6'-ФЕНИЛ-5'-(2,2,2-ТРИХЛОРАЦЕТИЛ)-4'Н-СПИРО[АДАМАНТАН-2,2'-[1,3]ДИОКСИН]-4'-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2023 года по МПК C07D319/08 A61K31/357 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса спиро-4Н-1,3-диоксин-4-онов, а именно к 6'-фенил-5'-(2,2,2-трихлорацетил)-4'Н-спиро[адамантан-2,2'-[1,3]диоксин]-4'-ону (1), формулы:

обладающему противомикробной активностью, что позволяет предложить его использование в медицине в качестве противомикробного препарата.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 6'-(n-толил)-5'-(3-(n-толил)хиноксалин-2-ил)-4H'-спиро[адамантан-2,2'-[1,3]диоксин]-4'-он 2 [Лисовенко Н.Ю., Масливец А.Н., Алиев З.Г. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XLVI. Взаимодействие 5-арил-4-хиноксалинил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с альдегидами и кетонами. Кристаллическая и молекулярная структура замещенного 5-хиноксалинил-4Н-1,3-диоксин-2-спиро-2-адамантана / ЖОрХ, 2004, т. 40, вып. 7, с. 1094-1098] формулы:

Противомикробная активность структурного аналога 2 не известна.

В качестве эталона сравнения противомикробной активности выбран антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №.5. - С. 105-155], который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию.

Целью предлагаемого изобретения является поиск в ряду замещенных 4H-диоксин-4-онов веществ с выраженной противомикробной активностью. Поставленная задача достигается получением 6'-фенил-5'-(2,2,2-трихлорацетил)-4'H-спиро[адамантан-2,2,-[1,3]диоксин]-4'-она, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое вещество 1 синтезируют взаимодействием 5-фенил-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-диона 3 [Lisovenko, N.Y., Nasibullina, E.R., Kharitonova, S.S., Myshkina, O.A. Simple Synthesis of Substituted 3-Hydroxyfuran-2(5H)-ones Synthesis, 2021, 53(11), pp. 1955-1961] с адамантан-2-оном при их кипячении в среде безводного n-ксилола с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Технический результат заключается в расширении арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение соединения 1

В колбу помещали 0,002 моль 5-фенил-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-диона и 0,0022 моль адамантан-2-она, добавляли 10 мл абсолютного n-ксилола и кипятили 30 мин без доступа влаги воздуха. Затем отгоняли 2/3 растворителя, добавляли 1 мл гексана и охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта.

Выход 0,50 г (57%), бесцветный кристаллический осадок. Т_пл=168-170°С(этанол). ИК спектр, v, см^-1: 1750 (COCCl₃), 1715 (С=O). Спектр ЯМР¹H, δ, м.д.: 1.82-2.71 (14Н, гр.с, c-C₁₀H₁₄), 7.46-7.50 (2Н, т, С₆Н₅), 7.56-7.60 (1Н, т, С₆Н₅), 7.64-7.66 (2Н, д, J=8, С₆Н₅). ЯМР¹³С, δ, м.д.: 181.95, 165.80, 157.93, 132.39, 131.28, 128.60, 128.51, 109.80, 102.61, 95.77, 36.36, 34.25, 33.33, 32.64, 25.87, 25.74.

Полученное соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, хорошо растворимо в гексане, диэтиловом эфире, труднорастворимы в ацетонитриле, толуоле, этаноле.

Пример 2. Противомикробная активность соединения 1

Для изучения антимикробной активности заявляемого соединения 1 использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М: Изд-во «Медицина», 2005].

В качестве тест-микроорганизмов использовали Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), полученных в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, г. Москва).

Культуры выращивали в пробирках на скошенной питательной среде (мясопептонный агар). Для приготовления рабочей взвеси микроорганизмов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором хлорида натрия и устанавливали плотность по стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений заявляемого соединения 1 в бульоне МПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Анализ полученных данных показал, что соединение 1 обладает избирательной противомикробной активностью в отношении грамположительных бактерий S. aureus. Торможение роста культуры S. aureus от воздействия соединения 1 наступает в концентрации 62.5 мкг/мл, что сопоставимо с препаратом сравнения, бактерицидный эффект достигнут в концентрации 125 мкг/мл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 6'-фенил-5'-(2,2,2-трихлорацетил)-4'Н-спиро[адамантан-2,2'-[1,3]диоксин]-4'-ону формулы (1). Технический результат – соединение формулы (1), обладающее противомикробной активностью. 1 табл., 2 пр.

6’-фенил-5’-(2,2,2-трихлорацетил)-4’Н-спиро[адамантан-2,2’-[1,3]диоксин]-4’-он (1), формулы:

проявляющий противомикробную активность.