[Область техники, к которой относится изобретение]
Настоящее изобретение относится к применению имидазопиримидинов или имидазотриазинов химической формулы 1, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов для предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или для улучшения когнитивной функции:
[Химическая формула 1]
в химической формуле 1, X, Z, R1 и R2 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[Уровень техники]
Головной мозг человека обладает способностью принимать, хранить и извлекать информацию в течение десятилетий. Такой набор информации, а именно, обучение, меняет физиологическое состояние специфических нейронов в процессе кодирования памяти. Эти физиологические изменения являются изменениями активности клеток, вызванной обучением. являются частью нервного кода для этой памяти. Эти изменения могут возникнуть путем экспрессии или действия ионных каналов, которые в большей или меньшей степени возбуждают нейроны. Это может привести к увеличению или уменьшению потенциала действия или могут проявляться более косвенно путем изменения других электрических сигналов. Обучение может протекать в процессе роста нерва с помощью новых связей или, напротив, процесса устранения нерва для удаления имеющихся связей. Обучение также может протекать в процессе адаптации сигнала клетки путем изменения общей способности нейронов интегрировать разные типы сигналов, или также приводить к морфологическим и функциональным изменениям в синапсах, которые увеличивают или уменьшают возможность нейронов. Молекулярные и клеточные энграммы, образованные всеми нейронами, участвующими в этом обучении, действуют, как направляющие, которые обеспечивают дополнительный возврат информации в памяти. После кодирования "индекса" клеток энграммы памяти взаимосвязи клеток, связанных между понятиями, упрочняется и логически эффективно регулируется путем процесса упрощения в соответствии с перцептивными понятиями. Однако количество энграмм памяти продолжает накапливаться с течением времени. Поэтому в процессе забывания для удаления не использующихся или нечасто использующихся энграмм памяти эффективность возможностей головного мозга дополнительно увеличивается. Все процессы образования и регулирования энграмм памяти, так чтобы можно было вспомнить информацию о ранее узнанных событиях или содержаниях можно вспомнить и распознать позже, являются когнитивным процессом (Davis & Zhong, 2017, "The Biology of Forgetting-A Perspective". Neuron. Aug 2;95(3):490-503).
Улучшение когнитивной функции означает, что активности клеток осуществлены в направлении, в котором хорошо образуются новые связи в процессе роста нерва, процесс адаптации сигнала консолидирован или взаимосвязи клеток, связанных между понятиями более логичны в получении, хранении и получении информации. Альтернативно, улучшение когнитивной функции является предупреждением нарушения познавательной способности в направлении, в котором необходимые энграммы памяти теряются в процессе забывания, а именно, при естественном ухудшении состояния организма образуется аналогичная энграмма памяти, которая препятствует правильному получению желательной информации или затруднительно восстановление памяти вследствие изменений в структуре энграмм памяти.
Нарушение познавательной способности является неврологическим нарушением, память, внимание, владение языком, рассудительность и т.п. нарушены в когнитивном процессе и меняются от очень слабого до тяжелого патологического состояния. Слабое нарушение познавательной способности является патологическим состоянием, при котором способность осуществлять ежедневную активность сохранена и способность осуществлять инструментальную активность возможна, но когнитивная функция нарушена. Слабоумие является патологическим состоянием, при котором когнитивная функция нарушена так, что мешает повседневной жизни. Слабое нарушение познавательной способности может протекать, как временное нарушение во время начала проявления слабоумия. Кроме того, старение, генетика, сердечно-сосудистое заболевание и т.п. считаются факторами риска нарушения познавательной способности.
[Раскрытие изобретения]
[Техническая задача]
Объектом настоящего изобретения является способ предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или для улучшения когнитивной функции.
Другим объектом настоящего изобретения является применение имидазопиримидина или имидазотриазина химической формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или для улучшения когнитивной функции:
[Химическая формула 1]
в химической формуле 1, X, Z, R1 и R2 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[Решение задачи]
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или для улучшения когнитивной функции, которое включает терапевтически эффективное количество имидазопиримидина или имидазотриазина химической формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:
[Химическая формула 1]
в химической формуле 1,
X означает CH или N;
Z означает O или S;
R1 означает C6-C12 арил, незамещенный или замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C5 алкил, C1-C5 алкоксигруппу, C1-C5 алкилтиогруппу, аминогруппу, ди(C1-C5 алкил)аминогруппу, цианогруппу, формил, галоген-C1-C5 алкил, гидрокси-C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси-C1-C5 алкил, карбамоилокси-C1-C5 алкил, C1-C5 алкил-C(O)O-C1-C5 алкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил-C1-C5 алкил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S, или ди(C1-C5 алкил)амино-C1-C5 алкил; и 5-12-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S, незамещенный или замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C5 алкил, C1-C5 алкоксигруппу, и галоген-C1-C5 алкил;
R2 означает C6-C12 арил, незамещенный или замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, дейтерий, гидроксигруппу и C1-C5 алкил; или 5-12-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S, незамещенный или замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и C1-C5 алкил.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или для улучшения когнитивной функции, которая включает терапевтически эффективное количество имидазопиримидина или имидазотриазина химической формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, и дополнительно один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей.
Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения, облегчения или нарушения познавательной способности, или улучшения когнитивной функции, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества имидазопиримидина или имидазотриазина химической формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.
