенеративное заболевание может быть заболеванием, выбранным из группы, состоящей из болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное описанной выше Формулой 1, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, может быть использована в форме обычного фармацевтического препарата. То есть, фармацевтическую композицию можно вводить в различных дозированных формах, таких как пероральные или парентеральные формы, при фактическом клиническом введении, и ее можно подходящим образом вводить в пероральной форме. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть составлена путем дополнительного добавления фармацевтически приемлемого разбавителя или эксципиента, такого как обычный наполнитель, загуститель, связующий агент, смачивающий агент, разрыхлитель или поверхностно-активное вещество, в зависимости от дозированной формы.

Твердый препарат для перорального введения может представлять собой таблетку, пилюлю, порошок, гранулу или капсулу, и твердый препарат может быть получен путем смешивания с активным ингредиентом, таким как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза или желатин. Кроме того, кроме эксципиента, можно использовать смазывающий агент, такой как стеарат магния или тальк. Кроме того, жидкий препарат для перорального введения может представлять собой суспензию, пероральную жидкость, эмульсию или сироп, и жидкий препарат может содержать различные эксципиенты, например, смачивающий агент, подсластитель, ароматизатор или консервант, в дополнение к простому разбавителю, такому как вода или жидкий парафин. Кроме того, препарат для парентерального введения может представлять собой стерилизованный водный раствор, не водный растворитель, суспензию, эмульсию, лиофилизированный препарат или суппозиторий. Парентеральный препарат может включать не водный растворитель, и в качестве суспендирующего агента можно использовать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, или сложный эфир для инъекций, такой как этилолеат. В качестве основы для суппозитория можно использовать Witepsol, Macrogol, Tween 61, масло какао, лаурин или глицерожелатин.

Более того, соединение, представленное Формулой 1 фармацевтического изобретения, содержащее настоящую или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и его изомерная композиция могут демонстрировать эффективное количество в диапазоне введения приблизительно от 0,1 до 1000 мг. Композицию можно вводить в различных дозах и различными путями, например, один раз в день или несколько раз, разделив суточные дозы, в зависимости от массы тела пациента, возраста, пола, состояния здоровья, диеты, времени введения, способа введения, скорости выведения и тяжести заболевания.

Настоящее изобретение также предлагает способ приготовления композиции, представленной Формулой 1.

Далее, чтобы помочь понять настоящее изобретение, способ получения соединения, представленного Формулой 1, будет описан на основе типовых схем реакций. Однако специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение, могут получить соединение, представленное Формулой 1, различными способами, основанными на структуре Формулы 1, и эти способы будут рассматриваться как входящие в объем настоящего изобретения. То есть, соединение, представленное Формулой 1, может быть получено комбинацией различных способов синтеза, описанных в описании или в соответствующей области техники, которые следует понимать как входящие в объем настоящего изобретения, и способ получения соединения Формулы 1 не ограничивается соединениями, которые будут описаны ниже.

В одном типовом варианте осуществления, если А соединения Формулы 1 по настоящему изобретению представляет собой углерод, соединение Формулы 1 может быть получено способом получения, включающим следующие стадии:

1) взаимодействие соединения Формулы 2, приведенной ниже, с соединением Формулы 3, приведенной ниже, в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения Формулы 4, приведенной ниже;

2) взаимодействие соединения Формулы 4, приведенной ниже, полученного на стадии 1), с соединением Формулы 5, приведенной ниже, в присутствии палладиевого катализатора с последующим гидролизом полученного продукта реакции с получением соединения приведенной ниже Формулы 6; и

3) сочетание соединения Формулы 6, полученного на стадии 2), с соединением Формулы 7, приведенной ниже, с последующей конденсацией и гидролизом полученного продукта реакции с получением соединения Формулы 1, приведенного ниже.

Основания, используемые на стадиях 1) и 2), могут выбраны из группы, состоящей из C_1-4 триалкиламина, диизопропилэтиленамина (DIPEA, основание Хюнига), пиридина, K₂CO₃, KOH, NaOH, Na₂CO₃, NaOAc, Ca(OH)₂, NaHCO₃, Cs₂CO₃ и LiOH, которые можно использовать по отдельности или в комбинации, и лиганды, используемые на стадиях 1) и 2), могут представлять собой триарилфосфины, триалкилфосфины, биарил (диалкил)фосфины, дифосфины, N-гетероциклические карбены, циклопентадиениды, ацетилацетонаты, диамины, бипиридины, пиридины, DIOP, DiPAMP, BINAP, хирафос или подобные, но не ограничиваются ими.

Гидролиз на стадии 2) можно проводить с использованием NaOH, KOH или LiOH при температуре от 0 до 80°С, от 10 до 70°С, от 20 до 60°С, при комнатной температуре или при 50°С, но не ограничиваясь этим. Кроме того, реакцию можно проводить при перемешивании в течение подходящего времени, которое можно должным образом контролировать.

Описанный выше способ получения может быть представлен схемой реакции 1:

[Схема реакции 1]

В одном типовом варианте осуществления, когда А соединения Формулы 1 по настоящему изобретению представляет собой кислород, соединение Формулы 1 может быть получено способом получения, включающим следующие стадии:

1') сочетание соединения Формулы 4, приведенной ниже, с соединением Формулы 8, приведенной ниже, с получением соединения Формулы 9, приведенной ниже; и

2') проведение реакции замещения соединения Формулы 9, приведенной ниже, полученного на стадии 1'), с соединением Формулы 10, приведенной ниже, в присутствии основания с последующим гидролизом полученного продукта реакции с получением соединения Формулы 1, приведенной ниже.

Все основания, лиганды и условия гидролиза, используемые в способе получения, могут быть такими же, как описаны в способе получения, когда А представляет собой углерод.

Описанный выше способ получения может быть представлен приведенной ниже схемой реакции 2.

[Схема реакции 2]

Соединение Формулы 10, используемое на схеме реакции 2. может быть получено способом получения, который включает:

а) проведение реакции циклизации соединения Формулы 6, приведенной ниже, и затем реакции замещения бензилгалогенидом с получением соединения Формулы 11, приведенной ниже; и

b) проведение реакции окисления соединения Формулы 11, полученного на стадии а), с получением соединения Формулы 10.

Реакцию циклизации на стадии а) можно проводить с использованием подходящего связующего агента. Примеры связующего агента могут включать 1,1'-тиокарбонилдиимидзол (TCDI), 1,1'-карбонилдиимидзол (CDI) или подобные, но не ограничены ими. Кроме того, основание, используемое на стадии а), может быть таким же, как описано в способе получения, используемом, когда А представляет собой углерод.

Кроме того, реакцию окисления на стадии b) можно проводить с использованием подходящего окислителя. Примеры окислителя могут включать м-хлорпероксибензойную кислоту (м-ХПБК), перекись водорода, пероксимоносульфат калия, периодат натрия, перкарбонат натрия, перманганат калия, оксид рутения или подобные, но не ограничены ими. Окислитель можно использовать в присутствии одной или нескольких добавок, например, KF, KHCO₃, NEt₃, AcONa или подобных. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что добавка может быть выбрана в зависимости от используемого окислителя и условий реакции.

Способ получения, описанный выше, может быть представлен приведенной ниже схемой реакции 3.

[Схема реакции 3]

В типовом варианте осуществления, если А соединения Формулы 1 представляет собой азот, соединение Формулы 1 может быть получено способом получения, включающим следующие стадии:

1”) сочетания соединения Формулы 4, приведенной ниже, с соединением Формулы 12, приведенной ниже, с получением соединения Формулы 13, приведенной ниже; и

2”) проведение реакции замещения соединения Формулы 13, приведенной ниже, полученного на стадии 1”), с соединением Формулы 14 в присутствии кислотного катализатора с последующим гидролизом полученного продукта реакции с получением соединения Формулы 1, приведенной ниже.

Способ получения, описанный выше, может быть представлен приведенной ниже схемой реакции 4.

[Схема реакции 4]

Все основания, лиганды и условия гидролиза, используемые в способе получения, могут быть такими же, как описаны в способе получения, когда А представляет собой углерод.

Кроме того, кислый катализатор, используемый на стадии 2”, может быть выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, фосфорной кислоты и азотной кислоты, но не ограничен ими.

На схемах реакции 1-4, m, n, R_a, R₁, R₂, R₃, R₄, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆ и Z₇ имеют значения, определенные в Формуле 1;

R₅ представляет собой алкил; и

X представляет собой галоген и, предпочтительно, Cl, Br или I.

Соединение, конкретно не описанное в способе получения по описанию, представляет собой известное соединение или соединение, которое можно легко синтезировать из известного соединения с помощью известного способа синтеза или аналогичного ему способа.

Соединение формулы 1, полученное вышеописанным способом, может быть выделено или очищено различными способами, включая перекристаллизацию, ионтофорез, колоночную хроматографию на силикагеле или хроматографию на ионообменной смоле, из продукта реакции.

Как описано выше, соединения по настоящему изобретению и исходные материалы или промежуточные соединения для их получения могут быть синтезированы различными способами, и эти способы следует рассматривать как входящие в объем настоящего изобретения в отношении получения соединения, представленного Формулой 1.

Выгодные эффекты изобретения

Новое соединение по настоящему изобретению полезно в качестве агента для лечения или профилактики ожирения или различных метаболических заболеваний, таких как диабет и гиперлипидемия, благодаря превосходной активности агониста GLP-1 и превосходному профилю DMPK.

Способ осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры и экспериментальные примеры. Однако следующие примеры и экспериментальные примеры являются только иллюстративными и предназначены только для более легкого понимания настоящего изобретения, и настоящее изобретение ими не ограничивается.

В примерах, следующие сокращения определены для обозначения следующих материалов.

ДМФ: диметилформамид

ТГФ: тетрагидрофуран

ТЭА: триэтиламин

EtOAc: этилацетат

MgSO₄: сульфат магния

ЖХСД: жидкостная хроматография среднего давления

Pd/C: палладий на угле

AcOH: уксусная кислота

HCl: хлористоводородная кислота

CS₂: дисульфид углерода

NaH: гидрид натрия

ДХМ: дихлорметан

мХПБК: 3-хлорпербензойная кислота

NaHCO₃: бикарбонат натрия

t-BuOK: трет-бутоксид калия

Cs₂CO₃: карбонат цезия

K₂CO₃: карбонат калия

BINAP: (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил)

Pd₂(dba)₃: трис(дибензилиденацетон)дипалладий

Fe: железо

NH₄Cl: хлорид аммония

КДИ: карбодиимидазол

ДХЭ: 1,2-дихлорэтан

POCl₃: фосфорилхлорид

NaOH: гидроксид натрия

Н₂О: вода

МеОН: метанол

HOBt: гидроксибензотриазол

EDC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

Dppf: 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен

Na₂SO₄: сульфат натрия

ЯМР: ядерный магнитный резонанс

ГАТУ: гексафторфосфат 3-оксида (1-[бис(диметиламино)метилиден]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния

[Пример получения 1: Получение 2-хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридина]

2-Хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин

(4-Хлор-2-фторфенил)метанол (1236 мг, 7 ммоль) растворяют в 10 мл ДМФ, и добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 420 мг, 10,5 ммоль) при 0°C. После перемешивания при той же температуре в течение 10 минут, добавляют 2,6-дихлорпиридин (1036 мг, 7 ммоль) и затем перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. После реакции добавляют воду, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин (1,06 г, 4,21 ммоль, 60%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,54 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,16-7,11 (м, 2H), 6,93 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,39 (с, 2H); ЖХ-МС(ИЭР): 272,14 [M+H]⁺

[Пример получения 2: Получение 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусной кислоты]

2-(4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусная кислота

2-Хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин (520 мг, 2,06 ммоль) полученный в примере получения 1, Pd(dppf)Cl₂-ДХМ (163 мг, 0,2 ммоль), Cs₂CO₃ (1879 мг, 5,77 ммоль), и этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат (707 мг, 2,43 ммоль) растворяют в 20 мл ТГФ/H₂O (9/1), с последующим азотным замещением. Реагенты перемешивают в течение 5 часов при 85°С. После завершения реакции, добавляют воду, и затем проводят экстракцию с применением EtOAc.

Органический слой сушат с Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, этил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетат. Полученное промежуточное соединение растворяют в 8 мл MeOH без дальнейшей очистки, и добавляют 8 мл 1N NaOH. Реагенты перемешивают в течение 22 часов при 50°С. После завершения реакции, полученный раствор доводят до pH 4 с применением 1N HCl, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении, и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (358 мг, 0,962 ммоль, 47%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,00 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,72 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,25-7,17 (м, 2H), 6,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,53 (с, 2H), 3,67 (с, 2H); ЖХ-МС(ИЭР): 372,28 [M+H]⁺

[Пример получения 3: Получение метил 4-нитро-3(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоата]

Метил 4-нитро-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат

Метил 3-фтор-4-нитробензоат (1 г, 5,02 ммоль) растворяют в ДМФ, (тетрагидрофуран-2-ил)метанамин (660 мг, 6,53 ммоль) и K₂CO₃ (693 мг, 5,02 ммоль) добавляют при комнатной температуре. Реагенты перемешивают в течение 4 часов при 50°С. Добавляют воду, и экстракцию проводят с применением ДХМ. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении, и очищают ЖХСД, тем самым получая метил 4-нитро-3(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (1,38 г, 4,92 ммоль, 98%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,25-8,12 (м, 2H), 7,57 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 4,25-4,18 (м, 1H), 4,00-3,91 (м, 4H), 3,87-3,77 (м, 1H), 3,56-3,47 (м, 1H), 3,44-3,34 (м, 1H), 2,16-2,04 (м, 1H), 2,02-1,91 (м, 2H), 1,77-1,64 (м, 1H).

