Термоэластопластичная композиция для изготовления медицинских пробок Российский патент 2025 года по МПК C09K3/10 C08L23/22 C08L23/853 

Изобретение относится к термоэластопластичным полимерным композициям, которые могут быть использованы для изготовления различных эластичных медицинских изделий, в частности медицинских пробок.

В настоящее время для укупорки стерильных форм парентерального введения, инфузионных и инъекционных препаратов используются резиновые пробки, изготовленные на основе хлор- и бромбутиловых каучуков. Это связано с тем, что только полиизобутилен и производимый на его основе бутилкаучук и его аналоги - галобутилкаучуки, обладают необходимой газонепроницаемостью для таких медицинских изделий, как укупорочные резиновые пробки.

Эластомерные медицинские пробки являются принадлежностью лекарственных средств парентерального введения (жидкие и сыпучие формы инфузионных и инъекционных лекарственных средств) и по степени потенциальной опасности для жизни и здоровья человека отнесены к категории 2б (изделиям с повышенной степенью риска).

К сырью, из которого изготовлены эластомерные медицинские пробки, предъявляются высокие требования, поскольку пробки контактируют с организмом человека опосредованно, через лекарственные средства и вещества, мигрирующие из пробок, могут накапливаться в лекарственных средствах, а затем вместе с ними вводиться в циркулирующую кровь пациента.

Полимерные, материалы, используемые для производства пробок, согласно требованиям ГОСТ Р 52770-2016 и ГОСТ Р 50855-96, не должны содержать:

- тяжелые металлы, мышьяк, другие вредные примеси;

- красители, неразрешенные к применению;

- канцерогенные и токсичные компоненты;

- посторонний запах;

- материалы не должны быть хрупкими и должны выдерживать термическую и механическую обработку, стерилизацию насыщенным водяным паром, радиационную стерилизацию;

- материалы должны быть нейтральными и не вступать во взаимодействие с фармацевтической субстанцией лекарственных средств цельной кровью, препаратами на ее основе.

Известна композиция из термопластичного эластомера, включающая динамически сшитый галогенсодержащий бутилкаучук и термопластичную олефиновую смолу при содержании термопластичной смолы не более 6 масс. % (US 8962758, C08F 8/00; C08L 23/00, 2015 г.). Композиция также содержит производное триазина и мягчитель парафиновое масло или жидкий полибутен.

Недостатком данной композиции является наличие в составе композиционного материала производного триазина, который является сильным дезинфицирующим средством и возможность попадания его в лекарственные средства нежелательна.

Известна также композиция для изготовления изделий медицинской техники (RU 2218367, A61J 1/00; С08К 13/02; С08К 3/06; С08К 3/22; С08К 3/36; С08К 5/09; С08К 5/31; С08К 5/40; С08К 5/47; C08L 27/06; C08L 9/02, 2003 г.). Изобретение относится к резиновой промышленности и может быть использовано для пробок стеклянной тары при укупорке инфузионных растворов, крови, кровезаменителей и лекарственных препаратов внутреннего и наружного употребления. Композиция содержит, мас.ч.: пищевой бутадиен-нитрильный каучук - 100, смола поливинилхлоридная - 40-70, белая сажа - 10-20, наполнитель - мел, литопон, каолин или тальк - 20-60, пластификатор - диоктилфталат, дибутилфталат, дибутилсебацинат 20-40, белила цинковые 1-2, кислота стеариновая - 0,5-2,5, сера - 1-2, тиурам Д-0,25-0,45, тиазол-2МБТ-0,15-0, 25, дифенилгуанидин-0,15-0,25. Композицию изготавливают по трехстадийной технологии в закрытом резиносмесителе.

Данная композиция отличается сниженной токсичностью, повышенной герметичностью и долговечностью. Однако использование в композиции такого ускорителя и стабилизатора как тиурам Д, обладающего высокой токсичностью, является недопустимым для материалов, контактирующих с лекарственными средствами. Кроме того, способ изготовления изделий имеет низкую производительность.

Также известна рецептура отечественной резины медицинского назначения для изготовления медицинских пробок [Вышегородская, Т.К. Рецептура и свойства резин для изделий медицинского назначения / Г.К. Вышегородская, И.А. Мельникова, Д.П. Трофимович [и др.]. - М.: ЦНИИТЭнефтехимия, 1985. - 59 с]. Композиция содержит, мас.ч.:

Бутилкаучук БК-1675М 90,0 Хлорбутилкаучук ХБК-139 10,0 Тиурам Д (ускоритель вулканизации) 1,3 Сера (вулканизирующий агент) 1,5 Мел (наполнитель) 30,0 Литопон (наполнитель) 15,0 Техуглерод К-354 (пигмент) 2,0 Магнезия жженая (акцептор соляной кислоты) 1,0 Белила цинковые (активатор) 2,0 Стеариновая кислота (активатор) 1,0 Нетоксол (пластификатор) 2,0 Парафин (диспергатор) 0,9