Настоящее изобретение также относится к применению имидазопиримидина или имидазотриазина химической формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или для улучшения когнитивной функции.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 в химической формуле 1 означает фенил, незамещенный или замещенный с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C5 алкил, C1-C5 алкоксигруппу, C1-C5 алкилтиогруппу, аминогруппу, ди(C1-C5 алкил)аминогруппу, цианогруппу, формил, галоген-C1-C5 алкил, гидрокси-C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси-C1-C5 алкил, карбамоилокси-C1-C5 алкил и C1-C5 алкил-C(O)O-C1-C5 алкил; или 5-10-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S, незамещенный или замещенный с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C5 алкил, C1-C5 алкоксигруппу и галоген-C1-C5 алкил.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения R2 в химической формуле 1 означает фенил, незамещенный или замещенный с помощью от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, дейтерий, гидроксигруппу и C1-C5 алкил; или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S, незамещенный или замещенный с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и C1-C5 алкил.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения в химической формуле 1,
X означает CH или N;
Z означает O;
R1 означает фенил, незамещенный или замещенный с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C5 алкил, C1-C5 алкоксигруппу, C1-C5 алкилтиогруппу, аминогруппу, ди(C1-C5 алкил)аминогруппу, цианогруппу, формил, галоген-C1-C5 алкил, гидрокси-C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси-C1-C5 алкил, карбамоилокси-C1-C5 алкил и C1-C5 алкил-C(O)O-C1-C5 алкил; или 5- - 9-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, O и S, незамещенный или замещенный с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C5 алкил, C1-C5 алкоксигруппу и галоген-C1-C5 алкил; и
R2 означает фенил, незамещенный или замещенный с помощью от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, дейтерий, гидроксигруппу и C1-C5 алкил; или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома азота, незамещенный или замещенный с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и C1-C5 алкил.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения в химической формуле 1,
R1 означает фенил, незамещенный или замещенный с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C5 алкил, C1-C5 алкоксигруппу, C1-C5 алкилтиогруппу, аминогруппу, ди(C1-C5 алкил)аминогруппу, цианогруппу, формил, галоген-C1-C5 алкил, гидрокси-C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси-C1-C5 алкил, карбамоилокси-C1-C5 алкил и C1-C5 алкил-C(O)O-C1-C5 алкил; 1,3-бензодиоксолил, незамещенный или замещенный с помощью 1 или 2 галоген; или пиридил или пиримидинил, незамещенный или замещенный с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C5 алкил, C1-C5 алкоксигруппу и галоген-C1-C5 алкил, и
R2 означает фенил, незамещенный или замещенный с помощью от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, дейтерий, гидроксигруппу и C1-C5 алкил; или пиридил, незамещенный или замещенный с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и C1-C5 алкил.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения в химической формуле 1,
X означает CH;
Z означает O;
R1 означает фенил, незамещенный или замещенный с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C5 алкил, C1-C5 алкоксигруппу, C1-C5 алкилтиогруппу, аминогруппу, галоген-C1-C5 алкил, гидрокси-C1-C5 алкил и C1-C5 алкокси-C1-C5 алкил; и
R2 означает пиридил, незамещенный или замещенный с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и C1-C5 алкил.
Типичные соединения химической формулы 1, предлагаемые в настоящем изобретении, включают:
6-(2-фторфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
2-феноксиметил-6-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метоксифенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метилфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,3-дифторфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-аминофенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-аминофенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-амино-6-метилфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-амино-4-фторфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-хлор-4-фторфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-диметиламинофенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-хлор-4-фторфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-гидроксифенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-гидроксифенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3,4-дифторфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метокси-4-фторфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-циано-2-метоксифенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(7-фторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилтиофенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-амино-4-фторфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифтор-5-метоксифенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(6-фторпиридин-3-ил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-метилпиридин-3-ил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,6-дифторпиридин-3-ил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-фторпиридин-4-ил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-хлорфенил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(6-фтор-4-метил-3-пиридил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(6-фтор-5-метил-3-пиридил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5-фтор-2-пиридил)-2-фениксиметилимидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-3-гидроксифенил)-2-(3-фторфеноксиметил)-имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-аминофенил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-метилпиридин-3-ил)-2-(3-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,6-диметилфенил)-2-(4-фторфеноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(6-фтор-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
4-[[6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]метокси]фенол;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-фтор-5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенол;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин;
5-фтор-2-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенол;
5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенол;
6-(4-фторфенил)-2-[(2,3,4,5,6-пентадейтериофенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]6-(o-толил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5-фтор-2-метилфенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(2-фтор-4-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенол;
6-(2-фтор-4-метилфенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
6-(2-хлор-4-фторфенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
4-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-метоксибензонитрил;
6-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-фтор-5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
6-(2,6-дифтор-3-пиридил)-2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-2-метил-анилин;
4,5-дифтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-5-метил-анилин;
5-хлор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-4-метил-анилин;
5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(4-метил-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(2-фтор-4-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(6-фтор-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(2-фтор-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5,6-дифтор-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-2-метоксианилин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(5-фтор-2-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(5-метокси-2-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-хлор-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5-хлор-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(5-метокси-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
5-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-ол;
6-(6-фтор-5-метил-3-пиридил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(6-метил-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-(5-фтор-2-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(3-фторфенокси)метил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
4-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-метоксибензонитрил;
[5-фтор-2-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
[5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
6-(4-фтор-2-метилсульфанилфенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фторфенокси)метил]-6-(2-метокси-4-пиридил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-4-метил-анилин;
5-фтор-2-[2-[(3-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
6-(4-фторфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,3-дифторфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(7-фтор-2H-бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-этилфенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-фтор-4-метилфенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,3-дифторфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(3-фтор-2-метилфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(4-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-(o-толил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-диметилфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-(2-пиридилоксиметил)-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(5-фтор-2-пиридил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-фтор-5-[2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
2-фтор-5-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
[5-фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
3-метокси-4-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензонитрил;
4-[2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-метоксибензонитрил;
6-(4-фтор-2-метилсульфанилфенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
[5-фтор-2-[2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
4-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензонитрил;
6-[4-фтор-2-(метоксиметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
[2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-5-(трифторметил)фенил]метанол;
6-(2-изопропилфенил)-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
4-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-3-(трифторметил)бензальдегид;
6-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метилфенил)-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-(5-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(6-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(6-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(2-фторпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(5-хлорпиридин-3-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,4-дифторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2,3-дифторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-фторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-метилфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(2-гидроксифенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)-2-(2-фторпиридин-4-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-[(5-фтор-3-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(2-хлор-4-пиридил)оксиметил]-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(5-фтор-3-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
2-[(2-фтор-4-пиридил)оксиметил]-6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин;
5-фтор-2-[2-[(5-фтор-3-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
5-фтор-2-[2-[(2-фтор-4-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]анилин;
[5-фтор-2-[2-[(5-фтор-3-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол;
2-(2,4-дифторфенил)-6-(феноксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(2,4-дифторфенил)-6-((пиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(2,4-дифторфенил)-6-((пиридин-2-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фторфенил)-6-((пиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(2-метилфенил)-6-((пиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(2,4-дифторфенил)-6-((2-фторпиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фтор-2-метилфенил)-6-((2-фторпиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(2-метилфенил)-6-((2-фторпиридин-4-илокси)метил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(3-фтор-2-метилфенил)-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-хлор-2-метилфенил)-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
2-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил]имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин;
[5-фтор-2-[2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метилкарбамат;
[5-фтор-2-[2-(феноксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метилкарбамат;
[5-фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метилкарбамат;
[5-фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метилацетат;
6-[2-(хлорметил)-4-фторфенил]-2-[(4-фторфенокси)метил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-[4-фтор-2-(фторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин; и
6-[4-фтор-2-(фторметил)фенил]-2-[(4-фторфенокси)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин.
Более предпочтительные типичные соединения химической формулы 1, предлагаемые в настоящем изобретении, включают:
6-(4-фторфенил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фтор-2-метилфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(4-фторфенил)-2-[(5-фтор-2-пиридил)оксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
[5-фтор-2-[2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил]метанол; и
6-[4-фтор-2-(фторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин.
