Перекрестная ссылка на родственную заявку (заявки)
Настоящая заявка испрашивает преимущество и приоритет согласно предварительной заявке США с серийным номером 62/751260, поданной 26 октября 2018 года, полное раскрытие которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
Предпосылки создания изобретения
Некоторые производные Аминодигидрофталазиндиона натрия (ADPS), такие как Тамерит™, используются в Европе. Тамерит™ представляет собой предназначенный для человека инъекционный иммуномодулирующий препарат, производимый Deko Co.
Сущность изобретения
Аспекты изобретения обеспечивают новые пероральные фармацевтические композиции аминодигидрофталазиндиона натрия (ADPS) или фармацевтически приемлемых солей аминодигидрофталазиндиона с немедленным высвобождением (IR) и с пролонгированным высвобождением (ER).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно использовать для усиления иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция обладает противовоспалительными, противоокислительными и/или иммуномодулирующими свойствами.
Композиции, представленные в настоящей заявке, стали возможными в результате открытия в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, заключающегося в том, что ADPS демонстрирует существенную всасываемость в тонком кишечнике и толстом кишечнике.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию с немедленным высвобождением. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию с пролонгированным высвобождением.
Аспекты изобретения относятся к пероральной композиции, включающей терапевтически эффективное количество аминодигидрофталазиндиона натрия (ADPS) или фармацевтически приемлемых солей аминодигидрофталазиндиона и фармацевтически приемлемые эксципиенты. В некоторых вариантах осуществления композицию формулируют для способа доставки, выбранного из немедленного высвобождения, пролонгированного высвобождения и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 10-1000 мг ADPS или фармацевтически приемлемых солей аминодигидрофталазиндиона. В некоторых вариантах осуществления композицию формулируют для способа доставки, выбранного из немедленного высвобождения, пролонгированного высвобождения и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 50-1000 мг ADPS или фармацевтически приемлемых солей аминодигидрофталазиндиона. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 100-200 мг ADPS или фармацевтически приемлемых солей аминодигидрофталазиндиона.
В некоторых вариантах осуществления пероральную композицию, включающую ADPS или фармацевтически приемлемые соли аминодигидрофталазиндиона, получают путем гранулирования или прямого прессования, и она является pH-независимой, при этом инъекционная форма имеет pH в пределах 8-9,5.
В некоторых вариантах осуществления композицию получают способом прямого прессования.
Аспекты изобретения относятся к композиции с немедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления композиция включает ядро и покрытие, при этом ядро включает 10-1000 мг ADPS или фармацевтически приемлемых солей аминодигидрофталазиндиона, 100-500 мг наполнятеля, 5-50 мг связующего, 5-80 мг разрыхлителя, 2-30 мг буферного агента, 5-20 мг глиданта, 3-10 мг смазывающего вещества, а покрытие включает 10-50 мг защищающего от влаги агента. В некоторых вариантах осуществления композиция включает ядро и покрытие, при этом ядро включает 100 мг ADPS или фармацевтически приемлемых солей аминодигидрофталазиндиона, 100-250 мг наполнятеля, 5-20 мг связующего, 5-30 мг разрыхлителя, 5-15 мг глиданта, 3-7 мг смазывающего вещества и 2-20 мг буферного агента, а покрытие включает 10-30 мг защищающего от влаги агента.
Аспекты изобретения относится к композиции с пролонгированным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления композиция включает ядро и, необязательно, покрытие, при этом ядро включает 100-800 мг ADPS или фармацевтически приемлемых солей аминодигидрофталазиндиона, 100-500 мг наполнителя, 10-50 мг буферного агента, 50-500 мг матричного вещества, 5-20 мг глиданта и 3-10 мг смазывающего вещества и, необязательно, 10-30 мг буферного агента, а необязательное покрытие включает 10-30 мг защищающего от влаги покрывающего агента. В некоторых вариантах осуществления композиция включает ядро и, необязательно, покрытие, при этом ядро включает 200 мг ADPS или фармацевтически приемлемых солей аминодигидрофталазиндиона, 100-400 мг наполнителя, 5-20 мг связующего, 50-200 матричного вещества, 5-30 мг разрыхляющего порошка, 5-15 мг глиданта, 3-7 мг смазывающего вещества и, необязательно, 10-30 мг буферного агента.
В некоторых вариантах осуществления композицию с пролонгированным высвобождением получают путем прямого прессования. В некоторых вариантах осуществления композицию с пролонгированным высвобождением получают путем влажного гранулирования, выбранного из гранулирования с низким и высоким сдвиговым усилием. В некоторых вариантах осуществления композиция с пролонгированным высвобождением находится в форме таблетки, минитаблеток, гранул, которыми заполняют капсулы, гранул, прессуемых в таблетки, или их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления композиция с немедленным высвобождением или композиция с пролонгированным высвобождением включает основный буферный агент для поддержания нейтрального pH и/или обеспечения подходящей растворимости ADPS. В некоторых вариантах осуществления буферный агент представляет собой карбонат натрия.
В некоторых вариантах осуществления наполнитель выбран из маннита, микрокристаллической целлюлозы (Avicel 102), лактозы для прямого прессования, декстрозы, сорбита, маннита, мальтита, ксилита и любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления связующее выбрано из повидона (PVP K25), кукурузного крахмала, эфиров целлюлозы (Methocell, Ethocel), стеарата Mg, желатина, сахарозы и любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления разрыхлитель выбран из PVP, сухого картофельного крахмала, натрий крахмалгликолята, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления глидант выбран из стеарата магния, коллоидного диоксида кремния, Aerosil 200, крахмала, талька и любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления смазывающее вещество выбрано из стеарата Mg, талька, диоксида кремния, жиров, стеарина, стеариновой кислоты и любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления покрывающий агент выбран из Sepifilm P 770, косметического покрытия Opadry и любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления ADPS находится в форме, выбранной из безводного ADPS и ADPS дигидрата.
Аспекты изобретения относятся к способу лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы композиции. В некоторых вариантах осуществления аминодигидрофталазиндион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение одной дозы фармацевтической композиции ежедневно. В некоторых вариантах осуществления одну дозу 50-800 мг вводят ежедневно в течение 5-50 дней.
В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой острое и хроническое воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта. Например, заболевание может представлять собой, но не ограничивается этим, хронический гепатит, поствирусный гепатит, лекарственно-индуцированный гепатит, аутоиммунный гепатит, алиментарный гепатит, гепатопанкреатит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки или язвенный колит.
В некоторых вариантах осуществления заболевание выбрано из хронического гепатита, гепатопанкреатита, кишечных инфекций, послеоперационных осложнений, эрозивных и язвенных заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки и энтеропатии.
В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой острое или хроническое воспалительное заболевание. В некоторых вариантах осуществления заболевание выбрано из острого и хронического поствирусного гепатита, гепатопанкреатита, инфекционных невирусных заболеваний, выбранных из воспалительного заболевания кишечника, послеоперационных инфекционных осложнений и эрозивных-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно использовать для профилактики и лечения послеоперационных инфекционных осложнений.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает профиль растворения IR композиции Тамерита в двух разных средах 0,1 M и pH 6,8 в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.
Фиг. 2 показывает результаты определения растворимости Тамерита в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.
Фиг. 3 показывает результаты определения проникающей способности Тамерита через желудок свиньи в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.
Фиг. 4 показывает результаты определения проникающей способности Пропранолола через желудок в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.
Фиг. 5 показывает результаты определения проникающей способности через тонкий кишечник свиньи в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.
Фиг. 6 показывает результаты определения проникающей способности пропранолола через тонкий кишечник в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.
Фиг. 7 показывает результаты определения проникающей способности Тамерита через толстый кишечник свиньи в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.
Фиг. 8 показывает результаты определения протекания Тамерита через ЖК мембрану в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.
Фиг. 9 показывает результаты определения протекания пропранолола через ЖК мембрану в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.
Фиг. 10 показывает результаты определения протекания Тамерита vs результатов определения протекания пропранолола в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.
Фиг. 11 показывает результаты определения проникающей способности Тамерита vs проникающей способности Пропранолола в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.
Подробное описание изобретения
Аспекты изобретения относятся к пероральным фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективное количество аминодигидрофталазиндиона или соли аминодигидрофталазиндиона и терапевтически приемлемый эксципиент. В некоторых вариантах осуществления пероральная фармацевтическая композиция может представлять собой композицию с немедленным высвобождением (IR), с пролонгированным высвобождением (ER) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления пероральная фармацевтическая композиция включает аминодигидрофталазиндион натрия (ADPS).
В контексте настоящей заявки термин “фармацевтически приемлемый эксципиент” относится к эксципиенту, который можно вводить субъекту (например, пациенту) вместе с аминодигидрофталазиндионом или солью аминодигидрофталазиндиона и который не нарушает его фармакологическую активность и является нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества или эффективного количества аминодигидрофталазиндиона или соли аминодигидрофталазиндиона.
Композиции, представленные в настоящей заявке, стали возможными в результате открытия в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, заключающегося в том, что ADPS демонстрирует существенную всасываемость в тонком кишечнике и толстом кишечнике.
В соответствии с некоторыми аспектами, изобретение относится к способам лечения, включающим пероральное введение фармацевтической композиции. Таким образом, способы в соответствии с некоторыми вариантами осуществления позволяют впервые вводить активное вещество, такое как ADPS, в удобном для пациента режиме введения, и практикующий клинический врач впервые имеет возможность прописать введение активного средства либо с немедленным высвобождением, либо с пролонгированным режимом высвобождения.
В контексте настоящей заявки термин “эффективное количество” относится к количеству соединения, которое, отдельно или в комбинации с определенным количеством терапевтического средства, при введении в виде пероральной композиции животному или человеку с заболеванием приводит к снижению активности заболевания, как определено ниже в различных вариантах осуществления.
Патент США № 8536171 (который включен в настоящую заявку во всей полноте) раскрывает способ для получения фармацевтического вещества ADPS.
Тамерит™ осуществляет свой сильный терапевтический эффект путем регуляции иммунной системы, ингибируя гиперактивированные клетки, стимулируя при этом другие клетки. Дестабилизация иммунной системы в результате как гиперактивации, так и отсутствия активации является критическим фактором при многих физиологических состояниях.
Для лучшего понимания уникальных свойств Тамерита™ и его основных отличий от других лекарственных средств необходимо понимание терапевтических подходов к лечению иммунной системы. Лекарственные средства, действующие на иммунную систему, подразделяются на иммуносупрессанты, иммуностимуляторы и иммуномодуляторы или иммунокорректоры. Иммуносупрессанты подавляют реакции иммунной системы, иммуностимуляторы повышают иммунитет, а иммунокорректоры ингибируют чрезмерный иммунный ответ и одновременно усиливают низкоинтенсивные иммунные реакции.
На сегодняшний день существуют приблизительно 200 терапевтических средств, которые действуют на иммунную систему. Большинство лекарственных средств относятся к иммуностимуляторам или иммуносупрессантам. Эти препараты имеют ограниченную применимость в медицинской практике.
Только 8 терапевтических препаратов, включая Тамерит™, относятся к классу иммунокорректоров. Однако следует подчеркнуть, что Тамерит™ отличается от других иммунокорректоров.
Во-первых, Тамерит™ является высококонкурентным иммунокорректором из-за его способности непосредственно влиять на функцию макрофага - “дирижера иммунологического оркестра” и нормализовать иммунный ответ. Кроме того, Тамерит™ обладает выраженной противовоспалительной активностью (ингибитор TNF) путем снижения провоспалительных цитокинов. Таким образом, Тамерит™ можно использовать не только для лечения хронических инфекционных заболеваний, но и при остром воспалении, и экспериментально и клинически доказано, что Тамерит™ эффективен при лечении острого и хронического вирусного гепатита и туберкулеза (M.T. Abidov, B.S. Nagoyev, A.P. Drozhzhin, M.V. Nelyubov, M.H. Kushkhova, A.P. Petko, S.V. Kakunin, A.H. Khamukov, A.F. Bashtanenko, 2000, Appendix 3 to the journal: Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Targeted immunocorrection: problems, prospects, "The effectiveness of Tamerit in treatment of viral hepatitis", pp. 87-88).