В ее составе также присутствует ускоритель вулканизации-тиурамД, обладающий высокой токсичностью. Также данная резина не соответствует по санитарно-химическим показателям требованиям, предъявляемым к медицинским пробкам для укупорки стерильных форм парентерального введения, инфузионных и инъекционных препаратов, в частности по показателю УФ поглощение в диапазоне 230-360 нм [Гужова С.В. Термоэластопластичный материал для пробок фармацевтического назначения: дис. канд. тех. наук: 05.17.06 / Гужова, С.В. Казань, 2017. 170 с.].

В качестве прототипа выбрана композиция для резиновых пробок, которая легко поддается формованию и обладает хорошими герметизирующими и газобарьерными свойствами, мало растворяется в содержимом и демонстрирует хорошее проникновение иглы (WO 2007119687, А61Л /05, B65D 39/04, C08L 23/00, C08L 23/22, C08L 53/00, C08L 83/05, 2007 г.). Композиция содержит (мас.ч): полиизобутилен, имеющий концевую арильную группу - 100; полисилоксан с молярным соотношением от 0,5 до 10 по отношению к содержанию арильной группе полиизобутилена; полиолефин (полипропилен, полиэтилен) 5-100; блок-сополимер, содержащий в основном ароматическое виниловое соединение, и полимерный блок, содержащий в основном изобутилен от 1 до 150 мас.ч., мягчитель (полибутен, парафиновое масло) 1-70; катализатор гидросилилирования от 10^-1 до 10^-8 моль на 1 моль арильной группы полиизобутилена, диспергатор (полиэтиленовый воск) - 1-70. Композиция сшивается в процессе переработки и предназначена для получения изделий методом литья под давлением на термопластавтоматах.

Недостатком данного изобретения является то, что в этом составе используются специальные полимеры с определенными концевыми группами для сшивки полимерных молекул с образованием химических связей и трехмерной структуры в объеме композиции. Такие полимеры, в частности полиизобутилен с привитыми алкенильными группами, не являются широкодоступным сырьем.

Технической проблемой является разработка нетоксичной термоэластопластичной композиции из доступного сырья, предназначенной для изготовления медицинских пробок для укупорки лекарственных средств, которая позволит производить медицинские пробки на современном высокопроизводительном оборудовании термопластавтоматах.

Техническая проблема решается термоэластопластичной композицией для изготовления медицинских пробок, содержащей полиизобутилен с молекулярной массой (10-13)×10⁴, термопласт - сополимер этилена с винилацетатом с содержанием винилацетата 15-20 мас.%, инертный наполнитель тальк, мягчитель пищевое парафиновое масло, диспергатор парафин, вулканизующий агент ди-(2-третбутилпероксиизопропил)-бензол, технологические добавки высокомолекулярный силиконовый каучук марки СКТВ-1 и полидиметилсилоксан ПМС 1000, антиоксидант фенольного типа, разрешенный к использованию в пищевой и медицинской ромышленности, компатибилизатор - стеариновая кислота при следующем соотношении компонентов, мас.ч.:

Полиизобутилен 65 Термопласт 25 Тальк 50 Мягчитель (парафиновое масло) 10 Каучук силиконовый высокомолекулярный 10 Полиметилсилоксан 2 Ди-(2-третбутилпероксиизопропил)-бензол 0,2 Стеариновая кислота 0,5 Парафин 1,5 Антиоксидант 0,5

В качестве красителя композиция может дополнительно содержать технический углерод до 0,5 мас.ч.

В качестве антиоксиданта может быть использован 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропионат, 2,6-дитретбутил-4-метилфенол, 2,4,6-трис-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензил)- мезитилен.

Техническим результатом изобретения является термоэластопластичная композиция для изготовления пробок для укупорки лекарственных средств, не выделяющая токсичных веществ в соприкасающиеся с ней лекарственные субстанции, полученная с использованием доступного сырья, производимого в промышленности.

В качестве полимерной основы предлагаемой композиции используют полиизобутилен с молекулярной массой (10-13)×10⁴ марки ПИБ-118 (ГОСТ 13303-86), каучукообразный эластичный материал, обладающий высокой газонепроницаемостью, бесцветный, не обладающий запахом и физиологически безвредный.

Для придания термопластичных свойств в композиции использовали полиолефин - сополимер этилена с винилацетатом. Использование в составе композиции термопласта позволяет повысить прочность композиционного материала, а также улучшить технологичность, позволяя перерабатывать данную композицию на термопластавтоматах с использованием технологии литья под давлением. В качестве термопласта использовали сополимер этилена с винилацетатом с содержанием винилацетата 15-20% марки Сэвилен 12306-020 (производства ПАО "Казаньоргсинтез").