Имидазопиримидин или имидазотриазин химической формулы 1 можно получить с использованием известных соединений или соединений, которые может легко получить специалист с общей подготовкой в области синтеза соединений. В частности, способ получения соединения химической формулы 1 подробно описан в публикации международной заявки № WO 2016/137260 A1, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соединение химической формулы 1 можно синтезировать химически по методике, описанной в литературе, а ниже приведена просто одна типичная методика, но объем настоящего изобретения не ограничивается, поскольку порядок отдельных операций в каждом случае можно выбрать селективно.
Имидазопиримидин или имидазотриазин химической формулы 1 можно использовать для предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или для улучшения когнитивной функции.
Имидазопиримидин или имидазотриазин химической формулы 1 также можно использовать для предупреждения, облегчения или лечения симптомов нарушения познавательной способности.
Симптомы нарушения познавательной способности могут проявляться многими аспектами, включая уменьшенную память, сниженное внимание, сниженное владение языком, сниженная пространственно-временная способность, сниженная способность осмысливания, сниженная рассудительность, дезорганизованное мышление, медленное мышление, трудности в понимании, низкое концентрирование, потеря способности решать задачу, нестабильная память, затруднение в выражении мыслей, затруднение в объединении мыслей, ощущений и поведения, или затруднение в устранении неподходящих мыслей. Эти симптомы проявляются в виде повторения одинаковых слов, повторения одинаковых вопросов, затруднения в передаче содержимого вследствие утраты, потере направления и неточного запоминания имен, времени или мест.
В одном варианте осуществления имидазопиримидин или имидазотриазин химической формулы 1 можно использовать для облегчения или лечения связанного с нарушением познавательной способности заболевания.
Связанное с нарушением познавательной способности заболевание может включать одно или большее количество, выбранных из группы, состоящей из следующих: слабое нарушение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, слабоумие типа Альцгеймера, предстарческое слабоумие, раннее начало болезни Альцгеймера, старческое слабоумие, слабоумие с тельцами Леви, микроинфарктное слабоумие, связанное с AIDS слабоумие, HIV-слабоумие, связанное с тельцами Леви слабоумие, связанное с синдромом Дауна слабоумие, болезнь Пика, раннее кратковременное нарушение памяти, возрастное нарушение познавательной способности, возрастное нарушение памяти, связанное с лекарственным средством нарушение познавательной способности, связанное с синдромом иммунодефицита нарушение познавательной способности, связанное с заболеванием сосудов нарушение познавательной способности, связанные с шизофренией нарушения познавательной способности, связанные с болезнью Паркинсона нарушения познавательной способности, связанные с эпилепсией нарушения познавательной способности, связанное с депрессией нарушение познавательной способности, связанные с биполярным расстройством нарушения познавательной способности, связанное с обсессивно-компульсивным расстройством нарушение познавательной способности, посттравматическое стрессовое нарушение, синдром нарушения внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и нарушение с расстройством обучения.
В одном варианте осуществления связанное с нарушением познавательной способности заболевание выбрано из группы, состоящей из следующих: слабое нарушение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, слабоумие типа Альцгеймера, предстарческое слабоумие, раннее начало болезни Альцгеймера, старческое слабоумие, раннее кратковременное нарушение памяти, возрастное нарушение познавательной способности, возрастное нарушение памяти, связанное с лекарственным средством нарушение познавательной способности и связанные с шизофренией нарушения познавательной способности.
Следовательно, лекарственное средство или фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно использовать для предупреждения, облегчения или лечения связанных с нарушением познавательной способности заболеваний, но объем настоящего изобретения не ограничивается этими заболеваниями.
Кроме того, лекарственное средство или фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно использовать для предупреждения, облегчения или лечения симптомов нарушения познавательной способности, и симптомы включают, но не ограничиваются только ими, сниженное внимание, сниженное владение языком, сниженная пространственно-временная способность, сниженная способность осмысливания или сниженная рассудительность.
Эффективность соединения химической формулы 1 для нарушения познавательной способности можно проверить с использованием известной модели. В качестве модели на животных, относящейся к предупреждению и лечению нарушения познавательной способности, можно использовать модель на животных, в которой познавательная способность ухудшается при введении когнитивного ингибитора. В качестве улучшения когнитивной функции модели на животных можно использовать модель естественного забывания, в которой естественное забывание происходит с течением времени. Из них модель на животных, в которой познавательная способность снижается путем воздействия дизоцилпина (MK-801), широко используют в качестве средства проверки эффективности лекарственного средства для разработки терапевтических средств для лечения нарушения познавательной способности (N.M.W.J de Bruin et al., Neurobiology of learning and memory, 2016, Vol. 133, p. 100-117). Модель естественного забывания на крысах также используют в качестве средства проверки эффективности лекарственного средства для разработки терапевтических средств для улучшения когнитивной функции (M.V. King et al., Neuropharmacology 47 (2004) 195-204).