Во-вторых, Тамерит™ обладает доказанными иммунокорректирующими, противовоспалительными и противоокислительными фармакологическими свойствами. Другие лекарственные средства обычно вызывают только один из этих эффектов.
Наконец, Тамерит™, в отличие от других производных ADPS, быстро выводится из организма и имеет чрезвычайно низкую токсичность. Таким образом, Тамерит™ может также подходить для педиатрической терапии.
Фармакологические эффекты Тамерита™ связаны с его способностью регулировать функцию моноцитов и макрофагов. В случае острых воспалительных заболеваний было показано, что Тамерит™ обратимо подавляет на 10-12 часов гиперактивность макрофагов и снижает синтез провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкина-1, интерлейкина-6), нитросоединений и активных кислородных анион-радикалов. В то же время Тамерит™ усиливает фагоцитоз и микробицидную систему нейтрофильных гранулоцитов в очаге воспаления. При острых воспалительных заболеваниях Тамерит™ снижает уровень провоспалительных цитокинов в плазме и увеличивает метаболическую активность нейтрофильных гранулоцитов (M.T. Abidov, A.V. Karaulov, 2000, Appendix 3 to the journal: Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Targeted immunocorrection: problems, prospects. "On the new details of the pathogenesis of toxic-septic conditions", pp.7-10).
Противоокислительная активность Тамерита™ обусловлена ингибированием потребления кислорода гиперактивными макрофагами. В случае подавления функции макрофагов препарат реактивирует цитокин-продуцирующую и антиген-представляющую функции указанных выше клеток. Одновременно он восстанавливает нормальную функцию Т- и В-лимфоцитов. Благодаря своей способности регулировать продукцию нитросоединений и с-GMP синтетазы, Тамерит™ корректирует, за счет высвобождения нитросоединений, тонус сосудов и предотвращает спазм сосудов (M.T. Abidov, A.P. Khokhlov, A.P. Drozhzhin, V.P. Fisenko, J.B. Panezheva, A.P. Petko, V.I. Egorov, M.H. Kushkhova, 2000. Appendix 3 to the journal: Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Targeted immunocorrection: problems, prospects. "The study of the antioxidant activity of Tamerit ", pp. 24-25).
Тамерит™ также стимулирует восстановление поврежденных тканей и улучшает эпителизацию язв слизистой оболочки (M.T. Abidov, 2000. Appendix 3 to the journal: Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Targeted immunocorrection: problems, prospects. "Immunotropic activity of Tamerit", pp. 11-19).
В данной области существует неудовлетворенная потребность в пероральных лекарственных средствах с ADPS как с немедленным, так и с пролонгированным высвобождением.
ADPS был разработан в виде инъекционных препаратов. Активное вещество Тамерит™ представляет собой производное аминодигидрофталазиндиона натрия (ADPS), а дозировка продаваемого продукта составляет 100 мг. Введение только парентеральным путем требует частых посещений врача и неприятных инъекций.
Аспекты изобретения относятся к пероральным фармацевтическим композициям ADPS, таким как пероральные фармацевтические композиции с немедленным высвобождением (IR) и/или пролонгированным высвобождением (ER). Пероральные композиции, в отличие от инъекционных, легче вводить, и они приводят к лучшей комплаентности пациента. Кроме того, новая форма введения ADPS с пролонгированным высвобождением обеспечивает более удобные режимы введения, такие как, например, режим введения один раз в сутки.
Новые пероральные композиции основаны на открытии в соответствии с настоящим изобретением того факта, что ADPS неожиданно демонстрирует всасываемость в толстом кишечнике, как будет продемонстрировано в настоящем описании.
Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что ADPS имеет очень короткий период полужизни, что делает парентеральное введение ADPS, используемое в настоящее время, менее эффективным.
Новые композиции с пролонгированным высвобождением в соответствии с аспектами изобретения обеспечивают эффективное решение этой проблемы.
Определение характерик активного вещества ADPS
Осуществляли анализ, определение характеристик и сравнение ряда коммерчески доступных образцов ADPS (см. Пример 1, Табл. 1-3). Были разработаны аналитические процедуры для определения характеристик ADPS.
В результате определения характеристик коммерчески доступных химических соединений, производных ADPS, был сделан вывод, что структуры Тамерита™ и других производных ADPS отличаются по содержанию воды и пиков TGA (термогравиметрический анализ), DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия).
Композиции в соответствии с аспектами настоящего изобретения были разработаны с использованием коммерчески доступного активного химического компонента ADPS, который был идентифицирован как ADPS дигидрат (Тамерит™).
Разработка композиции с немедленным высвобождением (IR) в соответствии с аспектами настоящего изобретения
Были испытаны два альтернативных метода:
a. прямое прессование
b. гранулирование в псевдоожиженном слое
В некоторых вариантах осуществления способ включает две стадии:
a. получение ядра и
b. покрытие ядра защищающим от влаги агентом.
Использовали пуансоны капсульной формы без насечек (19,5*9 мм). Твердость в среднем около 10 кг, время распада не более 15 минут.
После нескольких попыток гранулирования и прямого прессования был выбран метод прямого прессования.
Была разработана pH-независимая получаемая методом прямого прессования композиция (см. Пример 2, Фиг. 1 и Табл. 4).
В некоторых вариантах осуществления композиция с немедленным высвобождением включает ядро и покрытие, при этом ядро включает ADPS, наполнитель, связующее, разрыхлитель, глидант, смазывающее вещество и, необязательно, буферный агент, а покрытие включает защищающий от влаги покрывающий агент.
В некоторых вариантах осуществления композиция с немедленным высвобождением по настоящему изобретению включает ядро и покрытие, при этом ядро включает 10-1000 мг ADPS или солей ADP, 100-500 мг наполнителя, 5-50 мг связующего, 5-80 мг разрыхлителя, 5-20 мг глиданта, 3-10 мг смазывающего вещества и, необязательно, 2-30 мг буферного агента, а покрытие включает 10-50 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
В некоторых вариантах осуществления композиция с немедленным высвобождением по настоящему изобретению включает ядро и покрытие, при этом ядро включает 50-1000 мг ADPS или солей ADP, 100-500 мг наполнителя, 5-50 мг связующего, 5-80 мг разрыхлителя, 5-20 мг глиданта, 3-10 мг смазывающего вещества и, необязательно, 2-30 мг буферного агента, а покрытие включает 10-50 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
В некоторых вариантах осуществления композиция с немедленным высвобождением по настоящему изобретению включает ядро и покрытие, при этом ядро включает 100-200 мг ADPS или солей ADP, 100-500 мг наполнителя, 5-50 мг связующего, 5-80 мг разрыхлителя, 5-20 мг глиданта, 3-10 мг смазывающего вещества и, необязательно, 2-30 мг буферного агента, а покрытие включает 10-50 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
В некоторых вариантах осуществления композиция с немедленным высвобождением по настоящему изобретению включает ядро и покрытие, при этом ядро включает 100 мг ADPS или солей ADP, 100-500 мг наполнителя, 5-50 мг связующего, 5-80 мг разрыхлителя, 5-20 мг глиданта, 3-10 мг смазывающего вещества и, необязательно, 2-30 мг буферного агента, а покрытие включает 10-50 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
В некоторых вариантах осуществления композиция с немедленным высвобождением по настоящему изобретению включает ядро и покрытие, при этом ядро включает 200 мг ADPS или солей ADP, 100-500 мг наполнителя, 5-50 мг связующего, 5-80 мг разрыхлителя, 5-20 мг глиданта, 3-10 мг смазывающего вещества и, необязательно, 2-30 мг буферного агента, а покрытие включает 10-50 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
В некоторых вариантах осуществления покрытие представляет собой влагозащитное покрытие, которое способствует стабильности таблетки. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает от 10 мг до 50 мг защищающего от влаги покрывающего агента, например 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, или 50 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
В некоторых вариантах осуществления композиция с немедленным высвобождением по настоящему изобретению включает ядро и покрытие, при этом ядро включает 100 мг ADPS или солей ADP, 100-250 мг наполнителя, 5-20 мг связующего, 5-30 мг разрыхлителя, 5-15 мг глиданта, 3-7 мг смазывающего вещества и, необязательно, 2-20 мг буферного агента, а покрытие включает 10-30 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
В некоторых вариантах осуществления композиция с немедленным высвобождением по изобретению включает ядро и покрытие, при этом ядро включает 100-200 мг ADPS или солей ADP, 100-250 мг наполнителя, 5-20 мг связующего, 5-30 мг разрыхлителя, 5-15 мг глиданта, 3-7 мг смазывающего вещества и, необязательно, 2-20 мг буферного агента, а покрытие включает 10-30 мг защищающего от влаги покрывающего агента. Наполнитель может быть выбран из маннита, микрокристаллической целлюлозы (Avicel 102), лактозы для прямого прессования, декстрозы, сорбита, маннита, мальтита, ксилита и любой их комбинации.
Связующее может быть выбрано из повидона (PVP K25), кукурузного крахмала, эфиров целлюлозы (Methocell, Ethocel), стеарата Mg, желатина, сахарозы и любой их комбинации.
Разрыхлитель может быть выбран из PVP, сухого картофельного крахмала, натрий крахмалгликолята, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и любой их комбинации.
Глидант может быть выбран из стеарата магния, коллоидного диоксида кремния, Aerosil 200, крахмала, талька и любой их комбинации.
Смазывающее вещество может быть выбрано из стеарата Mg, талька, диоксида кремния, жиров, стеарина, стеариновой кислоты и любой их комбинации
Покрывающий агент может быть выбран из Sepifilm P 770, косметического покрытия Opadry и любой их комбинации.
Необязательно, к композиции можно добавить буферный агент, такой как карбонат натрия, для поддержания нейтрального pH (pH около 7).
Был разработан способ для определения скорости растворения композиции.
Профиль растворения IR композиции показывает, что больше чем 85% активного вещества ADPS высвобождается через 15 минут в 0,1 HCl и pH 6,8 (см. Фиг. 1).
Разработка композиции с пролонгированным высвобождением (ER) в соответствии с аспектами настоящего изобретения
Помимо IR твердой лекарственной формы также была разработана композиция с пролонгированным высвобождением или замедленным высвобождением (ER) с использованием метода прямого прессования (см. Пример 3).
Использовали пуансоны капсульной формы без насечек (19,5*9 мм). Твердость в среднем около 15-20 кг.
В некоторых вариантах осуществления композиция с пролонгированным высвобождением включает ядро и, необязательно, покрытие, при этом ядро включает ADPS или соли ADP, наполнитель, связующее, разрыхлитель, глидант, смазывающее вещество и, необязательно, буферный агент, а необязательное покрытие включает защищающий от влаги покрывающий агент. В некоторых вариантах осуществления IR и/или ER композиции могут быть эффективны и равноценны. В некоторых вариантах осуществления композиция с пролонгированным высвобождением была разработана с использованием выбранных условий влажности и гранулирования и выбранной степени упрочнения в процессе прессования.
В некоторых вариантах осуществления композиция с пролонгированным высвобождением включает ядро и, необязательно, покрытие, при этом ядро включает 100-800 мг ADPS или солей ADP, 100-500 мг наполнителя, 5-50 мг связующего, 5-80 мг разрыхлителя, 50-500 матричного вещества, 3-10 мг смазывающего вещества, 5-20 мг глиданта и необязательно 10-50 мг буферного агента, а покрытие включает 10-50 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
В некоторых вариантах осуществления композиция с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению включает ядро и покрытие, при этом ядро включает 200 мг ADPS или солей ADP, 100-400 мг наполнителя, 5-20 мг связующего, 50-200 матричного вещества, 5-30 мг разрыхлителя, 5-15 мг глиданта, 3-7 мг смазывающего вещества и, необязательно, 10-30 мг буферного агента, а покрытие включает 10-30 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
Наполнитель может быть выбран из маннита, микрокристаллической целлюлозы (Avicel 102), лактозы для прямого прессования, декстрозы, сорбита, маннита, мальтита, ксилита и любых их комбинаций.