В качестве наполнителя термоэласто пластично го композиционного материала использовали инертный наполнитель тальк (ГОСТ 21235-75). Инертный наполнитель позволяет регулировать вязкость композиционного материала, которая важна для выбора технологии изготовления изделий.

В качестве мягчителя, облегчающего переработку композиции, использовано пищевое парафиновое масло, которое обеспечивает низкую вязкость композиции при переработке. В композиции может быть использовано любое пищевое парафиновое масло, например марки Primol 352 (CAS номер: 8042-47-5, производства ExxonMobil) или Primol 382 (CAS номер: 8042-47-5, производства ExxonMobil).

Используемый в термоэластопластичной композиции высокомолекулярный силиконовый каучук вулканизуется перекисным способом и образует сшитую трехмерную структуру, которая обеспечивает композиции эластичность после вулканизации. В композиции использован высокомолекулярный силиконовый каучук марки СКТВ-1, который применяется для изготовления изделий, контактирующих с пищевыми продуктами и изделий медицинского назначения.

Для частичной динамической вулканизации использована система пероксидной вулканизации. В качестве вулканизующего агента использовали ди-(2-третбутилпероксиизопропил)-бензол (торговое наименование Пероксимон F-40), температура разложения которого составляет 170°С. Пероксимон не образует токсичных веществ после разложения. После вулканизации пероксимоном образуется сшитая структура, которая придает исходному материалу высокие упруго-прочностные свойства, необходимые при изготовлении медицинских пробок.

Парафин, используемый в композиции, является диспергатором, улучшающим равномерное распределение наполнителя и других ингредиентов в термоэластопластичной композиции.

В композицию также добавляют полиметилсилоксан для предотвращения прилипания термоэластопластичной композиции к рабочим частям смесительного оборудования и пресс-форме. В композиции использован полиметилсилоксан под торговым наименованием ПМС 1000 с молекулярной массой 1000 г/моль, достаточной для того, чтобы не выпотевать на поверхность изделия. Полиметилсилоксан является малоопасным продуктом по степени воздействия на организм человека (4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76). Продукт трудно горюч, взрывобезопасен, химически инертен и не выделяет в воздух вредных веществ.

Учитывая, что композиция содержит компоненты различной полярности, для повышения их совместимости в составе композиции использован компатилибизатор стеариновая кислота (ГОСТ 6484-96) - одноосновная карбоновая кислота алифатического ряда с температурой плавления 70°С.

Для защиты готовых изделий от воздействия УФ-лучей и окисления композиция содержит антиоксидант. В качестве антиоксиданта в композиции использовано соединение фенольного типа, разрешенное к использованию в пищевой и медицинской промышленности, например 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропионат (торговое наименование Ирганокс-1010, производитель BASF), 2,6-дитретбутил-4- метилфенол (Агидол-1, производитель ОАО "СНХЗ"), 2,4,6-трис-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензил)-мезитилен (Агидол-40, производитель ОАО "СНХЗ").

Технологический процесс получения композиции можно реализовать по непрерывной схеме с использованием высокоскоростных двухшнековых экструдеров со смесительными элементами для достижения наиболее высоких упругопрочностных и технологических свойств.

Технический углерод марки П-803 (ГОСТ 7885-86) используется в качестве красителя композиционного материала.

Смешение термоэластопластичного материала осуществляли в пластикордере Brabender объемом 50 см³ по одностадийному режиму смешения. Общее время смешения составило 8 минут при температуре 120°С и скорости вращения роторов 60 об/мин.

Полученная композиция представляет собой пластилиноподобную массу светлосерого цвета без запаха.

Полученную смесь выгружали и листовали на лабораторных вальцах в течение 1-2 минут. Образцы для испытаний прессовали в виде пластин толщиной 2 мм в гидравлическом прессе. Формование вели при температуре 120°С в течение 10 минут.

Полученные образцы подвергали испытаниям после выдержки не менее 16 часов в соответствии с ГОСТ ИСО 23529-2013 «Резина. Общие методы приготовления и кондиционирования образцов для определения физических свойств».

Далее образцы стерилизовали паровым методом в автоклаве при температуре 132°С, давлении 2 атмосферы, в течение 20 минут.

Для оценки биологического действия термоэластопластичной композиции проводили:

исследование на цитотоксичность (in vitro) в соответствии с ГОСТ ISO 10993-5-2011,

исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия в соответствии с ГОСТ ISO 10993-10-2011,

исследования общетоксического действия по ГОСТ ISO 10993-12-2011.