Доза имидазопиримидина или имидазотриазина химической формулы 1 для предупреждения, облегчения или лечения заболевания обычно меняется в зависимости от тяжести заболевания и массы тела и метаболического статуса подвергающегося лечению субъекта. "Терапевтически эффективное количество" для отдельного пациента означает количество, достаточное для обеспечения указанного выше фармакологического эффекта, а именно, терапевтического эффекта. При терапевтически эффективном количестве соединения химической формулы 1, соединение может содержаться в фармацевтической композиции в количестве, равном от 0,1 до 500 мг/кг (массы тела), предпочтительно от 0,5 до 100 мг/кг (массы тела) в сутки при введении млекопитающим, включая людей. Такую фармацевтическую композицию можно вводить один раз в сутки или вводить с разделением на два или большее количество в сутки.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить по обычным методикам, использующимся для введения терапевтических средств, таким как пероральное, парентеральное, внутривенное, внутримышечное, подкожное или ректальное введение.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в одном варианте осуществления настоящего изобретения может содержать терапевтически эффективное количество соединения, выбранное из группы, включающей имидазопиримидины или имидазотриазины, предлагаемые в настоящем изобретении, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, и их комбинации.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения с кислотами или соли присоединения с основаниями и их стереохимические изомерные формы. Соль включает любую соль, которая сохраняет активность исходного соединения в объекте, которому вводят, и не оказывает нежелательного воздействия и на нее не налагаются особые ограничения. Такая соль включает неорганические и органические соли, и может представлять собой, например, соли уксусной кислоты, азотной кислоты, аспарагиновой кислоты, сульфоновой кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, глутаминовой кислоты, муравьиной кислоты, янтарной кислоты, фосфорной кислоты, фталевой кислоты, дубильной кислоты, винной кислоты, бромистоводородной кислоты, припионовой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, стеариновой кислоты, этансульфоновой кислоты, молочной кислоты, бикарбоновой кислоты, бисульфаты, битактраты, щавелевой кислоты, масляной кислоты, этилендиаминтетраацетат кальция, камсиловой кислоты, угольной кислоты, хлорбензойной кислоты, лимонной кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, 1,2-этандисульфоновую кислоты, этансульфоновую кислоты, фумаровой кислоты, глюкогептоновой кислоты, памоевой кислоты, глюконовой кислоты, глюколиларсаниловой кислоты, метилазотной кислоты, полигалактуроновой кислоты, гексилрезорциновой кислоты, малоновой кислоты, гидробамовой кислоты, хлористоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, гидроксинафйтойной кислоты, изетионовой кислоты, лактобионовой кислоты, миндальной кислоты, лаурилсерной кислоты, слизевой кислоты, напсиловой кислоты, муконовой кислоты, п-нитрометансульфоновой кислоты, гексаминовой кислоты, пантотеновой кислоты, моногидрофосфорной кислоты, дигидрофосфорной кислоты, салициловой кислоты, сульфаминовой кислоты, сульфаниловой кислоты, метансульфоновойкислоты или α-липоевой кислоты. Кроме того, форма соли с основанием включает, например, соли щелочных и щелочноземельных металлов, такие как соли аммония, соли лития, соли натрия, соли калия, соли магния и соли кальция; например, соли с органическими основаниями, такими как бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабамин; и например, соли с аминокислотами, такими как аргинин и лизин. Солевую форму также можно превратить в свободную форму путем обработки подходящим основанием или кислотой. Термин "соль присоединения" включает сольваты, которые может образовать соединение химической формулы 1 и его соли. Такими сольватами являются, например, гидраты и алкоголяты.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в одном варианте осуществления настоящего изобретения может быть применимо для перорального введения или парентерального введения, предпочтительно для перорального введения. В случае парентерального введения, лекарственное средство или фармацевтическая композиция может быть применимо для парентерального введения, такого как внутривенная инъекция, подкожная инъекция, внутримышечная инъекция, внутрибрюшинная инъекция, эндотелиальное введение, местное введение, назальное введение, вагинальное введение, внутрилегочное введение или ректальное введение. В случае перорального введения, лекарственное средство или фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить в форме порошков, гранул, таблеток, пилюли, таблеток с покрытием из сахара, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, суспензий, облаток и т.п. по методикам, известным в данной области техники. Фармацевтическую композицию в одном варианте осуществления можно приготовить без покрытия или с покрытием активным средством или защитить от разложения в желудке. Композицию можно вводить с помощью любого устройства, способного переносить активное средство к целевой клетке. Путь введения может меняться в зависимости от общего состояния здоровья и возраста подвергающегося лечению субъекта, характера условий лечения и выбранного активного средства.
Подходящая доза лекарственного средства или фармацевтической композиции в одном варианте осуществления настоящего изобретения меняется в зависимости от таких факторов, как методика приготовления, режим введения и возраст, масса тела, пол, патологическое состояние, пищевой рацион, время введения, путь введения, скорость выведения и чувствительность пациента. Врач с общей подготовкой может легко определить и назначить дозировку, эффективную для желательного лечения или профилактики. Фармацевтическую композицию в одном варианте осуществления можно вводить в виде одной или нескольких доз, например, можно вводить в разделенных дозах от 1 до 4 раз в сутки. Фармацевтическая композиция в одном варианте осуществления может содержать от 0,1 до 500 мг/кг (массы тела), предпочтительно от 0,5 до 100 мг/кг (массы тела) соединения химической формулы 1.
Лекарственное средство или фармацевтическую композицию в одном варианте осуществления настоящего изобретения можно приготовить в форме разовой дозы путем приготовления с использованием фармацевтически приемлемого носителя и/или наполнителя или путем размещения в многодозовом контейнере по методике, которую легко может выполнить специалист с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В этом случае препарат может находиться в форме раствора, суспензии или эмульсии в масляной или водной среде, может находиться в форме экстракта, порошка, гранулы, таблетки или капсулы и может дополнительно содержать диспергирующее средство или стабилизирующий агент. Фармацевтическую композицию можно вводить в форме суппозитория, спрея, мази, крема, геля, средства для ингаляции или кожного пластыря. Фармацевтическую композицию можно приготовить для введения млекопитающему, более предпочтительно для введения человеку.
Фармацевтически приемлемый носитель может быть твердым или жидким и может представлять собой один или большее количество, выбранных из группы, включающей наполнитель, антиоксидант, буфер, бактериостатик, диспергирующее средство, адсорбент, поверхностно-активное вещество, связующее, консервант, разрыхлитель, подсластитель, вкусовое вещество, агент, придающий скользкость, агент, регулирующий отделение от пресс-формы, смачивающий агент, стабилизирующий агент, суспендирующий агент и смазывающее вещество. Фармацевтически приемлемый носитель можно выбрать из группы, включающей физиологический раствор, стерильную воду, раствор Рингера, забуференный физиологический раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол и любую их смесь.
В одном варианте осуществления в качестве подходящего наполнителя можно использовать сахара (например, декстроза, сахароза, мальтоза и лактоза), крахмал (например, кукурузный крахмал), гидроксисахара (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит), гидролизаты крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза) или любую их смесь, но наполнитель не ограничивается только ими.
В одном варианте осуществления в качестве подходящего связующего можно использовать алюмосиликат магния, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, камедь, сахарозу, крахмальную пасту или любую их смесь, но связующее не ограничивается только ими.
В одном варианте осуществления в качестве подходящего консерванта можно использовать, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутанол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или любую их смесь, но консервант не ограничивается только ими.
В одном варианте осуществления в качестве подходящего разрыхлителя можно использовать натриевую соль гликолята крахмала, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или любую их смесь, но разрыхлитель не ограничивается только ими.
В одном варианте осуществления в качестве подходящего подсластителя можно использовать сукралозу, сахарин, натриевую или калиевую, или кальциевую соль сахарина, ацесульфам-калий или цикламат натрия, маннит, фруктозу, сахарозу, мальтозу или любую их смесь, но подсластитель не ограничивается только ими.
В одном варианте осуществления в качестве подходящего агента, придающего скользкость можно использовать, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и т.п., но агент, придающий скользкость не ограничивается только ими.
В одном варианте осуществления в качестве подходящего смазывающего вещества можно использовать длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, например, стеарат магния и стеариновую кислоту, тальк, глицеридный воск или любую их смесь, но смазывающее вещество не ограничивается только ими.