Связующее может быть выбрано из повидона (PVP K25), кукурузного крахмала, эфиров целлюлозы (Methocell, Ethocel), стеарата Mg, желатина, сахарозы и любых их комбинаций.
Разрыхлитель может быть выбран из PVP, сухого картофельного крахмала, натрий крахмалгликолята, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и любых их комбинаций.
Глидант может быть выбран из стеарата магния, коллоидного диоксида кремния, Aerosil 200, крахмала, талька и любых их комбинаций.
Смазывающее вещество может быть выбрано из стеарата Mg, тальк, диоксида кремния, жиров, стеарина, стеариновой кислоты и любых их комбинаций.
Необязательный покрывающий агент может быть выбран из Sepifilm P 770, косметического покрытия Opadry и любых их комбинаций.
Необязательно, к композиции можно добавить буферный агент, такой как карбонат натрия, для поддержания нейтрального pH.
Покрытие в ER композиции также является необязательным.
Профили растворения получали в двух разных средах 0,1 M и 6,8 pH и наблюдали довольно существенную разницу профилей растворения из-за зависимости растворимости API.
Испытание стабильности и проникающей способности ADPS (Тамерит™)
Стабильность и проникающую способность активного фармацевтического ингредиента ADPS (Тамерит™) оценивали на модели ЖК свиньи с использованием Пропранолола в качестве положительного контроля (Пример 4, Фиг. 3-11, Табл. 5-7).
Цели
• Оценка стабильности Тамерита в имитации желудочного сока в состоянии натощак и после еды (FaSSGF & FeSSGF);
• Оценка стабильности Тамерита в имитации кишечного сока в состоянии натощак и после еды (FaSSIF & FaSSIF);
• Оценка стабильности Тамерита в имитации жидкости толстой кишки (SCoF);
• Оценка проникающей способности Тамерита через желудок свиньи (кардия), ткани тонкого кишечника и толстой кишки с использованием подходящей среды и аппарата с ячейкой Франца.
• Сравнение результатов положительного контроля Пропранолола с данными Тамерита для оценки проникающей способности Тамерита.
ЖК свиньи
Westerhout J et al. (Eur J Pharm Sci. 2014 Oct 15; 63:167-77) оценили применимость ткани кишечника свиньи в качестве альтернативы ткани кишечника человека для исследований проницаемости, поскольку ткань кишечника свиньи в значительной степени сопоставима с тканью кишечника человека на основе характеристик всеядности как людей, так и свиней, особенно что касается желудочно-кишечных процессов (например, время прохождения, pH и площадь поверхности).
Пропранолол в качестве положительного контроля
Пропранолол классифицируется как некардиоселективный симпатолитический бета-блокатор. Он быстро и полностью абсорбируется, пиковые уровни в плазме достигаются примерно через 1-3 часа после приема внутрь.
Пропранолол классифицируется BSC как препарат класса 1 (высокая растворимость, высокая проникающая способность). Пропранолол абсорбируется преимущественно посредством механизма пассивной диффузии (Pretorius E and Bouic P 2009). Обладая высоким коэффициентом распределения и проникновением путем пассивного трансцеллюлярного транспорта, пропранолол был выбран в качестве положительного контрольного вещества для экспериментов по проникновению.
Результаты испытаний на ЖК свиней подробно описаны в Примере 4, Фиг. 3-11, Табл. 5-7.
Выводы испытания проникающей способности Тамерита vs Пропранолола
• Оба ADPS (Тамерит) и Пропранолол продемонстрировали, что не имеют почти никакого проникания через ткани желудка.
• ADPS обладает хорошей проникающей способностью через ткани тонкого и толстого кишечника.
• Поскольку характеристики протекания ADPS напоминают протекание пропранолола, эти результаты могут указывать на то, что исследуемое ADPS производное имеет высокую проникающую способность. Следует учитывать пассивный трансцеллюлярный транспорт.
• Фармацевтическая композиция ADPS демонстрирует хорошую проникающую способность через ткань толстой кишки в течение длительного периода времени, достигая равновесного состояния через четыре часа.
• Через 4 часа ADPS абсорбируется в тонком кишечнике в три раза лучше, чем Пропранолол, и так же хорошо, как Пропранолол в в толстом кишечнике.
• Можно предположить, что абсорбция ADPS при пероральном введении будет такой же хорошей, как абсорбция пропранолола.
• Тамерит является менее растворимым по сравнению с пропранололом.
• Раствор, содержащий 10 мМ Тамерита, представляет собой пересыщенный раствор.
• Никаких визуальных изменений на наблюдали в донорной и рецепторной камере при испытании абсорбции Тамерита.
• Изменение цвета рецепторной камеры было обнаружено через 24 часа в испытании проникающей способности Пропранолола.
Обобщая вышесказанное, ADPS демонстрирует абсорбцию в толстом кишечнике (толстой кишке), что делает его хорошим кандидатом для ER композиций.
Эти результаты обеспечивают научную основу для разработки новых композиций вариантов осуществления настоящего изобретения.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается пероральная композиция, включающая терапевтически эффективное количество аминодигидрофталазиндиона натрия (ADPS) и фармацевтически приемлемые эксципиенты. В некоторых вариантах осуществления обеспечивается пероральная композиция, включающая терапевтически эффективное количество солей аминодигидрофталазиндиона (соли ADP) и фармацевтически приемлемые эксципиенты. В некоторых вариантах осуществления соли могут представлять собой соли натрия, калия, лития или любые другие фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается пероральная композиция, включающая терапевтически эффективное количество аминодигидрофталазиндиона натрия (ADPS), при этом композиция сформулирована для способа доставки, выбранного из немедленного высвобождения, пролонгированного высвобождения и их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления композиция включает 10-1000 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 50-1000 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 50-500 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 50-400 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 50-300 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 50-200 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 100-500 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 100-400 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 100-300 мг ADPS. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 100-200 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 10-500 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 10-400 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 10-300 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает 10-200 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает около 10 мг, около 20 мг, около 30 мг, около 40 мг, около 50 мг, около 60 мг, около 70 мг, около 80 мг, около 90 мг, около 100 мг, около 110 мг, около 120 мг, около 130 мг, около 140 мг, около 150 мг, около 160 мг, около 170 мг, около 180 мг, около 190 мг, около 200 мг, около 210 мг, около 220 мг, около 230 мг, около 240 мг, около 250 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 100 мг до около 200 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 110 мг до около 200 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 120 мг до около 200 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 130 мг до около 200 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 140 мг до около 200 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 150 мг до около 200 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 160 мг до около 200 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 170 мг до около 200 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 180 мг до около 200 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 190 мг до около 200 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 100 мг до около 190 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 100 мг до около 180 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 100 мг до около 170 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 100 мг до около 160 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 100 мг до около 150 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 100 мг до около 140 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 100 мг до около 130 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 100 мг до около 120 мг ADPS или солей ADP. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от около 100 мг до около 110 мг ADPS или солей ADP.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция, при этом композиция включает 100-200 мг ADPS или солей ADP.
В некоторых вариантах осуществления композицию получают способом гранулирования или прямого прессования. В некоторых вариантах осуществления способ является pH-независимым.
В некоторых вариантах осуществления композицию получают способом прямого прессования.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция с немедленным высвобождением, и при этом указанная композиция включает ядро и покрытие, где ядро включает 50-1000 мг ADPS или солей ADP, 100-500 мг наполнителя, 5-50 мг связующего, 5-80 мг разрыхлителя, 2-30 мг буферного агента, 5-20 мг глиданта, 3-10 мг смазывающего вещества, а покрытие включает 10-50 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция с немедленным высвобождением, и при этом указанная композиция включает ядро и покрытие, где ядро включает 100 мг ADPS, 100-250 мг наполнителя, 5-20 мг связующего, 5-30 мг разрыхлителя, 5-15 мг глиданта, 3-7 мг смазывающего вещества и, необязательно, 2-20 мг буферного агента, а покрытие включает 10-30 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция с пролонгированным высвобождением, включающая ядро и, необязательно, покрытие, при этом ядро включает 100-800 мг ADPS, 100-500 мг наполнителя, 10-50 мг буферного агента, 50-500 мг матричного вещества, 5-20 мг глиданта и 3-10 мг смазывающего вещества и, необязательно, 10-30 мг буферного агента, а покрытие включает 10-30 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция с пролонгированным высвобождением, включающая ядро и, необязательно, покрытие, при этом ядро включает 200 мг ADPS, 100-400 мг наполнителя, 5-20 мг связующего, 50-200 матричного вещества, 5-30 мг разрыхлителя, 5-15 мг глиданта, 3-7 мг смазывающего вещества и, необязательно, 10-30 мг буферного агента, а покрытие включает 10-30 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция с пролонгированным высвобождением, при этом композицию получают путем прямого прессования.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция с пролонгированным высвобождением, при этом композицию получают путем влажного гранулирования, выбранного из гранулирования с низким и высоким сдвиговым усилием.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция с пролонгированным высвобождением, при этом композиция находится в форме таблетки, минитаблеток, гранул, которыми заполняют капсулы, гранул, прессуемых в таблетки, или их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция, при этом композиция дополнительно включает основный буферный агент для поддержания нейтрального pH и обеспечения подходящей растворимости ADPS.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция, где основный буферный агент представляет собой карбонат натрия.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция, где наполнитель выбран из маннита, микрокристаллической целлюлозы (Avicel 102), лактозы для прямого прессования, декстрозы, сорбита, маннита, мальтита, ксилита и любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция, где связующее выбрано из повидона (PVP K25), кукурузного крахмала, эфиров целлюлозы (Methocell, Ethocel), стеарата Mg, желатина, сахарозы и любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция, где разрыхлитель выбран из PVP, сухого картофельного крахмала, натрий крахмалгликолята, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция, где глидант выбран из стеарата магния, коллоидного диоксида кремния, Aerosil 200, крахмала, талька и любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция, где смазывающее вещество выбрано из стеарата Mg, талька, диоксида кремния, жиров, стеарина, стеариновой кислоты и любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается композиция, где покрывающий агент выбран из Sepifilm P 770, косметического покрытия Opadry и любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается активное вещество ADPS по настоящему изобретению, при этом в форме, выбранной из безводного ADPS и ADPS дигидрата.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается способ лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, путем перорального введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы композиции в соответствии с любым из аспектов настоящего изобретения.
Эффективную пероральную дозу можно вводить ежедневно (в одной дозе или дробными дозами), три раза в неделю, два раза в неделю или раз в месяц субъекту, нуждающемуся в этом, человеку или животному.
В некоторых вариантах осуществления предлагается указанный способ лечения, где заболевание выбрано из острых и хронических воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта: хронический гепатит, поствирусный гепатит, гепатопанкреатит, лекарственно-индуцированный гепатит, аутоиммунный гепатита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит.
В некоторых вариантах осуществления заболевание выбрано из острых и хронических воспалительных заболеваний: хронический гепатит, кишечные инфекции, профилактика и лечение послеоперационных инфекционных осложнений; эрозивные-язвенные заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, энтеропатии.
Гастроэнтерологическое применение
В некоторых вариантах осуществления представленную в настоящей заявке композицию можно использовать для стимуляции регенерации гепатоцитов при различных повреждениях печени. В некоторых вариантах осуществления композицию можно использовать для лечения заболеваний у нуждающегося в этом субъекта. Например, композицию можно использовать в гастроэнтерологии для лечения острого и хронического невирусного (поствирусного) гепатита (гепатопанкреатита), а также травматических и других повреждений печени.
Ухудшение экологической ситуации, несоблюдение населением здорового образа жизни, многочисленные вредные привычки в отношении здоровья (курение, алкоголизм, токсикомания, наркомания) способствуют широкому распространению различных форм гепатита.
Частота распространенности острого невирусного хронического гепатита, отсутствие эффективной медикаментозной терапии, сложность прогнозирования клинического течения, неблагоприятные последствия заболевания с утратой работоспособности, инвалидностью и летальностью определяют поиск новых подходов к лечению этой патологии. Перспективным может быть метод, основанный на воздействии на гепатоциты с целью сохранения и восстановления их функциональных и пролиферативных способностей.