[Пример получения 4: Получение метил 4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоата]

Метил 4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат

Метил 4-нитро-3(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (1,38 г, 4,92 ммоль) полученный в примере получения 3 растворяют в 50 мл MeOH/ДХМ (1/1), 10% Pd/C (138 мг) добавляют и перемешивают в течение 17,5 часов под водородом при комнатной температуре. После завершения реакции, Pd/C фильтруют через Целит и затем проводят концентрацию при пониженном давлении, тем самым получая метил 4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (1,23 г, 4,92 ммоль, 100%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,46 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,20 (квд, J=7,3, 3,3 Гц, 1H), 3,92-3,77 (м, 7H), 3,26 (дд, J=11,9, 3,2 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=11,9, 8,2 Гц, 1H), 2,10-2,03 (м, 1H), 1,98-1,91 (м, 2H), 1,74-1,67 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 251,28 [M+H]⁺

[Пример получения 5: Получение метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил 4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (121 мг, 0,48 ммоль) полученный в примере получения 4, и 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (150 мг, 0,40 ммоль), полученную в примере получения 2, растворяют в 2 мл ДМФ, и добавляют EDC (155 мг, 0,81 ммоль) и HOBt (108,9 мг, 0,81 ммоль) и затем перемешивают в течение 15,5 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, добавляют воду, и экстракцию проводят с EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат. Полученное промежуточное соединение растворяют в 20 мл уксусной кислоты без дальнейшей очистки, и перемешивают в течение 2 часов при 120°С. Добавляют воду, и экстракцию проводят с EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (135 мг, 0,23 ммоль, 48%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,08 (с, 1H), 7,98-7,94 (м, 3H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,35-7,31 (м, 3H), 7,13-7,11 (м, 2H), 6,73 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,51 (дд, J=36,6, 15,9 Гц, 2H), 4,21 (дд, J=14,2, 2,3 Гц, 1H), 4,17-4,07 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,86 (дд, J=15,1, 6,9 Гц, 1H), 3,75-3,71 (м, 1H), 2,04-1,99 (м, 1H), 1,89-1,82 (м, 2H), 1,57-1,50 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 586,32 [M+H]⁺

[Пример получения 6: Получение метил (S)-4-нитро-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоата]

Метил (S)-4-нитро-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат

(S)-оксетан-2-илметиламин (539 мг, 6,19 ммоль) растворяют в ДМФ (7 мл) и ТГФ (~10 мл), и добавляют ТЭА (2,59 мл, 18,56 ммоль) и метил 3-фтор-4-нитробензоат (1,23 г, 6,19 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 16 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции, реакционный растворитель концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду, экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-4-нитро-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (813 мг, 3,05 ммоль, 49%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,36 (шс, 1H), 8,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,16-5,20 (м, 1H), 4,73-4,76 (м, 1H), 4,61-4,65 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,62-3,65 (м, 2H), 2,76-2,80 (м, 1H), 2,59-2,75 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 267,26 [M+H]⁺

[Пример получения 7: Получение метил (S)-4-амино-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоата]

Метил (S)-4-амино-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат

Метил (S)-4-нитро-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (813 мг, 3,05 ммоль), полученный в примере получения 6, растворяют в ТГФ (13 мл), добавляют 10% Pd/C (325 мг) и перемешивают в течение 4 часов под водородом при комнатной температуре. После завершения реакции, полученный продукт реакции фильтруют через Целит с применением EtOAc и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая метил (S)-4-амино-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (720 мг, 3,05 ммоль, 100%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,48 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,12-5,10 (м, 1H), 4,77-4,73 (м, 1H), 4,64-4,59 (м, 1H), 3,86 (с, 5H), 3,53 (шс, 1H), 3,46-3,42 (м, 1H), 3,37-3,34 (м, 1H), 2,78-2,74 (м, 1H), 2,61-2,57 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 237,27 [M+H]⁺

[Пример получения 8: Получение 4-(((6-хлорпиридин-2-ил)окси)метил)-3-фторбензонитрила]

4-(((6-Хлорпиридин-2-ил)окси)метил)-3-фторбензонитрил

2,6-Дихлорпиридин (1,18 г, 7,94 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (20 мл), добавляют (2-фтор-4-изоцианофенил)метанол (600 мг, 3,97 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,59 г, 7,94 ммоль), и затем проводят достаточное азотное замещение. Добавляют BINAP (124 мг, 0,198 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (109 мг, 0,119 ммоль), и снова проводят азотное замещение, с последующим перемешиванием в течение 24 часов при 90°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит с применением EtOAc, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 4-(((6-хлорпиридин-2-ил)окси)метил)-3-фторбензонитрил (678 мг, 2,58 ммоль, 65%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,65 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,57 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,48-7,47 (м, 1H), 7,40-7,38 (м, 1H), 6,96 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,49 (с, 2H).

[Пример получения 9: Получение этил 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетата]

Этил 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетат

4-(((6-Хлорпиридин-2-ил)окси)метил)-3-фторбензонитрил (160 мг, 0,609 ммоль) полученный в примере получения 8, растворяют в 1,4-диоксан/воде (2 мл/2 мл), и добавляют этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат (194 мг, 0,670 ммоль) и Na₂CO₃ (129 мг, 1,218 ммоль), с последующим достаточным азотным замещением. Добавляют Pd(PPh₃)₄ (36 мг, 0,030 ммоль), и снова проводят азотное замещение, с последующим перемешиванием в течение 24 часов при 90°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит с применением EtOAc, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая этил 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетат (132 мг, 0,338 ммоль, 55%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,94 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,67-7,65 (м, 2H), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,40-7,36 (м, 4H), 6,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,63 (с, 2H), 4,17 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,66 (с, 2H), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ-МС(ИЭР): 391,34 [M+H]⁺

[Пример получения 10: Получение метил 3-(((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)амино)-4-нитробензоата]

Метил 3-(((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)амино)-4-нитробензоат

Метил 3-фтор-4-нитробензоат (700 мг, 3,52 ммоль) растворяют в ТГФ (12 мл), и добавляют дигидрохлорид (1-этил-1H-имидазол-5-ил)метанамина (696 мг, 3,52 ммоль) и ТЭА (1,47 мл, 10,55 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 24 часов при 80°С под азотом. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, и затем реакционный растворитель концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду, экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 3-(((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)амино)-4-нитробензоат (442 мг, 1,452 ммоль, 41%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,25 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,94 (шс, 1H), 7,69 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,34 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 4,54 (д, J=5,0 Гц, 2H), 3,99 (м, 5H), 1,48 (т, J=7,5 Гц, 3H); ЖХ-МС(ИЭР): 305,1 [M+H]⁺

[Пример получения 11: Получение метил 4-амино-3-(((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)амино)бензоата]

Метил 4-амино-3-(((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)амино)бензоат

Метил 3-(((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)амино)-4-нитробензоат (440 мг, 1,446 ммоль) полученный в примере получения 10, растворяют в MeOH/H₂O (6 мл/2 мл), и добавляют Fe (242 мг, 4,34 ммоль) и NH₄Cl (1,55 г, 28,9 ммоль), и затем перемешивают в течение 3 часов при 80°С под азотом. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, экстракцию проводят с применением EtOAc, сушку проводят с MgSO₄, и концентрацию проводят при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 4-амино-3-(((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)амино)бензоат (254 мг, 0,925 ммоль, 64%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,53-7,50 (м, 2H), 7,46 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,27 (с, 2H), 4,01 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЖХ-МС(ИЭР): 275,1 [M+H]⁺

[Пример получения 12: Получение метил 3-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата]

Метил 3-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Метил 4-амино-3-(((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)амино)бензоат (80 мг, 0,292 ммоль) полученный в примере получения 11, растворяют в ТГФ (1 мл), и добавляют КДИ (118 мг, 0,729 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄ с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 3-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (53 мг, 0,176 ммоль, 61%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,19 (шс, 1H), 7,84 (дд, J=1,6, 1,6 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 4,08 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 1,33 (т, J=7,3 Гц, 3H).

[Пример получения 13: Получение метил 2-хлор-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил 2-хлор-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил 3-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (62 мг, 0,206 ммоль), полученный в примере получения 12, растворяют в ДХЭ (1 мл), и добавляют ТЭА (2 мл, 14,35 ммоль) и POCl₃ (1,35 мл, 14,45 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 24 часов при 80°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, и реакционный растворитель концентрируют при пониженном давлении. Проводят очистку ЖХСД, тем самым получая метил 2-хлор-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (30 мг, 0,094 ммоль, 46%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,04 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 3,94-3,90 (м, 5H), 1,30 (т, J=7,3 Гц, 3H).

[Пример получения 14: Получение 3-фтор-4-(((6-(4-гидроксифенил)пиридин-2-ил)окси)метил)бензонитрил]

3-Фтор-4-(((6-(4-гидроксифенил)пиридин-2-ил)окси)метил)бензонитрил

4-(((6-Хлорпиридин-2-ил)окси)метил)-3-фторбензонитрил (150 мг, 0,571 ммоль), полученный в примере получения 8, растворяют в 1,4-диоксане/воде (1 мл/1 мл), и добавляют (4-гидроксифенил)бороновую кислоту (95 мг, 0,685 ммоль) и K₂CO₃ (95 мг, 0,685 ммоль) с последующим достаточным азотным замещением. Добавляют Pd(PPh₃)₄ (27 мг, 0,023 ммоль), и снова проводят азотное замещение, с последующим перемешиванием в течение 24 часов при 90°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит с применением EtOAc, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 3-фтор-4-(((6-(4-гидроксифенил)пиридин-2-ил)окси)метил)бензонитрил (65 мг, 0,203 ммоль, 35%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,67-7,63 (м, 2H), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=9,5, 1,5 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,91-6,89 (м, 2H), 6,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,63 (с, 2H); ЖХ-МС(ИЭР): 321,28 [M+H]⁺

[Пример получения 15: Получение метил 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

3-Фтор-4-(((6-(4-гидроксифенил)пиридин-2-ил)окси)метил)бензонитрил (20 мг, 0,062 ммоль), полученный в примере получения 14, растворяют в ДХМ (1 мл), и добавляют ТЭА (0,522 мл, 3,75 ммоль) и метил 2-хлор-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (20 мг, 0,062 ммоль), полученный в примере получения 13, с последующим перемешиванием в течение 24 часов при 40°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, и реакционный растворитель концентрируют при пониженном давлении. Проводят очистку ЖХСД, тем самым получая метил 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (10 мг, 0,017 ммоль, 27%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 7,90-7,66 (м, 8H), 7,37 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,03 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,87-6,82 (м, 2H), 6,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,62 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,16-4,13 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[Пример получения 16: Получение метил (S)-2-меркапто-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил (S)-2-меркапто-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил (S)-4-амино-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (300 мг, 1,270 ммоль), полученный в примере получения 7, растворяют в ТГФ (5 мл), и добавляют ТЭА (0,354 мл, 2,54 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 минут под азотом при комнатной температуре. CS₂ (0,115 мл, 1,905 ммоль) медленно добавляют по каплям при 0°С, и затем перемешивают в течение 24 часов при 90°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют воду, полученный продукт экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-2-меркапто-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (235 мг, 0,844 ммоль, 67%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 9,70 (шс, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,96 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,32-5,28 (м, 1H), 4,66-4,60 (м, 3H), 4,47-4,42 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,81-2,68 (м, 2H); ЖХ-МС(ИЭР): 279,24 [M+H]⁺

[Пример получения 17: Получение метил (S)-2-бензилтио-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил (S)-2-(бензилтио)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил (S)-2-меркапто-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (235 мг, 0,844 ммоль), полученный в примере получения 16, растворяют в ТГФ (5 мл), и добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 68 мг, 1,689 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 15 минут под азотом при комнатной температуре. BnBr (0,131 мл, 1,098 ммоль) медленно добавляют по каплям к реакционной смеси, и затем перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-2-бензилтио-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (248 мг, 0,673 ммоль, 80%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,11 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,43-7,41 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 3H), 5,14-5,11 (м, 1H), 4,66 (с, 2H), 4,59-4,57 (м, 1H), 4,38-4,32 (м, 3H), 3,94 (с, 3H), 2,71-2,66 (м, 1H), 2,47-2,43 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 369,32 [M+H]⁺

[Пример получения 18: Получение метил (S)-2-бензилсульфонил-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил (S)-2-(бензилсульфонил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

мХПБК (348 мг, 2,019 ммоль) растворяют в ДХМ (3 мл), и метил (S)-2-бензилтио-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (248 мг, 0,673 ммоль), полученный в примере получения 17, растворяют в ДХМ (3 мл) при 0°С и медленно по каплям добавляют к реакционной смеси, с последующим перемешиванием в течение 4 часов при комнатной температуре под азотом. После завершения реакции, добавляют воду, и полученный раствор нейтрализуют до pH ~7 с NaHCO₃. Полученный продукт экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-2-бензилсульфонил-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (250 мг, 0,624 ммоль, 93%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,30 (д, J=0,8 Гц 1H), 8,07 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,39-7,20 (м, 5H), 4,95-4,91 (м, 1H), 4,90 (с, 2H), 4,60-4,51 (м, 2H), 4,42-4,32 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 2,60-2,69 (м, 1H), 2,31-2,39 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 401,31 [M+H]⁺

[Пример получения 19: Получение метил (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

3-Фтор-4-(((6-(4-гидроксифенил)пиридин-2-ил)окси)метил)бензонитрил (44 мг, 0,137 ммоль), полученный в примере получения 14, растворяют в ДМФ (2 мл), и добавляют t-BuOK (23 мг, 0,206 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 15 минут под азотом при комнатной температуре. Добавляют метил (S)-2-бензилсульфонил-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (55 мг, 0,137 ммоль), полученный в примере получения 18, и затем перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (41 мг, 0,073 ммоль, 53%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,13 (с, 1H), 8,08 (м, 2H), 7,94 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,70-7,55 (м, 5H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,63 (с, 2H), 5,27-5,25 (м, 1H), 4,68-4,65 (м, 1H), 4,50-4,12 (м, 3H), 3,94 (с, 3H), 2,82-2,81 (м, 1H), 2,63-2,61 (м, 1H).

