СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/25 A61K47/28 A61P31/12 

Изобретение относится к медицине, а более конкретно к способам и композициям, предназначенным для лечения вирусных инфекций, ликвидации их последствий, а также повышения устойчивости организма к заражению патогенными вирусами. Изобретение также может применяться для этих целей у домашних и сельскохозяйственных животных.

Известны способы лечения вирусных инфекций, включающие введение в организм полипренолов (Наровлянский А. Н. и др. ИЗОПРЕНОИДЫ И СИСТЕМА ИНТЕРФЕРОНА //Дорогие друзья! 10 декабря 2011 г. исполнилось 80 лет со дня рождения и 55 лет научной деятельности академика РАМН, профессора Феликса Ивановича Ершова. - С. 129. http://www.interferons.ru/downloads/glaval.pdf#page=T29, Safatov A. S. et al. А prototype prophylactic anti-influenza preparation in aerosol form on the basis of Abies sibirica polyprenols //Journal of aerosol medicine. - 2005. - T. 18. - №. 1. - C. 55-62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15741774/).

Лекарственный препарат Ропрен, действующим веществом которого являются полипренолы показал эффективность при вирусных гепатитах (Султанов В. С.и др. Клиническое исследование гепатопротектора «Ропрен» при заболеваниях гепатобилиарной системы //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2010. - №. 4. - С.7. http://gastroforum.ru/wp-content/uploads/2012/06/GSP4_2010-7-11_Sultanov.pdf).

Противовирусной активностью обладают также фосфорилированные полипренолы такие как полипренилфосфат (RU, патент 2005475) и полипренилпирофосфат (RU, патент 2177788).

В настоящее время зарегистрированы лекарственные средства с действующим веществом «натрия полипренилфосфат» для медицинского и ветеринарного применения.

Наиболее близким аналогом настоящего изобретения является (RU, патент 2129867), представляющий собой комбинацию полипренилфосфата с полипренилпирофосфатом с количеством изопреновых звеньев ≥7.

Однако использование известных средств, содержащих полипренолы и их комбинации недостаточно эффективно для лечения вирусных инфекций. Для достижения терапевтического эффекта требуются высокие дозировки, при которых повышается риск побочных эффектов. Кроме того, существуют штаммы вирусов, устойчивые к полипренолам.

Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности полипренолов для лечения вирусных инфекций.

Для решения этой задачи предложен способ лечения вирусных инфекций, где новым является то, что полипренолы вводят в организм в сочетании с глицирризиновым производным.

С целью использования в заявляемом способе предложена композиция, где новым является то, что содержит полипренолы и глицирризиновое производное.

Предложенный способ и композиция обеспечивают достижение технического результата повышения эффективности лечения вирусных инфекций, снижение риска побочных явлений.

Автор настоящего изобретения неожиданно обнаружил, что при введении в организм полипренолов в сочетании с глицирризиновым производным эффективность лечения вирусных инфекций значительно повышается при снижении риска побочных эффектов. Терапевтический эффект развивался при использовании более низких дозировок полипренолов. Кроме того, глицирризиновое производное в сочетании с полипренолами реже давало такие побочные эффекты как задержка жидкости и повышение артериального давления чем при мототерапии. Наиболее неожиданным оказалось снижение риска тромбозов, которые считаются наиболее опасными осложнениями вирусных инфекций. Данные факты не могли быть предсказаны, или ожидаемы из известного уровня техники.

Полипренолы в настоящем изобретении - это группа соединений, имеющих следующую общую формулу:

Н-[-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂-]_n-R, где n ≥ 7, R- это анион гидроксида ОН^- или анион фосфорной кислоты или анион пирофосфорной кислоты; количество изопреновых звеньев.