Имидазопиримидин или имидазотриазин химической формулы 1 можно использовать вместе с дополнительным лекарственным средством для предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или для улучшения когнитивной функции.
Соответственно, лекарственное средство или фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может быть комбинированным препаратом, содержащим имидазопиримидин или имидазотриазин химической формулы 1 и такое дополнительное лекарственное средство в качестве активного ингредиента в терапевтически эффективном количестве.
В качестве такого дополнительного лекарственного средства можно использовать, например, одно или большее количество, выбранных из группы, состоящей из следующих: диметиламиламин, метилфенидат, амфетамин, такрин, ривастигмин, галантамин, донепезил, мемантин, толкапон, леводопа, атомоксетин, клонидин, прамипексол, гуанфацин и фексофенадин.
Поэтому лекарственное средство или фармацевтическая композиция в одном варианте осуществления настоящего изобретения может дополнительно содержать одно или большее количество лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из следующих: диметиламиламин, метилфенидат, амфетамин, такрин, ривастигмин, галантамин, донепезил, мемантин, толкапон, леводопа, атомоксетин, клонидин, прамипексол, гуанфацин и фексофенадин.
В одном варианте осуществления, если лекарственное средство или фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, является комбинированным препаратом, отношение в смеси (a:b) массы имидазопиримидина или имидазотриазина химической формулы 1 [компонент (a)] к массе дополнительного лекарственного средства [компонент (b)] в комбинированном препарате может находиться, например, в диапазоне, от 1,000:1 до 1:1000, или от 500:1 до 1:500, или от 100:1 до 1:100, или от 50:1 до 1:50, или от 10:1 до 1:10, но не ограничивается только ими.
При использовании в настоящем изобретении термины "предупреждать", "предупреждение" означают уменьшение или устранение вероятности проявления заболевания.
При использовании в настоящем изобретении термины "облегчение", "облегчать" означают облегчение заболевания и/или всех или части его симптомов.
При использовании в настоящем изобретении термины "лечить", "лечение" означают устранение заболевания и/или всех или части его симптомов.
При использовании в настоящем изобретении термин "субъект" означает животных, предпочтительно млекопитающих (например, приматов (например, людей), крупный рогатый скот, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п.), наиболее предпочтительно людей, которые являются объектами лечения, наблюдения или изучения.
При использовании в настоящем изобретении термин "терапевтически эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического средства, вызывающего биологический или медицинский ответ в тканевой системе животного или человека, который необходим исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту, и включает облегчение симптомов подвергающегося лечению заболевания или нарушения.
При использовании в настоящем изобретении термин "композиция" включает продукты, содержащие заданные ингредиенты в заданных количествах и произвольные продукты, которые прямо или косвенно образуются из комбинаций заданных ингредиентов в заданных количествах.
При использовании в настоящем изобретении термин "нарушение познавательной способности" означает нарушение, обнаруживающее атрофию в когнитивной функции или когнитивном домене животного, например, рабочей памяти, внимании и возбуждении, изучении языка и памяти, визуальном обучении и памяти, рассуждении и решении задачи, например, исполнительной функции, скорость обработки задачи и/или социальном познании. В частности, известно, что нарушение познавательной способности может проявляться в недостатке внимания, дезорганизованном мышлении, медленном мышлении, трудности в понимании, низком концентрировании, потере способности решать задачу, нестабильной памяти, затруднении в выражении мыслей и/или затруднении в объединении мыслей, ощущений и поведения, или затруднении в устранении неподходящих мыслей и его можно использовать взаимозаменяемым образом с термином "нарушение познавательной способности".
[Полезные эффекты изобретения]
Лекарственное средство и фармацевтическая композиция, предлагаемые в настоящем изобретении, может эффективно предупреждать, облегчать или лечить нарушение познавательной способности, или улучшать когнитивную функцию.
[Краткое описание чертежей]
На фиг. 1 приведен результат, показывающий влияние исследуемого соединения (0,03, 0,1, и 0,3 мг/кг) в обнаруживающей сниженную познавательную способность модели на крысах путем введения дизоцилпина в исследовании распознавания объекта.
На фиг. 2 приведен результат, показывающий влияние исследуемого соединения (0,1, 0,3, и 1 мг/кг) в обнаруживающей сниженную познавательную способность модели на крысах путем введения дизоцилпина в исследовании с помощью Y-лабиринта.
На фиг. 3 приведен результат, показывающий влияние исследуемого соединения (0,1 и 0,3 мг/кг) в модели естественного забывания на крысах в исследовании распознавания объекта.
На фиг. 4 приведен результат, показывающий влияние исследуемого соединения (1 и 3 мг/кг) в модели естественного забывания на крысах в исследовании распознавания объекта.
[Описание вариантов осуществления]
Ниже настоящее изобретение подробнее описано с помощью примеров. Однако эти примеры приведены только для иллюстрации одного или большего количества вариантов осуществления и объем настоящего изобретения не ограничивается только ими.
Пример получения: Получение исследуемого соединения
По методике, описанной в примере 113 Международной публикации № WO 2016/137260, 6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-a]пиримидин (исследуемого соединения) получали.
Пример 1: Влияние на обнаруживающую сниженную познавательную способность модель на крысах путем введения дизоцилпина в исследовании распознавания объекта
В качестве модели нарушения познавательной способности на животных использовали модель на животных, в которой познавательная способность была снижена путем введения дизоцилпина, когнитивного ингибитора.
Экспериментальные животные
Самцов крыс (Wistar, в возрасте 4 недель, Orient Bio Co., Ltd.) приобретали и акклиматизировали в течение 1 недели или более в клетке для животных. Экспериментальных животных держали в среде с регулируемым освещением (освещение в течение 12 ч/без освещения в течение 12 ч) и хранили и использовали в соответствии со стандартами обращения с лабораторными животными, установленными Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC), и держали в среде с температурой от 19°C до 25°C и относительной влажностью от 30% до 70% и предоставляли неограниченный доступ к воде и корму. Крыс стабилизировали в течение 1 недели или более и затем использовали в исследовании распознавания объекта. Крыс случайным образом разделяли на группы и исследование проводили при освещении.
Лекарственное средство
Для образования вызывающей симптомы сниженной познавательной способности модели на животных экспериментальным животным вводили дизоцилпин, ингибитор рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA).
Дизоцилпин (приобретали у фирмы Sigma) растворяли в свежеприготовленном физиологическом растворе, использующемся в качестве разбавителя, и подкожно вводили в дозе 0,1 мг/кг в объеме 1 мл на 1 кг массы тела крысы за 30 мин до обучения. Контрольной группе вводили только физиологический раствор.