[Пример получения 20: Получение 4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенола]

4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенол

2-Хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин (100 мг, 0,368 ммоль), полученный в примере получения 1, растворяют в ТГФ/H₂O (3 мл/0,3 мл), и (4-гидроксифенил)бороновую кислоту (56 мг, 0,404 ммоль), и добавляют Cs₂CO₃ (300 мг, 0,919 ммоль) с последующим достаточным азотным замещением. Добавляют Pd(dppf)Cl₂-ДХМ (30 мг, 0,037 ммоль), и снова проводят азотное замещение, с последующим перемешиванием в течение 6 часов при 90°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит с применением EtOAc, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенол (30 мг, 0,091 ммоль, 25%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,93 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,62 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,14-7,12 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,83 (с, 1H)

[Пример получения 21: Получение метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенол (60 мг, 0,182 ммоль), полученный в примере получения 20, растворяют в ДМФ (2 мл), и добавляют t-BuOK (31 мг, 0,273 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 минут под азотом при комнатной температуре. Добавляют метил (S)-2-бензилсульфонил-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (73 мг, 0,182 ммоль), полученный в примере получения 18, и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (86 мг, 0,150 ммоль, 82%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,13-8,09 (м, 3H), 7,94 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,67 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50-7,46 (м, 3H), 7,36 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,15-7,05 (м, 2H), 6,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,54 (с, 2H), 5,28-5,25 (м, 1H), 4,69-4,65 (м, 1H), 4,52-4,43 (м, 3H), 3,94 (с, 3H), 2,84-2,81 (м, 1H), 2,63-2,59 (м, 1H)

[Пример получения 22: Получение метил 4-нитро-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоата]

Метил 4-нитро-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат

Метил 3-фтор-4-нитробензоат (904 мг, 4,54 ммоль) растворяют в ТГФ (15 мл), и добавляют гидрохлорид оксазол-5-илметанамина (600 мг, 4,33 ммоль) и ТЭА (1,81 мл, 12,98 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 16 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции, реакционный растворитель концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 4-нитро-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат (682 мг, 2,46 ммоль, 57%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,25-8,23 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,64 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=2,0, 1,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 4,66 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H)

[Пример получения 23: Получение метил 4-амино-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоата]

Метил 4-амино-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат

Метил 4-нитро-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат (682 мг, 2,46 ммоль), полученный в примере получения 22, растворяют в ТГФ (12 мл), и добавляют 10% Pd/C (262 мг), с последующим перемешиванием в течение 24 часов под водородом при комнатной температуре. После завершения реакции, полученный продукт реакции фильтруют через Целит с применением EtOAc, и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая метил 4-амино-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат (600 мг, 2,43 ммоль, 99%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,86 (с, 1H), 7,52 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,41 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,83 (с, 2H), 3,46 (с,1H); ЖХ-МС(ИЭР): 248,25 [M+H]⁺

[Пример получения 24: Получение метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

2-(4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (40 мг, 0,108 ммоль), полученную в примере получения 2, растворяют в ДМФ (1 мл), и добавляют метил 4-амино-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат (30 мг, 0,118 ммоль), полученный в примере получения 23, ГАТУ (82 мг, 0,215 ммоль) и ТЭА (0,08 мл, 0,538 ммоль). Полученные реагенты перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции, добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат. Метил 4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат растворяют в AcOH (1,5 мл, 26,6 ммоль) без дальнейшей очистки, и перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После завершения реакции, концентрацию проводят при пониженном давлении. Добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (49 мг, 0,084 ммоль, 63%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,13 (с, 1H), 8,02 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,56-7,53 (м, 4H), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,36-7,31 (м, 4H), 6,84 (с, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,95 (с, 5H).

[Пример получения 25: Получение метил 2-(бензилтио)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил 2-(бензилтио)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил 4-амино-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат (300 мг, 1,213 ммоль), полученный в примере получения 23, растворяют в ТГФ (12 мл), и добавляют TCDI (360 мг, 1,820 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. Добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат обрабатывают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-меркапто-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (350 мг, 1,210 ммоль, 100%). Метил 2-меркапто-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат растворяют в ТГФ (7 мл) без дальнейшей очистки, и добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 97 мг, 2,420 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 минут под азотом при комнатной температуре. BnBr (0,187 мл, 1,573 ммоль) медленно добавляют по каплям, и затем перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(бензилтио)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (450 мг, 1,186 ммоль, 98%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,09 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=6,5 Гц, 2H), 7,34-7,29 (м, 3H), 7,05 (с, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 3,95 (с, 3H)

[Пример получения 26: Получение метил 2-(бензилсульфонил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил 2-(бензилсульфонил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

мХПБК (877 мг, 3,56 ммоль) растворяют в ДХМ (5 мл), и затем метил 2-(бензилтио)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (450 мг, 1,186 ммоль), полученный в примере получения 25, растворяют в ДХМ (5 мл) и медленно по каплям добавляют при 0°C, с последующим перемешиванием в течение 4 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции, добавляют воду, и полученный раствор нейтрализуют до pH ~7 с NaHCO₃. Полученный продукт экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(бензилсульфонил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (285 мг, 0,693 ммоль, 58%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,30 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,35 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,28-7,25 (м, 2H), 7,20 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,05 (с, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,84 (с, 2H), 3,99 (с, 3H); ЖХ-МС(ИЭР): 412,28 [M+H]⁺

[Пример получения 27: Получение метил 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

3-Фтор-4-(((6-(4-гидроксифенил)пиридин-2-ил)окси)метил)бензонитрил (70 мг, 0,219 ммоль), полученный в примере получения 14, растворяют в ДМФ (2 мл), и добавляют t-BuOK (37 мг, 0,328 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 минут под азотом при комнатной температуре. Добавляют метил 2-(бензилсульфонил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (90 мг, 0,219 ммоль), полученный в примере получения 26, и затем перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный продукт экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (64 мг, 0,111 ммоль, 51%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,09-8,05 (м, 3H), 7,96 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,72-7,67 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=9,0 Гц, 3H), 7,41-7,38 (м, 2H), 7,20 (с, 1H), 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,64 (с, 2H), 5,45 (с, 2H), 3,96 (с, 3H).

[Пример получения 28: Получение 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенил)уксусной кислоты]

2-(4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенил)уксусная кислота

2-Хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин (908 мг, 3,34 ммоль), полученный в примере получения 1, и Pd(dppf)Cl₂-ДХМ (273 мг, 0,334 ммоль), Cs₂CO₃ (2718 мг, 8,34 ммоль), и (4-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-фторфенил)бороновую кислоту (830 мг, 3,67 ммоль) растворяют в 13 мл ТГФ/H₂O (9/1) и подвергают азотному замещению. Реагенты перемешивают в течение 5 часов при 85°С. После завершения реакции, добавляют воду, и экстракцию проводят с применением EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, этил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенил)ацетат. Промежуточное соединение растворяют в 10 мл ТГФ/H₂O (1/1) без дальнейшей очистки, и добавляют NaOH (210 мг, 5,24 ммоль). Реагент перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, полученный раствор доводят до pH ~2 с применением 1N HCl, и экстракцию проводят с применением EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении, и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенил)уксусную кислоту (650 мг, 1,668 ммоль, 95%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,75-7,74 (м, 2H), 7,65 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,32 (м, 2H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,51 (с, 2H), 3,77 (с, 2H); ЖХ-МС(ИЭР): 390,26 [M+H]⁺

[Пример получения 29: Получение метил (S)-4-нитро-3(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоата]

Метил (S)-4-нитро-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат

Метил 3-фтор-4-нитробензоат (1,39 г, 7,0 ммоль) растворяют в ДМФ (2,5 мл), и добавляют (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанамин (0,868 мл) и K₂CO₃ (967 мг) при комнатной температуре. Реагенты перемешивают в течение 4 часов при 50°С. Добавляют воду, и экстракцию проводят с применением EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении, и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-4-нитро-3(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (1,69 г, 6,86 ммоль, 86%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,26-8,12 (м, 2H), 7,59 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=9,1, 1,8 Гц, 1H), 4,22 (квд, J=6,9, 4,1 Гц, 1H), 4,02-3,91 (м, 4H), 3,87-3,77 (м, 1H), 3,53 (тд, J=8,7, 4,3 Гц, 1H), 3,46-3,34 (м, 1H), 2,18-2,04 (м, 1H), 2,05-1,90 (м, 2H), 1,82-1,61 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 281,28 [M+H]⁺

[Пример получения 30: Получение метил (S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоата]

Метил (S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат

Метил (S)-4-нитро-3(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (1,69 г, 6,86 ммоль), полученный в примере получения 29, растворяют в ТГФ (50 мл), и добавляют 10% Pd/C (169 мг) с последующим перемешиванием в течение 17,5 часов под водородом при комнатной температуре. После завершения реакции, Pd/C фильтруют через Целит, и затем проводят концентрацию при пониженном давлении, тем самым получая метил (S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (1,68 г, 6,72 ммоль, 98%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,46 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,20 (квд, J=7,3, 3,2 Гц, 1H), 3,96-3,76 (м, 5H), 3,53 (шс, 1H), 3,26 (дд, J=11,9, 3,1 Гц, 1H), 3,15-3,03 (м, 1H), 2,14-2,04 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 2H), 1,77-1,63 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 251,29 [M+H]⁺

[Пример получения 31: Получение метил (R)-4-нитро-3(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоата]

Метил (R)-4-нитро-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат

Метил 3-фтор-4-нитробензоат (1,39 г, 7,0 ммоль) растворяют в ДМФ (2,5 мл), и добавляют (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанамин (0,868 мл) и K₂CO₃ (967 мг) при комнатной температуре. Реагенты перемешивают в течение 4 часов при 50°С. Добавляют воду, и затем экстракцию проводят с применением EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении, и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (R)-4-нитро-3(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (1,82 г, 6,47 ммоль, 92%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,30-8,14 (м, 2H), 7,58 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,9, 1,6 Гц, 1H), 4,22 (квд, J=6,9, 4,1 Гц, 1H), 4,06-3,90 (м, 4H), 3,88-3,78 (м, 1H), 3,53 (дт, J=12,8, 4,7 Гц, 1H), 3,46-3,30 (м, 1H), 2,17-2,04 (м, 1H), 2,05-1,85 (м, 2H), 1,78-1,61 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 281,28 [M+H]⁺

[Пример получения 32: Получение метил (R)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоата]

Метил (R)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат

Метил (R)-4-нитро-3(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (1,82 г, 6,47 ммоль), полученный в примере получения 31, растворяют в ТГФ (50 мл), и добавляют 10% Pd/C (182 мг) с последующим перемешиванием в течение 12 часов под водородом при комнатной температуре. После завершения реакции, Pd/C фильтруют через Целит, и затем проводят концентрацию при пониженном давлении, тем самым получая метил (R)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (1,58 г, 6,34 ммоль, 98%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,48 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 6,69 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,27-4,18 (м, 1H), 4,00-3,79 (м, 5H), 3,56 (шс, 1H), 3,27 (дд, J=11,9, 3,1 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=11,9, 8,2 Гц, 1H), 2,16-2,06 (м, 1H), 2,02-1,90 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 251,29 [M+H]⁺

[Пример получения 33: Получение метил (R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат]

Метил (R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил (R)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (150 мг, 0,6 ммоль), полученный в примере получения 32, и 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (186 мг, 0,5 ммоль), полученную в примере получения 2, растворяют в 2 мл ДМФ, и добавляют EDC (192 мг, 1,0 ммоль) и HOBt (135 мг, 1,0 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и экстракцию проводят с применением EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил (R)-4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат. Промежуточное соединение растворяют в 10 мл уксусной кислоты без дальнейшей очистки, и затем перемешивают в течение 2 часов при 120°С. Добавляют воду, и экстракцию проводят с применением EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении, и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (144 мг, 0,25 ммоль, 49%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,08 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,46 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 3H), 7,17-7,08 (м, 2H), 6,73 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,54-5,43 (м, 2H), 4,51 (дд, J=38,1, 15,9 Гц, 2H), 4,25-4,17 (м, 1H), 4,15-4,06 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,86 (дд, J=15,1, 6,9 Гц, 1H), 3,75-3,69 (м, 1H), 2,04-1,97 (м, 1H), 1,92-1,80 (м, 2H), 1,59-1,47 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 586,33 [M+H]⁺

[Пример получения 34: Получение метил 4-нитро-3-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)амино)бензоат]

Метил 4-нитро-3-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)амино)бензоат

Метил 3-фтор-4-нитробензоат (1,0 г, 5,0 ммоль) растворяют в ДМФ (1,8 мл), и добавляют (тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанамин (0,868 мл) и K₂CO₃ (693 мг) при комнатной температуре. Реагенты перемешивают в течение 4 часов при 50°С. Добавляют воду, и экстракцию проводят с применением EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении, и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 4-нитро-3-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)амино)бензоат (1,37 г, 4,9 ммоль, 98%).

¹H MR (500 MГц, CDCl₃) δ 8,29-8,15 (м, 2H), 7,54 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 4,07-4,04 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,68-3,58 (м, 1H), 3,50 (тд, J=11,6, 2,4 Гц, 1H), 3,42 (ддд, J=12,7, 5,7, 3,9 Гц, 1H), 3,37-3,27 (м, 1H), 2,00-1,84 (м, 1H), 1,72-1,40 (м, 5H); ЖХ-МС(ИЭР): 295,31 [M+H]⁺

[Пример получения 35: Получение метил 4-амино-3-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)амино)бензоата]

Метил 4-амино-3-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)амино)бензоат

4-Нитро-3-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)амино)бензоат (1,45 г, 4,94 ммоль), полученный в примере получения 34, растворяют в MeOH (50 мл) и добавляют ДХМ (30 мл), и 10% Pd/C (145 мг) с последующим перемешиванием в течение 15 часов под водородом при комнатной температуре. После завершения реакции, Pd/C фильтруют через Целит, и затем проводят концентрацию при пониженном давлении, тем самым получая метил 4-амино-3-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)амино)бензоат (1,28 г, 4,84 ммоль, 98%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,45 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,09-3,97 (м, 1H), 3,93-3,69 (м, 5H), 3,62-3,55 (м, 1H), 3,53-3,42 (м, 1H), 3,19 (дд, J=12,2, 3,1 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=12,2, 8,2 Гц, 1H), 1,91-1,80 (м, 1H), 1,68-1,39 (м, 5H); ЖХ-МС(ИЭР): 265,32 [M+H]⁺

[Пример получения 36: Получение метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил 4-амино-3-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)амино)бензоат (158 мг, 0,6 ммоль), полученный в примере получения 35, и 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (186 мг, 0,5 ммоль), полученную в примере получения 2, растворяют в 2 мл ДМФ, и добавляют EDC (192 мг, 1,0 ммоль) и HOBt (135 мг, 1,0 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, добавляют воду, и экстракцию проводят с EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)амино)бензоат. Промежуточное соединение растворяют в 10 мл уксусной кислоты без дальнейшей очистки, и перемешивают в течение 2 часов при 120°С. Добавляют воду, и экстракцию проводят с применением EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении, и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (156 мг, 0,26 ммоль, 52%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,05 (с, 1H), 8,00-7,91 (м, 3H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,35-7,29 (м, 3H), 7,15-7,06 (м, 2H), 6,72 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,58-5,42 (м, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,09 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,06-4,00 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,93-3,86 (м, 1H), 3,55-3,44 (м, 1H), 3,25-3,16 (м, 1H), 1,84 (д, J=11,9 Гц, 1H), 1,66-1,29 (5H); ЖХ-МС(ИЭР): 600,36 [M+H]⁺

[Пример получения 37: Получение 4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенола]

4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенол

2-Хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин (2,00 г, 7,35 ммоль), полученный в примере получения 1, Pd(dppf)Cl₂-ДХМ (600 мг, 0,735 ммоль), Cs₂CO₃ (5,99 г, 18,38 ммоль) и 3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (1,84 г, 7,72 ммоль) растворяют в 22 мл ТГФ/H₂O (9/1) и подвергают азотному замещению. Реагенты перемешивают в течение 24 часов при 85°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит с применением EtOAc, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают ЖХСД, тем самым получая 4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенол (2,12 г, 6,10 ммоль, 83%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 7,89 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,69 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,21-7,28 (м, 2H), 6,70-6,74 (м, 2H), 6,60 (тд, J=6,8, 2,2 Гц, 1H), 5,50 (д, J=5,2 Гц, 2H).