В одном варианте (где R анион гидроксида ОН^-) это полипренолы а также их фармацевтически приемлемые соли

В другом варианте (где R анион фосфорной кислоты) это полипренилфосфаты а также их фармацевтически приемлемые соли

В другом варианте (где R анион пирофосфорной кислоты) это полипренилпирофосфаты а также их фармацевтически приемлемые соли

Глицирризиновое производное в настоящем изобретении это группа соединений следующей общей формулы:

В одном варианте (где R водород) глицирризиновое производное является глицирретовой кислотой, а также ее фармацевтически приемлемой солью.

Глицирретовая кислота также известна как глицирретиновая кислота имеет следующую формулу:

В другом варианте (где R дисахаридный остаток) глицирризиновое производное является глицирризиновой кислотой, а также ее фармацевтически приемлемой солью. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли глицирризиновой кислоты со щелочными металлами (такие как глицирризинат натрия и глицирризинат калия) и соли с аммонием или органическими аминами (такая как глицирризинат аммония).

Данное соединение имеет два остатка глюкуроновой кислоты, связанных друг с другом 1,2'-β-гликозидной связью и связаны с частью молекулы глицирретовой кислоты еще одной гликозидной связью. Глицирризиновая кислота имеет следующую формулу:

Дозировки

Предпочтительные дозы веществ по настоящему изобретению, представлены ниже.

Полипренолы вводят в организм человека в суточной дозе от 10 до 1000 мг., наиболее предпочтительно в суточной дозе от 40 до 120 мг

Глицирризиновое производное вводят в суточной дозе от 10 до 1000 мг., наиболее предпочтительно 200-400 мг.

Полипренолы позволяют преодолеть резистентность вирусов к системе интерферона, которая является ключевым фактором защиты клетки от вируса.

Известно, что многие вирусы способны подавлять систему интерферона за счет истощения запаса полипренолов в инфицированной клетке. Для сборки новых частиц внутри клетки вирусам необходим процесс пренилирования, на эти цели вирус перехватывает изопреноиды, которые являются непосредственными предшественниками полипренолов и по причине дефицита сырья образование полипренолов снижается, а полипренолы необходимы для синтеза интерферона. При попадании вируса в клетку запускается процесс синтеза интерферона. Однако интерферон первоначально синтезируется в виде неактивного белка, а затем с помощью полипренолов происходит его превращение в гликопротеид (биологически активная форма интерферона).

Для входа вируса в клетку необходимо взаимодействие вируса и рецептора на поверхности клеточной мембраны. Эти рецепторы группируются в липидных рафтах, поэтому эти структуры являются платформами для проникновения вирусов в клетку. Холестерин является ключевым компонентом для формирования липидных рафтов. Его удаление приводит к потере функциональной активности рафта. Одним из эффектов интерферона является подавление синтеза холестерина в клетке. Полипренолы могут конкурентно вытеснять холестерин из липидных рафтов, а также подавлять синтез холестерина в клетке напрямую и через активацию интерферона. Однако для достижения этого эффекта требуются высокие дозы полипренолов. Кроме того, липидные рафты выполняют ряд физиологических функций, поэтому дезорганизация этих структур может вызвать токсические эффекты. Поэтому для подавления вируса очень важно повысить избирательность дезорганизации липидных рафтов в очаге инфекции.

Эта задача может быть решена путем введения в организм глицирризинового производного. Эта группа соединений повышает синтез интерферона в ответ на вирусную инфекцию, а также повышает устойчивость клеток к заражению вирусами. Глицирризиновое производное имеет структуру, аналогичную холестерину, поэтому эти соединения могут встраиваться в мембрану и подменять собой холестерин. Это повышает чувствительность липидных рафтов к действию интерферона. Подавление синтеза холестерина в клетке под влиянием полипренолов и интерферона приводит к более эффективной дезорганизации липидных рафтов в очаге инфекции.

Это один из механизмов синергетического взаимодействия полипренолов и глицирризинового производного обеспечивает более высокий фармакологический эффект, чем действие каждого из этих компонентов в отдельности.

Осуществление изобретения.