Исследуемое соединение растворяли в 5% DMSO (диметилсульфоксид) в 10% кремофоре и перорально вводили в дозах по 0,03, 0,1, и 0,3 мг/кг в объеме 1 мл на 1 кг массы тела крысы за 1 ч до обучения. Контрольной группе вводили только разбавитель (5% DMSO в 10% кремофоре).
Исследование распознавания объекта
Каждая крыса удерживалась экспериментатором в течение 3 мин или более акклиматизацию в ящике в течение 3 мин проводили дважды в пустом ящике до эксперимента. После введения разбавителя или исследуемого соединения внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг за 1 ч до обучения и разбавителя или дизоцилпина подкожно за 30 мин до обучения крыс помещали в ящики для обучения. Обучение проводили путем помещения крыс в ящик, в который помещали два одинаковых пластмассовых цилиндра или две квадратные пирамиды из нержавеющей стали. Через 1 ч после обучения проводили исследование в ящике, в который помещали один пластмассовый цилиндр и одну квадратную пирамиду из нержавеющей стали. Во время исследования определяли время, за которое крыса обнаруживала каждый объект. Результаты исследования анализировали с использованием квадратной пирамиды из нержавеющей стали в качестве нового объекта в случае крыс, обучавшихся в ящике, в который были помещены два пластмассовых цилиндра, и пластмассового цилиндра в качестве нового объекта в случае крыс, обучавшихся в ящике, в который были помещены две квадратные пирамиды из нержавеющей стали.
Статистический анализ экспериментальных результатов
Индекс распознавания рассчитывали на основании времени, за которое обнаруживался объект, данные по индексу распознавания между группами анализировали с помощью одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) и критерия множественного сравнения Даннетта и затем эффект определяли, как значимый, если p<0,05. Все результаты представлены, как среднее значение ± SEM.
Результаты исследований
Индекс распознавания для отрицательной контрольной группы, животным которой давали только дизоцилпин, равнялся 49,77±1,03 с и наблюдали значимое снижение когнитивной функции по сравнению с группой, животным которой давали только разбавитель, которая являлась положительной контрольной группой, обладающей индексом распознавания, равным 63,29±1,56 с (P<0,001). Если дизоцилпин и исследуемое соединение вводили вместе, индексы распознавания для группы, животным которой вводили 0,1 мг/кг, и для группы, животным которой вводили 0,3 мг/кг, равнялись 57,95±1,8 с и 57,62±1,89 с соответственно, и наблюдалось значимое восстановление когнитивной функции по сравнению с отрицательной контрольной группой, обладающей сниженной когнитивной функцией (оба P<0,01).
Результаты анализа индекса распознавания для модели на крысах, обладающей познавательной способностью, сниженной путем введения дизоцилпина, в исследовании распознавания объекта с использованием исследуемого соединения приведены в таблице 1.
2) sc = Подкожное;
3) po = Пероральное введение (per os);
4) NT = Не вводили.
По этим данным подтверждено синергетическое увеличение эффекта восстановления нарушенной когнитивной функции в результате введения исследуемого соединения.
Пример 2: Влияние на обнаруживающую сниженную познавательную способность модель на крысах путем введения дизоцилпина в исследовании с помощью Y-лабиринта
Экспериментальные животные
Самцов крыс (Wistar, в возрасте 4 недель, Orient Bio Co., Ltd.) приобретали и акклиматизировали в течение 1 недели или более в клетке для животных. Экспериментальных животных держали в среде с регулируемым освещением (освещение в течение 12 ч/без освещения в течение 12 ч) и хранили и использовали в соответствии со стандартами обращения с лабораторными животными, установленными Institutional Animal Care and Use Committee, и держали в среде с температурой от 19°C до 25°C и относительной влажностью от 30% до 70% и предоставляли неограниченный доступ к воде и корму. Крыс стабилизировали в течение 1 недели или более и затем использовали в исследовании с помощью Y-лабиринта. Крыс случайным образом разделяли на группы и исследование проводили при освещении.
Лекарственное средство
Для образования вызывающей симптомы сниженной познавательной способности модели на животных экспериментальным животным вводили дизоцилпин, ингибитор рецептора NMDA.
Дизоцилпин (приобретали у фирмы Sigma) растворяли в свежеприготовленном физиологическом растворе, использующемся в качестве разбавителя, и подкожно вводили в дозе 0,1 мг/кг в объеме 1 мл на 1 кг массы тела крысы за 30 мин до обучения. Контрольной группе вводили только физиологический раствор.
Исследуемое соединение растворяли в 5% DMSO в 9,5% кремофоре и перорально вводили в дозах по 0,1, 0,3, и 1 мг/кг в объеме 5 мл на 1 кг массы тела крысы за 1 ч до обучения. Контрольной группе вводили только разбавитель (5% DMSO в 9,5% кремофоре).
Исследование с помощью Y-лабиринта
Крысы удерживались экспериментатором в течение 3 мин в течение 2 дней и исследование с помощью Y-лабиринта проводили на следующий день. После введения разбавителя или исследуемого соединения внутрибрюшинно за 1 ч до исследования и разбавителя или дизоцилпина подкожно за 30 мин до исследования исследование с помощью Y-лабиринта проводили в течение 5 мин путем помещения крысы в конец одного рукава в Y-лабиринте и предоставления крысе возможности свободно передвигаться. Три рукава, расположенные под одинаковыми углами в Y-лабиринте, обладали одинаковой длиной, равной 45 см, одинаковой шириной, равной 10 см, и одинаковой высотой, равной 20 см. Случай, когда крыса посещала три разные рукава последовательно, определяли, как чередующееся поведение.
Статистический анализ экспериментальных результатов
Частоту чередования определяли путем выявления чередующегося поведения крысы по данным зарегистрированного посещения каждого рукава в исследовании с помощью Y-лабиринта, данные по частоте чередования между группами анализировали с помощью одностороннего ANOVA и критерия множественного сравнения Даннетта и затем эффект определяли, как значимый, если p<0,05. Все результаты представлены, как среднее значение ± SEM.
Результаты исследований
Частота чередования для отрицательной контрольной группы, животным которой давали только дизоцилпин, равнялась 49,2±5,3 с, и наблюдали значимое снижение когнитивной функции по сравнению с группой, животным которой давали разбавитель, которая являлась положительной контрольной группой, обладающей частотой чередования, равной 70,1±2,8 с (P<0,001). Если дизоцилпин и исследуемое соединение вводили вместе, частота чередования для группы, животным которой вводили 0,1 мг/кг, равнялась 67,3±3,5 с и наблюдалось значимое восстановление когнитивной функции по сравнению с отрицательной контрольной группой, обладающей сниженной когнитивной функцией (P < 0,001).