Повреждение структуры печени, поджелудочной железы и других органов в результате употребления некачественного алкоголя, спиртосодержащих жидкостей, лекарств, промышленных ядов, пестицидов, пищевых консервантов характеризуется активацией свободнорадикального окисления, разрушением ферментных систем, глубокой метаболической перестройкой окислительных процессов, что приводит к тяжелым, функционально-морфологическим, иногда необратимым изменениям в органах на фоне сформировавшегося аутоиммунного процесса.
В настоящее время поиск эффективных методов коррекции указанных состояний осуществляется в направлении возможного влияния через систему межклеточных взаимодействий на регуляцию метаболизма и регенерацию гепатоцитов. Для этого вида гепатита существует значительное количество лекарственных средств. В зависимости от механизма действия гепатопротекторы делятся на 4 класса:
1. антиоксиданты 2. ингибиторы метаболизма ксенобиотиков 3. фосфолипидные препараты, регенерирующие мембраны гепатоцитов 4. стимуляторы метаболических процессов и т.д.
При лечении острого гепатита показаны диета и лечение коферментными, метаболическими и поливитаминными препаратами. Широко используется гептрал (аденозил-альфа-метионин), который снижает степень повреждения митохондрий и способствует восстановлению глутатиона. Может быть назначен курс внутривенных инъекций Эссенциале 5-10 мл в 5% растворе глюкозы - 10-30 инъекций. При этом Эссенциале принимают внутрь по 2 капсулы 3 раза в день в течение 1-2 месяцев, а затем по 3-4 капсулы в день в течение до 6 месяцев. Также показаны препараты, стабилизирующие мембраны: Легалон и Катерген в течение 1-2 месяцев. Кроме того, показана дезинтоксикационная терапия - внутривенное вливание 5% раствора глюкозы, Гемодеза, раствора Рингера. Перспективным считается использование биотехнологических пробиотических продуктов в сочетании с антиоксидантами (витамины C, B, E).
Недостатком известных методов лечения острого и хронического гепатита является их низкая эффективность из-за необходимости использования большого набора препаратов с разнонаправленным механизмом действия в течение длительного периода времени, что, в свою очередь, вызывает дополнительную ксенобиотическую нагрузку на печень и органы выведения и нейтрализации, приводя к нарушению систем жизнеобеспечения и большому количеству серьезных осложнений.
Также существует метод лечения хронического гепатита и цирроза путем канюлирования пупочной вены и эндолимфатического введения препаратов с дополнительным введением диспергированного биоматериала.
Этот метод осуществляют как один из этапов операции, и он представляет собой более сложную и трудоемкую манипуляцию и широко не апробирован.
Наиболее близким является метод лечения острого токсического гепатита путем назначения комплексного лечения - Дюфалак в дозе 30-50 мл 3 раза в сутки, Гепасол А - 1000 мл в сутки, Гептрал - 800 мг в сутки внутривенно, Преднизолон - 240 мг в сутки, Метадоксил - 600-900 мг в сутки путем внутривенной инфузии и дезинтоксикационная инфузионная терапия (инфузия раствора Рингера).
Открытые и закрытые поражения печени являются тяжелыми поражениями. Среди причин поражения печени в мирное время ведущее место занимают транспортные и бытовые травмы (72-87%), производственные травмы составляют 13-22%. Тактика лечения во всех случаях травмы требует хирургического вмешательства, исход которого зависит от характера травмы. Высокие компенсаторные способности печени обеспечивают восстановление ее функции даже после обширных повреждений. Проявление репаративных процессов можно обнаружить только через 10-15 дней после травмы, а окончательная нормализация структуры печени наступает через 30-180 дней. Лечение печеночной недостаточности начинается с восстановления функции гепатоцитов и улучшения печеночного кровотока. Назначаются гепатопротекторы (Эссенциале, Гептрал) и поливитамины.
В некоторых вариантах осуществления техническая проблема на первом этапе может заключаться в подавлении гиперактивности макрофагов печени с последующим снижением генерации реактивных анион-радикалов кислорода, а на следующем этапе - в стимуляции регенерации гепатоцитов путем воздействия на макрофаги одним из производных 5-аминофталгидразида, тамеритом, в эксперименте и в клинике с общей формулой:
В некоторых вариантах осуществления композиция стимулирует регенерацию гепатоцитов, а в случае комбинированной терапии наблюдается синергетический эффект от взаимодействия Тамерита с любыми лекарственными средствами, традиционно используемыми при лечении гепатита, что приводит к сокращению срока лечения гепатита различного характера и полному восстановлению функций печени.
Технический результат достигается за счет дополнительного введения, на фоне базисной терапии, регулятора функции макрофагов, ингибитора TNF Тамерита, ежедневно в дозе 10-800 мг в сутки в течение 15-50 дней, в зависимости от тяжести и интенсивности патологического процесса, в виде таблеток с энтеросолюбильным покрытием или в виде инъекций, в зависимости от степени тяжести состояния пациента.
На первом этапе развития патологического процесса токсиканты, антигены являются пусковым механизмом, а затем исход патологического процесса зависит от реакции организма, т.е. основной эффекторной клетки - печеночного макрофага. Что касается лечения невирусного экзотоксического гепатита, было показано, что для защиты печени от различных повреждающих факторов лучшим выбором является включение в схему лечения препарата Тамерит (как аналога нестероидных противовоспалительных средств), который активно снижает уровень провоспалительных цитокинов, ответственных за развитие симптомов интоксикации, токсического и септического состояния, шока.
Сущность аспектов изобретения заключается в том, что предлагаемый способ лечения острого, хронического, поствирусного, аутоиммунного гепатита (гепатопанкреатита) и других поражений печени путем стимуляции регенерации гепатоцитов не имеет адекватных аналогов, поскольку направлен на регулирование активности клеток печени, что вызывает восстановление структурного и функционального состояния печени с минимальной лекарственной нагрузкой на организм.
В этом случае тактика лечения заболеваний печени разного этиологического фактора предполагает, что наряду со специфической базисной терапией (антидотами) пациента лечат Тамеритом в форме таблеток с энтеросолюбильным покрытием в дозе 10-800 мг в сутки. Курс вводимого препарата зависит от тяжести заболевания и составляет по меньшей мере 5-150 доз. В некоторых вариантах осуществления Тамерит можно использовать в качестве монотерапии таким же образом, как и в комбинированной терапии. Препарат можно вводить в форме таблеток в различных дозах. В некоторых вариантах осуществления Тамерит можно использовать в сочетании с любыми другими вспомогательными препаратами.
Способы лечения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления снижают воспалительный ответ в ткани печени, который развивается при вышеуказанных заболеваниях, до его полного купирования, способствуют уменьшению симптомов экзогенной и эндогенной интоксикации, а также вызывают регенерацию гепатоцитов, повышение их функциональной активности.
Макрофаги являются клетками иммунного ответа и маркерами воспаления. Было показано, что на ранних стадиях повреждения активация макрофагов сопровождает альтерационные и воспалительные процессы за счет секреции большого количества провоспалительных и цитотоксических медиаторов, таких как TNF-α, интерлейкины 1, 2, 6, оксид азота, активные формы кислорода, эйкозаноиды и т.д. Именно эти медиаторы и цитокины, секретируемые активированными макрофагами, вызывают апоптоз и некроз гепатоцитов. С другой стороны, фрагменты разрушенных клеток и компоненты их цитозоля являются аутоантигенами, которые, в свою очередь, усиливают воспаление и иммунный ответ. Дальнейшее формирование патологического процесса можно проследить следующим образом: вырабатываются антитела против аутоантигенов, и образуется циркулирующий иммунный комплекс (CIC) в присутствии косплемента. Далее CIC может выйти из очага воспаления и способствовать образованию нового очага в других органах. Если CIC остаются в печени, они привлекают “чужеродные” макрофаги и лейкоциты из кровотока, которые вносят свой деструктивный потенциал в патологический процесс, тем самым способствуя образованию порочного круга. В случае отравления токсичными веществами процесс может идти по другому сценарию. Токсиканты вызывают активацию фосфолипаз с нарушением проницаемости мембран, разрушением клеток, высвобождением гидролаз, резким повышением активности лизосомальных ферментов, изменением pH, повышением электрического потенциала клетки в очаге воспаления. Все это в совокупности способствует развитию гипоксии, активации перекисного окисления липидов (LPO), повреждению клетки, синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания (DIC-синдром) и массовой гибели клеток печени. Более того, в случае вовлечения в патологический процесс “чужеродных” макрофагов ситуация выходит из-под контроля, процесс приобретает каскадный необратимый характер. Развивается печеночная, почечная и полиорганная недостаточность со всеми вытекающими отсюда последствиями. Прогрессирующее воспаление является серьезной проблемой в патогенезе заболеваний печени, а затем и заболеваний поджелудочной железы, поскольку оно всегда способствует развитию фиброза, цирроза печени и является одной из основных причин гепатоцеллюлярной карциномы.
Производное 5-аминофталгидразида, Тамерит, путем ингибирования на короткое время синтеза провоспалительных цитокинов, реактивных радикалов, приводит к разрыву патогенетической цепи, уменьшает воспаление и стимулирует регенерацию в тканях органа (M.T. Abidov, B.S. Nagoyev, A.P. Drozhzhin, M.V. Nelyubov, M.H. Kushkhova, A.P. Petko, S.V. Kakunin, A.H. Khamukov, A.F. Bashtanenko, 2000, Приложение 3 к журналу: Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Targeted immunocorrection: problems, prospects, »The effectiveness of Tamerit in treatment of viral hepatitis« , pp. 87-88, M.T.Abidov, Professor B.S. Nagoyev, Zhanna Betovna Ponezheva, «Efficacy of Tamerit for clinical and immunological parameters of patients with chronic hepatitis C», 2011, p. 115-141).
Кроме того, макрофаги, выполняя противоинфекционную защиту, поддерживают гомеостаз ткани печени и стимулируют в ней процессы регенерации.
Аспекты изобретения позволяют эффективно лечить острый хронический гепатит (гепатопанкреатит) и преодолевать риск возможных осложнений этих заболеваний.
Некоторые варианты осуществления относятся к способам лечения гепатита производным аминофталгидразида либо в виде монотерапии, либо в составе комбинированной терапии.
Аспекты изобретения относятся к способу лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы композиции. В некоторых вариантах осуществления аминодигидрофталазиндион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение одной дозы фармацевтической композиции ежедневно. В некоторых вариантах осуществления одну дозу 50-800 мг вводят ежедневно в течение 5-50 дней.
ПРИМЕРЫ
Следующие ниже примеры иллюстрируют некоторые варианты осуществления изобретения, но никоим образом не предназначены для ограничения объема формулы изобретения. Следующие ниже примеры представлены с целью предоставления специалистам в данной области техники полного раскрытия и описания того, как получить и использовать описанное изобретение, и они не предназначены для ограничения объема того, что авторы настоящего изобретения считают своим изобретением, а также не предназначены для демонстрации того, что приведенные ниже эксперименты - это все или единственно осуществленные эксперименты. Были предприняты усилия для обеспечения точности используемых чисел (например, количества, температуры и т.д.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, части являются массовыми частями, молекулярная масса представляет собой средневзвешенную молекулярную массу, температура указана в градусах Цельсия, а давление находится на уровне или близко к атмосферному.
Пример 1
Характерика некоторых аналогов фармацевтических исходных веществ ADPS и химических веществ Найдено четыре поставщика коммерческих ADPS веществ:
На основании определения методом ВЭЖХ площади под пиками в Табл. 1 представлено сравнение активных веществ.
Сравнение между результатами ВЭЖХ оценки ADHC
Sigma (#884)
WuXi AppTec (#98)
DSC - Дифференциальная сканирующая калориметрия
Тамерит
Были получены следующие результаты для Тамерита, что касается термического поведения, определенного методом DSC, и содержания воды, определенного методом Карла Фишера:
Содержание воды 11,7%,
Паттерн DSC (Фиг. 1) показал два события:
пик 1 при 82°C, который можно объяснить абсорбированной водой;
пик 2 при 94°C, который можно объяснить связанной водой (гидраты)
На основании полученных результатов можно утверждать, что Тамерит (натриевая соль аминофталгидразида) отличается по исследованным физико-химическим свойствам от натриевых солей люминола, которые классифицируются как химические реагенты.