[Пример получения 38: Получение метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенил)ацетата]

Метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенил)ацетат

2-Хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин (673 мг, 2,47 ммоль), полученный в примере получения 1, Pd(dppf)Cl₂-ДХМ (202 мг, 0,247 ммоль), Cs₂CO₃ (2,01 г, 6,18 ммоль) и метил 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат (800 мг, 2,72 ммоль) растворяют в 8 мл ТГФ/H₂O (9/1), и подвергают азотному замещению. Реагенты перемешивают в течение 24 часов при 85°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит с применением EtOAc, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенил)ацетат (720 мг, 1,78 ммоль, 72%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 7,99 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,76 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,47-7,57 (м, 2H), 7,16-7,27 (м, 4H), 6,83 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 3,74 (д, J=8,5 Гц, 5H).

[Пример получения 39: Получение 2-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенола]

2-Хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенол

2-Хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин (1,20 г, 4,41 ммоль), полученный в примере получения 1, Pd(dppf)Cl₂-ДХМ (360 мг, 0,441 ммоль), Cs₂CO₃ (3,59 г, 11,03 ммоль) и (3-хлор-4-гидроксифенил)бороновую кислоту (798 мг, 4,63 ммоль) растворяют в 18 мл ТГФ/H₂O (9/1) и подвергают азотному замещению. Реагенты перемешивают в течение 24 часов при 85°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит с применением EtOAc, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенол (250 мг, 0,686 ммоль, 16%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,04 (дд, J=6,4, 2,1 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,63-7,67 (м, 1H), 7,43-7,58 (м, 2H), 7,16-7,22 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=14,2, 8,1 Гц, 1H), 5,54-5,58 (м, 2H).

[Пример получения 40: Получение 4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенола]

4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенол

2-Хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин (1,00 г, 3,68 ммоль), полученный в примере получения 1, Pd(dppf)Cl₂-ДХМ (300 мг, 0,368 ммоль), Cs₂CO₃ (2,99 г, 9,19 ммоль) и (3-фтор-4-гидроксифенил)бороновую кислоту (602 мг, 3,86 ммоль) растворяют в 14 мл ТГФ/H₂O (9/1) и подвергают азотному замещению. Реагенты перемешивают в течение 24 часов при 85°C. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через Целит с применением EtOAc, с последующей концентрацией при пониженном давлении. проводят ЖХСД, тем самым получая 4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенол (190 мг, 0,546 ммоль, 15%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 7,79 (дд, J=13,0, 2,0 Гц, 1H), 7,71 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,54-7,57 (м, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,22-7,30 (м, 2H), 6,97-7,01 (м, 1H), 6,73 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,55 (д, J=10,4 Гц, 2H).

[Пример получения 41: Получение метил 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетата]

Метил 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетат

2-Хлор-6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин (1,78 г, 5,82 ммоль), Pd(dppf)Cl₂-ДХМ (476 мг, 0,582 ммоль), Cs₂CO₃ (4,74 г, 14,56 ммоль) и метил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат (1,77 г, 6,41 ммоль) растворяют в 15 мл ТГФ/H₂O (9/1), и подвергают азотному замещению. Реагенты перемешивают в течение 24 часов при 85°С . После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит с применением EtOAc, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетат (1,71 г, 4,07 ммоль, 70%).

¹H ЯМР (400 MГц,CDCl₃) δ 7,94 (дд, J=6,4, 1,8 Гц, 2H), 7,73-7,59 (м, 2H), 7,46-7,31 (м, 5H), 6,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,68-5,53 (2H), 3,70 (с, 3H), 3,67 (д, J=2,7 Гц, 2H).

[Пример получения 42: Получение метил 4-нитро-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоата]

Метил 4-нитро-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоат

Метил 3-фтор-4-нитробензоат (934 мг, 4,69 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл)/MeOH (6,67 мл), и добавляют дигидрохлорид (4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метанамина (696 мг, 4,69 ммоль) и ТЭА (3,27 мл, 23,46 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре под азотом. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, и затем реакционный растворитель концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду, экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 4-нитро-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоат (918 мг, 2,87 ммоль, 61%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,54 (с, 1H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 4,91 (д, J=3,4 Гц, 2H), 4,15 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,81-1,91 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H).

[Пример получения 43: Получение метил 4-амино-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоата]

Метил 4-амино-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоат

Метил 4-нитро-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоат (918 мг, 2,87 ммоль), полученный в примере получения 42, растворяют в ТГФ (10 мл), и добавляют 10% Pd/C (922 мг) с последующим перемешиванием в течение 24 часов под водородом при комнатной температуре. После завершения реакции, полученный продукт реакции фильтруют через Целит с применением EtOAc, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 4-амино-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоат (500 мг, 1,73 ммоль, 60%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,55 (д, J=25,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,32-7,35 (м, 1H), 6,70 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,62 (д, J=18,3 Гц, 2H), 4,12 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,80-3,88 (м, 3H), 1,82-1,91 (м, 2H), 0,92-1,02 (м, 3H).

[Пример получения 44: Получение метил 2-меркапто-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил 2-меркапто-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил 4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (322 мг, 1,213 ммоль), полученный в примере получения 4, растворяют в ТГФ (6,4 мл), и добавляют TCDI (344 мг, 1,930 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 4,5 часов под азотом при комнатной температуре. Добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с Na₂SO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат обрабатывают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-меркапто-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (321 мг, 1,098 ммоль, 85%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 11,34 (шс, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,54 (дд, J=14,3, 3,7 Гц, 1H), 4,38-4,48 (м, 1H), 4,22-4,33 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,89 (дд, J=14,8, 6,6 Гц, 1H), 3,72-3,76 (м, 1H), 2,06-2,16 (м, 1H), 1,89-1,95 (м, 2H), 1,80-1,88 (м, 1H).

[Пример получения 45: Получение метил 2-(бензилтио)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил 2-(бензилтио)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил 2-меркапто-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (320 мг, 1,095 ммоль), полученный в примере получения 44, растворяют в ТГФ (6,8 мл) и добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 88 мг, 2,189 ммоль) при 0°С, с последующим перемешиванием в течение 10 минут под азотом при комнатной температуре. BnBr (0,169 мл, 1,423 ммоль) медленно добавляют по каплям и перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с Na₂SO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(бензилтио)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (389 мг, 1,023 ммоль, 93%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,08 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,27-7,44 (м, 5H), 4,66 (с, 2H), 4,22-4,29 (м, 1H), 4,10-4,19 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,82-3,87 (м, 1H), 3,69-3,75 (м, 1H), 1,99 (дт, J=18,9, 6,7 Гц, 1H), 1,81-1,88 (м, 2H), 1,59-1,67 (м, 1H).

[Пример получения 46: Получение метил 2-(бензилсульфонил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил 2-(бензилсульфонил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил 2-(бензилтио)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (410 мг, 1,072 ммоль), полученный в примере получения 45, растворяют в CH₂Cl₂, и м-ХПБК (555 мг, 3,22 ммоль) добавляют при 0°С с последующим перемешиванием в течение 2 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции, полученный продукт реакции нейтрализуют до pH 7 добавлением NaHCO₃(водн.). Экстракцию проводят с CH₂Cl₂, и сушку проводят с Na₂SO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(бензилсульфонил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (322 мг, 0,777 ммоль, 72,5%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,26 (с, 1H), 8,08 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23-7,35 (м, 5H), 4,87 (дд, J=19,8, 14,0 Гц, 2H), 4,27-4,38 (м, 2H), 4,06 (квд, J=7,3, 3,4 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,84 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=14,2, 7,8 Гц, 1H), 1,97-2,02 (м, 1H), 1,80-1,90 (м, 2H), 1,50-1,58 (м, 1H).

[Пример получения 47: Получение метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенол (66 мг, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 20, растворяют в ДМФ (2,94 мл), и добавляют t-BuOK (33,7 мг, 0,3 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 10 минут под азотом при комнатной температуре. Добавляют метил 2-(бензилсульфонил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (82,9 мг, 0,20 ммоль), полученный в примере получения 46, с последующим перемешиванием в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, добавляют воду, полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с Na₂SO₄, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (94,4 мг, 0,161 ммоль, 80%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,07-8,10 (м, 3H), 7,92 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,67 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,46-7,50 (м, 3H), 7,36 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,12-7,15 (м, 2H), 6,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,37-4,42 (м, 1H), 4,28 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,89 (дд, J=15,1, 6,9 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=15,1, 6,9 Гц, 1H), 2,11 (дт, J=19,2, 6,9 Гц, 1H), 1,90-1,96 (м, 2H), 1,74-1,81 (м, 1H).

[Пример получения 48: Получение метил (S)-2-меркапто-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил (S)-2-меркапто-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил (S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (677 мг, 2,70 ммоль), полученный в примере получения 30, растворяют в ТГФ (6,1 мл), и добавляют TCDI (723 мг, 4,06 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 4 часов под азотом при комнатной температуре. Добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с Na₂SO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-2-меркапто-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (648 мг, 2,216 ммоль, 82%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 10,14 (шс, 1H), 8,03 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,55 (дд, J=14,2, 3,7 Гц, 1H), 4,44 (квд, J=7,0, 3,7 Гц, 1H), 4,21-4,32 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,87-3,92 (м, 1H), 3,71-3,77 (м, 1H), 2,08-2,15 (м, 1H), 1,78-1,96 (м, 3H).

[Пример получения 49: Получение метил (S)-2-(бензилтио)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил (S)-2-(бензилтио)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил (S)-2-меркапто-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (458 мг, 2,2 ммоль), полученный в примере получения 48, растворяют в ТГФ (10,0 мл), и добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 176 мг, 4,4 ммоль) при 0°С с последующим перемешиванием в течение 10 минут под азотом при комнатной температуре. BnBr (0,340 мл, 2,86 ммоль) медленно добавляют по каплям и перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с Na₂SO₄ с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-2-(бензилтио)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (590,8 мг, 1,98 ммоль, 90%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,07 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=8,4, 1,1 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,27-7,43 (м, 5H), 4,65 (с, 2H), 4,23-4,28 (м, 1H), 4,13-4,16 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,85 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 3,70-3,76 (м, 1H), 1,98 (дт, J=19,3, 6,8 Гц, 1H), 1,82-1,87 (м, 2H), 1,59-1,66 (м, 1H).

[Пример получения 50: Получение метил (S)-2-(бензилсульфонил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил (S)-2-(бензилсульфонил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил (S)-2-(бензилтио)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (590 мг, 1,98 ммоль), полученный в примере получения 49, растворяют в CH₂Cl₂, и добавляют м-ХПБК (1023 мг, 5,93 ммоль) при 0°С с последующим перемешиванием в течение 5 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции, полученный продукт реакции нейтрализуют до pH 7 добавлением NaHCO₃(водн.). Экстракцию проводят с CH₂Cl₂, и сушку проводят с Na₂SO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-2-(бензилсульфонил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (458 мг, 1,386 ммоль, 70%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,26 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23-7,36 (м, 5H), 4,87 (дд, J=20,1, 14,0 Гц, 2H), 4,27-4,37 (м, 2H), 4,06 (квд, J=7,3, 3,4 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,84 (дд, J=15,0, 6,7 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=14,3, 7,6 Гц, 1H), 1,97-2,05 (м, 1H), 1,82-1,92 (м, 2H), 1,50-1,59 (м, 1H).

[Пример получения 51: Получение метил (R)-4-нитро-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоата]

Метил (R)-4-нитро-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат

Метил 3-фтор-4-нитробензоат (1315 мг, 6,60 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл), и гидрохлорид (R)-(тетрагидрофуран-3-ил)метанамина (1000 мг, 7,267 ммоль) и K₂CO₃ (1004 мг, 7,267 ммоль) добавляют при комнатной температуре. Реагенты перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Добавляют воду, и экстракцию проводят с EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (R)-4-нитро-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат (1,0 г, 3,57 ммоль, 54%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,24 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 3,88-3,98 (м, 5H), 3,79 (кв, J=7,8 Гц, 1H), 3,71-3,61 (м, 1H), 3,32-3,41 (м, 2H), 2,64-2,69 (м, 1H), 2,14-2,21 (м, 1H), 1,70-1,79 (м, 1H).

[Пример получения 52: Получение метил (R)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоата]

Метил (R)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат

Метил (R)-4-нитро-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат (1,0 г, 3,57 ммоль), полученный в примере получения 51, растворяют в 10 мл ТГФ, и добавляют 10% Pd/C (100 мг) с последующим перемешиванием в течение 15 часов под водородом при комнатной температуре. После завершения реакции, Pd/C фильтруют через Целит, и затем проводят концентрацию при пониженном давлении, тем самым получая метил (R)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат (879 мг, 3,51 ммоль, 98%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 6,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,02-4,11 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,84-3,97 (м, 3H), 3,79 (дд, J=8,5, 5,5 Гц, 1H), 3,27-3,34 (м, 3H), 2,69-2,75 (м, 1H), 2,24-2,30 (м, 1H), 1,87 (дт, J=19,4, 6,9 Гц, 1H).

[Пример получения 53: Получение метил 2-(4-бром-3-хлорфенил)ацетата]

Метил 2-(4-бром-3-хлорфенил)ацетат

2-(4-Бром-3-хлорфенил)уксусную кислоту (5 г, 20,04 ммоль) растворяют в MeOH (100 мл) и добавляют серную кислоту (1 мл), с последующим кипением с обратным холодильником в течение 24 часов. NaHCO₃(водн.) добавляют при 0°С для нейтрализации полученного продукта до pH 7, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Органический продукт экстрагируют CH₂Cl₂, и органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(4-бром-3-хлорфенил)ацетат (4418 мг, 16,77 ммоль, 84%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,57 (с, 2H).

[Пример получения 54: Получение метил 2-(3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетата]

Метил 2-(3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат

Метил 2-(4-бром-3-хлорфенил)ацетат (2108 мг, 8 ммоль), полученный в примере получения 53, растворяют в ДМСО (47 мл), и добавляют 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2437 мг, 9,6 ммоль) и KOAc (2198 мг, 22,4 ммоль), с последующим азотным замещением три раза. Добавляют Pd(dppf)Cl₂-ДХМ (653 мг, 0,8 ммоль) и снова проводят азотное замещение, с последующим перемешиванием в течение 21 часов при 85°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через Целит с применением EtOAc. Добавляют воду, и экстракцию проводят с EtOAc. Экстракт сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат (1630 мг, 5,25 ммоль, 65,6%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,64 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,58 (с, 2H), 1,35 (шс, 12H).