Введение в организм полипренолов и глицирризинового производного может быть осуществлено как энтеральным, так и парентеральным путем, возможно также местное применение. Полипренолы и глицирризиновое производное могут вводиться в организм как в виде смеси в одном контейнере, так и в разных контейнерах. Эти два компонента могут быть введены в организм одновременно, раздельно или последовательно и в любом случае могут достичь эффектов, описанных в данном изобретении. Например, полипренилфосфат натрия вводят больному внутривенно, а глицирризиновую кислоту перорально.

Заявляемый состав может быть объединен с любым фармацевтически приемлемым наполнителем. Удобными носителями могут быть таблетки, капсулы и т.д.

Заявляемый способ и композиция может быть объединен и/или использоваться с другими терапевтическими агентами. Во многих случаях это увеличивает эффективность.

Возможность получения заявляемой композиции подтверждается примером конкретного выполнения.

1 г концентрата полипренолов из хвои и 2 г глицирризиновой кислоты растворяют в 100 мл масла МСЦ, разливают в герметичные емкости по 10 мл и хранят в темном прохладном месте до потребления. В результате получается композиция, содержащая 100 мг полипренолов и 200 мг глицирризиновой кислоты. Полученная композиция обладает противовирусной активностью широкого спектра и пригодна для перорального применения.

Возможность осуществления заявляемого способа подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

Мужчина 52 года заразился COVID-19 в период пандемии, когда преобладающим был Уханьский и Итальянский варианты коронавируса. Данной инфекцией ранее не болел, не вакцинирован. Начало заболевания с повышения температуры, появления сильной слабости, боли в горле, сухого кашля и потери обоняния. С первых суток заболевания принимал перорально глицирризиновую кислоту по 70 мг 3 раза в день в сочетании с полипренилфосфатом натрия в дозе 40 мл 1 раз в день. Курс лечения 5 дней. Значительное улучшение через сутки после начала лечения: нормализовалась температура, уменьшилась слабость и боль в горле, кашель стал редким.

Через 3 дня единственным симптомом оставалась потеря обоняния. Выздоровление через неделю. Коронавирусная инфекция была подтверждена положительным ПЦР тестом на коронавирус SARS-COV-2, и появлением антител к коронавирусу. В последующем сформировался стойкий защитный иммунитет. В течение 2 лет имел профессиональные контакты с больными COVID-19 (работа в «красной зоне») и не было каких-либо симптомов заболевания.

Пример 1 - это автор настоящего изобретения, который заразился COVID-19 и неожиданно быстро поправился, принимая полипренилфосфат натрия в сочетании с глицирризиновой кислотой. Члены его семьи принимали те же препараты для экстренной профилактики и не заболели, несмотря на то, что были в тесном контакте с заболевшим (по окончании карантина ПЦР тест на коронавирус SARS-COV-2 был отрицательным) Это оказалось еще более неожиданным, поскольку на тот момент эффективного метода лечения COVID-19 не существовало. В соответствии с Хельсинской декларацией автор сделал эту информацию доступной для других лиц.

Лица, указанные в примерах, описанных ниже, принимали решение о лечении вирусных инфекций комбинацией полипренолов, глицирризиновой кислоты самостоятельно на основании опыта других лиц. Автор настоящего изобретения осуществлял медицинское наблюдение этих лиц, но не оказывал влияние на принятие решения принимать названные выше препараты.

Пример 2.

Мужчина 65 лет с факторами риска тяжелого течения COVID-19 (возраст, инсулинорезистентность, артериальная гипертония, гепатит, остеопороз, наличие эпизодов артериальных и венозных тромбозов в анамнезе) имел тесный контакт с больным с подтвержденной инфекцией COVID-19. В тот период пандемии преобладающим был Уханьский и Итальянский варианты коронавируса. Данной инфекцией ранее не болел, не вакцинирован. В период контакта пациент проходил курс лечения хронических заболеваний и принимал препарат Ропрен в дозе 8 капель 3 раза в день (содержит полипренолы), Фосфоглив по 2 капсулы 3 раза в день (6 капсул содержит 210 мг глицирризиновой кислоты).