Тот же метод DSC использовали для определения всех других образцов.
TGA - термогравиметрический анализ
Термогравиметрический анализ (TGA) представляет собой метод, в котором изменения физических и химических свойств веществ определяют как функцию повышения температуры (при постоянной скорости нагрева) или как функцию времени (при постоянной температуре и/или постоянной потере массы).
На основании результатов измеренных образцов были получены следующие термогравиметрические результаты:
Численные результаты TGA
В дополнение к TGA и DSC, определение воды проверяли с использованием метода Карла Фишера. Результаты изменялись от 0,8 до 14% в воде, поэтому можно утверждать, что образец Sigma не является фармацевтическим продуктом, таким как Тамерит.
Результаты измерений методом Карла Фишера
Sigma
WuXi App Tec
Выводы относительно идентичности ADPS:
Фармацевтический продукт и химические вещества отличаются по содержанию воды и пикам TGA и DSC.
ПРИМЕР 2 - Пероральная композиция с немедленным высвобождением (IR)
Были испытаны два метода:
a. прямое прессование
b. гранулирование в псевдоожиженном слое
После нескольких попыток гранулирования и прямого прессования была разработана следующая pH-независимая композиция на основании метода прямого прессования, на этом этапе без покрытия.
Использовали пуансоны капсульной формы без насечек (19,5*9 мм). Твердость в среднем около 10 кг, время распада не более 15 минут.
IR композиции
1. Композиция с немедленным высвобождением включает ядро и покрытие, при этом ядро включает ADPS, наполнитель, связующее, разрыхлитель, глидант, смазывающее вещество и, необязательно, буферный агент, а покрытие включает защищающий от влаги покрывающий агент.
2. Композиция с немедленным высвобождением в соответствии с аспектами изобретения включает ядро и покрытие, при этом ядро включает 10-1000 мг ADPS, 100-500 мг наполнителя, 5-50 мг связующего, 5-80 мг разрыхлителя, 5-20 мг глиданта, 3-10 мг смазывающего вещества и, необязательно, 2-30 мг буферного агента, а покрытие включает 10-50 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
3. Композиция с немедленным высвобождением в соответствии с аспектами изобретения включает ядро и покрытие, при этом ядро включает 100 мг ADPS, 100-250 мг наполнителя, 5-20 мг связующего, 5-30 мг разрыхлителя, 5-15 мг глиданта, 3-7 мг смазывающего вещества и, необязательно, 2-20 мг буферного агента, а покрытие включает 10-30 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
Необязательно, к композиции можно добавить буферный агент, такой как карбонат натрия, для поддержания нейтрального pH.
Был разработан способ для определения скорости растворения композиций.
Растворение проверяли в трех точках 15 мин, 30 мин и 60 мин, и были получены следующие результаты:
Растворение IR композиции
Высвобождение активного вещества более чем 85% достигается через 15 минут в 0,1 HCl и pH 6,8 (см. Фиг. 1).
ПРИМЕР 3 - Пероральная композиция с пролонгированным высвобождением (ER)
В дополнение к IR твердой лекарственной форме получали композицию с пролонгированным высвобождением (ER) с использованием метода прямого прессования, используя представленную ниже композицию.
Использовали пуансоны капсульной формы без насечек (19,5×9 мм). Твердость в среднем около 15-20 кг.
Образцы также помещали в следующие условия испытания стабильности на 3 месяца:
- 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH - 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH
ER композиции
1. В некоторых вариантах осуществления композиция с пролонгированным высвобождением включает ядро и, необязательно, покрытие, при этом ядро включает ADPS, наполнитель, связующее, разрыхлитель, глидант, смазывающее вещество и, необязательно, буферный агент, а необязательное покрытие включает защищающий от влаги покрывающий агент.
2. В некоторых вариантах осуществления композиция с пролонгированным высвобождением включает ядро и, необязательно, покрытие, при этом ядро включает 10-800 мг ADPS, 100-500 мг наполнителя, 5-50 мг связующего, 5-80 мг разрыхлителя, 50-500 мг матричного вещества, 3-10 мг смазывающего вещества, 5-20 мг глиданта и, необязательно, 10-50 мг буферного агента, а покрытие включает 10-50 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
3. В некоторых вариантах осуществления композиция с пролонгированным высвобождением включает ядро и покрытие, при этом ядро включает 200 мг ADPS, 100-400 мг наполнителя, 5-20 мг связующего, 50-200 мг матричного вещества, 5-30 мг разрыхлителя, 5-15 мг глиданта, 3-7 мг смазывающего вещества и, необязательно, 10-30 мг буферного агента, а покрытие включает 10-30 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
Необязательно, к композиции можно добавить буферный агент, такой как карбонат натрия, для поддержания нейтрального pH. В некоторых вариантах осуществления к ER композиции можно добавить покрытие.
Профили растворения получали в двух разных средах 0,1 M и 6,8 pH и наблюдали довольно существенную разницу профилей растворения из-за зависимости растворимости API.
ПРИМЕР 4
Стабильность и проникающая способность ADPS в свиных моделях
Цели исследования
• Оценка стабильности ADPS в имитации желудочного сока в состоянии натощак и после еды (FaSSGF & FeSSGF);
• Оценка стабильности ADPS в имитации кишечного сока в состоянии натощак и после еды (FaSSIF & FaSSIF);
• Оценка стабильности ADPS в имитации жидкости толстой кишки (SCoF);
• Оценка проникающей способности ADPS через желудок (кардия), тонкий кишечник и ткани толстой кишки свиньи с использованием подходящей среды и аппарата с ячейкой Франца
Сравнение результатов Пропранолола в качестве положительного контроля с данными ADPS для экстраполирования всасываемости ADPS.
Материалы и методы
Материалы
Буфер для принимающей камеры
Название: Фосфатно-солевой буферный раствор Дульбекко
Буферы для донорной камеры и буферы для растворения
Название: FaSSGF: Имитация желудочного сока натощак
Получение FaSSGF (для 2000 мл)
Пепсин 500 мг (Item QC-15, Пепсин из слизистой оболочки желудка свиньи, порошок, ≥250 единиц/мг твердого вещества, Sigma P7000)
4 г NaCl (Item QC-5, Sigma 746398)
FAS порошок 0,12г (Biorelevant FFF02)
Доведение pH до 1,6 при помощи HCL (1M)
Название: FeSSGF: Имитация желудочного сока после еды
NaCl 237,02 мМ
Уксусная кислота 17,12 мМ
Ацетат натрия 29,75 мМ
1:1 с молоком (об/об)
pH 5 при помощи NaCl/хлористоводородной кислоты
Название: FaSSIF Имитация кишечного сока натощак
Получение 100 мл раствора
FaSSCoF 25 мг - Biorelevant партия 01-1701A-02NP #QC-14
NaH2PO*2H2O 0,45 г Sigma 04269 партия #SZBF0150V #833
NaOH 0,04 г Merck 106469 партия B0999069 #811
NaCl 0,62 г Sigma 746398 партия SLBP3513V
Доведение pH до 6,5 при помощи HCL (1M)
Панкреатин 22,5мг Sigma P1625 партия SLBK9748V #825
Название: FeSSIF Имитация кишечного сока после еды
Для получения 2 л среды
Получали 1 л буфера
NaCl 237,02 мМ (13,9 г)
Уксусная кислота 17,12 мМ (1,03 г)
Ацетат натрия 29,75 мМ (2,44 г)
1:1 с молоком (об/об)
pH доводили до pH 5 при помощи NaCl/хлористоводородной кислоты
Название: SCoF (Имитация жидкости толстой кишки)
Получение 100 мл раствора
Буфер:
Гидроксид натрия 0,066 г
Малеиновая кислота 0,35 г
Трис-основание 0,369 г
Доведение pH при помощи HCL 1N или NaOH 1N до pH 6,0
FeSSCoF 0,074 г
Вода до 100 мл
(Должен выстояться в течение 1 ч перед использованием)
Перед испытанием
Добавление по каплям Lactobacilli (100 миллион на растворение / 20 миллионов на проникание в донорную камеру)
Исследуемые препараты (Испытание на проницаемость)
Тамерит в донорной камере 10 мМ (2,3 мг/мл)
Пропранолол в донорной камере 10 мМ (2,6 мг/мл)
Скорость потока: 1,2 мл/мин; Температура: 40°C;
Объем вводимой пробы: 5 мкл; УФ детектор: λ=220 нм; Разбавитель: вода; RT [время удерживания] Тамерита: около 2,8 мин
Препараты:
Стандартный раствор: около 0,02 мг/мл Тамерита в воде.
Раствор образца: 2,0 мл раствора образца разбавляют до 10,0 мл водой.
ВЭЖХ анализ Пропранолола
Оборудование
Колонка: Phenomenex, Gemini® 5 мкм C18 110A, 250×4,6 мм
Подвижная фаза:
ACN:MeOH: 0,01M динатрий гидрофосфат дигидрат (pH 3,5) (50:35:15 об/об) Скорость потока: 0,5 мл/мин
Градиент растворителей:
Температура: 25°C;
Объем вводимой пробы: 20 мкл;
УФ детектор: λ=290 нм;
Разбавитель: подвижная фаза
RT ПРОПРАНОЛОЛА: около 5,1 мин
Препараты:
Стандартный раствор: около 0,01 мг/мл пропранолола в разбавителе.
раствор образца: около 0,01 мг/мл пропранолола в разбавителе
Оборудование
• Тестер растворимости Varian 705DS, снабженный шприцевым насосом Distec Syringe и устройством для отбора проб на растворение Evolution 4300. 2-лопастной аппарат SB-A-058
• ВЭЖХ система Dionex Ultimate 3000, SB-A-002
• Аналитические весы, RADWAG, SB-A-059
• Магнитная мешалка, Fried electric, SB-P -026/4
• Фильтры из высокомолекулярного полиэтилена 20 мкм, встроенные в канюлю для растворения (сетевой фильтр). Аксессуары для растворения, кат. № PSFIL020-01
• Нейлоновые шприцевые фильтры 0,45 мкм, Мембрана - растворы, кат. # SFNY025045N или эквивалент
• Используемая лабораторная посуда была волюметрической класса качества А.
• Ячейки Франца PermeGear с 9 мм снабженными кожухом ячейками, с плоской поверхностью (уплотнительное кольцо)
с объемом рецептора 5 мл (каталожный номер ячеек 4G-01-00-09-05)
контактная поверхность 0,64 см2.
• Мешалка PermeGear V6B
• Водяной насос: Freed Electric TEP-4
Краткое описание экспериментальных процедур для определения стабильности в ЖКТ
37°C
В трех повторах
75 об/мин
Количество Тамерита 100 мг в каждой ячейке
+
Пепсин 500 мг
100 мг Тамерита
(получение 2 л среды:
4г NaCl−> 1,8 л воды, доводят до pH1,6 при помощи HCL(1N)
Добавляют 0,12 г порошка FAS, растворяют и доводят до объема 2л при комн.темп.)
30 мин
37°C
В трех повторах
75 об/мин
Количество Тамерита 100 мг в каждой ячейке
получение 1 л буфера
NaCl 237,02 мМ (13,9 г)
Уксусная кислота 17,12 мМ (1,03 г)
Ацетат натрия 29,75 мМ (2,44 г)
1:1 с молоком (об/об)
pH 5 при помощи NaCl/хлористоводородной кислоты
30 мин
45 мин 90 мин
37°C
В трех повторах
75 об/мин
Количество Тамерита 100 мг в каждой ячейке
+
Панкреатин 450 мг
100 мг Тамерита
(получение 2 л среды:
0,84 г NaOH гранул,
8,94 г NaH2PO4×2H2O,
12,37 г NaCl
1,8 л воды,
доведение pH до 6,5 либо при помощи HCl(1N), либо NaOH (1N) и доведение до объема 2 л
Берут 4,48 г FSIF порошка, растворяют и доводят до объема 2 л при комн.темп.).