Частота чередования для группы, животным которой вводили 0,3 мг/кг исследуемого соединения равнялась 57,3±5,7 с и наблюдалась тенденция к восстановлению когнитивной функции по сравнению с контрольной группой, обладающей сниженной когнитивной функцией.
Результаты анализа частоты чередования в модели на крысах, в которой познавательная способность была снижена путем введения дизоцилпина, в исследовании с помощью Y-лабиринта с использованием исследуемого соединения приведены в таблице 2.
[максимальное возможное количество случаев чередующегося поведения = полное количество исследований - 2]
2) sc = Подкожное;
3) po = Пероральное введение (per os);
4) NT = Не вводили.
По этим данным подтверждено синергетическое увеличение эффекта восстановления нарушенной когнитивной функции в результате введения исследуемого соединения.
Пример 3: Влияние на модель естественного забывания на крысах в исследовании распознавания объекта
В качестве модели нарушения познавательной способности на животных использовали модель естественного забывания, в которой естественное забывание происходило с течением времени.
Экспериментальные животные
Самцов крыс (Wistar, в возрасте 4 недель, Orient Bio Co., Ltd.) приобретали и акклиматизировали в течение 1 недели или более в клетке для животных. Экспериментальных животных держали в среде с регулируемым освещением (освещение в течение 12 ч/без освещения в течение 12 ч) и хранили и использовали в соответствии со стандартами обращения с лабораторными животными, установленными Institutional Animal Care and Use Committee, и держали в среде с температурой от 19°C до 25°C и относительной влажностью от 30% до 70% и предоставляли неограниченный доступ к воде и корму. Крыс стабилизировали в течение 1 недели или более и затем использовали в исследовании распознавания объекта. Крыс случайным образом разделяли на группы и исследование проводили при освещении.
Лекарственное средство
Исследуемое соединение растворяли в 5% DMSO в 10% кремофоре и перорально вводили в дозе 1 мг/кг за 1 ч до обучения. Контрольной группе вводили только разбавитель (5% DMSO в 10% кремофоре).
Исследование распознавания объекта
Каждая крыса удерживалась экспериментатором в течение 3 мин или более акклиматизацию в ящике в течение 3 мин проводили дважды в пустом ящике до эксперимента. После введения разбавителя или исследуемого соединения внутрибрюшинно за 1 ч до обучения в дозе 1 мг/кг, крыс помещали в ящики для обучения. Обучение проводили путем помещения крыс в ящик, в который помещали два одинаковых пластмассовых цилиндра или две квадратные пирамиды из нержавеющей стали. Через 24 ч после обучения проводили исследование в ящике, в который помещали один пластмассовый цилиндр и одну квадратную пирамиду из нержавеющей стали. Во время исследования определяли время, за которое крыса обнаруживала каждый объект. Результаты исследования анализировали с использованием квадратной пирамиды из нержавеющей стали в качестве нового объекта в случае крыс, обучавшихся в ящике, в который были помещены два пластмассовых цилиндра, и пластмассового цилиндра в качестве нового объекта в случае крыс, обучавшихся в ящике, в который были помещены две квадратные пирамиды из нержавеющей стали.
Статистический анализ экспериментальных результатов
Индекс распознавания рассчитывали на основании времени, за которое обнаруживался объект, данные по индексу распознавания между группами анализировали с помощью одностороннего ANOVA и критерия множественного сравнения Даннетта и затем эффект определяли, как значимый, если p<0,05. Все результаты представлены, как среднее значение ± SEM.
Результаты исследований
Эксперимент проводили дважды в соответствии с дозой исследуемого соединения. В первом эксперименте индекс распознавания для группы, животным которой вводили разбавитель, которая являлась контрольной группой, равнялся 48,61±1,87 с и статистически не отличался от 50, что являлось индексом распознавания, когда животные группы не могли отличить идентичный объект от нового объекта, но наблюдали его в течение точно такого же времени, и таким образом подтверждали, что за 24 ч происходило достаточное естественное забывание.
Если исследуемое соединение вводили при 0,1 мг/кг и 0,3 мг/кг, индексы распознавания равнялись 56,57±2,37 с и 59,77±2,64 с соответственно и значимо отличались от значений для контрольной группы, в которой происходило естественное забывание (P<0,05, P<0,01 соответственно).
Результаты анализа индекса распознавания в модели естественного забывания на крысах в исследовании распознавания объекта с использованием исследуемого соединения (0,1 мг/кг и 0,3 мг/кг) приведены в таблице 3.
2) po = Пероральное введение (per os);
3) NT = Не вводили.
И во втором эксперименте индекс распознавания для группы, животным которой вводили разбавитель, которая являлась контрольной группой, равнялся 51,20±2,61 с и статистически не отличался от 50, что являлось индексом распознавания, когда животные группы не могли отличить идентичный объект от нового объекта, но наблюдали его в течение точно такого же времени, и таким образом подтверждали, что за 24 ч происходило достаточное естественное забывание.
Если исследуемое соединение вводили при 1 мг/кг, индекс распознавания равнялся 60,91±2,72 с и значимо отличался от значения для контрольной группы, в которой происходило естественное забывание (P<0,01). Индекс распознавания для группы, животным которой вводили 3 мг/кг исследуемого соединения, равнялся 56,20±2,27 с и это показывало, что естественное забывание уменьшалось по сравнению с контрольной группой, в которой происходило естественное забывание.
Результаты анализа индекса распознавания в модели естественного забывания на крысах в исследовании распознавания объекта с использованием исследуемого соединения (1 мг/кг и 3 мг/кг) приведены в таблице 4.
(мг/кг, po 2))
2) po = Пероральное введение (per os);
3) NT = Не вводили.
С помощью экспериментальных данных в такой модели естественного забывания подтверждали влияние исследуемого соединения на естественное забывание путем улучшения когнитивной функции в нормальном когнитивном состоянии.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНОЕ ИМИДАЗОПИРИМИДИНА И ИМИДАЗОТРИАЗИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЭТО ПРОИЗВОДНОЕ | 2016 |
|
RU2710556C2 |
| СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ | 2012 |
|
RU2792010C2 |
| СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ | 2012 |
|
RU2665021C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | 2011 |
|
RU2586974C2 |
| ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2679142C2 |
| ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ ЛИГАНДЫ ДЛЯ НАЦЕЛИВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ | 2007 |
|
RU2468014C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗОТРИАЗИНОНА | 2011 |
|
RU2603140C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АРИЛИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНА, 2-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНА И 2-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-a]ПИРАЗИНА | 2011 |
|
RU2598385C2 |
| 2,7-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ОКТАГИДРО-1Н-ПИРИДО[1,2-А]ПИРАЗИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОЦЕССА СВЯЗЫВАНИЯ ДОПАМИНА С РЕЦЕПТОРОМ ДОПАМИНА D | 1995 |
|
RU2163239C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ РЕЦЕПТОРА АНТАГОНИСТА ЕР4 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРЯЩЕВОЙ БОЛЕЗНИ | 2014 |
|
RU2663620C2 |
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к способу предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или улучшения когнитивной функции у субъекта, и к применению соединения определённой структуры для предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или для улучшения когнитивной функции. Способ предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или улучшения когнитивной функции у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества 6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-а]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. Применение 6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-а]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или для улучшения когнитивной функции. Указанная группа изобретений позволяет эффективно предупреждать, облегчать или лечить нарушения познавательной способности, улучшать когнитивную функцию. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл., 3 пр.