За неделю до заражения проходил плановое обследование (общий анализ крови, АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, гамма-глютамилтранспептидаза, билирубин, глюкоза, общий белок, мочевина креатинин С-реактивный белок, Д-димер) все показатели были в пределах нормы. Во время нахождения на двухнедельном карантине в течение 3 дней пациент ощущал снижение обоняния. По завершению карантина был повторно выполнен анализ крови по тем же показателям. Единственным изменением было повышение уровня С-реактивного белка до 10 мг/л. Все остальные показатели, включая Д-димер оставались в пределах нормы. Через месяц в крови появились антитела к коронавирусу IgG и IgM. Это свидетельствовало о том, что больной перенес инфекцию в легкой форме

Пример 3.

Случай успешного лечения COVID-19, наиболее вероятно Итальянский вариант коронавируса

Женщина 60 лет, с факторами риска тяжелого течения COVID-19 (сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертония, ожирение 2 степени) имела тесный контакт с больным с подтвержденной инфекцией COVID-19 в тяжелой форме. Острое начало заболевания с повышения температуры до 38,3 с выраженной слабостью_г головной болью и сухим кашлем. Через 48 часов с момента начала заболевания начала принимать перорально глицирризиновую кислоту по 50 мг 3 раза в день в сочетании с полипренилфосфатом натрия в дозе 40 мл 1 раз в день в дозе 100 мкг 1 раз в день. Курс лечения 5 дней. Улучшение через 2 суток с начала лечения: снижение температуры до субфебрильной, кашель стал редким. Выздоровление на 14 день.

Пример 4.

Случай успешного лечения COVID-19 пациента с выраженной коморбидностью (возраст 67 лет, хронический нефрит, цирроз печени, хронический панкреатит, артериальная гипертония, перенесенные ранее инфаркт миокарда и тромбоз глубоких вен нижних конечностей). Пациент ранее COVID-19 не болел, не вакцинирован и не имел антител к коронавирусу.

Источник инфекции - тесный контакт с пациентом COVID-19 тяжелого течения. Заразился в период, когда доминировал высокопатогенный вариант коронавируса Дельта, источник инфекции имел типичные для варианта Дельта симптомы (высокая лихорадка не купируемая жаропонижающими, развитие вирусной пневмонии в ранние сроки (на 4 день заболевания)

Острое начало заболевания с повышения температуры до 39,5 с выраженной слабостью, головной болью и сухим кашлем. Начало лечения через 6 часов с появления лихорадки. Длительность лечения - 14 дней. Инфекция подтверждена положительным тестом на коронавирус SARS-COV-2 и появлением высокого титра антител IgG и IgM после выздоровления.

Для лечения использовали полипренилфосфат натрия перорально в дозе 40 мг каждые 6 часов в течение 5 дней, далее доза была снижена до 40 мг 1 раз в день.

Глицирризиновую кислоту пациент принимал в дозе 150 мг 3 раза в день в течение 5 дней, далее доза была снижена до 65 мг 3 раза в день.

Общий курс лечения составил 15 дней.

В период заболевания у пациента ежедневно контролировалась сатурация крови, ЧСС, АД, раз в 3 дня - общий анализ крови и мочи, С-реактивный белок, ферритин, прокальцитонин, Д-димер, тропонин, натрийуретический пептид, лактатдегидрогеназа, АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза, гаммаглутамилтранспептидаза, билирубин, мочевина, креатинин, амилаза, липаза.

Максимальные значения С-реактивного белка было 10 мг/л, лактатдегидрогеназы - 327 мг/л и наблюдались на 5 день заболевания. Остальные показатели оставались в границах нормы. В течение всего периода заболевания не выходили за пределы нормы показатели сатурации крови и артериального давления.