Дают выстояться в течение 2 часов
60 мин
90 мин
120 мин
180 мин
37°C
В трех повторах
75 об/мин
Количество Тамерита 100 мг в каждой ячейке
pH 5,0
+
Добавляют 450 мг Панкреатина в каждый сосуд
(получение 2л среды:
8,08 г NaOH гранул,
17,3 г ледяной AcAc,
23,75 г NaCl
1,8 л воды,
доведение pH до 5 либо при помощи HCl(1N), либо NaOH (1N) и доведение до объема 2 л
Берут 22,4 г SIF порошка, растворяют в 1500 мл буфера и доводят до объема 2 л при комн.темп., когда раствор будет прозрачным)
60 мин
120 мин
180 мин
37°C
В трех повторах
75 об/мин
Количество Тамерита 100 мг в каждой ячейке
+
Lactobacilli 100 Миллион (5 капель)
получение 2 л среды
1,32 г гранул гидроксида натрия (NaOH)
7 г малеиновой кислоты (C4H4O4)
7,38 г Трис-основания (C4H11NO3)
1,8 л воды,
доведение pH до 6,0 либо при помощи HCl(1N), либо NaOH (1N) и доведение до объема 2 л
Берут 1,48 г FeSSCoF порошка, растворяют в 1500 мл буфера и доводят до объема 2 л
Дают выстояться в течение 1 часа
2 ч
4 ч
6 ч
24 ч
Экспериментальные процедуры для определения проникновения
Процедура определения проникающей способности через желудок свиньи
• Образец ЖК свиньи полной толщины доставляли в Solubest в день эксперимента.
• Эксперименты осуществляли на 6 срезах 2 см × 2 см с использованием образца желудка свиньи полной толщины в соответствии с протоколом (образцы ткани см. на Фиг. ниже).
• Принимающая камера содержит 0,01 M фосфатного буфера pH 7,4 (PBS).
• Образцы из принимающей камеры отбирали в 6 временных точках (0, 15 мин, 30 мин, 45 мин, 90 мин и 2 часа).
• Водяной насос устанавливали на температуру 38±1°C для поддержания фиксированной температуры в рецепторной камере при 37±1°C.
Процедура определения проникающей способности через тонкий кишечник (SI) свиньи
• Тонкий кишечник свиньи полной толщины доставляли в Solubest в день эксперимента.
• Эксперименты осуществляли на 6 срезах 2 см × 2 см с использованием образца тонкого кишечника свиньи полной толщины
• Кишечник подготавливали таким образом, чтобы сторона щеточной каймы была обращена к донорной камере.
• В соответствии с протоколом Solubest удаляли избыток слизи и соединительной ткани
• Принимающая камера содержит 0,01 M фосфатного буфера pH 7,4 (PBS).
• Образцы из принимающей камеры отбирали в 5 временных точках (30 мин, 60 мин, 120 мин, 4 часов и 6 часов).
• Водяной насос устанавливали на температуру 38±1°C для поддержания фиксированной температуры в рецепторной камере при 37±1°C.
Процедура определения проникающей способности через толстый кишечник (LI)
• Толстый кишечник свиньи полной толщины доставляли в Solubest в день эксперимента.
• Эксперименты осуществляли на 6 срезах 2см × 2см с использованием образца свиного толстого кишечника полной толщины
• В соответствии с протоколом Solubest удаляли избыток слизи и соединительной ткани
• Принимающая камера содержит 0,01 M фосфатного буфера pH 7,4 (PBS).
• Образцы из принимающей камеры отбирали в 7 временных точках (30 мин, 60 мин, 120 мин, 4 часа и 6 часов, 12 часов и 24 часа).
• Водяной насос устанавливали на температуру 38±1°C для поддержания фиксированной температуры в рецепторной камере при 37±1°C.
Толстый кишечник свиньи полной толщины.
Кишечник подготавливали таким образом, чтобы сторона слизистой оболочки была обращена к донорной камере.
Результаты
Стабильность Тамерита в желудочных и кишечных жидкостях
Растворимость и стабильность Тамерита, наблюдаемые в желудочных жидкостях натощак и после еды, показаны ниже. Представленные данные растворения представляет собой обобщенные результаты от 3 экспериментов.
Растворимость Тамерита в FaSSGF pH 1,6
Растворимость Тамерита в FeSSGF pH5,0
Выводы
Как можно видеть из представленных выше данных исследования по определению стабильности Тамерита на модели образца желудочно-кишечного тракта свиньи, Тамерит показал достаточную стабильность в желудочной среде натощак и после еды. Растворимость в среде после еды составляет 80-90%, а в состоянии натощак ~90%.
Растворимость Тамерита в FaSSIF pH 6,5
Растворимость Тамерита в FeSSIF pH 5,0
Как можно видеть из представленных выше данных, Тамерит является вполне стабильным в тонком кишечнике в условиях натощак и после еды. Растворимость в среде после еды составляет 90% через 90 мин, а в условиях натощак ~100% через 30 минут.
Фиг. 2 показывает растворимость порошкообразного Тамерита. Фиг. 2 показывает, что Тамерит наиболее растворим при pH 6,5. Растворимость и стабильность Тамерита в имитации жидкостей толстой кишки показаны ниже.
Растворимость Тамерита в FeSSCoF pH 6,0
Как можно видеть из представленных выше данных, Тамерит является чрезвычайно стабильным в условиях толстой кишки. Растворимость в среде после еды составляет 90% через 15 мин, 100% через 4 ч, и это значение не падает даже в течение 24 ч.
Проникающую способность 10 мМ раствора Тамерита испытывали в четырех камерах, концентрация в рецепторной камере описана ниже
Результаты определения проникающей способности через ткани желудка и кишечника свиньи
Проникающую способность 10 мМ раствора Пропранолола (положительный контроль) испытывали в двух камерах, концентрация в рецепторной камере описана ниже:
Проникающая способность 10 мМ раствора Пропранолола (положительный контроль)
Результаты для Пропранолола в толстом кишечнике (толстой кишке)
Фиг. 3 показывает результаты определения проникающей способности Тамерита через желудок свиньи. Фиг. 4 показывает проникающую способность Пропранолола в желудке свиньи. Фиг. 3 и Фиг. 4 показывают, что Тамерит и Пропранолол плохо проникают через ткань желудка.
Фиг. 5 показывает результаты определения проникающей способности Тамерита через тонкий кишечник свиньи. Фиг. 5 показывает хорошую всасываемость Тамерита через тонкий кишечник.
Фиг. 6 показывает результаты определения проникающей способности Пропранолола через тонкий кишечнике свиньи. Фиг. 6 показывает, что Пропранолол хорошо всасывается через тонкий кишечник.
Фиг. 7 показывает проникающую способность Тамерита через толстый кишечник свиньи. Исследование показало, что Тамерит обладает хорошей проникающей способностью через толстый кишечник свиньи.
Проникающая способность Тамерита через толстый кишечник свиньи
Среднее значение, мг/мл
Проникающая способность Пропранолола, толстый кишечник
Табл. 12 показывает, что пропранолол хорошо всасывается в толстом кишечнике.
Фиг. 8 показывает протекание Тамерита через ЖК мембрану. Исследование показало, что Тамерит обладает хорошей проникающей способностью через ткани толстого и тонкого кишечника и менее активно проникает через желудочную ткань.
Фиг. 9 показывает протекание пропранолола через ЖК мембрану. Исследование показало, что пропранолол хорошо проникает через ткани толстого и тонкого кишечника
Фиг. 10 показывает протекание Тамерита vs протекания пропранолола через желудок, тонкий и толстый кишечник через 120 мин.
Фиг. 11 показывает проникающую способность Тамерита vs проникающей способности Пропранолола. Исследование показало, что Тамерит проникает лучше, чем пропранолол через тонкий и толстый кишечник.
Выводы
• Оба ADPS и Пропранолол продемонстрировали, что они практически не проникают через ткани желудка.
• ADPS обладает хорошей проникающей способностью через ткани тонкого и толстого кишечника.
• Характеристики протекания ADPS напоминают протекание пропранолола, что может указывать на то, что ADPS имеет высокую проникающую способность. Следует учитывать пассивный трансцеллюлярный транспорт.
• ADPS демонстрирует хорошую проникающую способность через ткань толстого кишечника в течение длительного периода времени, достигая равновесного состояния через четыре часа.
• Проникновение ADPS через 4 часа в три раза лучше по сравнению с Пропранололом в тонком кишечнике и такое же хорошее, как у Пропранолола в толстом кишечнике.
• Можно предположить, что всасываемость ADPS при пероральном введении будет такой же хорошей, как всасываемость Пропранолола.
Таким образом, проведенные сравнительные исследования для сравнения с пропранололом, относительно степени возможности проникновения Тамерита через биологические мембраны, его активного проникновения через различные отделы желудочно-кишечного тракта, показали высокую проникающую способность и всасываемость через различные ткани биологических мембран. Полученные данные совпадают с результатами исследования фармакокинетики этого лекарственного средства. Эти результаты открывают широкие возможности для перорального применения Тамерита в клинической практике.
ПРИМЕР 5 - ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТАМЕРИТА В ЛЕЧЕНИИ НЕВИРУСНОГО ГЕПАТИТА, ВЫЗЫВАЕМОГО РАЗЛИЧНЫМИ ПАТОЛОГИЧЕСКИМИ ДЕТЕРМИНАНТАМИ
A. Эффект фталгидразидного производного в лечении острого гепатита, вызванного введением гепатотропного яда - тетрахлорида углерода
Острый экспериментальный гепатит, развивающийся при введении тетрахлорметана (CCL4), является классической моделью для изучения механизмов репаративной регенерации печени после воздействия различных химических токсикантов.
Эксперименты осуществляли на самцах крыс Wistar с массой тела 200-220 г в соответствии с рекомендациями международных этических комитетов по гуманному обращению с лабораторными животными (Директива Совета ЕС 86/609 EEC от 24.11.1986). Тетрахлорид углерода (CCL4) вводили животным однократно интреперитонеально в дозе 50 мг/кг массы тела. Тамерит вводили экспериментальным животным на протяжении всего эксперимента внутримышечно при 2 мг/кг, контрольным крысам вводили равную дозу физиологического раствора. Животных умерщвляли на 3, 7 день после моделирования токсического гепатита.
На фоне активации макрофагов при применении Тамерита уже на 3-й день эксперимента признаки токсического гепатита в печени крыс менее выражены, наблюдается визуальное увеличение количества митотически делящихся клеток, признаки воспаления уменьшаются, полиморфноядерные лейкоциты в инфильтратах встречаются редко, а к 7-му дню очаговые некрозы без перифокальной клеточной реакции остаются только на периферии дольки. Зернистость гепатоцитов сохраняется, гепатоциты с гидропической дегенерацией не обнаруживаются. Морфометрический анализ показал, что, на фоне высокого индекса альтерации, на 3-й день после введения CCL4 и лечения Тамеритом процессы как клеточной, так и внутриклеточной регенерации гепатоцитов у животных протекают более интенсивно. Митотический индекс и количество биядерных клеток в ткани печени увеличиваются по сравнению с контрольными животными. К 7-му дню эксперимента эти параметры снижаются, значительно превышая соответствующие значения, наблюдаемые у интактных здоровых крыс.
Известно, что необходимым условием завершения регенеративного процесса является, прежде всего, восстановление функционального состояния поврежденной ткани. Изучены биохимические показатели крови при развитии токсического гепатита, позволяющие определить взаимосвязь между регенерацией печени и ее функциональным состоянием, а также роль макрофагов во взаимосвязи этих двух процессов.
Биохимические параметры крови экспериментальных животных с острым гепатитом и на фоне лечения Тамеритом
3-й день
3-й день+Тамерит
7-й день
7-й день+Тамерит
** - разница с группой, которая получала CCl4, существенная, с P<0,05
На основании результатов исследования можно сделать вывод, что на ранних стадиях развития токсического гепатита, вызванного введением тетрахлорметана, прием Тамерита снижает выраженность воспалительной реакции в ответ на повреждение гепатоцитов под действием токсиканта, усиливает регенеративные процессы в печени, обнаруживаемые по увеличению количества биядерных и митотических клеток. При этом параметры эндогенной интоксикации, интенсивность свободнорадикального окисления и активность цитолитических ферментов в крови значительно снижаются.