Санитарно-химическое определение газохроматическим методом формальдегида, ацетальдегида, спирта метилового, ацетона, спирта пропилового, спирта изопропилового, фенола проводили в соответствии с МУК 4.1.3166-14 и 4.1.647-95.

Прочность при растяжении, относительное удлинение при разрыве, относительное остаточное удлинение образцов определяли в соответствии с ГОСТ 270-75 «Резина. Метод определения упруго прочностных свойств при растяжении». Скорость движения зажима -500 мм/мин. Величина остаточной деформации в грубых пределах определяет возможности поддержания требуемого уровня герметичности упаковки укупорочной пробки.

Важным параметром, характеризующим свойства пробок, является твердость. Для эластомеров твердость определяют по Шору А. В случае пробок ее значение должно находиться в пределах 35-50 ед. Твердость характеризует эксплуатационное и технологическое удобство работы с пробкой. Твердость по Шору А. определяли по ГОСТ 263-75 «Резина. Метод определения твердости по Шору А.».

Эластичность определяли по ГОСТ 27110-86 «Резина. Метод определения эластичности по отскоку на приборе типа Шоба».

В таблице 1 представлены результаты санитарно-химических испытаний после паровой стерилизации, в таблице 2 - результаты физико-механических испытаний разработанной композиции до и после паровой стерилизации.

Сравнить свойства разработанной композиции с композицией по прототипу не представлялось возможным, поскольку для приготовления композиции по прототипу используется сырье не являющееся коммерчески доступным.

Как видно из табличных данных, композиционный материал, полученный с использованием предлагаемой композиции, по санитарно-химическим, токсикологическим, физико-механическим испытаниям соответствует предъявляемым к медицинским изделиям категории 2б требованиям и может использоваться для изготовления эластичных медицинских пробок для укупорки лекарственных средств.

Изобретение относится к термоэластопластичным полимерным композициям, которые могут быть использованы для изготовления медицинских пробок. Предложена термоэластопластичная композиция для изготовления медицинских пробок, которая содержит полиизобутилен с молекулярной массой (10-13)×10⁴, термопласт - сополимер этилена с винилацетатом с содержанием винилацетата 15-20 мас.%, инертный наполнитель - тальк, мягчитель - пищевое парафиновое масло, диспергатор - парафин, вулканизующий агент - ди-(2-третбутилпероксиизопропил)-бензол, технологические добавки - высокомолекулярный силиконовый каучук марки СКТВ-1 и полидиметилсилоксан ПМС 1000, антиоксидант фенольного типа, разрешенный к использованию в пищевой и медицинской промышленности, компатибилизатор - стеариновая кислота, при следующем соотношении компонентов, мас.ч.: полиизобутилен - 65, термопласт - 25, тальк - 50, мягчитель - парафиновое масло - 10, каучук силиконовый высокомолекулярный - 10, полидиметилсилоксан - 2, ди-(2-третбутилпероксиизопропил)-бензол - 0,2, стеариновая кислота - 0,5, парафин - 1,5, антиоксидант - 0,5. Композиционный материал, полученный с использованием предлагаемой композиции, по санитарно-химическим, токсикологическим, физико-механическим показателям соответствует предъявляемым к медицинским изделиям категории 2б требованиям и может использоваться для изготовления эластичных медицинских пробок для укупорки лекарственных средств. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Термоэластопластичная композиция для изготовления медицинских пробок, содержащая полиизобутилен с молекулярной массой (10-13)×10⁴, термопласт - сополимер этилена с винилацетатом с содержанием винилацетата 15-20 мас.%, инертный наполнитель - тальк, мягчитель - пищевое парафиновое масло, диспергатор - парафин, вулканизующий агент - ди-(2-третбутилпероксиизопропил)-бензол, технологические добавки - высокомолекулярный силиконовый каучук марки СКТВ-1 и полидиметилсилоксан ПМС 1000, антиоксидант фенольного типа, разрешенный к использованию в пищевой и медицинской промышленности, компатибилизатор - стеариновая кислота, при следующем соотношении компонентов, мас.ч.:

Полиизобутилен 65 Термопласт 25 Тальк 50 Мягчитель (парафиновое масло) 10 Каучук силиконовый высокомолекулярный 10 Полидиметилсилоксан 2 Ди-(2-третбутилпероксиизопропил)-бензол 0,2 Стеариновая кислота 0,5 Парафин 1,5 Антиоксидант 0,5

2. Термоэластопластичная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит технический углерод до 0,5 мас.ч.

3. Термоэластопластичная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве антиоксиданта используют 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропионат, 2,6-дитретбутил-4-метилфенол, 2,4,6-трис-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензил)-мезитилен.