[Пример получения 55: Получение метил 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетата]

Метил 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетат

2-Хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин (1,19 г, 4,376 ммоль), полученный в примере получения 1, растворяют в ТГФ/H₂O (38,7 мл/4,3 мл), и добавляют метил 2-(3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат (1,63 г, 5,25 ммоль), полученный в примере получения 54, и Cs₂CO₃ (3,99 г, 12,25 ммоль), с последующим азотным замещением три раза. Добавляют Pd(dppf)Cl₂-ДХМ (357 мг, 0,4376 ммоль), и снова проводят азотное замещение, с последующим перемешиванием в течение 21 часов при 85°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит с применением EtOAc, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетат (1198 мг, 2,85 ммоль, 65,2%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,65 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,09-7,13 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,44 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,65 (с, 2H).

[Пример получения 56: Получение 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусной кислоты]

2-(3-Хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусная кислота

Метил 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетат (1198 мг, 2,85 ммоль), полученный в примере получения 55, растворяют в 10 мл MeOH, и добавляют 10 мл 1N NaOH. Реагенты перемешивают в течение 15 часов при 40°С. После завершения реакции, pH доводят до pH 4 с применением 1N HCl, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (1024 мг, 2,52 ммоль, 88%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,66 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,43-7,47 (м, 2H), 7,26-7,31 (м, 2H), 7,10-7,14 (м, 2H), 6,79 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,45 (с, 2H), 3,70 (с, 2H).

[Пример получения 57: Получение метил (S)-4-нитро-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоата]

Метил (S)-4-нитро-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат

Метил 3-фтор-4-нитробензоат (1 г, 5,02 ммоль) растворяют в ДМФ (2 мл), и добавляют гидрохлорид (S)-(тетрагидрофуран-3-ил)метанамина (760 мг, 5,522 ммоль) и K₂CO₃ (762 мг, 5,52 ммоль) при комнатной температуре. Реагенты перемешивают в течение 19 часов при комнатной температуре. Добавляют воду, и экстракцию проводят с применением EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-4-нитро-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат (1,198 г, 4,27 ммоль, 85%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,05 (шс, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,24 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 3,89-3,98 (м, 5H), 3,79 (кв, J=7,8 Гц, 1H), 3,59-3,73 (м, 1H), 3,32-3,41 (м, 2H), 2,65-2,70 (м, 1H), 2,15-2,22 (м, 1H), 1,74 (тд, J=12,8, 7,3 Гц, 1H).

[Пример получения 58: Получение метил (S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоата]

Метил (S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат

Метил (S)-4-нитро-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат (1204 мг, 4,295 ммоль), полученный в примере получения 57, растворяют в 42 мл ТГФ, и добавляют 10% Pd/C (120 мг) с последующим перемешиванием в течение 17 часов под водородом при комнатной температуре. После завершения реакции, Pd/C фильтруют через Целит, и затем проводят концентрацию при пониженном давлении, тем самым получая метил (S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат (1053 мг, 4,209 ммоль, 98%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,46 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,90-3,94 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,71-3,81 (м, 3H), 3,66 (дд, J=8,5, 5,5 Гц, 1H), 3,13-3,20 (м, 3H), 2,56-2,61 (м, 1H), 2,10-2,17 (м, 1H), 1,74 (тд, J=13,0, 7,1 Гц, 1H).

[Пример получения 59: Получение 4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2,6-дифторфенола]

4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2,6-дифторфенол

2-Хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин (680 мг, 2,5 ммоль), полученный в примере получения 1, растворяют в ТГФ/H₂O (15,8 мл/9,1 мл), и добавляют (3,5-дифтор-4-гидроксифенил)бороновую кислоту (608,7 мг, 3,5 ммоль) и Cs₂CO₃ (2280 мг, 7 ммоль), с последующим азотным замещением три раза. Добавляют Pd(dppf)Cl₂-ДХМ (204 мг, 0,25 ммоль), снова проводят азотное замещение с последующим перемешиванием в течение 21 часов при 85°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит с применением EtOAc, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2,6-дифторфенол (586,3 мг, 1,603 ммоль, 64,1%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,57-7,65 (м, 3H), 7,46 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,73 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H).

[Пример получения 60: Получение метил (S)-4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоата]

Метил (S)-4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат

Метил (S)-4-амино-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (97 мг, 0,411 ммоль), полученный в примере получения 7, растворяют в ДМФ (3 мл), и добавляют 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (139 мг, 0,374 ммоль), EDC (143 мг, 0,748 ммоль) и HOBt (28,6 мг, 0,187 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (100 мг, 0,169 ммоль, 45%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,08 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,68 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,57-7,55 (м, 2H), 7,47 (т, J=7,3 Гц, 3H), 7,40 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,15-7,13 (м, 2H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,55 (с, 2H), 4,87-4,85 (м, 1H), 4,59-4,57 (м, 1H), 4,45-4,43 (м, 1H), 3,88-3,85 (м, 5H), 3,58 (шс, 1H), 3,28-3,25 (м, 1H), 3,17-3,14 (м, 1H), 2,59-2,55 (м, 1H), 2,40-2,36 (м, 1H).

[Пример получения 61: Получение метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил (S)-4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (100 мг, 0,169 ммоль), полученный в примере получения 60, растворяют в AcOH (2 мл, 34,9 ммоль) и перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После завершения реакции, полученный продукт реакции концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду, экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (89 мг, 0,156 ммоль, 92%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,07 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,00-7,96 (м, 3H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,43-7,49 (м, 1H), 7,36-7,33 (м, 3H), 6,73-6,74 (м, 2H), 6,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 5,09-5,07 (м, 1H), 4,62-4,50 (м, 3H), 4,40-4,35 (м, 2H), 4,33-4,27 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,66-2,64 (м, 1H), 2,36-2,32 (м, 1H).

[Пример получения 62: Получение метил (S)-4-(2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоата]

Метил (S)-4-(2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат

Этил 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетат (60 мг, 0,154 ммоль), полученный в примере получения 9, растворяют в EtOH/H₂O (1 мл/1 мл), и добавляют NaOH (18 мг, 0,461 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, добавляют воду, и полученный раствор нейтрализуют до pH ~2 с применением 1NHCl. Экстракцию проводят с применением EtOAc, сушку проводят с MgSO₄, и концентрацию проводят при пониженном давлении, тем самым получая 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусная кислота (55 мг, 100%, 0,154 ммоль) без очистки.

Метил (s)-4-амино-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (88 мг, 0,373 ммоль) растворяют в ДМФ (2 мл), и добавляют 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (123 мг, 0,339 ммоль), EDC (195 мг, 1,018 ммоль) и HOBt (26 мг, 0,170 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-4-(2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (100 мг, 0,172 ммоль, 51%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,02 (м, 2H), 7,58-7,55 (м, 5H), 7,47-7,38 (м, 5H), 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,64 (с, 2H), 4,89-4,88 (м, 1H), 4,62-4,59 (м, 1H), 4,47-4,44 (м, 1H), 3,88-3,84 (м, 5H), 3,28-3,27 (м, 1H), 3,19-3,16 (м, 1H), 2,63-2,56 (м, 1H), 2,44-2,37 (м, 1H).

[Пример получения 63: Получение метил (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата]

Метил (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат

Метил (S)-4-(2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (100 мг, 0,172 ммоль), полученный в примере получения 62, растворяют в AcOH (2 мл, 34,9 ммоль) и перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После завершения реакции, концентрацию проводят при пониженном давлении. Добавляют воду, экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄ с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая метил (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (34 мг, 0,060 ммоль, 35%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,07 (шс, 1H), 7,99 (дд, J=8,5, 1,5, 1H), 7,92 (д, 8,5 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,69-7,63 (м, 2H), 7,44 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,41-7,30 (м, 4H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,61 (с, 2H), 5,11-5,02 (м, 1H), 4,64-4,57 (м, 1H), 4,56-4,47 (м, 2H), 4,41-4,30 (м, 2H), 4,26 (дд, J=15,5, 3,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 2,70-2,61 (м, 1H), 2,41-2,28 (м, 1H).

[Пример 1: Получение 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (62,5 мг, 0.l07 ммоль), полученный в примере получения 5, растворяют в 0,5 мл MeOH, и к реагентам добавляют 0,5 мл 1N NaOH и затем перемешивают в течение 24 часов при 50°С. 1N HCl добавляют для доведения рН до pH 4, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (45,4 мг, 0,079 ммоль, 74%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,25 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,72 (т, J=8,0 Гц,1H), 7,67 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,53 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,27-7,14 (м, 2H), 6,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 4,41 (дд, J=15,5, 3,0 Гц, 1H), 4,25 (дд, J=15,5, 8,5 Гц, 1H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,90-3,80 (м, 1H), 3,72-3,65 (м, 1H), 2,09-2,00 (м, 1H), 1,91-1,80 (м, 2H), 1,66-1,57 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 572,30 [M+H]⁺

[Пример 2: Получение (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (89 мг, 0,156 ммоль), полученный в примере получения 61, растворяют в MeOH/H₂O (2 мл/1 мл), и перемешивают в течение 24 часов при 50°С. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH ~2 с применением 1N-HCl. Экстракцию проводят с применением EtOAc, сушку проводят с MgSO₄, и концентрацию проводят при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (30 мг, 0,054 ммоль, 35%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,17 (с, 1H), 8,07 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,66 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,18-7,10 (м, 2H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,54 (с, 2H), 5,14-5,08 (м, 1H), 4,67-4,54 (м, 3H), 4,43-4,36 (м, 2H), 4,30 (дд, J=16,0, 3,0 Гц, 1H), 2,71-2,64 (м, 1H), 2,40 -2,33 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 558,27 [M+H]⁺

[Пример 3: Получение (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (34 мг, 0,060 ммоль), полученный в примере получения 63, растворяют в MeOH/H₂O (1 мл/1 мл), и перемешивают в течение 24 часов при 50°С. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH ~2 с применением 1N-HCl. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-(2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (4 мг, 0,007 ммоль, 11%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,17 (шс, 1H), 7,93-7,86 (м, 3H), 7,63 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,59-7,51 (м, 4H), 7,37 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,95-4,89 (м, 1H), 4,52-4,45 (м, 2H), 4,43 (с, 2H), 4,37-4,29 (м, 2H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,33-2,66 (м, 1H)

[Пример 4: Получение 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил 4-амино-3-(((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)амино)бензоат (200 мг, 0,729 ммоль), полученный в примере получения 11, и 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (220 мг, 0,608 ммоль) растворяют в 3 мл ДМФ, и добавляют EDC (232 мг, 1,215 ммоль) и HOBt (164 мг, 1,215 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 4-(2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)амино)бензоат. Промежуточное соединение растворяют в 20 мл уксусной кислоты без дальнейшей очистки, и перемешивают в течение 2 часов при 120°С. Добавляют воду, и экстракцию проводят с EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат. Промежуточное соединение растворяют в 0,5 мл MeOH без дальнейшей очистки, к реагентам добавляют 0,5 мл 1N NaOH и перемешивают в течение 24 часов при 50°С. 1N HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH 4, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (10 мг, 0,017 ммоль, 2,8%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,09 (шс, 1H), 7,99 (шс, 1H), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,76-7,69 (м, 3H), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,62 (с, 2H), 5,55 (с, 2H), 3,85 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H); ЖХ-МС(ИЭР): 587,37 [M+H]⁺

[Пример 5: Получение 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (10 мг, 0,017 ммоль), полученный в примере получения 15, растворяют в MeOH/H₂O (1 мл/1 мл), и перемешивают в течение 24 часов при 50°С. После завершения реакции добавляют воду, и 1N-HCl применяют для подкисления полученного раствора до pH ~2. Экстракцию проводят с применением EtOAc и сушат с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (5 мг, 0,008 ммоль, 51%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,75 (с, 1H), 8,18-8,14 (м, 1H), 7,97-7,91 (м, 4H), 7,87-7,82 (м, 1H), 7,70-7,64 (м, 1H), 7,58-7,50 (м, 4H), 7,38-7,35 (м, 1H), 6,93-6,91 (м, 1H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,59 (с, 2H), 4,34 (с, 2H), 4,26 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,52 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[Пример 6: Получение (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (40 мг, 0,071 ммоль), полученный в примере получения 19, растворяют в MeOH/H₂O (1 мл/1 мл), и добавляют NaOH (9 мг, 0,213 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при 50°С. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH ~2 с применением 1N-HCl. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота (20 мг, 0,036 ммоль, 52%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,24 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,91-7,94 (м, 1H), 7,80 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,66-7,71 (м, 3H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,4, 6,6 Гц, 3H), 6,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,64 (д, J=20,1 Гц, 2H), 5,28-5,31 (м, 1H), 4,60-4,70 (м, 2H), 4,47-4,54 (м, 2H), 2,86-2,91 (м, 1H), 2,62-2,68 (м, 1H).