B. Эффект Тамерита в лечении гепатита, вызванного пестицидами
Производное 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-D) и ее солей, таких как соль амина, является одним из наиболее широко используемых пестицидов в сельском хозяйстве. Литературные данные свидетельствуют о повреждающем действии пестицидов на внутренние органы, в частности печень, поджелудочную железу, кроветворные органы (Sh.N. Galimov, 2000, B. Rosso et al., 1997).
Больной 48 лет обратился к врачу с жалобами на слабость, недомогание, периодические боли в эпигастрии справа, одышку при быстрой ходьбе, быструю утомляемость, головокружение. При осмотре выявлены бледность кожных покровов, желтушность склеры, бледность ногтевой фаланги. Сыпи нет. При аускультации: тоны сердца приглушены, ритмичны, удовлетворительной громкости и напряжения. В легких - дыхание жесткое, хрипов нет. Снижение объема дыхания при нагрузке. При пальпации: живот напряженный, болезненный в эпигастральной области как слева, так и справа. При пальпации: печень увеличена, болезненна. Лабораторные исследования: лейкоцитоз (12 тыс.), AST-80, ALT-98, общий билирубин -32, Hb-89, эритропения, снижение гематокрита, повышение малонового диальдегида. При УЗИ выявлено увеличение печени на 3 см из-под края реберной дуги, в правой доле гиперэхогенные участки, структура неоднородная, застой в печени, заворот желчного пузыря, реактивный панкреатит, вздутие кишечника. Селезенка увеличена, неоднородна, сосудистая реакция выражена. Учитывая длительный контакт с пестицидом, пациент пренебрегал правилами защиты от гербицидов, что привело к постепенному отравлению токсикантом. После введения дезинтоксикационной терапии пациенту к терапии был добавлен Тамерит - две таблетки с энтеросолюбильным покрытием по 100 мг активного вещества два раза в день в течение двух недель, затем по одной таблетке в течение двух недель, а затем по одной таблетке один раз в день в течение двух недель, затем по одной таблетке каждый третий день в течение трех недель. На третий день с начала лечения состояние пациента улучшилось, уменьшилась слабость, недомогание, кожа стала розовой, исчезла тошнота, уменьшились боли в эпигастрии. На второй неделе лечения снизился уровень трансаминаз, повысился уровень гемоглобина и эритроцитов. После окончания лечения состояние пациента удовлетворительное, жалоб нет. При выписке кожа розовая, желтушности нет. Слабость ушла, одышка при нагрузке. Гемоглобин 120. Уровни лейкоцитов, эритроцитов, гематокрит нормализованы. При ультразвуковом исследовании границы печени в пределах нормы, печень однородная, патологических изменений не отмечено, AST и ALT в пределах нормы. Поджелудочная железа нормальных размеров, при ультразвуковом исследовании гиперэхогенных/гипоэхогенных участков не выявлено. Результаты анализов нормальные. Уровни малонового диальдегида находятся на нормальном уровне. Билирубин в норме. Селезенка не увеличена, структура в норме. Никаких отклонений в бронхолегочной системе. Сердечно-сосудистая система без патологии. Пациент выписан из стационара в удовлетворительном состоянии. В этом примере было обнаружено, что кумулятивное воздействие пестицида 2,4-D приводит к повреждению органов, особенно печени, поджелудочной железы, селезенки и эритроцитов, что сопровождается снижением количества эритроцитов, гемоглобина, гематокрита в периферической крови. Клинически это проявляется бледностью, утомляемостью, одышкой при физической нагрузке, гипоксией органов, соответственно, и организма в целом. Развивающееся при этом перекисное окисление липидов вызывает повреждение тканей, и в ответ макрофаги инфильтрируют и генерируют кислородные радикалы и провоспалительные цитокины (TNF, IL и т.д.), тем самым внося свой деструктивный потенциал в развитие патологического процесса. Снижая степень перекисного окисления, Тамерит защищает ткани от повреждений и предотвращает инфильтрацию нейтрофильных гранулоцитов, предотвращая дальнейшее развитие патологического процесса в организме в ответ на токсическое воздействие 2,4-D. Следует отметить, что доза препарата назначается в зависимости от дозы токсиканта, и чем раньше будет назначен Тамерит, тем раньше может быть получен терапевтический эффект.
C. Эффект Тамерита в лечении острого гепатита, вызванного введением заменителей алкоголя
Периодически в разных странах фиксируются тяжелые отравления суррогатными напитками, в том числе спиртовыми растворами полигексаметиленгуанидина (PHMG), предназначенными для дезинфекции. Обращает на себя внимание "избирательность" действия яда, возможно, связанная с определенной предрасположенностью некоторых пациентов, например, наличием хронического алкогольного гепатита и, как следствие, развитием молниеносной печеночной и почечной недостаточности.
Эксперимент осуществляли на 25 белых беспородных крысах-самцах с массой тела 200-300 г в соответствии с рекомендациями международных этических комитетов по гуманному обращению с лабораторными животными (Директива Совета ЕС 86/609 EEC от 24.11.1986). Для создания экспериментальной модели использовали водный раствор PHMG, который вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/100 г. Поскольку смертность от однократного введения PHMG составляла около 70%, препарат вводили дробно (17 мг/100 г) в течение дня. Всех животных разделяли на 5 экспериментальных групп: 1 группа - интактные животные, 2 группа - отравление PHMG (3 дня), 3 группа - отравление PHMG (7 дней), 4 группа - отравление PHMG (3 дня) + введение Тамерита, группа 5 - отравление PHMG (7 дней) + введение Тамерита. Тамерит вводили интраперитонеально при растворении 50 мг действующего вещества на 100г.
К 7-му дню эксперимента с введением PHMG деструктивно-альтернативные процессы в печени экспериментальных животных с легкой воспалительной реакцией увеличивались. Признаки тромбообразования обнаружены в части вен портальных трактов. На фоне модуляции активности макрофагов Тамеритом степень разрушения гепатоцитов была минимальной, но в паренхиме органа обнаружены очаговые скопления лимфоцитов и макрофагов. Морфометрические исследования показали, что митотический индекс гепатоцитов после введения PHMG на фоне введения Тамерита был существенно выше контрольных значений на 7-е сутки после введения токсиканта. Экспрессия маркера Ki-67 гепатоцитами во время лечения увеличивалась как на 7-й, так и на 7-й день, что доказывает потенциальную способность клеток печени делиться. Подсчет количества биядерных клеток показал их увеличение на 3 и 7 день эксперимента по сравнению с интактными животными во всех группах исследования (табл. 13).
Эффект PHMG токсичности на параметры клеточной и внутриклеточной регенерации гепатоцитов
Тамерит
**
** - разница с группой, которая получала PHMG, существенная, с P<0,05
Лечение Тамеритом также способствовало снижению активности цитолитических ферментов в крови экспериментальных животных (Табл. 15).
Биохимические параметры крови экспериментальных животных после воздействия PHMG и на фоне лечения Тамеритом
3-й день
3-й день+Тамерит
7-й день
7-й день+Тамерит
** - разница с группой, которая получала PHMG, существенная, с P<0,05
Таким образом, была доказана возможность использования Тамерита в качестве средства дезинтоксикационной терапии при воздействии PHMG, токсический эффект которого преимущественно вызван повреждением структур сосудистой стенки, что приводит к развитию ишемии и вторичных поражений, развивающихся в печени и почках. В печени Тамерит стабилизирует мембраны гепатоцитов, способствует развитию процессов клеточной и внутриклеточной регенерации печени.
D. Действие Тамерита для лечения острого гепатита, вызванного введением ацетаминофена (парацетамола).
Парацетамол (ацетаминофен) является одним из наиболее популярных в медицинской практике препаратов, который активно рекламируется как самый безопасный и эффективный препарат.
Однако исследования последних лет показали, что в терапевтических дозах ацетаминофен имеет относительно низкую токсичность, но сознательный или случайный прием высоких доз препарата может привести к серьезному повреждению печени, что часто приводит к смерти пациента.
Эксперимент осуществляли на 45 взрослых беспородных белых крысах-самцах с массой тела 288,5±12,9 г в соответствии с рекомендациями международных этических комитетов по гуманному обращению с лабораторными животными (Директива Совета ЕС 86/609 EEC от 24.11.1986). Для создания экспериментальной модели водный раствор ацетаминофена вводили внутрижелудочно с использованием зонда при дозе 110 мг/кг массы тела, что примерно в 2 раза превышает максимально допустимую суточную дозу для человека. Животных разделяли на 9 экспериментальных групп: первая группа включала интактных животных; животным второй, третьей, четвертой и пятой групп вводили только ацетаминофен; пятая, шестая, седьмая, восьмая, девятая экспериментальные группы получали Тамерит. Препарат вводили внутрижелудочно, используя зонд, в виде водного раствора.
На основании исследований, осуществляемых в эксперименте на животных, оценивали токсические эффекты ацетаминофена в динамике. Было установлено, что при однократном введении препарата токсический гепатит развивается у всех крыс. Токсический эффект Парацетамола выражается в очаговом некрозе гепатоцитов, а также в расстройстве кровеносной системы печени даже на ранних стадиях эксперимента и остается стабильным в течение 12 дней. Факт некроза гепатоцитов подтверждается не только морфологическими данными, но также значительными изменениями биохимических параметров крови, таких как ALT, AST и GTP. Рост свободнорадикальных процессов наблюдается только на 5-й и 7-й день, а к дню 12 тяжесть эндогенной интоксикации снижается.
У крыс, получавших Тамерит, признаки токсического гепатита менее выражены, количество некротических гепатоцитов намного меньше, чем в печени крыс, не получавших лечения. На 7-й и 12-й день лечения некроз сохраняется только по периферии дольки, воспалительная реакция снижается. Отчетливо видны митозы гепатоцитов и увеличение количества биядерных клеток. Отмечается снижение свободнорадикального окисления, например, биохемилюминесценция (BCL) плазмы крови снижается во всех периодах исследования. Снижается активность цитолитических ферментов в крови. Это свидетельствует о стабилизации мембран гепатоцитов, нормализации их функционального состояния (Табл. 16 и 17).
Биохемилюминесценция плазмы крови (BCL, колич.)
+ Тамерит
** - разница с группой, которая получала Ацетаминофен, существенная, с P<0,05
Активность цитолитических ферментов крови у крыс при введении Ацетаминофена и в процессе лечения Тамеритом
** - разница с группой, которая получала Ацетаминофен, существенная, с P<0,05
Таким образом, доказана возможность использования Тамерита в качестве средства дезинтоксикационной терапии лекарственно-индуцированного гепатита, вызванного введением Ацетаминофена. В печени Тамерит стабилизирует мембраны гепатоцитов, снижает активность цитолитических ферментов в крови, снижает свободнорадикальное окисление, способствует развитию процессов клеточной и внутриклеточной регенерации печени.
Е. Эффект Тамерита в лечении гепатита, вызванного введением пищевых ядов (каррагинан)
Эксперименты осуществляли на 25 самцах крыс Wistar с массой 200-220 г в соответствии с рекомендациями международных этических комитетов по гуманному обращению с лабораторными животными (Директива Совета ЕС 86/609 EEC от 24.11.1986). Каррагинан является широко известным полимером полигалактозы, лекарственным средством, используемым в пищевой промышленности, которое токсично для гепатоцитов печени. Его механизм действия основан на ингибировании процесса фагоцитоза и активности лизосомальных гидролаз мононуклеарных фагоцитов. Препарат вводили внутрижелудочно через зонд в водном растворе в дозе 10 мг/кг. Выбор временных рамок (4, 17 часов после операции) соответствует фазам регенерации печени. Всех животных разделяли на 5 экспериментальных групп: группа 1 - интактные животные, группа 2 - введение каррагинана (4 часа), группа 3 - введение каррагинана (17 часов), группа 4 - введение каррагинана (4 часа) + введение Тамерита, группа 5 - введение каррагинана (17 часов) + введение Тамерита.
Морфологический анализ показал, что введение каррагинана здоровым интактным крысам не вызывает явных патологических изменений в печени через 4 часа и 17 часов. Морфологическая картина печени соответствует здоровым интактным животным. Однако данные морфометрического анализа показывают, что каррагинан снижает скорость внутриклеточной регенерации и полностью блокирует клеточную регенерацию печени. Митотический индекс гепатоцитов во всех исследуемых периодах был равен нулю.