1. Способ предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или улучшения когнитивной функции у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества 6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-а]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.
2. Способ по п. 1, который предназначен для предупреждения, облегчения или лечения симптомов нарушения познавательной способности.
3. Способ по п. 1, где симптомами нарушения познавательной способности являлись сниженное внимание, сниженное владение языком, сниженная пространственно-временная способность, сниженная способность осмысливания или сниженная рассудительность.
4. Способ по п. 1, который предназначен для облегчения или лечения связанного с нарушением познавательной способности заболевания.
5. Способ по п. 4, где связанное с нарушением познавательной способности заболевание выбрано из группы, состоящей из следующих: слабое нарушение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, слабоумие типа Альцгеймера, предстарческое слабоумие, раннее начало болезни Альцгеймера, старческое слабоумие, слабоумие с тельцами Леви, микроинфарктное слабоумие, связанное с AIDS слабоумие, HIV-слабоумие, связанное с тельцами Леви слабоумие, связанное с синдромом Дауна слабоумие, болезнь Пика, раннее кратковременное нарушение памяти, возрастное нарушение познавательной способности, возрастное нарушение памяти, связанное с лекарственным средством нарушение познавательной способности, связанное с синдромом иммунодефицита нарушение познавательной способности, связанное с заболеванием сосудов нарушение познавательной способности, связанные с шизофренией нарушения познавательной способности, связанные с болезнью Паркинсона нарушения познавательной способности, связанные с эпилепсией нарушения познавательной способности, связанное с депрессией нарушение познавательной способности, связанные с биполярным расстройством нарушения познавательной способности, связанное с обсессивно-компульсивным расстройством нарушение познавательной способности, посттравматическое стрессовое нарушение, синдром нарушения внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и нарушение с расстройством обучения.
6. Способ по п. 5, где связанное с нарушением познавательной способности заболевание выбрано из группы, состоящей из следующих: слабое нарушение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, слабоумие типа Альцгеймера, предстарческое слабоумие, раннее начало болезни Альцгеймера, старческое слабоумие, раннее кратковременное нарушение памяти, возрастное нарушение познавательной способности, возрастное нарушение памяти, связанное с лекарственным средством нарушение познавательной способности и связанные с шизофренией нарушения познавательной способности.
7. Способ по п. 1, где субъектом является млекопитающее.
8. Способ по п. 1, где вводят от 0,1 до 500 мг/кг массы тела 6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-а]пиримидина.
9. Способ по п. 1, где дополнительно вводят одно или большее количество лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из следующих: диметиламиламин, такрин, ривастигмин, галантамин, донепезил, мемантин, толкапон, леводопа, атомоксетин, клонидин, прамипексол, гуанфацин и фексофенадин.
10. Применение 6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-а]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для предупреждения, облегчения или лечения нарушения познавательной способности, или для улучшения когнитивной функции.
11. Применение по п. 10, которое предназначено для предупреждения, облегчения или лечения симптомов нарушения познавательной способности.
12. Применение по п. 11, где симптомами нарушения познавательной способности являлись сниженное внимание, сниженное владение языком, сниженная пространственно-временная способность, сниженная способность осмысливания или сниженная рассудительность.
13. Применение по п. 10, которое предназначено для облегчения или лечения связанного с нарушением познавательной способности заболевания.
14. Применение по п. 13, где связанное с нарушением познавательной способности заболевание выбрано из группы, состоящей из следующих: слабое нарушение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, слабоумие типа Альцгеймера, предстарческое слабоумие, раннее начало болезни Альцгеймера, старческое слабоумие, слабоумие с тельцами Леви, микроинфарктное слабоумие, связанное с AIDS слабоумие, HIV-слабоумие, связанное с тельцами Леви слабоумие, связанное с синдромом Дауна слабоумие, болезнь Пика, раннее кратковременное нарушение памяти, возрастное нарушение познавательной способности, возрастное нарушение памяти, связанное с лекарственным средством нарушение познавательной способности, связанное с синдромом иммунодефицита нарушение познавательной способности, связанное с заболеванием сосудов нарушение познавательной способности, связанные с шизофренией нарушения познавательной способности, связанные с болезнью Паркинсона нарушения познавательной способности, связанные с эпилепсией нарушения познавательной способности, связанное с депрессией нарушение познавательной способности, связанные с биполярным расстройством нарушения познавательной способности, связанное с обсессивно-компульсивным расстройством нарушение познавательной способности, посттравматическое стрессовое нарушение, синдром нарушения внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и нарушение с расстройством обучения.
15. Применение по п. 14, где связанное с нарушением познавательной способности заболевание выбрано из группы, состоящей из следующих: слабое нарушение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, слабоумие типа Альцгеймера, предстарческое слабоумие, раннее начало болезни Альцгеймера, старческое слабоумие, раннее кратковременное нарушение памяти, возрастное нарушение познавательной способности, возрастное нарушение памяти, связанное с лекарственным средством нарушение познавательной способности и связанные с шизофренией нарушения познавательной способности.
16. Применение по п. 10, которое предназначено для введения млекопитающему.
17. Применение по п. 10, где используют от 0,1 до 500 мг/кг массы тела 6-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2-(2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-а]пиримидина.
18. Применение по п. 10, где дополнительно используют одно или большее количество лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из следующих: диметиламиламин, такрин, ривастигмин, галантамин, донепезил, мемантин, толкапон, леводопа, атомоксетин, клонидин, прамипексол, гуанфацин и фексофенадин.
| WO 2016137260 A1, 01.09.2016 | |||
| KR 1020190110456 A, 30.09.2019 | |||
| ПЕРЕНОСНОЕ РУЧНОЕ ПРИСПОСОБЛЕНИЕ ДЛЯ ВЫТЯГИВАНИЯ ШПАЛ ИЗ-ПОД РЕЛЬСОВ | 1932 |
|
SU32511A1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR5 | 2010 |
|
RU2527106C2 |