[Пример 7: Получение (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (86 мг, 0,150 ммоль), полученный в примере получения 21, растворяют в MeOH/H₂O (1 мл/1 мл), и добавляют NaOH (18 мг, 0,449 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH ~2 с применением 1N-HCl. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (62 мг, 0,111 ммоль, 74%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,23 (с, 1H), 8,11-8,14 (м, 2H), 8,01-8,03 (м, 1H), 7,69 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,45-7,52 (м, 3H), 7,34-7,39 (м, 1H), 7,15-7,17 (м, 2H), 6,79 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,53 (д, J=34,5 Гц, 2H), 5,29-5,33 (м, 1H), 4,72 (дд, J=14,2, 7,8 Гц, 1H), 4,47-4,57 (м, 3H), 2,83-2,91 (м, 1H), 2,61-2,68 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 560,26 [M+H]⁺

[Пример 8: Получение 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (49 мг, 0,084 ммоль), полученный в примере получения 24, растворяют в MeOH/H₂O (1 мл/1 мл), и добавляют NaOH (10 мг, 0,252 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH ~2 с применением 1N-HCl. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (27 мг, 0,047 ммоль, 57%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,50 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,59-7,55 (м, 4H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,32 (д, J=7,5 Гц, 3H), 6,88 (с, 1H), 5,58 (с, 2H), 4,52 (с, 2H); ЖХ-МС(ИЭР): 569,26 [M+H]⁺

[Пример 9: Получение 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (64 мг, 0,111 ммоль), полученный в примере получения 27, растворяют в MeOH/H₂O (1 мл/1 мл), и добавляют NaOH (14 мг, 0,334 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH ~2 с применением 1N-HCl. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (27 мг, 0,048 ммоль, 43%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,14 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,72-7,66 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48-7,47 (м, 3H), 7,41-7,38 (м, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,81 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,64 (с, 2H), 5,46 (с, 2H)

[Пример 10: Получение (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенил)уксусную кислоту (150 мг, 0,385 ммоль), полученную в примере получения 28, растворяют в ДМФ (2,5 мл), и добавляют метил (S)-4-амино-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (91 мг, 0,385 ммоль), полученный в примере получения 7, ГАТУ (439 мг, 1,154 ммоль) и ТЭА (161 мл, 1,154 ммоль). Реагенты перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенил)ацетамидо)-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат. Промежуточное соединение растворяют в AcOH (4,4 мл, 77 ммоль) без дальнейшей очистки и перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После завершения реакции, концентрацию проводят при пониженном давлении, добавляют воду, и затем полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат без дальнейшей очистки. Без дальнейшей очистки, промежуточное соединение растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл), и добавляют NaOH (34 мг, 0,859 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH ~2 с применением 1N-HCl. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (50 мг, 0,087 ммоль, 30%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,29 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,84-7,89 (м, 2H), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48-7,57 (м, 2H), 7,36 (кв, J=8,1 Гц, 1H), 7,21-7,26 (м, 2H), 6,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,49-5,57 (м, 2H), 4,60 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,41-4,50 (м, 2H), 4,29 (дд, J=14,8, 9,3 Гц, 1H), 3,75-3,80 (м, 2H), 1,85-1,89 (м, 1H), 1,77 (тд, J=14,2, 5,5 Гц, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 594,33 [M+H+H₂O]⁺

[Пример 11: Получение 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

2-(4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенил)уксусную кислоту (150 мг, 0,385 ммоль), полученную в примере получения 28, растворяют в ДМФ (2,5 мл), и добавляют метил 4-амино-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат (95 мг, 0,385 ммоль), полученный в примере получения 23, ГАТУ (439 мг, 1,154 ммоль) и ТЭА (0,161 мл, 1,154 ммоль). Реагенты перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенил)ацетамидо)-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат. Промежуточное соединение растворяют в AcOH (4,4 мл, 77 ммоль) без дальнейшей очистки, и перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После реакции, промежуточное соединение концентрируют при пониженном давлении, добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат без дальнейшей очистки. Промежуточное соединение растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл) без дальнейшей очистки, и добавляют NaOH (17 мг, 0,424 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH ~2 с применением 1N-HCl. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄ с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (48 мг, 0,082 ммоль, 58%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,32 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,98 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,85-7,79 (м, 2H), 7,74 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55-7,48 (м, 3H), 7,29-7,19 (м, 3H), 7,07 (с, 1H), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,70 (с, 2H), 5,47 (с, 2H), 4,54 (с, 2H); ЖХ-МС(ИЭР): 587,27 [M+H]⁺

[Пример 12: Получение (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил (S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (150 мг, 0,6 ммоль), полученный в примере получения 30, и 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (186 мг, 0,5 ммоль), полученную с примере получения 2, растворяют в 2 мл ДМФ, и добавляют EDC (192 мг, 1,0 ммоль) и HOBt (135 мг, 1,0 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат. Промежуточное соединение растворяют в 10 мл уксусной кислоты без дальнейшей очистки, с последующим перемешиванием в течение 2 часов при 120°С. Добавляют воду, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат. Промежуточное соединение растворяют в 1,5 мл MeOH, и к реагентам добавляют 1,5 мл 1N NaOH и затем перемешивают в течение 24 часов при 50°С. Добавляют 1N HCl, и полученный раствор доводят до pH 4, и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (60,4 мг, 0,105 ммоль, 21%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,17 (с, 1H), 8,10-8,05 (м, 1H), 7,95 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,45 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,31 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,15-7,08 (м, 2H), 6,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,61-5,36 (м, 2H), 4,57 (дд, J=48,5, 15,9 Гц, 2H), 4,22 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,19-4,06 (м, 2H), 3,87 (дд, J=15,1, 6,9 Гц, 1H), 3,73 (кв, J=7,4 Гц, 1H), 2,09-1,94 (м, 1H), 1,92-1,76 (м, 2H), 1,58-1,50 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 572,30 [M+H]⁺

[Пример 13: Получение (R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил (R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (144 мг, 0,245 ммоль), полученный в примере получения 33, растворяют в 1,3 мл MeOH и 1,3 мл ТГФ, и 1,3 мл 1N NaOH добавляют к реагентам с последующим перемешиванием в течение 24 часов при 50°С. 1N HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH 4, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (25,2 мг, 0,044 ммоль, 18%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,16 (с, 1H), 8,06 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,45 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=9,5 Гц, 2H), 6,72 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,61-5,41 (м, 2H), 4,70-4,47 (м, 2H), 4,30-4,06 (м, 3H), 3,88 (дд, J=15,1, 6,9 Гц, 1H), 3,74 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 2,08-1,97 (м, 1H), 1,96-1,81 (м, 2H), 1,62-1,48 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 572,31 [M+H]⁺

[Пример 14: Получение 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (156 мг, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 36, растворяют в 1,3 мл MeOH и 1,3 мл ТГФ, и 1,3 мл 1N NaOH добавляют к реагентам с последующим перемешиванием в течение 24 часов при 50°С. 1N HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH 4, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (44,7 мг, 0,076 ммоль, 29%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,13 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,32 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,61-5,41 (м, 2H), 4,53 (дд, J=18,8, 16,0 Гц, 2H), 4,18-3,99 (м, 2H), 3,97-3,87 (м, 1H), 3,59-3,45 (м, 1H), 3,30-3,12 (м, 1H), 1,89-1,78 (м, 1H), 1,65-1,24 (м, 5H); ЖХ-МС(ИЭР): 586,33 [M+H]⁺

[Пример 15: Получение (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенил)ацетат (720 мг, 1,78 ммоль), полученный в примере получения 38, растворяют в 8 мл ТГФ/H₂O (1/1), и добавляют NaOH (214 мг, 5,35 ммоль). Реагенты перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, 1N HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH ~2, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенил)уксусную кислоту (680 мг, 1,75 ммоль, 98%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 7,99 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,17-7,27 (м, 4H), 6,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 3,70 (с, 2H).

2-(4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенил)уксусную кислоту (150 мг, 0,385 ммоль) растворяют в ДМФ (1,5 мл), и добавляют метил (S)-4-амино-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (91 мг, 0,385 ммоль), полученный в примере получения 7, EDC (148 мг, 0,770 ммоль) и HOBt (118 мг, 0,770 ммоль). Реагенты перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенил)ацетамидо-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (200 мг, 0,329 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в AcOH (3,77 мл, 65,8 ммоль) без дальнейшей очистки, и затем перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После реакции, концентрацию проводят при пониженном давлении. Добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄, и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (150 мг, 0,254 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл) без дальнейшей очистки, и добавляют NaOH (30 мг, 0,763 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и 1N HCl добавляют для окисления полученного раствора до pH ~2. Экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (70 мг, 0,122 ммоль, 48%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,30 (с, 1H), 8,01 (т, J=7,9 Гц, 2H), 7,73 (дд, J=20,8, 7,9 Гц, 2H), 7,54 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,15-7,25 (м, 4H), 6,83 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,51 (с, 2H), 5,19-5,04 (1H), 4,62-4,65 (м, 2H), 4,53-4,56 (м, 3H), 4,44 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,81-2,69 (1H), 2,56-2,39 (1H).

[Пример 16: Получение (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетат (1,71 г, 4,07 ммоль), полученный в примере получения 41, растворяют в 20 мл ТГФ/H₂O (1/1), и добавляют NaOH (488 мг, 12,2 ммоль). Реагенты перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, 1N HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH ~2, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении, и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (1,53 г, 3,77 ммоль, 93%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,96 (дд, J=6,4, 1,8 Гц, 2H), 7,73-7,56 (м, 2H), 7,44-7,32 (м, 5H), 6,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,62 (с, 2H), 3,71 (с, 2H).

2-(4-(6-((2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (150 мг, 0,370 ммоль) растворяют в ДМФ (2 мл), и добавляют метил (S)-4-амино-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (87 мг, 0,370 ммоль), полученный в примере получения 7, ГАТУ (422 мг, 1,110 ммоль) и ТЭА (0,155 мл, 1,110 ммоль). Реагенты перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄, и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-4-(2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат (230 мг, 0,369 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в AcOH (4,22 мл, 73,8 ммоль) без дальнейшей очистки, и перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После реакции, концентрацию проводят при пониженном давлении. Добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄, и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (220 мг, 0,363 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл) без дальнейшей очистки, и добавляют NaOH (44 мг, 1,090 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и 1N HCl добавляют для окисления полученного раствора до pH ~2. Экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (36 мг, 0,061 ммоль, 17%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,28 (с, 1H), 8,00 (кв, J=8,2 Гц, 3H), 7,74-7,78 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,8 Гц, 3H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,64 (с, 2H), 4,54 (дд, J=29,6, 16,2 Гц, 2H), 4,34 (дд, J=14,6, 3,1 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=14,8, 9,3 Гц, 1H), 4,05-4,11 (м, 1H), 3,72-3,77 (м, 2H), 1,82 (д, J=7,3 Гц, 1H), 1,73-1,76 (м, 1H).

[Пример 17: Получение (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенол (76 мг, 0,219 ммоль), полученный в примере получения 40, растворяют в ДМФ (2 мл), и добавляют t-BuOK (45 мг, 0,397 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 минут под азотом при комнатной температуре. Добавляют метил (S)-2-бензилсульфонил-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (80 мг, 0,199 ммоль), полученный в примере получения 18, и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄, и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (27 мг, 0,046 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл) без дальнейшей очистки, и добавляют NaOH (5,5 мг, 1,137 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и 1N HCl добавляют для окисления полученного раствора до pH ~2. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (10 мг, 0,017 ммоль, 38%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,20 (с, 1H), 7,90-7,98 (м, 2H), 7,85 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,67 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,60 (м, 2H), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,35 (м, 1H), 7,12-7,15 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,49 (д, J=26,1 Гц, 2H), 5,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,67 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 4,46-4,51 (м, 3H), 2,81 (д, J=5,9 Гц, 1H), 2,65 (д, J=11,9 Гц, 1H).

[Пример 18: Получение (S)-2-(2-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d] имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(2-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

2-Хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенол (77 мг, 0,211 ммоль), полученный в примере получения 39, растворяют в ДМФ (2 мл), и добавляют t-BuOK (32 мг, 0,288 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 минут под азотом при комнатной температуре. Добавляют метил (S)-2-бензилсульфонил-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (77 мг, 0,192 ммоль), полученный в примере получения 18, с последующим перемешиванием в течение 3 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(2-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (50 мг, 0,082 ммоль). ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл) растворяют без дальнейшей очистки, и добавляют NaOH (10 мг, 0,247 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После реакции, добавляют воду, и 1N HCl добавляют для окисления полученного раствора до pH ~2. Экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(2-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d] имидазол-6-карбоновую кислоту (23 мг, 0,039 ммоль, 47%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,28 (с, 1H), 8,17-8,19 (м, 1H), 7,98-8,03 (м, 2H), 7,60-7,71 (м, 3H), 7,44-7,51 (м, 1H), 7,34-7,40 (м, 1H), 7,16 (дд, J=9,8, 7,0 Гц, 2H), 6,80 (дд, J=14,6, 8,2 Гц, 1H), 5,48-5,60 (м, 2H), 5,34-5,39 (м, 1H), 4,66-4,75 (м, 1H), 4,48-4,61 (м, 3H), 2,84-2,92 (м, 1H), 2,63-2,78 (м, 1H).

[Пример 19: Получение (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2,6-дифторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2,6-дифторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2,6-дифторфенол (200 мг, 0,547 ммоль), полученный в примере получения 59, растворяют в ТЭА (0,08 мл), и добавляют метил (S)-2-бензилсульфонил-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (44 мг, 0,109 ммоль), полученный в примере получения 18, с последующим перемешиванием в течение 24 часов при 120°С. После завершения реакции, полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2,6-дифторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (22 мг, 0,036 ммоль, 33%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,30 (с, 1H), 7,93-7,96 (м, 3H), 7,83 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,55-7,62 (м, 2H), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23-7,28 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,58 (с, 2H), 5,31-5,35 (м, 1H), 4,65-4,71 (м, 2H), 4,59 (дд, J=15,4, 3,5 Гц, 1H), 4,40-4,44 (м, 1H), 3,94 (д, J=6,1 Гц, 3H), 2,85-2,90 (м, 1H), 2,65-2,71 (м, 1H)

Промежуточное соединение, метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2,6-дифторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (22 мг, 0,036 ммоль), растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл), и добавляют NaOH (4 мг, 0,108 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и 1N HCl добавляют для окисления полученного раствора до pH ~2. Экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2,6-дифторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (8 мг, 0,013 ммоль, 37%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,28-8,30 (м, 1H), 7,88-8,01 (м, 3H), 7,77-7,85 (м, 1H), 7,54-7,64 (м, 2H), 7,44-7,53 (м, 1H), 7,18-7,30 (м, 2H), 6,88 (дд, J=22,9, 8,2 Гц, 1H), 5,53-5,59 (м, 2H), 5,30-5,37 (м, 1H), 4,65-4,70 (м, 2H), 4,58 (дд, J=15,3, 3,4 Гц, 1H), 4,41-4,48 (м, 1H), 2,84-2,91 (м, 1H), 2,63-2,70 (м, 1H).

[Пример 20: Получение (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенол (150 мг, 0,431 ммоль), полученный в примере получения 37, растворяют в ДМФ (2 мл), и добавляют t-BuOK (73 мг, 0,647 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 минут под азотом при комнатной температуре. Добавляют метил (S)-2-бензилсульфонил-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (173 мг, 0,431 ммоль), полученный в примере получения 18, с последующим перемешиванием в течение 3 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄, и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (125 мг, 0,211 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл) без дальнейшей очистки, добавляют NaOH (25 мг, 0,633 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После реакции добавляют воду, и 1N HCl добавляют для окисления полученного раствора до pH ~2. Экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (64 мг, 0,111 ммоль, 52%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,25 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,18 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,80 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,48-7,59 (м, 3H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,23-7,27 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,51-5,55 (м, 2H), 5,27-5,32 (м, 1H), 4,64-4,70 (м, 2H), 4,47-4,54 (м, 2H), 2,84-2,89 (м, 1H), 2,60-2,65 (м, 1H).

[Пример 21: Получение 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (170 мг, 0,419 ммоль) растворяют в ДМФ (2,5 мл), и добавляют метил 4-амино-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат (110 мг, 0,445 ммоль), полученный в примере получения 23, ГАТУ (478 мг, 1,258 ммоль) и ТЭА (0,175 мл, 1,258 ммоль). Реагенты перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 4-(2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат (260 мг, 0,410 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в AcOH (4,69 мл, 82,0 ммоль) без дальнейшей очистки, и затем перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После реакции, концентрацию проводят при пониженном давлении. Добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (248 мг, 0,402 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл) без дальнейшей очистки, и добавляют NaOH (48 мг, 1,207 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и 1N HCl добавляют для окисления полученного раствора до pH ~2. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (60 мг, 0,100 ммоль, 25%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,33 (с, 1H), 7,94-8,05 (м, 4H), 7,68-7,78 (м, 3H), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,33-7,37 (м, 2H), 6,91-6,95 (м, 1H), 6,83 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,59-5,70 (м, 4H), 4,56 (с, 2H).