Стабилизация состояния наступила в течение суток с начала лечения, максимальная температура тела не превышала 38,3 и не требовала приема жаропонижающих. Через 3 суток с начала лечения произошло снижение температуры до субфебрильной, кашель стал редким, значительно уменьшилась головная боль и слабость. Выздоровление на 15 день.

На 7 день заболевания выполнена компьютерная томография легких, наблюдались единичные участки «матового стекла», объем поражения легких до 20%. Через 10 дней на повторной компьютерной томографии легких патологических изменений в легких не выявлено.

Пример 5.

Женщина 61 год, последний год не болела ОРВИ и другими инфекциями с повышением температуры, не вакцинирована от гриппа. Начало заболевания с внезапного повышения температуры до 39,2 с ознобом, далее появилась боль в горле и сухой кашель. С первых суток заболевания начала принимать перорально глицирризиновую кислоту по 50 мг 3 раза в день в сочетании с полипренил фосфатом натрия в дозе 40 мл 1 раз в день в дозе 100 мкг 1 раз в день. Курс лечения 5 дней. Улучшение на следующий день с начала лечения в виде снижения интенсивности лихорадки, уменьшения боли в горле. Лихорадочный период длился 2 суток, еще 2 дня температура была субфебрильной. Выздоровление наступило на 5 день. При обследовании получен положительный ПЦР тест на грипп типа A/H1N1pdm09

Проведен ретроспективный анализ больных COVID-19, в период пандемии 2020-2021 г когда циркулировали высокопатогенные варианты коронавируса.

10 больных принимали препараты, содержащие полипренилфосфат натрия в суточной дозе 40 мг, 50 больных - глицирризиновую кислоту в суточной дозе 210 мг, 50 больных - комбинацию полипренилфосфата натрия с глицирризиновой кислотой в тех же дозах. Эти больные отказались от госпитализации и официально рекомендуемых схем лечения. Все пациенты принимали решение о лечении инфекции COVID-19 полипренолами, глицирризиновой кислотой, а также их комбинацией самостоятельно на основании положительного опыта других лиц. Эти пациенты не принимали другие противовирусные препараты, глюкокортикоиды и антицитокиновые препараты.

Из 50 пациентов, принимавших комбинацию полипренилфосфата натрия с глицирризиновой кислотой, не наблюдалось ни одного случая тяжелого и осложненного течения COVID-19.

Среди 20 пациентов, принимавших полипренилфосфат натрия наблюдалось 4 случая пневмонии с дыхательной недостаточностью и 2 случая тромбоза.

Среди 50 пациентов принимавших глицирризиновую кислоту у 10 пациентов течение инфекции осложнилась пневмонией с дыхательной недостаточностью, у 4 - тромбозом.

Результаты этого анализа свидетельствуют о выгодных и синергетических эффектах сочетания полипренолов с глицирризиновым производным.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использована при лечении инфекции COVID-19. Способ по изобретению включает пероральное введение в организм полипренилфосфата натрия в суточной дозе 40 мг и глицирризиновой кислоты в суточной дозе 210 мг. Композиция по изобретению содержит смесь 40 мг полипренилфосфата натрия и 210 мг глицирризиновой кислоты. Использование изобретений позволяет достичь повышения эффективности лечения при снижении риска побочных эффектов, таких как тромбозов, задержка жидкости, повышение артериального давления, за счет синергетического взаимодействия полипренолов и глицирризинового производного. 2 н.п. ф-лы, 5 пр.

1. Способ лечения инфекции COVID-19, включающий пероральное введение в организм полипренилфосфата натрия в суточной дозе 40 мг и глицирризиновой кислоты в суточной дозе 210 мг.

2. Композиция для лечения инфекции COVID-19, содержащая смесь 40 мг полипренилфосфата натрия и 210 мг глицирризиновой кислоты.