При введении Тамерита количество биядерных гепатоцитов увеличивается, возвращая, таким образом, их способность к митозу.
Гистологические параметры печени интактных крыс, получавших каррагинан, и на фоне введения Тамерита
4 часа
17 часов
4 часа +
Тамерит
17 часов +
Тамерит
** - разница с группой, которая получала каррагинан, существенная, с P<0,05
Введение каррагинана способствует устойчивому повышению активности AST в оба периода исследования; Активность ALT, напротив, значительно снижается через 17 часов после инъекции, что свидетельствует о снижении обменных процессов в гепатоцитах. Лечение Тамеритом полностью восстанавливает активность аминотрансфераз до параметров здоровых животных.
Активность аминотрансфераз крови при введении каррагинана и на фоне лечения Тамеритом
** - разница с группой, которая получала каррагинан, существенная, с P<0,05
Таким образом, Тамерит можно использовать в лечении острого гепатита, вызванного введением пищевого яда.
F. Эффект Тамерита в лечении травматического повреждения печени, вызванного частичной гепатэкстомией
Эксперименты осуществляли на 25 самцах крыс Wistar с массой 200-220 г в соответствии с рекомендациями международных этических комитетов по гуманному обращению с лабораторными животными (Директива Совета ЕС 86/609 EEC от 24.11.1986). Репаративная регенерация печени была вызвана удалением 2/3 массы органа - частичной гепатэктомией согласно G.M. Higgis, R.M. Anderson. Выбор временных рамок (4, 17 часов после операции) соответствует фазам регенерации печени.
Когда активность макрофагов стимулируется Тамеритом, уже через 4 часа после операции наблюдается увеличение ядер гепатоцитов, что указывает на подготовку клеток к митозу, сопровождаемую активацией синтеза белков деления, которые участвуют в регуляции митотического цикла и репликации ДНК. Через 17 часов после операции в результате действия Тамерита наблюдается увеличение массы сохранившейся части органа. В восстанавливающейся печени активация макрофагального компонента Тамеритом на порядок увеличивает количество гепатоцитов, которые делятся путем митоза.
Гистологические параметры печени крыс после частичной гепатэктомии при введении Тамерита
4 часов
17 часов
** - разница с группой 4 часов через гепатэкстоми, существенная, с P<0,05
Аспекты изобретения относятся к композициям и способам воздействия на иммунную систему путем модулирования активности макрофагов, что приводит к нормализации клинико-биохимических показателей, функционального состояния печени, снижению воспалительного ответа и тяжести эндогенной интоксикации. В некоторых вариантах осуществления продолжительность лечения до полного выздоровления сокращается. В некоторых вариантах осуществления снижается риск возможных осложнений.
ПРИМЕР 6 - Практический пример
Пациент 55 лет доставлен в центр для лечения острого отравления с симптомами печеночной недостаточности. Из анамнеза установлено, что 3 дня назад с целью алкогольного опьянения он употреблял неизвестную спиртосодержащую жидкость. В последние дни состояние пациента ухудшилось: появилась тошнота, неоднократная рвота, родственники заметили желтизну кожных покровов. Анализ крови показал отсутствие спиртов С1-С2, тетрахлорида углерода и дихлорэтана. При поступлении пациенту поставлен диагноз: Токсическая гепатопатия II степени.
При осмотре состояние пациента было тяжелым, он был в сознании, но вялый, заторможенный. Выраженная желтушность кожи и слизистых оболочек, кровотечение из мест уколов. Малиновый сухой обложенный язык. Тоны сердца приглушены, ритм ровный. Артериальное давление 100/60, тахикардия 120 в минуту. При аускультации легких дыхание выслушивается по всей поверхности, застойные хрипы в нижних отделах, особенно справа. Свободной жидкости в брюшной полости не обнаружено. При пальпации живота печень увеличена в размерах, выступает из-под реберной дуги до 5 см, плотная, при пальпации болезненная. Болезненная область поджелудочной железы. При катетеризации мочи - моча пивного цвета. Перистальтика активна. Отсутствие стула 2 дня. Результаты лабораторных исследований: общий билирубин, прямой и непрямой - 256,9, 103,7 и 153,2 мкмоль/л, соответственно. ALT - 430,7 Ед/л. AST - 167 Ед./л. На 5-7 сутки билирубин практически не изменился, а уровень внутриклеточных ферментов повысился в среднем на 20-25%. Клинически состояние ухудшилось, лабораторные показатели не улучшились. Пациент получал стандартную печеночную терапию: Дюфалак по 50 мл 3 раза в сутки, Гепасол А 1000 мл, Гептрал 800 мг. Проведена дезинтоксикационная терапия. Начиная с 3 дня, учитывая повышение уровня внутриклеточных ферментов (ALT, AST), был назначен Тамерит в качестве противовоспалительной, антиоксидантной терапии перорально в дозе 100-400 мг в течение 3 дней, а затем по 100 мг 3 раза в день, затем по 1 таблетке 1-2 раза в день до исчезновения симптомов интоксикации. На протяжении всего курса пациент принимал Тамерит в форме таблеток с энтеросолюбильным покрытием. Пациента выписали на 22-й день в относительно удовлетворительном состоянии. Еще 1 месяц пациент находился под наблюдением в токсикологическом центре. Доказано, что препарат очень эффективен для облегчения симптомов интоксикации. Состояние пациента прогрессивно улучшалось, биохимические параметры крови полностью нормализовались. Пациент выписан из стационара в удовлетворительном состоянии. Во время применения Тамерита побочных эффектов не отмечалось.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ЗАЩИТЫ ОТ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ | 2020 |
|
RU2747467C1 |
| КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА ЦЕНИКРИВИРОК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОЗА | 2015 |
|
RU2723559C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ОМЕПРАЗОЛА | 2012 |
|
RU2647472C2 |
| ИНГИБИТОРЫ IBAT ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ | 2011 |
|
RU2591188C2 |
| ГЕПАТОПРОТЕКТОРНАЯ И АНТИГЕПАТОТОКСИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ВВЕДЕНИЕ УКАЗАННОЙ КОМПОЗИЦИИ | 2008 |
|
RU2381800C1 |
| ЦИСТЕАМИНДИОКСИГЕНАЗА-РЕЗИСТЕНТНЫЕ АНАЛОГИ ЦИСТЕАМИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2016 |
|
RU2766579C2 |
| Лекарственная форма в виде капсулы, содержащая таблетки с диметилфурмаратом | 2019 |
|
RU2742745C1 |
| ВВОДИМАЯ ПЕРОРАЛЬНО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ГРАНУЛА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА | 2011 |
|
RU2540503C2 |
| КОМПОЗИЦИИ РИФАМИЦИНА SV ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2793319C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МОДУЛЯТОР S1Р | 2007 |
|
RU2487703C2 |
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к применению пероральной фармацевтической композиции и способу лечения терапевтически эффективным количеством аминодигидрофталазиндиона натрия (ADPS). Применение пероральной фармацевтической композиции для лечения заболевания, выбранного из невирусного гепатита, лекарственно-индуцированного гепатита, содержащей: a. терапевтически эффективное количество аминодигидрофталазиндиона натрия (ADPS) и b. фармацевтически приемлемые эксципиенты. Способ лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение перорально субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции, где заболевание представляет собой невирусный гепатит или лекарственно-индуцированный гепатит. Вышеописанная группа изобретений позволяет лечить невирусный или лекарственно-индуцированный гепатиты. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 11 ил., 20 табл., 6 пр.
1. Применение пероральной фармацевтической композиции для лечения заболевания, выбранного из невирусного гепатита, лекарственно-индуцированного гепатита, содержащей:
a. терапевтически эффективное количество аминодигидрофталазиндиона натрия (ADPS) и
b. фармацевтически приемлемые эксципиенты.
2. Применение по п. 1, где фармацевтическая композиция представляет собой композицию с немедленным высвобождением, композицию с пролонгированным высвобождением или их комбинацию.
3. Применение по п. 2, где композиция содержит 10-1000 мг аминодигидрофталазиндиона натрия (ADPS).
4. Применение по п. 2, где композиция содержит 100-200 мг аминодигидрофталазиндиона натрия (ADPS).
5. Применение по п. 1, где композиция представляет собой композицию с немедленным высвобождением, и где композиция включает ядро и покрытие, где ядро включает 10-1000 мг ADPS, 100-500 мг наполнителя, 5-50 мг связующего, 5-80 мг разрыхлителя, 2-30 мг буферного агента, 5-20 мг глиданта, 3-10 мг смазывающего вещества, и где покрытие включает 10-50 мг защищающего от влаги агента.
6. Применение по п. 1, где композиция представляет собой композицию с немедленным высвобождением, и где композиция включает ядро и покрытие, где ядро включает 100-200 мг ADPS, 100-250 мг наполнителя, 5-20 мг связующего, 5-30 мг разрыхлителя, 5-15 мг глиданта, 3-7 мг смазывающего вещества и, необязательно, 2-20 мг буферного агента, и где покрытие включает 10-30 мг защищающего от влаги агента.
7. Применение по п. 1, где композиция представляет собой композицию с пролонгированным высвобождением, при этом композиция включает ядро и, необязательно, покрытие, где ядро включает 10-800 мг ADPS, 100-500 мг наполнителя, 10-50 мг буферного агента, 50-500 мг матричного вещества, 5-20 мг глиданта и 3-10 мг смазывающего вещества и, необязательно, 10-30 мг буферного агента, и где необязательное покрытие включает 10-30 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
8. Применение по п. 1, где композиция представляет собой композицию с пролонгированным высвобождением, при этом композиция включает ядро и, необязательно, покрытие, где ядро включает 100-200 мг ADPS, 100-400 мг наполнителя, 5-20 мг связующего, 50-200 матричного вещества, 5-30 мг разрыхлителя, 5-15 мг глиданта, 3-7 мг смазывающего вещества и, необязательно, 10-30 мг буферного агента, и где необязательное покрытие включает 10-30 мг защищающего от влаги покрывающего агента.
9. Применение по пп. 5-8, где буферный агент поддерживает нейтральный pH и обеспечивает подходящую растворимость ADPS.
10. Применение по п. 9, где буферный агент представляет собой карбонат натрия.
11. Применение по пп. 5-8, где наполнитель выбран из микрокристаллической целлюлозы, лактозы для прямого прессования, декстрозы, сорбита, маннита, мальтита, ксилита и любой их комбинации.
12. Применение пп. 5-8, где связующее выбрано из повидона, кукурузного крахмала, эфиров целлюлозы, стеарата Mg, желатина, сахарозы и любой их комбинации.
13. Применение по пп. 5-8, где разрыхлитель выбран из PVP, сухого картофельного крахмала, натрий крахмалгликолята, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и любой их комбинации.
14. Применение по пп. 5-8, где глидант выбран из стеарата магния, коллоидного диоксида кремния, крахмала, талька и любой их комбинации.
15. Применение по пп. 5-8, где смазывающее вещество выбрано из стеарата Mg, талька, диоксида кремния, жиров, стеарина, стеариновой кислоты и любой их комбинации.
16. Применение по любому из предшествующих пунктов, где ADPS находится в форме безводного ADPS.
17. Применение по любому из пп. 1-15, где ADPS находится в форме ADPS дигидрата.
18. Способ лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение перорально субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции по любому из предшествующих пунктов, где заболевание представляет собой невирусный гепатит или лекарственно-индуцированный гепатит.
19. Способ по п. 18, где ADPS вводят в комбинации с терапевтическим средством.
20. Способ по пп. 18, 19, где стадия введения включает введение однократной дозы фармацевтической композиции ежедневно.
21. Способ по п. 20, где однократную дозу 50-800 мг вводят ежедневно в течение 5-50 дней.
| WO 2017117586 A1, 06.07.2017 | |||
| WO 2017140422 A1, 24.08.2017 | |||
| US 2012329801 A1, 27.12.2012 | |||
| US 2002198208 A1, 26.12.2002. |