[Пример 22: Получение 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

2-(3-Хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (110 мг, 0,271 ммоль), полученную в примере получения 56, растворяют в ДМФ (1,5 мл), и добавляют метил 4-амино-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат (67 мг, 0,271 ммоль) полученный в примере получения 23, EDC (104 мг, 0,542 ммоль) и HOBt (83 мг, 0,542 ммоль). Реагенты перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 4-(2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат (147 мг, 0,231 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в AcOH (2,65 мл, 46,3 ммоль) без дальнейшей очистки, и затем перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После завершения реакции, концентрацию проводят при пониженном давлении. Добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄, и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (112 мг, 0,181 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл) без дальнейшей очистки, и добавляют NaOH (22 мг, 0,544 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют 1N HCl до pH ~2. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (20 мг, 0,033 ммоль, 18%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,39 (д, J=40,9 Гц, 1H), 8,08-8,14 (м, 1H), 8,03 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,73-7,83 (м, 2H), 7,51-7,58 (м, 2H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,20-7,31 (м, 4H), 6,99 (д, J=32,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,64-5,77 (м, 2H), 5,48 (д, J=24,4 Гц, 2H), 4,56 (д, J=7,6 Гц, 2H).

[Пример 23: Получение 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенил)уксусную кислоту (110 мг, 0,282 ммоль) растворяют в ДМФ (1,5 мл), и добавляют метил 4-амино-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат (70 мг, 0,282 ммоль), полученный в примере получения 23, EDC (108 мг, 0,564 ммоль) и HOBt (86 мг, 0,564 ммоль). Реагенты перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и полученный экстракт сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенил)ацетамидо)-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоат (98 мг, 0,158 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в AcOH (1,81 мл, 31,7 ммоль) без дальнейшей очистки, и перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После завершения реакции, концентрацию проводят при пониженном давлении. Добавляют воду, экстракцию проводят с EtOAc, и полученный экстракт сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (93 мг, 0,155 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл) без дальнейшей очистки, и добавляют NaOH (19 мг, 0,464 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH ~2 с применением 1N HCl. Экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (34 мг, 0,058 ммоль, 37%).

¹H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ 8,29 (с, 1H), 7,93-8,03 (м, 3H), 7,70 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 7,50 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,16-7,21 (м, 3H), 7,08 (д, J=12,3 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,78 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,64 (с, 2H), 5,46 (с, 2H), 4,53 (с, 2H).

[Пример 24: Получение 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (116 мг, 0,311 ммоль), полученную в примере получения 2, растворяют в ДМФ (1,5 мл), и добавляют метил 4-амино-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоат (90 мг, 0,311 ммоль), полученный в примере получения 43, EDC (119 мг, 0,622 ммоль) и HOBt (95 мг, 0,622 ммоль). Реагенты перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоат (158 мг, 0,246 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в AcOH (2,81 мл, 49,1 ммоль) без дальнейшей очистки, и перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После реакции, концентрацию проводят при пониженном давлении. Добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (118 мг, 0,189 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл) без дальнейшей очистки, и добавляют NaOH (38 мг, 0,944 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH ~2 с применением 1N HCl. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с применением MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (33 мг, 0,054 ммоль, 29%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,38-8,41 (м, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,03 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,72-7,76 (м, 2H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,21-7,27 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,76 (с, 2H), 5,48-5,60 (м, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,83 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,49-1,55 (м, 2H), 0,75 (т, J=7,5 Гц, 3H).

[Пример 25: Получение 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (126 мг, 0,311 ммоль) растворяют в ДМФ (1,5 мл), и добавляют метил 4-амино-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоат (90 мг, 0,311 ммоль), полученный в примере получения 43, EDC (119 мг, 0,622 ммоль) и HOBt (95 мг, 0,622 ммоль). Реагенты перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 4-(2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоат (135 мг, 0,200 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в AcOH (2,28 мл, 39,9 ммоль) без дальнейшей очистки, и перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После завершения реакции, концентрацию проводят при пониженном давлении. Добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (126 мг, 0,191 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл) без дальнейшей очистки, и добавляют NaOH (23 мг, 0,574 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH ~2 с применением 1N HCl. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с применением MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (60 мг, 0,093 ммоль, 49%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,39-8,42 (м, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,02-8,04 (м, 1H), 7,94 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,74-7,78 (м, 3H), 7,50-7,53 (м, 2H), 7,47 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,76 (с, 2H), 5,60-5,70 (м, 2H), 4,49 (с, 2H), 3,83 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,49-1,54 (м, 2H), 0,74 (т, J=7,5 Гц, 3H).

[Пример 26: Получение 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-кароновой кислоты]

2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

2-(3-Хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил) уксусную кислоту (110 мг, 0,271 ммоль), полученную в примере получения 56, растворяют в ДМФ (1,5 мл), и добавляют метил 4-амино-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоат (78 мг, 0,271 ммоль), полученный в примере получения 43, EDC (104 мг, 0,542 ммоль) и HOBt (83 мг, 0,542 ммоль). Реагенты перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 4-(2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоат (178 мг, 0,263 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в AcOH (3,00 мл, 52,5 ммоль) без дальнейшей очистки, и перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После реакции, проводят концентрацию при пониженном давлении. Добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (158 мг, 0,240 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл) без дальнейшей очистки, и добавляют NaOH (29 мг, 0,719 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH ~2 с применением 1N HCl. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с применением MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (63 мг, 0,098 ммоль, 41%).

¹H ЯМР (500 MГц, MeOD) δ 8,45 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,75-7,78 (м, 2H), 7,53 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,21-7,25 (м, 4H), 6,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H), 5,46 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,92 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,58 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 0,81 (т, J=7,3 Гц, 3H).

[Пример 27: Получение 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

2-(4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенил)уксусную кислоту (110 мг, 0,282 ммоль) растворяют в ДМФ (1,5 мл), и добавляют метил 4-амино-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоат (82 мг, 0,282 ммоль), полученный в примере получения 43, EDC (108 мг, 0,564 ммоль) и HOBt (86 мг, 0,564 ммоль). Реагенты перемешивают в течение 24 часов под азотом при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенил)ацетамидо)-3-(((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)амино)бензоат (180 мг, 0,272 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в AcOH (3,10 мл, 54,5 ммоль) без дальнейшей очистки, и перемешивают в течение 3 часов при 120°С. После реакции, концентрацию проводят при пониженном давлении. Добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, тем самым получая промежуточное соединение, метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (170 мг, 0,264 ммоль). Промежуточное соединение растворяют в ТГФ/H₂O (1 мл/1 мл) без дальнейшей очистки, и добавляют NaOH (32 мг, 0,793 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH ~2 с применением 1N HCl. Экстракцию проводят с применением EtOAc, и сушку проводят с применением MgSO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (35 мг, 0,056 ммоль, 21%).

¹H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ 8,40 (с, 1H), 8,19 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,98-8,01 (м, 1H), 7,89 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,69-7,73 (м, 2H), 7,50 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,17-7,22 (м, 2H), 7,03-7,12 (м, 2H), 6,78 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,77 (с, 2H), 5,46 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,87 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,52 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 0,75 (т, J=7,3 Гц, 3H).

[Пример 28: Получение 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (43,8 мг, 0,074 ммоль), полученный в примере получения 47, растворяют в MeOH/ТГФ (5 мл/5 мл), и 0,5 мл 1N NaOH добавляют к реагентам и перемешивают в течение 14 часов при 50°С. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор подкисляют до pH 4 с применением 1N HCl, экстрагируют EtOAc, сушат с Na₂SO₄, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (2 мг, 0,0034 ммоль, 4,4%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,17 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,46-7,50 (м, 3H), 7,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,12-7,15 (м, 2H), 6,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,41 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,30 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,90 (дд, J=15,0, 6,7 Гц, 1H), 3,80 (дд, J=15,1, 6,9 Гц, 1H), 2,10-2,15 (м, 1H), 1,91-1,97 (м, 2H), 1,75-1,83 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 574,26 [M+H]⁺

[Пример 29: Получение (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

(S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (138 мг, 0,55 ммоль), полученный в примере получения 30, и 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (203 мг, 0,5 ммоль) растворяют в 2 мл ДМФ, и добавляют EDC (192 мг, 1,0 ммоль) и HOBt (153 мг, 1,0 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-4-(2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат. Промежуточное соединение растворяют в 10 мл уксусной кислоты без дальнейшей очистки и перемешивают в течение 2 часов при 120°C. Уксусную кислоту концентрируют при пониженном давлении, и проводят ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат. Промежуточное соединение растворяют в 10 мл ТГФ и 2 мл MeOH, 2,5 мл 1N NaOH добавляют к реагентам, и перемешивают в течение 24 часов при 40°C. 1N HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH 4, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (138 мг, 0,228 ммоль, 45,5%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,16 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,63-7,68 (м, 2H), 7,40 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,32-7,37 (м, 4H), 6,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,60 (с, 2H), 4,55 (дд, J=43,3, 15,9 Гц, 2H), 4,22 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,09-4,18 (м, 2H), 3,87 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 3,74 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 2,03 (тд, J=12,7, 6,2 Гц, 1H), 1,83-1,90 (м, 2H), 1,51-1,58 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 606,35 [M+H]⁺

[Пример 30: (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота]

(S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

(S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (138 мг, 0,55 ммоль), полученный в примере получения 30, и 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенил)уксусную кислоту (195 мг, 0,5 ммоль), полученную в примере получения 28, растворяют в 2 мл ДМФ, и добавляют EDC (192 мг, 1,0 ммоль) и HOBt (153 мг, 1,0 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил(S)-4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенил)ацетамидо)-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат. Промежуточное соединение растворяют в 10 мл уксусной кислоты без дальнейшей очистки, и перемешивают в течение 2 часов при 120°C. Уксусную кислоту концентрируют при пониженном давлении, и проводят ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат. Промежуточное соединение растворяют в 10 мл ТГФ и 2 мл MeOH, и 2,5 мл 1N NaOH добавляют к реагентам и перемешивают в течение 24 часов при 40°C. 1N HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH 4, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (9,3 мг, 0,015 ммоль, 3%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,19 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,78-7,83 (м, 2H), 7,69 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,42-7,47 (м, 1H), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,28-7,30 (м, 1H), 7,11-7,16 (м, 2H), 6,74-6,76 (м, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,53 (дд, J=39,7, 16,2 Гц, 2H), 4,30 (д, J=12,2 Гц, 1H), 4,16-4,20 (м, 2H), 3,88 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 3,74 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 2,05-2,09 (м, 1H), 1,86-1,92 (м, 2H), 1,55-1,57-1,63 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 590,31 [M+H]⁺

[Пример 31: Получение (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенол (69,5 мг, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 40, растворяют в ДМФ (3 мл), и добавляют t-BuOK (33,7 мг, 0,3 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 10 минут под азотом при комнатной температуре. Добавляют метил (S)-2-(бензилсульфонил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (82,9 мг, 0,20 ммоль), полученный в примере получения 50, с последующим перемешиванием в течение 12 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении, и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат. Промежуточное соединение растворяют в MeOH/ТГФ (2 мл/2 мл) без дальнейшей очистки, и 0,26 мл 1N NaOH добавляют к реагентам с последующим перемешиванием в течение 15 часов при 40°С. После завершения реакции добавляют воду, и 1N-HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH 4, экстракцию проводят с EtOAc, сушку проводят с Na₂SO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (10,7 мг, 0,018 ммоль, 9%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,20 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=11,6, 1,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,68 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,58-7,62 (м, 2H), 7,48 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,33-7,36 (м, 1H), 7,13-7,15 (м, 2H), 6,79 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,41-4,46 (м, 1H), 4,27-4,36 (м, 2H), 3,92 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 3,79-3,83 (м, 1H), 2,14 (дт, J=19,4, 6,7 Гц, 1H), 1,92-1,99 (м, 2H), 1,78-1,86 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 592,26 [M+H]⁺

[Пример 32: Получение (S)-2-(2-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(2-Хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

2-Хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенол (72,8 мг, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 39, растворяют в ДМФ (3 мл), и добавляют t-BuOK (33,7 мг, 0,3 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 10 минут под азотом при комнатной температуре. Добавляют метил (S)-2-(бензилсульфонил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (82,9 мг, 0,20 ммоль), полученный в примере получения 50, с последующим перемешиванием в течение 12 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат с Na₂SO₄, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(2-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат. Промежуточное соединение растворяют в MeOH/ТГФ (2 мл/2 мл) без дальнейшей очистки, и 0,22 мл 1N NaOH добавляют к реагентам с последующим перемешиванием в течение 15 часов при 40°С. После завершения реакции добавляют воду, 1N-HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH 4, экстракцию проводят с EtOAc, и сушку проводят с Na₂SO₄, с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(2-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (10 мг, 0,016 ммоль, 8%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,20 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,95-8,01 (м, 2H), 7,66 (т, J=8,5 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,46-7,49 (м, 1H), 7,34 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,13-7,16 (м, 2H), 6,79 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,44-4,49 (м, 1H), 4,34 (т, J=4,0 Гц, 2H), 3,93 (дд, J=15,0, 6,7 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=15,1, 6,9 Гц, 1H), 2,12-2,18 (м, 1H), 1,93-1,98 (м, 2H), 1,80-1,87 (м, 1H) ; ЖХ-МС(ИЭР): 608,24 [M+H]⁺

[Пример 33: Получение (R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(R)-2-(4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил (R)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат (202 мг, 0,807 ммоль), полученный в примере получения 52, и 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (300 мг, 0,807 ммоль), полученную в примере получения 2, растворяют в 5 мл ДМФ, и добавляют EDC (309 мг, 1,614 ммоль) и HOBt (247 мг, 1,614 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 4 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил(R)-4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат. Промежуточное соединение растворяют в 5 мл уксусной кислоты без дальнейшей очистки и перемешивают в течение 12 часов при 120°C. Уксусную кислоту концентрируют при пониженном давлении, и проводят ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат. Промежуточное соединение растворяют в 10 мл ТГФ, 0,9 мл 1N NaOH добавляют к реагентам, с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. 1N HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH 4, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (40 мг, 0,070 ммоль, 8,7%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,19 (с, 1H), 8,10 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,31 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,09-7,12 (м, 2H), 6,72 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,49 (дд, J=26,5, 16,0 Гц, 2H), 3,95-4,10 (м, 3H), 3,68-3,80 (м, 1H), 3,55-3,64 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 1H), 1,95-2,04 (м, 1H), 1,58-1,66 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 572,29 [M+H]⁺

[Пример 34: Получение (S)-2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(3-Хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

(S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (138 мг, 0,55 ммоль), полученный в примере получения 30, и 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (203 мг, 0,5 ммоль) полученную в примере получения 56, растворяют в 3 мл ДМФ, и добавляют EDC (192 мг, 1,0 ммоль) и HOBt (153 мг, 1,0 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-4-(2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат. Промежуточное соединение растворяют в 5 мл уксусной кислоты без дальнейшей очистки и перемешивают в течение 2 часов при 120°C. Уксусную кислоту концентрируют при пониженном давлении, и проводят ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат. Промежуточное соединение растворяют в 5 мл ТГФ, и 1,0 мл 1N NaOH добавляют к реагентам, с последующим перемешиванием в течение 15 часов при комнатной температуре. 1N HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH 4, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (63 мг, 0,104 ммоль, 20,8%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,18 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=8,7, 1,4 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,63 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,39-7,46 (м, 2H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,08-7,13 (м, 2H), 6,77 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,53 (дд, J=36,6, 16,0 Гц, 2H), 4,30 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,11-4,22 (м, 2H), 3,85-3,91 (м, 1H), 3,75 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 2,04-2,12 (м, 1H), 1,84-1,94 (м, 2H), 1,53-1,62 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 606,28 [M+H]⁺

[Пример 35: Получение (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил (S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат (138 мг, 0,55 ммоль), полученный в примере получения 58, и 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (186 мг, 0,5 ммоль), полученную в примере получения 2, растворяют в 2 мл ДМФ, и добавляют EDC (192 мг, 1,0 ммоль) и HOBt (153 мг, 1,0 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат. Промежуточное соединение растворяют в 5 мл уксусной кислоты без очистки и перемешивают в течение 2 часов при 120°C. Уксусную кислоту концентрируют при пониженном давлении, и проводят ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат. Промежуточное соединение растворяют в 5 мл ТГФ, и 1,0 мл 1N NaOH добавляют к реагентам, с последующим перемешиванием в течение 15 часов при 40°C. 1N HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH 4, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (49 мг, 0,086 ммоль, 17%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,19 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,89 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,45 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,31 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,10-7,12 (м, 2H), 6,72 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,49 (кв, J=15,8 Гц, 2H), 4,03-4,12 (м, 2H), 3,95-4,01 (м, 1H), 3,76 (дд, J=15,3, 8,2 Гц, 1H), 3,56-3,64 (м, 2H), 2,65-2,88 (м, 1H), 1,96-2,05 (м, 1H), 1,63 (тд, J=12,4, 7,0 Гц, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 572,29 [M+H]⁺

[Пример 36: Получение (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторбензил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(4-(6-((2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил (S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат (138 мг, 0,55 ммоль), полученный в примере получения 58, и 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (202 мг, 0,5 ммоль) растворяют в 2 мл ДМФ, и добавляют EDC (192 мг, 1,0 ммоль) и HOBt (153 мг, 1,0 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-4-(2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат. Промежуточное соединение растворяют в 5 мл уксусной кислоты без дальнейшей очистки, и перемешивают в течение 2 часов при 120°C. Уксусную кислоту концентрируют при пониженном давлении, и проводят ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат. Промежуточное соединение растворяют в 5 мл ТГФ, и 0,7 мл 1N NaOH добавляют к реагентам, с последующим перемешиванием в течение 15 часов при 40°C. 1N HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH 4, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (23,2 мг, 0,038 ммоль, 7,6%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,18 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,63-7,67 (м, 2H), 7,40 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,32-7,36 (м, 4H), 6,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,60 (с, 2H), 4,48 (дд, J=29,6, 15,9 Гц, 2H), 4,03-4,11 (м, 2H), 3,98 (дд, J=14,0, 8,2 Гц, 1H), 3,75 (дд, J=15,3, 8,5 Гц, 1H), 3,56-3,64 (м, 2H), 2,73-2,91 (м, 1H), 1,92-2,04 (м, 1H), 1,61-1,66 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 606,35 [M+H]⁺

[Пример 37: Получение (S)-2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты]

(S)-2-(3-Хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота

Метил (S)-4-амино-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)бензоат (138 мг, 0,55 ммоль), полученный в примере получения 58, и 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (203 мг, 0,5 ммоль), полученную в примере получения 56, растворяют в 2 мл ДМФ, добавляют EDC (192 мг, 1,0 ммоль) и HOBt (153 мг, 1,0 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-4-(2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенил)ацетамидо)-3-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бензоат. Промежуточное соединение растворяют в 5 мл уксусной кислоты без дальнейшей очистки и перемешивают в течение 2 часов при 120°C. Уксусную кислоту концентрируют при пониженном давлении, и проводят ЖХСД, тем самым получая промежуточное соединение, метил (S)-2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат. Полученное промежуточное соединение растворяют в 5 мл ТГФ, и 0,6 мл 1N NaOH добавляют к реагентам, с последующим перемешиванием в течение 15 часов при 40°C. 1N HCl добавляют для доведения полученного раствора до pH 4, затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат с Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с применением ЖХСД, тем самым получая (S)-2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту (35,7 мг, 0,059 ммоль, 12%).

¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 8,20 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,24-7,26 (м, 2H), 7,08-7,12 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,44 (дд, J=30,7, 16,0 Гц, 2H), 4,11-4,14 (м, 2H), 4,03 (тд, J=8,3, 5,9 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=15,3, 8,5 Гц, 1H), 3,58-3,66 (м, 2H), 2,83-2,86 (м, 1H), 2,02-2,09 (м, 1H), 1,65-1,71 (м, 1H); ЖХ-МС(ИЭР): 606,28 [M+H]⁺.

[Экспериментальный пример 1: измерение активности агониста GLP-1R (Клеточный анализ люциферазы)]

15000 клеток клеточной линии CHO-K1/hGLP-1R/CRE-люциферазы высевают в 96-луночный планшет. Используемая среда представляет собой питательную среду Хэма F-12. Клетки инкубируют в течение 18 часов в инкубаторе с 5% CO₂ при температуре 37°С, и затем обрабатывают лекарственными препаратами. Каждый лекарственный препарат, дозированный в 9 различных концентрациях, растворяют в среде DMEM/F-12+1% FBS, и клеточную линию обрабатывают 100 мкл каждого из них. После четырех часов инкубации используют набор системы анализа люциферазы Bright-Glo™ для добавления 30 мкл реагента для анализа на лунку. Планшет выдерживают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем измеряют люминесценцию с помощью ридера SpectraMax M5. Активность GLP-1R соединений из примеров, полученная в ходе эксперимента, показана в таблице 1 в единицах ЕС₅₀ (нМ).

[Таблица 1]

Пример EC₅₀ Пример EC₅₀ 1 0,205 2 0,007 3 0,79 4 0,015 5 0,016 6 21 7 0,066 8 2,928 9 0,7 10 7,372 11 0,0746 12 0,0706 13 2,02 14 >80 15 0,0035 16 >80 17 0,357 18 0,438 19 1,328 20 0,121 21 0,3166 22 0,635 23 0,061 24 0,167 25 0,402 26 0,775 27 0,13 28 1,121 29 0,208 30 0,0327 31 >80 32 3,426 33 0,365 34 0,087 35 0,784 36 2,086 37 1,344

Как подтверждается в таблице 1, соединения, соответствующие формуле 1 по настоящему изобретению, в качестве превосходных агонистов рецептора GLP-1 могут быть подтверждены как обладающие превосходным эффектом. Кроме того, с помощью экспериментов, связанных с метаболизмом лекарственных средств, таких как эксперименты по подавлению/индукции цитохрома P (CYP) и эксперименты по метаболической стабильности (MS) и эксперименты, связанные с фармакокинетикой, можно подтвердить, что соединения формулы 1 имеют превосходные профили DMPK.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы 1, его изомеру или фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой -(CH₂)_m- или -O-, где m представляет собой целое число от 1 до 3; R₁ представляет собой (4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом O)С_1-6 алкил, или (5-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и O)С_1-6 алкил; R₂ независимо представляет собой водород или галоген; R₃ представляет собой водород; R₄ независимо представляет собой водород, галоген, С_1-6алкил, замещенный галогеном, или нитрильную группу; n представляет собой целое число от 1 до 4, где если n представляет собой целое число от 2 до 4, каждый из R₂, R₃ и R₄ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга; Z₁, Z₂, Z₃ и Z₇ представляют собой CH; и Z₄, Z₅ или Z₆ - каждый независимо представляет собой CH, CF, CCl, CBr или CI; где гетероциклоалкил или гетероарил не замещен или замещен С_1-6алкилом. Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, и способу получения такого соединения. Технический результат изобретения заключается в получении нового соединения, обладающего активностью агониста GLP-1. Настоящее изобретение может быть использовано в качестве агента для лечения или профилактики различных метаболических заболеваний, таких как ожирение, диабет и гиперлипидемия. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 37 пр.

[Формула 1]

1. Соединение формулы 1, его изомер или фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 1]

где

А представляет собой -(CH₂)_m- или -O-, где m представляет собой целое число от 1 до 3;

R₁ представляет собой (4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом O)С_1-6 алкил или (5-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и O)С_1-6 алкил;

R₂ независимо представляет собой водород или галоген;

R₃ представляет собой водород;

R₄ независимо представляет собой водород, галоген, С_1-6алкил, замещенный галогеном, или нитрильную группу;

n представляет собой целое число от 1 до 4, где, если n представляет собой целое число от 2 до 4, каждый из R₂, R₃ и R₄ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;

Z₁, Z₂, Z₃ и Z₇ представляют собой CH; и

Z₄, Z₅ или Z₆ - каждый независимо представляет собой CH, CF, CCl, CBr или CI;

где гетероциклоалкил или гетероарил не замещен или замещен С_1-6алкилом.

2. Соединение, его изомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что А представляет собой -CH₂- или -O-.

3. Соединение, его изомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что R₁ представляет собой (4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом O)C_1-3 алкил или (5-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и O)C_1-3 алкил; и

R₂ независимо представляет собой водород или галоген, R₃ представляет собой водород и R₄ независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, I, C_1-3 алкил, замещенный галогеном, или нитрильную группу, n представляет собой целое число от 1 до 3, где если n представляет собой целое число от 2 до 4, каждый из R₂, R₃ и R₄ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

4. Соединение, его изомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что Z₁, Z₂, Z₃ или Z₇ представляют собой CH и Z₄, Z₅ и Z₆ представляют собой CH, CF или CCl.

5. Соединение, его изомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что R₁ представляет собой оксетанилметил, тетрагидрофуранилметил, тетрагидропиранилметил, оксазолилметил, не замещенный или пропил-замещенный триазолилметил или не замещенный или этил-замещенный имидазолилметил.

6. Соединение, его изомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что соединение, представленное формулой 1, выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

1] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

2] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

3] (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

4] 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

5] 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

6] (S)-2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

7] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

8] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

9] 2-(4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

10] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

11] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

12] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

13] (R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

14] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

15] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

16] (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

17] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

18] (S)-2-(2-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

19] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2,6-дифторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

20] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторфенокси)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

21] 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

22] 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

23] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-(оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

24] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

25] 2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

26] 2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

27] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-фторбензил)-1-((4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

28] 2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

29] (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

30] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторбензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

31] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-фторфенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

32] (S)-2-(2-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)фенокси)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

33] (R)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

34] (S)-2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

35] (S)-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота;

36] (S)-2-(4-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота; и

37] (S)-2-(3-хлор-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)бензил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота.

7. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, связанного с активностью рецептора GLP-1, содержащая соединение по любому из пп.1-6, или его изомер, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где заболевание, связанное с активностью рецептора GLP-1, представляет собой метаболическое заболевание.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что метаболическое заболевание выбрано из группы, состоящей из диабета, гипертонии, гипогликемии, гиперлипидемии (дислипидемии), атеросклероза, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых нарушений, нарушения свертываемости крови, ожирения, диабетических осложнений, диабетической ретинопатии, заболеваний печени, болезни печени и желчных путей, жировой дистрофии печени, алкогольного стеатогепатита, хронической болезни почек, резистентности к инсулину и нарушения толерантности к глюкозе.

10. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что заболевание, связанное с активностью рецептора GLP-1, выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

11. Способ получения соединения Формулы 1 по п.1, приведенной ниже, включающий:

1) взаимодействие соединения Формулы 2, приведенной ниже, с соединением Формулы 3, приведенной ниже, в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения Формулы 4, приведенной ниже;

2) взаимодействие соединения Формулы 4, приведенной ниже, полученного на стадии 1), с соединением формулы 5, приведенной ниже, в присутствии палладиевого катализатора с последующим гидролизом полученного продукта реакции с получением соединения Формулы 6, приведенной ниже; и

3) сочетание соединения Формулы 6, приведенной ниже, полученного на стадии 2), с соединением Формулы 7, приведенной ниже, с последующей конденсацией и гидролизом полученного продукта реакции с получением соединения Формулы 1, приведенной ниже:

[Формула 1]

[Формула 2]

[Формула 3]

[Формула 4]

[Формула 5]

[Формула 6]

[Формула 7]

где

А представляет собой углерод;

m, n, R₁, R₂, R₃, R₄, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆ и Z₇ являются такими, как определены в п.1;

R₅ представляет собой алкил; и

X представляет собой галоген.

12. Способ получения соединения Формулы 1 по п.1, приведенной ниже, включающий:

1') сочетание соединения Формулы 4, приведенной ниже, с соединением Формулы 8, приведенной ниже, с получением соединения Формулы 9, приведенной ниже; и

2') проведение реакции замещения соединения Формулы 9, приведенной ниже, полученного на стадии 1'), соединением Формулы 10, приведенной ниже, в присутствии основания с последующим гидролизом полученного продукта реакции с получением соединения Формулы 1, приведенной ниже:

[Формула 1]

[Формула 4]

[Формула 8]

[Формула 9]

[Формула 10]

где

А представляет собой кислород;

n, R₁, R₂, R₃, R₄, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆ и Z₇ являются такими, как определены в п.1; и

X представляет собой галоген.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что соединение формулы 10 получают способом получения, включающим следующие стадии:

а) проведение реакции циклизации соединения Формулы 6, приведенной ниже, и затем реакции замещения бензилгалогенидом с получением соединения Формулы 11, приведенной ниже; и

b) проведение реакции окисления соединения Формулы 11, полученного на стадии а), с получением соединения Формулы 10;

[Формула 6]

[Формула 11]

.